JP2020518606A - キラル2,3−ジヒドロチアゾロ[3,2−a]ピリミジン−4−イウム化合物を製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
R1は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C2〜C4-アルケニル、又は-CH2-フェニルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン若しくはC1〜C4-アルキルで置換されており、
R2は、5員又は6員の飽和、部分不飽和又は芳香族の炭素環式又はヘテロ環式環であり、ここで、環は、非置換であり、又はR2aで置換されており、
Hetは、D-1、D-2及びD-3
Raはそれぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキルチオ、又はフェニルであり、
nは、0、1、又は2であり、
#は、式Xにおける結合を表し、
R2aは、ハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-ハロアルコキシ、ORc、C(=O)ORc、C(=O)NRbRc、フェニル、又はピリジルであり、それは、非置換であり、又はハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル若しくはC1〜C6-ハロアルコキシで置換されており、
Rbは、水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、又はC1〜C6-ハロアルコキシであり、
Rcは、水素、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、又はC1〜C6シクロアルキルであり、
2つのジェミナル結合基RcRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員の飽和、部分不飽和又は芳香族のヘテロ環式環を形成することがある]
のS含有ピリミジニウム化合物を製造する方法であって、
(A)式III
Wは、ハロゲン、O-p-トルエンスルホニル、O-メタンスルホニル、又はO-トリフルオロメタンスルホニルであり、
Hetは、上記のように式Xの化合物において定義されている通りである]
の化合物とM2ORAC(式中、M2は、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、バリウム、セシウム、カルシウム、及びマグネシウムから選択され、RACは、C(=O)C1〜C4-アルキルである)を反応させて、式IV
の化合物を得るステップと、
(B)本明細書に定義する式IVの化合物を酸又は塩基の存在下で加水分解して、式V
の化合物を得るステップと、
(C)式Vの化合物とX2SO2NH2(式中、X2は、ハロゲンである)を反応させて、式VI
の化合物を得るステップと、
(D)式VIの化合物を、水素化触媒MXLn(η-アレーン)m
[式中、
Mは、周期表のVIII族〜XII族の遷移金属であり、
Xは、アニオンであり、
mは、0又は1であり、
Lnは、Ln1又はLn2であり、
ここで、
Ln1は、式Ln1
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
R10は、OH又はNH-SO2-R11であり、ここで、
R11は、非置換又はハロゲン、C1〜C10-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、若しくはSO3Naで置換されているアリールであり、
あるいは
C1〜C10-ペルフルオロアルキル、又はR13R14Nであり、ここで、R13及びR14は独立して、非置換又はC6〜C10-アリールで置換されているC1〜C10-アルキルを表し、あるいはR13及びR14はそれぞれ独立して、C6〜C10-シクロアルキルを表し、
R12は独立して、アリール環又はC6〜C10-シクロアルキル環を表し、ここで、環は、非置換であり、又は互いに独立して、ハロゲン、C1〜C10-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、若しくはSO3Naで置換されており、あるいは両方のR12が一緒に連結して、3〜6員炭素環式環又は5〜10員部分不飽和炭素環式環を形成する)
のキラルリガンドであり、
Ln2は、キラルリンリガンドである]
並びにa)水素、b)N(R)3(式中、Rは、H又はC1〜C6-アルキルである)とHCOOHの混合物、c)HCOONa又はHCOOK、d)C1〜C8-アルコールとt-BuOK、t-BuONa、又はt-BuOLiの混合物、及びe)a)〜d)の2つ以上の組合せから選択される水素源の存在下で水素化して、式VII
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
Hetは、式VIの化合物において定義されている通りである]
の化合物を得るステップと、
(E)式VII
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
Hetは、本明細書に定義する通りである]
の化合物とR1NCS(式中、R1は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C2〜C4-アルケニル又は-CH2-フェニルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン若しくはC1〜C4-アルキルで置換されている)を塩基の存在下で反応させて、式VIII
C*及びHetは、式VIIの化合物において定義されている通りであり、
