JP2020524993A5 - - Google Patents

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JP2020524993A5
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１８７．標的細胞、組織又は被験者に、核酸若しくはタンパク質ペイロードを送達する方法であって、本方法は、（ａ）ウイルス由来の第１ＤＮＡ（第１ＤＮＡは、標的細胞、組織又は被験者に感染することができる粒子の産生を可能にするのに十分である）及び（ａ）核酸若しくはタンパク質ペイロードをコード化する第２ＤＮＡ配列を含む核酸組成物と、標的細胞、組織又は被験者を接触させるステップを含み、改善が、以下：
第１ＤＮＡ配列が、表１、３、５、７、９、１１、若しくは１３のいずれかに挙げる対応する配列に対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、１００％）の配列同一性を有する少なくとも５００（少なくとも６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１４００、１５００、１６００、１８００、２０００）ヌクレオチドを含むか、又は
第１ＤＮＡ配列が、表２、４、６、８、１０、１２、若しくは１４に挙げるＯＲＦに対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、１００％）の配列同一性を有する配列をコード化するか、或いは
第１ＤＮＡ配列が、表１４−１に挙げるコンセンサス配列に対して少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％、９７％、９９％、１００％）の配列同一性を有する配列を含む、方法。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
以下：
（ｉ）プロモータエレメントと、外性エフェクターをコード化する核酸配列と、タンパク質結合配列と、を含む遺伝子エレメントであって、前記遺伝子エレメントが、以下：
（ａ）表１１の核酸配列のヌクレオチド３２３〜３９３のアネロウイルス（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）５’ＵＴＲ保存ドメインヌクレオチド配列に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する配列、又は
（ｂ）表１１の核酸配列のヌクレオチド２８６８〜２９２９のアネロウイルス（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）ＧＣリッチ領域に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する配列
の一方又は両方を含む遺伝子エレメント；及び
（ｉｉ）タンパク質性外層
を含む合成クロンにおいて；前記遺伝子エレメントが前記タンパク質外層内に閉じ込められており；且つ
前記合成クロンが、前記遺伝子エレメントを真核細胞内に送達することができる、合成クロン。
（項目２）
前記遺伝子エレメントが、一本鎖である、項目１に記載の合成クロン。
（項目３）
前記遺伝子エレメントが、ＤＮＡである、項目１〜２のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目４）
前記遺伝子エレメントが、マイナス鎖ＤＮＡである、項目３に記載の合成クロン。
（項目５）
前記遺伝子エレメントが、前記細胞に進入する前記クロンの１０％、８％、６％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．２％、０．１％未満の頻度で組み込まれ、例えば、前記合成クロンは非統合性である、項目１〜４のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目６）
前記遺伝子エレメントが、表１６−１に示すコンセンサス５’ＵＴＲ核酸配列の配列を含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目７）
前記遺伝子エレメントが、表１６−２に示すコンセンサスＧＣリッチ領域の配列を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目８）
前記遺伝子エレメントが、少なくとも１００ヌクレオチド長の配列を含み、これは、少なくとも７０％（例えば、約７０〜１００％、７５〜９５％、８０〜９５％、８５〜９５％、若しくは８５〜９０％）の位置のＧ又はＣから構成される、項目１〜７のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目９）
前記遺伝子エレメントが、表１１の核酸配列のヌクレオチド１〜３９３のアネロウイルス（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）５’ＵＴＲ保存ドメインヌクレオチド配列に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する配列と、表１１の核酸配列のヌクレオチド２８６８〜２９２９のアネロウイルス（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）ＧＣリッチ領域に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する配列を含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目１０）
前記遺伝子エレメントが、表１１のヌクレオチド配列に対して少なくとも７５％の同一性を含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目１１）
前記プロモータエレメントが、野生型アネロウイルス（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）に対して外性である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目１２）
前記プロモータエレメントが、野生型アネロウイルス（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）に対して内在性である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目１３）
前記外性エフェクターが、治療薬、例えば、治療用ペプチド若しくはポリペプチド又は治療用核酸をコード化する、項目１〜１２のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目１４）
前記外性エフェクターが、調節核酸、例えば、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ｇＲＮＡ；蛍光タグ若しくはマーカ、抗原、ペプチド、天然の生物活性ペプチド由来の合成若しくはアナログペプチド、アゴニスト若しくはアンタゴニストペプチド、抗微生物ペプチド、孔形成ペプチド、二環式ペプチド、ターゲティング若しくは細胞傷害性ペプチド、分解若しくは自滅ペプチド、小分子、免疫エフェクター（例えば、免疫応答／シグナルに対する感受性に影響を与える）、細胞死誘導タンパク質（アポトーシス若しくは壊死の誘導物質）、腫瘍の非溶解性阻害剤（例えば、癌タンパク質の阻害剤）、後成的修飾剤、後成的酵素、転写因子、ＤＮＡ若しくはタンパク質修飾酵素、ＤＮＡ挿入剤、排出ポンプ阻害剤、核受容体アクチベータ若しくは阻害剤、プロテアソーム阻害剤、１酵素の競合阻害剤、タンパク質合成エフェクター若しくは阻害剤、ヌクレアーゼ、タンパク質断片若しくはドメイン、リガンド、抗体、受容体、又はＣＲＩＳＰＲ系若しくは成分を含む、項目１〜１３のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目１５）
前記外性エフェクターが、ｍｉＲＮＡを含み、宿主遺伝子の発現を低減する、項目１〜１４のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目１６）
前記外性エフェクターが、約２０〜２００、３０〜１８０、４０〜１６０、５０〜１４０、又は６０〜１２０ヌクレオチド長の核酸配列を含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目１７）
前記外性エフェクターをコード化する前記核酸配列が、約２０〜２００、３０〜１８０、４０〜１６０、５０〜１４０、又は６０〜１２０ヌクレオチド長である、項目１〜１６のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目１８）
前記外性エフェクターをコード化する前記核酸配列が、以下：ＯＲＦ１遺伝子座、例えば、前記ＯＲＦ１遺伝子座のＣ末端、又はポリ−Ａ領域下流の３’ノンコーディング領域の１つ若しくは複数に、その内部、又はそれに隣接して（例えば、５’若しくは３’側で）位置する、項目１〜１７のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目１９）
前記外性エフェクターをコード化する前記核酸配列が、前記遺伝子エレメントの前記ポリ−Ａ領域と前記ＧＣリッチ領域の間に位置する、項目１〜１８のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目２０）
表１２のＯＲＦ２、ＯＲＦ２／２、ＯＲＦ２／３、ＯＲＦ１、ＯＲＦ１／１、若しくはＯＲＦ１／２から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列の１つ又は複数を（例えば、前記タンパク質性外層内に）含む、項目１〜１９のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目２１）
前記エフェクターを除く前記遺伝子エレメントの部分が、約２．５〜５ｋｂ（例えば、約２．８〜４ｋｂ、約２．８〜３．２ｋｂ、約３．６〜３．９ｋｂ、又は約２．８〜２．９ｋｂ）、約５ｋｂ未満（例えば、約２．９ｋｂ、３．２ｋｂ、３．６ｋｂ、３．９ｋｂ、若しくは４ｋｂ）、又は少なくとも１００ヌクレオチド（例えば、少なくとも１ｋｂ）の合計サイズを有する、項目１〜２０のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目２２）