R1は、本明細書に定義する通りである]
の化合物を得るステップと、
(F)本明細書に定義する式VIIIの化合物と式IX
LGは、ハロゲン、ORu、及びSRuから選択される脱離基であり、ここで、
Ruは、非置換又はハロゲンで置換されている、C1〜C6-アルキル又はアリールであり、
R2は、式Xの化合物において定義されている通りである]
の化合物を反応させて、本明細書に定義する式Xの化合物を得るステップと
を少なくとも含む方法に関する。
(G)式I
の化合物とNH(RQ)(Rp).HCl(式中、RQ及びRpは独立して、C1〜C6-アルキル若しくはC1〜C6-アルコキシであり、又はRQ及びRpは一緒に連結して、5〜7員の炭素環式又はヘテロ環式環を形成する)を塩基の存在下で反応させて、式II
の化合物を得るステップと、
(H)本明細書に定義するHetと本明細書に定義する式IIの化合物をRLMgX1又はRLLi(式中、RLは、C1〜C6-アルキルであり、X1は、ハロゲン、及び金属ハライドであり、ここで、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はマグネシウムである)の存在下で反応させて、式III
の化合物を得るステップと、
によって式IIIの化合物を製造する方法を、場合によってさらに含む。
を含む方法に関する。
一実施形態において、R1は、非置換又はハロゲンで置換されているC1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、又はC2〜C4-アルケニルである。
(式中、
Raは、クロロであり、
nは、1である)
から選択される。
アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、及び酸化マグネシウム、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウムであり、また
特に好ましい一実施形態において、塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物から、特に水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、及び水酸化カルシウムからなる群から選択される。
アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、及び酸化マグネシウム、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルキルオキシド、例えばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトシキド及びカリウムtert-ブトシキド、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、また
アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム、
その上有機塩基、例えば第三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン及びN-メチルピペリジン、ピリジン、置換ピリジン、例えばコリジン、ルチジン及び4-ジメチルアミノピリジン、さらに二環式アミン、例えば1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンである。
を製造する方法であって、
(A)式III
の化合物とM2ORAC(式中、M2及びRACは本明細書に定義するとおりである)を反応させて、式IV
の化合物を得るステップと、
(B)本明細書に定義する式IVの化合物を酸又は塩基の存在下で加水分解して、式V
の化合物を得るステップと、
(C)式Vの化合物とX1SO2NH2(式中、X1は、ハロゲンである)を反応させて、式VI
の化合物を得るステップと、
(D)式VIの化合物を、水素化触媒MXLnCp*(式中、Mは、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、鉄、白金、又はニッケルである)
を有する式VIIの化合物を得るステップと、
(E)式VII-Rの化合物とR1NCS(式中、R1は、本明細書に定義する通りである)を塩基の存在下で反応させて、式VIII-Rにあるような以下の立体化学構造
を有する式VIIIの化合物を得るステップと、
(D)式VIII-Rの化合物と式IXの化合物
を反応させて、式X-Rの化合物を得るステップと
を少なくとも含む方法。
HPLC法:Agilent Eclipse Plus C18、150mm×4.6mm ID×5μm
勾配A=水中0.1%TFA、B=アセトニトリル中0.1%TFA。
流量=1.4ml/分、カラムオーブン温度=30℃
勾配プログラム=10%B-100%B-5分、2分間保持、3分-10%B。
実行時間=10分
LCMS法1:C18カラム(50mm×3.0mm×3μ)
勾配A=水中10Mmギ酸アンモニウム、B=アセトニトリル中0.1%ギ酸
流量=1.2ml/分、カラムオーブン温度=40℃
勾配プログラム=1.5分で10%Bから100%B、100%Bを1分間保持、1分-10%B
実行時間:3.75分
キラルHPLC法1:キラルPak IAカラム、150mm×4.6mm×5μ
移動相A=ヘプタン、B=イソプロパノール、
流量=1.0ml/分、カラムオーブン温度=40℃
勾配プログラム=10%B無勾配;実行時間:20分
キラルHPLC法3:キラルPak IAカラム、150mm×4.6mm×5μ
移動相A=ヘプタン、B=イソプロパノール、
流量=1.0ml/分、カラムオーブン温度=40℃