前記合成クロンが、脂質二重層を含まない、項目１〜２１のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目２３）
前記合成クロンが、哺乳動物細胞、例えば、ヒト細胞、例えば、免疫細胞、肝細胞、又は肺上皮細胞に感染することができる、項目１〜２２のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目２４）
前記遺伝子エレメントが、例えば、定量ＰＣＲアッセイにより測定される場合、細胞当たり少なくとも１０ ２ 、２×１０ ２ 、５×１０ ２ 、１０ ３ 、２×１０ ３ 、５×１０ ３ 、又は１０ ４ ゲノム当量の遺伝子エレメントを複製、例えば、産生することができる、項目１〜２３のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目２５）
実質的に非病原性であり、例えば、被験者の検出可能な有害な症状（例えば、クロンに曝露されていない被験者と比較して、例えば、細胞死又は毒性の増大）を誘導しない、項目１〜２４のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目２６）
実質的に非免疫原性であり、例えば、実施例４に記載の方法に従って検出される場合、例えば、検出可能な及び／又は不要な免疫応答を誘導しない、項目１〜２５のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目２７）
前記実質的に非免疫原性のクロンが、被験者において、免疫応答が欠損する対照被験者における効力の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％である効力を有する、項目２６に記載の合成クロン。
（項目２８）
前記免疫応答が、以下：前記クロンに対して特異的な抗体；前記クロン若しくは前記クロンを含む細胞に対する細胞応答（例えば、免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞若しくはＮＫ細胞）応答）；前記クロン若しくは前記クロンを含む細胞に対する細胞のマクロファージ貪食のうち１つ又は複数を含む、項目２６又は２７に記載の合成クロン。
（項目２９）
少なくとも１０００の前記合成クロンの集団が、少なくとも１００コピーの前記遺伝子エレメントを１つ又は複数の真核細胞内に送達することができる、項目１〜２８のいずれか１項に記載の合成クロン。
（項目３０）
以下：
（ｉ）プロモータエレメントと、外性エフェクターをコード化する核酸配列と、タンパク質結合配列と、を含む遺伝子エレメントであって、前記遺伝子エレメントが、以下：
（ａ）表１、３、５、７、９、若しくは１３の核酸配列のアネロウイルス（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）５’ＵＴＲ保存ドメインに対して少なくとも８５％の配列同一性を有する配列；又は
（ｂ）表１、３、５、７、９、若しくは１３の核酸配列のアネロウイルス（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）ＧＣリッチ領域に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する配列
の一方又は両方を含む遺伝子エレメント；及び
（ｉｉ）タンパク質性外層
を含む合成クロンにおいて；前記遺伝子エレメントが、タンパク質性外層内に閉じ込められており；且つ
前記合成クロンが、前記遺伝子エレメントを真核細胞内に送達することができる、合成クロン。
（項目３１）
表２、４、６、８、１０、若しくは１４のいずれかのＯＲＦ２、ＯＲＦ２／２、ＯＲＦ２／３、ＯＲＦ１、ＯＲＦ１／１、若しくはＯＲＦ１／２から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列の１つ又は複数を（例えば、前記タンパク質性外層内に）含む、項目３０に記載の合成クロン。
（項目３２）
プロモータエレメントと、外性エフェクターをコード化する核酸配列と、タンパク質結合配列と、を含む核酸分子であって、遺伝子エレメントが、以下：
（ａ）表１１の核酸配列のヌクレオチド３２３〜３９３のアネロウイルス（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）５’ＵＴＲ保存ドメインヌクレオチド配列に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する配列、又は
（ｂ）表１１の核酸配列のヌクレオチド２８６８〜２９２９のアネロウイルス（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）ＧＣリッチ領域に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する配列の一方又は両方を含む、核酸分子。
（項目３３）
プロモータエレメントと、外性エフェクターをコード化する核酸配列と、タンパク質結合配列と、を含む核酸分子において、前記遺伝子エレメントが、以下：
（ａ）表１、３、５、７、若しくは１３の核酸配列のアネロウイルス（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）５’ＵＴＲ保存ドメインに対して少なくとも８５％の配列同一性を有する配列、又は
（ｂ）表１、３、５、７、若しくは１３の核酸配列のアネロウイルス（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）ＧＣリッチ領域に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する配列
の一方又は両方を含む、核酸分子。
（項目３４）
項目１〜３１のいずれか１項に記載の合成クロン及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
（項目３５）
少なくとも１０ ３ 、１０ ４ 、１０ ５ 、１０ ６ 、１０ ７ 、１０ ８ 、又は１０ ９ 個の合成クロンを含む、項目３４に記載の医薬組成物。
（項目３６）
項目１〜３１のいずれか１項に記載の合成クロンと、表１２のＯＲＦ２、ＯＲＦ２／２、ＯＲＦ２／３、ＯＲＦ１、ＯＲＦ１／１、若しくはＯＲＦ１／２から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも８５％配列同一性を有するアミノ酸配列の１つ又は複数をコード化する第２の核酸配列とを含む反応混合物。
（項目３７）
項目１〜３１のいずれか１項に記載の合成クロンと、表２、４、６、８、１０、若しくは１４のいずれかのＯＲＦ２、ＯＲＦ２／２、ＯＲＦ２／３ＯＲＦ２ｔ／３、ＯＲＦ１、ＯＲＦ１／１、若しくはＯＲＦ１／２から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列の１つ又は複数をコード化する第２の核酸配列とを含む反応混合物。
（項目３８）
前記第２の核酸配列が、遺伝子エレメントの一部である、項目３６又は３７に記載の反応混合物。
（項目３９）
前記第２の核酸配列が、遺伝子エレメントの一部ではなく、例えば、第２の核酸配列は、ヘルパー又はヘルパーウイルスに含まれる、項目３６又は３７に記載の反応混合物。
（項目４０）
前記遺伝子エレメントを宿主遺伝子に送達することを目的とする、項目１〜３１のいずれか１項に記載の合成クロン又は項目３４〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
（項目４１）
被験者の疾患又は障害を治療することを目的とする、項目１〜３１のいずれか１項に記載の合成クロン又は項目３４〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
（項目４２）
前記疾患又は障害が、免疫障害、インターフェロン症（例えば、Ｉ型インターフェロン症）、感染症、免疫障害、自己免疫疾患、癌（例えば、固形腫瘍、例えば肺癌）、及び胃腸障害から選択される、項目４１に記載の使用。
（項目４３）
被験者の疾患又は障害を治療することを目的とする、項目１〜３１のいずれか１項に記載の合成クロン又は項目３４〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目４４）
被験者の疾患又は障害を治療する方法であって、前記方法は、項目１〜３１のいずれか１項に記載の合成クロン又は項目３４〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記被験者に投与するステップを含み、ここで、前記疾患又は障害が、免疫障害、インターフェロン症（例えば、Ｉ型インターフェロン症）、感染症、免疫障害、自己免疫疾患、癌（例えば、固形腫瘍、例えば肺癌）、及び胃腸障害から選択される、方法。
（項目４５）
合成クロン組成物を製造する方法であって、以下：
ａ）項目１〜３１のいずれか１項に記載の複数の合成クロン又は項目３４〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物を提供するステップ；
ｂ）任意選択で、以下：本明細書に記載される混入物、光学密度測定（例えば、ＯＤ２６０）、粒子数（例えば、ＨＰＬＣにより）、感染力（例えば、粒子：感染単位比）のうち１つ又は複数について複数の合成クロンを評価するステップ；並びに
ｃ）例えば、（ｂ）のパラメータの１つ又は複数が、指定される閾値を満たしていれば、複数の合成クロンを、例えば、被験者への投与に好適な医薬組成物として製剤化するステップ
を含む、方法。

Claims (22)

  1. 以下：
    （ｉ）プロモータエレメントと、外性エフェクターをコード化する核酸配列と、タンパク質結合配列と、を含む遺伝子エレメントであって、前記遺伝子エレメントが、アネロウイルス（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）の５’ＵＴＲ保存ドメインを含み、一本鎖環状ＤＮＡである、遺伝子エレメント；及び
    （ｉｉ）タンパク質性外層
    を含む合成クロンにおいて；前記遺伝子エレメントが前記タンパク質外層内に閉じ込められており；且つ
    前記合成クロンが、前記遺伝子エレメントを真核細胞内に送達することができる、合成クロン。