勾配プログラム=40%B無勾配;実行時間:20分
(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
ステップ-1:2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドの調製:
テフロン(登録商標)ブレードスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した3Lの四ツ口フラスコに、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(345g)、水(1.6L)を投入し、得られた反応混合物を0〜-5℃に冷却した。次いで、上記の反応混合物に炭酸カリウム(1466g)を分けて添加し、次にメチルtert-ブチルエーテル(1.4L)を添加した。クロロアセチルクロリド(400g)をtert-ブチルメチルエーテル(0.2L)に溶解し、上記の-5℃〜0℃に維持された反応混合物に滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に至らせ、2相を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、白色固体の2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド(440g、収率90%及びHPLC純度98.0面積%)を生成した。
テフロンブレードスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した5Lの四ツ口フラスコに、2-クロロチアゾール(250g)、THF(0.75L)を投入し、得られた反応混合物を0〜-5℃に冷却した。次いで、上記の0〜-5℃に維持された反応混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム(1.929L、1.3M THF溶液)を0.5時間かけて添加した。次いで、反応混合物を40℃に加熱し、反応を40℃で2時間継続した。クロロ-(2-クロロチアゾール-5-イル)マグネシウム種の形成は、反応混合物の一定の少量をヨウ素で反応停止し、2-クロロ-5-ヨード-チアゾールの形成をGC分析で監視することによって確認された(変換率96%がGC分析によって認められた)。反応混合物を0〜-5℃に冷却し、2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド(343g)のTHF(0.25L)溶液を滴下して加えた。反応を-5〜0℃で1時間継続し、反応進行をHPLCで監視した。反応混合物を、-5〜0℃で1.5N HCl水溶液(1L)を用いて反応停止し、次いで周囲温度まで温めた。2相を分離し、水性相をメチルtert-ブチルエーテル(2回×300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、粗残渣を得た。粗生成物を周囲温度でメチルtert-ブチルエーテル(0.7L)に溶解し、活性炭(4g)及びシリカ(80g、60〜120メッシュ)を添加した。スラリーを0.5時間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(0.3L)で洗浄した。濾液を蒸発させて、薄茶色油の2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタノン(409g、HPLC純度46面積%)を得た。
テフロンブレードスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した0.25Lの三ツ口フラスコに、周囲温度で2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタノン(15g、HPLC純度46面積%)及びジメチルホルムアミド(45mL)を投入した。次いで、酢酸ナトリウム(12.55g)を少しずつ添加し、反応を周囲温度で4時間継続した。反応進行をHPLCで監視した(HPLCにより変換率>95%)。反応を水(50mL)でクエンチし、メチル-tert-ブチルエーテル(3回×100mL)で抽出した。2相を分離し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、粗残渣(17g)を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体の[2-(2-クロロチアゾール-5-イル)-オキソ-エチル]アセタート(7.5g)を得た。
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した250mLの三ツ口フラスコに、[2-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2-オキソ-エチル]アセタート(7.5g)及びMeOH中1N HCl(50mL)を投入した。得られた溶液を5時間撹拌し、反応進行をTLCで監視した。反応混合物からのメタノールを真空下で蒸留し、得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の1-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン(2.8g、HPLC純度84面積%)を得た。