  2. 前記遺伝子エレメントが、野生型アネロウイルスの５’ＵＴＲ保存ドメインと少なくとも８５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１に記載の合成クロン。
  3. 前記タンパク質結合配列が、表１６−１に示されるコンセンサス５’ＵＴＲ配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する、請求項１または２に記載の合成クロン。
  4. 前記遺伝子エレメントが、表１、３、５、７、９または１３の核酸配列のアネロウイルス５’ＵＴＲ保存ドメインと少なくとも８５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成クロン。
  5. （ｉ）前記タンパク質性外層が、
    （ａ）配列番号４１のヌクレオチド６１２〜２６１２によってコード化されるポリペプチドと少なくとも８５％（例えば、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）の配列同一性を有するポリペプチド、
    （ｂ）配列番号４５と少なくとも８５％（例えば、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド、および／または
    （ｃ）アルギニンリッチ領域を含むポリペプチド
    を含む；
    （ｉｉ）前記遺伝子エレメントが、
    （ａ）一本鎖、
    （ｂ）環状、および／または
    （ｃ）ＤＮＡ、例えば、マイナス鎖ＤＮＡ
    である；
    （ｉｉｉ）前記遺伝子エレメントが、以下の特徴：
    （ａ）エンドヌクレアーゼ消化に対して抵抗性である、
    （ｂ）例えば定量ＰＣＲアッセイにより測定される場合、細胞当たり少なくとも１０ ２ 、２×１０ ２ 、５×１０ ２ 、１０ ３ 、２×１０ ３ 、５×１０ ３ 、または１０ ４ ゲノム当量の前記遺伝子エレメントを複製、例えば、産生することができる、および／または
    （ｃ）前記合成クロンが非統合性である、
    のうちの１つまたは複数を有する；
    （ｉｖ）前記遺伝子エレメントが、
    （ａ）少なくとも７０％（例えば、約７０〜１００％、７５％〜９５％、８０〜９５％、８５％〜９５％、または８５％〜９０％）の位置でＧまたはＣから構成される少なくとも１００ヌクレオチド長である；
    （ｂ）表１、３、５、７、９または１３の核酸配列のアネロウイルスＧＣリッチ領域と少なくとも８５％の配列同一性を有する、
    （ｃ）以下：
    ＣＧＧＣＧＧＸ １ ＧＧＸ ２ ＧＸ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ ＣＧＣＧＣＴＸ ６ ＣＧＣＧＣＧＣＸ ７ Ｘ ８ Ｘ ９ Ｘ １０ ＣＸ １１ Ｘ １２ Ｘ １３ Ｘ １４ ＧＧＧＧＸ １５ Ｘ １６ Ｘ １７ Ｘ １８ Ｘ １９ Ｘ ２０ Ｘ ２１ ＧＣＸ ２２ Ｘ ２３ Ｘ ２４ Ｘ ２５ ＣＣＣＣＣＣＣＸ ２６ ＣＧＣＧＣＡＴＸ ２７ Ｘ ２８ ＧＣＸ ２９ ＣＧＧＧＸ ３０ ＣＣＣＣＣＣＣＣＣＸ ３１ Ｘ ３２ Ｘ ３３ ＧＧＧＧＧＧＣＴＣＣＧＸ ３４ ＣＣＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＣＣ
    Ｘ １ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ２ ＝Ｇ、Ｃ、または非存在
    Ｘ ３ ＝Ｃまたは非存在
    Ｘ ４ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ５ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ６ ＝Ｔ、Ｇ、またはＡ
    Ｘ ７ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ８ ＝Ｇまたは非存在
    Ｘ ９ ＝Ｃまたは非存在
    Ｘ １０ ＝Ｃまたは非存在
    Ｘ １１ ＝Ｇ、Ａ、または非存在
    Ｘ １２ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ １３ ＝ＣまたはＴ
    Ｘ １４ ＝ＧまたはＡ
    Ｘ １５ ＝ＧまたはＡ
    Ｘ １６ ＝Ａ、Ｇ、Ｔ、または非存在
    Ｘ １７ ＝Ｇ、Ｃ、または非存在
    Ｘ １８ ＝Ｇ、Ｃ、または非存在
    Ｘ １９ ＝Ｃ、Ａ、または非存在
    Ｘ ２０ ＝ＣまたはＡ
    Ｘ ２１ ＝ＴまたはＡ
    Ｘ ２２ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ２３ ＝Ｇ、Ｔ、または非存在
    Ｘ ２４ ＝Ｃまたは非存在
    Ｘ ２５ ＝Ｇ、Ｃ、または非存在
    Ｘ ２６ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ２７ ＝Ｇまたは非存在
    Ｘ ２８ ＝Ｃまたは非存在
    Ｘ ２９ ＝ＧまたはＡ
    Ｘ ３０ ＝ＧまたはＴ
    Ｘ ３１ ＝Ｃ、Ｔ、または非存在