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した100mLの三ツ口フラスコに、1-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン(1g)、トルエン(20mL)、クロロスルホンアミド(0.975g)及びp-トルエンスルホン酸(0.214g)を投入した。得られた溶液を100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応進行をHPLCで監視した(変換率>95%)。反応混合物を水でクエンチし、MTBE(15mL×2回)で抽出した。2相を分離し、有機相を蒸発させて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-5H-オキサチアゾール2,2-ジオキシド(0.42g)。
a)ロジウム触媒RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*の調製:
テフロンブレードスターラー、窒素入口及びサーモポケットを装備した250mLの三ツ口フラスコに、窒素雰囲気下で[RhCl2Cp*]2(2.0g)、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン(2.38g)、ジクロロメタン(68mL)及びトリエチルアミン(1.72ml)を投入した。得られたスラリーを22〜27℃で0.5時間撹拌し、蒸留水(40mL)を添加した。2相を分離し、有機相を水(40mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、茶色固体残渣を得た。茶色残渣をn-ヘプタン(20mL)で粉末にし、濾過し、窒素雰囲気下で乾燥して、赤色固体のRhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*(3.4g)を得た。
2リットルの三ツ口丸底フラスコにギ酸(275mL、≧99w/w%)を添加し、0℃に冷却した。これに、トリエチルアミン(250mL、≧99w/w%)を0℃でゆっくりと添加し、直ちに反応で使用した。
マグネチックスターラー、冷却器及びサーモポケットを装備した100mlの二口フラスコに、4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-5H-オキサチアゾール2,2-ジオキシド(0.5g)を投入し、ジメチルホルムアミド(15mL、30V)を窒素で10分間脱気した。次いで、RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*(27mg)を添加し、HCOOH-NEt3(2.5mL、5:2の比)を滴下して加えた。得られた混合物を2時間撹拌した。HPLCによって、変換率>97%が示された。反応混合物を水(15ml)でクエンチし、メチル-tert-ブチルエーテル(3回×50mL)で抽出した。合わせた有機相を蒸発させて、(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(500mg;HPLC純度90面積%(rt=3.645分)、キラルHPLC法1により>99%ee)を得た。
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した100mLの三ツ口フラスコに、周囲温度で(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(0.5g、99%ee)、エタノール(2ml)、イソチオシアン酸メチル(0.228g)及びトリエチルアミン(0.56ml)を投入した。得られた混合物を22〜27℃で14時間撹拌した。次いで、有機揮発性物質を真空下で除去し、水酸化ナトリウム(0.2g)及び水(2mL)を反応フラスコに添加した。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応液を水(2mL)で希釈し、メチル-tert-ブチルエーテル(2回×50mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、茶色油の(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン[0.34g、m/z=234amu(M+H+)]を生成した。
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した50mLの三ツ口フラスコに、窒素雰囲気下で(E,4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン(0.34g)、トルエン(2mL)を投入し、110℃に加熱した。次いで、110℃に維持された反応塊に、ビス(2,4,6-トリクロロフェニル)2-フェニルプロパンジオアート(0.857g)を分けて添加した。110℃で2時間撹拌した後、HPLCによって、変換率>99%が示された。反応液を50℃未満に冷却し、淡黄色固体沈澱物を焼結漏斗で濾過し、次いで固体残渣をメチルtert-ブチルエーテル(4mL)で洗浄し、真空乾燥して、(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラート(110mg、m/z=378amu(M+H+)、キラルHPLC法3により95.2%エナンチオマー過剰率)を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.42(s, 3H), 3.94(d, J= 12 Hz, 1H), 4.25-4.32(m, 1H), 6.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.6(d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.96(s, 1H).