    Ｘ ３２ ＝Ｇ、Ｃ、Ａ、または非存在
    Ｘ ３３ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ３４ ＝Ｃまたは非存在（配列番号７４３）
    のＧＣリッチ領域ヌクレオチド配列を有する、および／あるいは
    （ｄ）配列番号４１のヌクレオチド２８６８〜２９２９と少なくとも８５％（例えば、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の配列同一性を有する、
    配列を含む；
    （ｖ）前記遺伝子エレメントが、配列番号４１のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の同一性を有する；ならびに／あるいは
    （ｖｉ）（ａ）前記プロモータエレメントが、野生型アネロウイルスに対して外性または内在性である、
    （ｂ）前記外性エフェクターが、治療薬、例えば、治療用ペプチドまたはポリペプチドあるいは治療用核酸をコード化する、
    （ｃ）前記外性エフェクターが、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ｇＲＮＡ、抗原、ペプチド、酵素、転写因子、ヌクレアーゼ、リガンド、抗体、受容体、またはＣＲＩＳＰＲ系若しくは成分を含む、
    （ｄ）前記外性エフェクターがｍｉＲＮＡを含み、宿主遺伝子の発現を低減する、および／または
    （ｅ）前記外性エフェクターが、約２０〜２００、３０〜１８０、４０〜１６０、５０〜１４０、又は６０〜１２０ヌクレオチド長の核酸配列を含む；
    （ｖｉｉ）前記外性エフェクターをコード化する前記核酸配列が、
    （ａ）約２０〜２００、３０〜１８０、４０〜１６０、５０〜１４０、又は６０〜１２０ヌクレオチド長、および／または
    （ｂ）約１００〜２００、２００〜３００、３００〜４００、４００〜５００、５００〜６００、６００〜７００、７００〜８００、８００〜９００、９００〜１０００、１０００〜１５００、又は１５００〜２０００ヌクレオチド長
    である；
    （ｖｉｉｉ）前記外性エフェクターをコード化する配列が、
    （ａ）ＯＲＦ１遺伝子座（例えば、ＯＲＦ１遺伝子座のＣ末端）、またはポリ−Ａ領域下流の３’ノンコーディング領域の１つ若しくは複数に、その内部、又はそれに隣接して（例えば、５’若しくは３’側で）位置する；ならびに／あるいは
    （ｉｘ）（ａ）前記エフェクターを除く前記遺伝子エレメントの部分が、約２．５〜５ｋｂ（例えば、約２．８〜４ｋｂ、約２．８〜３．２ｋｂ、約３．６〜３．９ｋｂ、又は約２．８〜２．９ｋｂ）、約５ｋｂ未満（例えば、約２．９ｋｂ、３．２ｋｂ、３．６ｋｂ、３．９ｋｂ、若しくは４ｋｂ）、又は少なくとも１００ヌクレオチド（例えば、少なくとも１ｋｂ）の合計サイズを有する、
    （ｂ）前記遺伝子エレメントが、１０ｋｂ、９ｋｂ、８ｋｂ、７ｋｂ、６ｋｂ、５ｋｂ、４ｋｂ、３ｋｂ、２ｋｂ、または１ｋｂ未満、例えば３〜４ｋｂを有する、
    （ｃ）前記合成クロンが脂質二重層を含まない、および／または
    （ｄ）前記合成クロンが、哺乳動物細胞、例えば、免疫細胞、肝細胞、または肺上皮細胞に感染することができる、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成クロン。
  6. （ｉ）実質的に非病原性であり、例えば、被験者の検出可能な有害な症状（例えば、クロンに曝露されていない被験者と比較して、例えば、細胞死又は毒性の増大）を誘導しない；
    （ｉｉ）実質的に非免疫原性であり、例えば、検出可能な及び／又は不要な免疫応答を誘導せず、必要に応じて、
    前記実質的に非免疫原性のクロンが、被験者において、免疫応答が欠損する対照被験者における効力の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％である効力を有し、
    前記免疫応答が、以下：前記クロンに対して特異的な抗体；前記クロン若しくは前記遺伝子エレメントを含む細胞に対する細胞応答（例えば、免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞若しくはＮＫ細胞）応答）；前記クロン若しくは前記遺伝子エレメントを含む細胞に対する細胞のマクロファージ貪食のうち１つ又は複数を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の合成クロン。
  7. 少なくとも１０００の前記合成クロンの集団が、
    （ｉ）少なくとも１００コピーの前記遺伝子エレメントを１つ又は複数の真核細胞内に、
    （ｉｉ）前記遺伝子エレメントを真核細胞の集団のうちの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上に、
    （ｉｉｉ）細胞あたり少なくとも１、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、８０００、１×１０ ４ 、１×１０ ５ 、１×１０ ６ 、１×１０ ７ 、またはそれ以上のコピーの前記遺伝子エレメントを前記真核細胞の集団に、
    （ｉｖ）細胞当たり１×１０ ４ 〜１×１０ ５ 、１×１０ ４ 〜１×１０ ６ 、１×１０ ４ 〜１×１０ ７ 、１×１０ ５ 〜１×１０ ６ 、１×１０ ５ 〜１×１０ ７ 、又は１×１０ ６ 〜１×１０ ７ のコピーの前記遺伝子エレメントを前記真核細胞の集団に
    送達することができる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の合成クロン。
  8. 表２、４、６、８、１０、若しくは１４のいずれかのＯＲＦ２、ＯＲＦ２／２、ＯＲＦ２／３、ＯＲＦ１、ＯＲＦ１／１、若しくはＯＲＦ１／２から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の合成クロン。
  9. 前記遺伝子エレメントが、表２、４、６、８、１０、１２、または１４のいずれかのＯＲＦ２、ＯＲＦ２／２、ＯＲＦ２／３、ＯＲＦ２ｔ／３、ＯＲＦ１、ＯＲＦ１／１、またはＯＲＦ１／２から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の合成クロン。
  10. 表２、４、６、８、１０、１２、または１４のいずれかのＯＲＦ２、ＯＲＦ２／２、ＯＲＦ２／３、ＯＲＦ２ｔ／３、ＯＲＦ１、ＯＲＦ１／１、またはＯＲＦ１／２から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含まない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の合成クロン。
  11. 前記合成クロンが、
    （ａ）複製タンパク質およびキャプシドタンパク質の一方または両方をコードするポリヌクレオチドを含まない、
    （ｂ）複製欠損である、
    （ｃ）宿主細胞におけるタンパク質性外層内の前記遺伝子エレメントを閉じ込めるのに好適な条件下で、宿主細胞に前記遺伝子エレメントを導入することにより生成される、および／または
    （ｄ）哺乳動物被験体の細胞における治療用ポリペプチドまたは核酸の発現を指令する、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の合成クロン。
  12. プロモータエレメントと、外性治療用エフェクターをコード化する核酸配列と、タンパク質結合配列とを含む核酸分子であって、前記核酸分子が、野生型アネロウイルスの保存ドメインと少なくとも８５％の配列同一性を有する配列を含む、核酸分子。
  13. （ａ）表１、３、５、７、９または１３の核酸配列のアネロウイルスＧＣリッチ領域と少なくとも８５％の配列同一性を有する；および／または
    （ｂ）以下：
    ＣＧＧＣＧＧＸ １ ＧＧＸ ２ ＧＸ ３ Ｘ ４ Ｘ ５ ＣＧＣＧＣＴＸ ６ ＣＧＣＧＣＧＣＸ ７ Ｘ ８ Ｘ ９ Ｘ １０ ＣＸ １１ Ｘ １２ Ｘ １３ Ｘ １４ ＧＧＧＧＸ １５ Ｘ １６ Ｘ １７ Ｘ １８ Ｘ １９ Ｘ ２０ Ｘ ２１ ＧＣＸ ２２ Ｘ ２３ Ｘ ２４ Ｘ ２５ ＣＣＣＣＣＣＣＸ ２６ ＣＧＣＧＣＡＴＸ ２７ Ｘ ２８ ＧＣＸ ２９ ＣＧＧＧＸ ３０ ＣＣＣＣＣＣＣＣＣＸ ３１ Ｘ ３２ Ｘ ３３ ＧＧＧＧＧＧＣＴＣＣＧＸ ３４ ＣＣＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＣＣ
    Ｘ １ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ２ ＝Ｇ、Ｃ、または非存在
    Ｘ ３ ＝Ｃまたは非存在
    Ｘ ４ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ５ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ６ ＝Ｔ、Ｇ、またはＡ
    Ｘ ７ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ８ ＝Ｇまたは非存在
    Ｘ ９ ＝Ｃまたは非存在
    Ｘ １０ ＝Ｃまたは非存在
    Ｘ １１ ＝Ｇ、Ａ、または非存在
    Ｘ １２ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ １３ ＝ＣまたはＴ
    Ｘ １４ ＝ＧまたはＡ
    Ｘ １５ ＝ＧまたはＡ
    Ｘ １６ ＝Ａ、Ｇ、Ｔ、または非存在
    Ｘ １７ ＝Ｇ、Ｃ、または非存在
    Ｘ １８ ＝Ｇ、Ｃ、または非存在
    Ｘ １９ ＝Ｃ、Ａ、または非存在
    Ｘ ２０ ＝ＣまたはＡ
    Ｘ ２１ ＝ＴまたはＡ
    Ｘ ２２ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ２３ ＝Ｇ、Ｔ、または非存在
    Ｘ ２４ ＝Ｃまたは非存在
    Ｘ ２５ ＝Ｇ、Ｃ、または非存在
    Ｘ ２６ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ２７ ＝Ｇまたは非存在
    Ｘ ２８ ＝Ｃまたは非存在
    Ｘ ２９ ＝ＧまたはＡ
    Ｘ ３０ ＝ＧまたはＴ
    Ｘ ３１ ＝Ｃ、Ｔ、または非存在
    Ｘ ３２ ＝Ｇ、Ｃ、Ａ、または非存在