(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
ステップ-1:(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシドの調製
a)HCOOH-NEt3混合物の調製:実施例1のステップ-4に記載されているように調製。
b)(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシドの調製:
1Lの三ツ口丸底フラスコに、4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-5H-オキサチアゾール2,2-ジオキシド(50g)、ジメチルホルムアミド(100ml)、トルエン(100ml)を投入し、窒素で10分間脱気した。次いで、ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウムクロリドダイマー(120mg)及び(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン(136mg)を窒素雰囲気下に周囲温度で添加した。得られた混合物を0〜5℃に冷却し、新たに調製されたHCOOH-NEt3(12mL、1.1:1の比)を添加し、2時間撹拌した。反応をHPLCで監視し、水(100mL)でクエンチし、トルエン(200mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3回×20ml)で洗浄し、蒸発させて、(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(49g、キラルHPLC法1により98%ee)を得た。
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した1Lの三ツ口フラスコに、周囲温度で(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(49g、98%ee)、エタノール(196ml)、イソチオシアン酸メチル(22.5g)及びトリエチルアミン(56ml)を投入した。得られた混合物を22〜27℃で14時間撹拌した。次いで、有機揮発性物質を真空下で除去し、水酸化ナトリウム(0.2g)及び水(2mL)を反応フラスコに添加した。反応混合物を70℃に加熱し、2時間撹拌した。反応液を水(2mL)で希釈し、トルエン(2回×500mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、茶色油の(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン[44.7g、m/z=234amu(M+H+)]を生成した。
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した500mLの三ツ口フラスコに、窒素雰囲気下で(E,4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン(35g)、トルエン(70mL)を投入し、80℃に加熱した。次いで、ビス(4-クロロフェニル)2-フェニルプロパンジオアート(60g)を45℃でトルエン(70ml)に溶解し、80℃に維持された反応塊に滴下して加えた。100℃で1時間撹拌した後、HPLCによって、変換率>99%が示された。反応液を50℃未満に冷却し、淡黄色固体沈殿物を濾過し、トルエン(3回×70mL)で洗浄し、真空乾燥して、第1のロットとして(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラート(29g、m/z=378amu(M+H+)、キラルHPLC法3により99%エナンチオマー過剰率)を生成した。合わせた母液を反応器に移し、アセトン(105ml)を添加し、22〜27℃で1時間撹拌した。淡黄色固体沈殿物を濾過し、トルエン(70ml×3回)で洗浄して、第2のロットとして(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラート(13g、HPLC純度99面積%、キラルHPLC法3により98.7%エナンチオマー過剰率)を得た。
Claims (15)
- 式X
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
R1は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C2〜C4-アルケニル、又は-CH2-フェニルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン若しくはC1〜C4-アルキルで置換されており、
R2は、5員又は6員の飽和、部分不飽和又は芳香族の炭素環式又はヘテロ環式環であり、ここで、環は、非置換であり、又はR2aで置換されており、
Hetは、D-1、D-2、及びD-3
Raはそれぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキルチオ、又はフェニルであり、
nは、0、1、又は2であり、
#は、式Xにおける結合を表し、
R2aは、ハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-ハロアルコキシ、ORc、C(=O)ORc、C(=O)NRbRc、フェニル、又はピリジルであり、それは、非置換であり、又はハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル若しくはC1〜C6-ハロアルコキシで置換されており、
Rbは、水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシであり、
Rcは、水素、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C6シクロアルキルであり、
2つのジェミナル結合基RcRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員の飽和、部分不飽和又は芳香族のヘテロ環式環を形成することがある]
のS含有ピリミジニウム化合物を製造する方法であって、
(E)式VII