    Ｘ ３３ ＝ＧまたはＣ
    Ｘ ３４ ＝Ｃまたは非存在（配列番号７４３）
    のＧＣリッチ領域ヌクレオチド配列
    を有する配列をさらに含む、請求項１２に記載の核酸分子。
  14. 表２、４、６、８、１０、１２、または１４のいずれかのＯＲＦ２、ＯＲＦ２／２、ＯＲＦ２／３、ＯＲＦ２ｔ／３、ＯＲＦ１、ＯＲＦ１／１、またはＯＲＦ１／２から選択されるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも８５％の配列同一性有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコード化する配列を含まない、請求項１２または１３に記載の核酸分子。
  15. 表２、４、６、８、１０、１２、または１４のいずれかのＯＲＦ２、ＯＲＦ２／２、ＯＲＦ２／３、ＯＲＦ２ｔ／３、ＯＲＦ１、ＯＲＦ１／１、またはＯＲＦ１／２から選択されるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも８５％の配列同一性有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコード化する１または複数の配列を含む、請求項１２または１３に記載の核酸分子。
  16. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の合成クロン及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物であって、必要に応じて、前記医薬組成物が、少なくとも１０ ３ 、１０ ４ 、１０ ５ 、１０ ６ 、１０ ７ 、１０ ８ 、又は１０ ９ 個の合成クロンを含む、医薬組成物。
  17. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の合成クロンと、表２、４、６、８、１０、１２、または１４のＯＲＦ２、ＯＲＦ２／２、ＯＲＦ２／３、ＯＲＦ１、ＯＲＦ１／１、若しくはＯＲＦ１／２から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも８５％配列同一性を有するアミノ酸配列の１つ又は複数をコード化する第２の核酸配列とを含む細胞であって、前記第２の核酸配列が、前記遺伝子エレメントの一部ではない、細胞。
  18. 被験者の疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の合成クロンを含む組成物又は請求項１６に記載の医薬組成物であって、必要に応じて、前記疾患又は障害が、免疫障害、インターフェロン症（例えば、Ｉ型インターフェロン症）、感染症、免疫障害、自己免疫疾患、癌（例えば、固形腫瘍、例えば肺癌）、及び胃腸障害から選択される、組成物。
  19. 被験者の疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の合成クロン、又は請求項１６に記載の医薬組成物の使用であって、必要に応じて、前記疾患又は障害が、免疫障害、インターフェロン症（例えば、Ｉ型インターフェロン症）、感染症、免疫障害、自己免疫疾患、癌（例えば、固形腫瘍、例えば肺癌）、及び胃腸障害から選択される、使用。
  20. 真核細胞（例えば、哺乳類動物細胞、例えばヒト細胞）に外性エフェクターを送達するｅｘ ｖｉｖｏ方法であって、前記方法が、
    請求項１〜１１のいずれか１項に記載の合成クロンまたは請求項１６に記載の医薬組成物と、前記真核細胞（例えば、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞）とを接触させるステップと、
    それによって、前記真核脂肪に前記外性エフェクターを送達するステップと
    を含む、方法。
  21. 合成クロン組成物を製造する方法であって、以下：
    ａ）請求項１〜１１のいずれか１項に記載の複数の合成クロン又は請求項１６に記載の医薬組成物を提供するステップ；
    ｂ）任意選択で、以下：本明細書に記載される混入物、光学密度測定（例えば、ＯＤ２６０）、粒子数（例えば、ＨＰＬＣにより）、感染力（例えば、粒子：感染単位比）のうち１つ又は複数について複数の合成クロンを評価するステップ；並びに
    ｃ）例えば、（ｂ）のパラメータの１つ又は複数が、指定される閾値を満たしていれば、複数の合成クロンを、例えば、被験者への投与に好適な医薬組成物として製剤化するステップ
    を含む、方法。
  22. 合成クロン組成物を製造する方法であって、前記方法が、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の核酸分子を、アネロウイルスＯＲＦ１分子を含むタンパク質性外層内で前記核酸分子の前記遺伝子エレメントを閉じ込めるのに好適な条件下で、宿主細胞に導入するステップを含み、前記アネロウイルスＯＲＦ１分子がシスまたはトランスで提供される、方法。

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Blum Molecular therapy and prevention of liver diseases.