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
Hetは、式Xの化合物において定義されている通りである]
の化合物とR1NCS(式中、R1は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C2〜C4-アルケニル又は-CH2-フェニルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン若しくはC1〜C4-アルキルで置換されている)を塩基の存在下で反応させて、式VIII
C*及びHetは、式VIIの化合物において定義されている通りであり、
R1は、ここに定義する通りである]
の化合物を得るステップを少なくとも含む方法。 - (A)式III
Wは、ハロゲン、O-p-トルエンスルホニル、O-メタンスルホニル、又はO-トリフルオロメタンスルホニルであり、
Hetは、請求項1に記載の式Xの化合物において定義されている通りである]
の化合物とM2ORAC(式中、M2は、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、バリウム、セシウム、カルシウム、及びマグネシウムから選択され、RACは、C(=O)C1〜C4-アルキルである)を反応させて、式IV
の化合物を得るステップと、
(B)ここに定義する式IVの化合物を酸又は塩基の存在下で加水分解して、式V
の化合物を得るステップと、
(C)式Vの化合物とX2SO2NH2(式中、X2は、ハロゲンである)を反応させて、式VI
の化合物を得るステップと、
(D)式VIの化合物を、水素化触媒MXLn(η-アレーン)m
[式中、
Mは、周期表のVIII族〜XII族の遷移金属であり、
Xは、アニオンであり、
mは、0又は1であり、
Lnは、Ln1又はLn2であり、
ここで、
Ln1は、式Ln1
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
R10は、OH又はNH-SO2-R11であり、
R11は、非置換又は互いに独立してハロゲン、C1〜C10-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、若しくはSO3Naで置換されているアリールであり、
あるいは
R11は、C1〜C10-ペルフルオロアルキル又はR13R14Nであり、ここでR13及びR14は独立して、非置換又はC6〜C10-アリールで置換されているC1〜C10-アルキルを表し、あるいはR13及びR14はそれぞれ独立して、C6〜C10-シクロアルキルを表し、
R12は独立して、アリール環又はC6〜C10-シクロアルキル環を表し、ここで、環は、非置換であり、又は互いに独立して、ハロゲン、C1〜C10-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、若しくはSO3Naで置換されており、あるいは両方のR12が一緒に連結して、3〜6員炭素環式環又は5〜10員部分不飽和炭素環式環を形成する)
のキラルリガンドであり、
Ln2は、キラルリンリガンドである]
並びにa)水素、b)N(R)3(式中、Rは、H又はC1〜C6-アルキルである)とHCOOHの混合物、c)HCOONa又はHCOOK、d)C1〜C8-アルコールとt-BuOK、t-BuONa、又はt-BuOLiの混合物、及びe)a)〜d)の2つ以上の組合せから選択される水素源の存在下で水素化して、式VII
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
Hetは、式VIの化合物において定義されている通りである]
の化合物を得るステップを少なくともさらに含む、請求項1に記載の方法。 - η-アレーンが、非置換又はC1〜C4-アルキルで置換されているアリール環である、請求項2に記載の方法。
- η-アレーンが、ベンゼン、p-シメン、メシチレン、1,3,5-トリエチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、アニソール、1,5-シクロオクタジエン、シクロペンタジエニル(Cp)、ノルボルナジエン、及びペンタメチルシクロペンタジエニル(Cp*)から選択される、請求項2又は4に記載の方法。
- ステップ(D)におけるMXLn(η-アレーン)mが、MXLn1(η-アレーン)mであり、R10がNH-SO2-R11であり、R12及びR11が独立して、非置換又はハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、及びSO3Naから選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されているフェニルである、請求項2又は4に記載の方法。
- ステップ(D)におけるMXLn(η-アレーン)mが、MXLn1(η-アレーン)mであり、Xが、ハライドであり、R12が独立してフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル又は4-メトキシフェニルであり、R10が、NH-SO2-R11であり、-SO2-R11がp-トルエンスルホニル、メタンスルホニル、4-ベンゼンスルホニル、又はペンタフルオロフェニル-スルホニルである、請求項2、4及び6のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(D)におけるMが、ロジウム、ルテニウム、又はイリジウムである、請求項2、4、及び6から8のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(E)における塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ-nブチルアミン、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムから選択される、請求項1に記載の方法。
- R1が、非置換又はハロゲンで置換されている、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、又はC2〜C4-アルケニルである、請求項1に記載の方法。
- R2が、非置換又はR2aで置換されている、フェニル、ピリジニル、又はチオフェニルである、請求項1又は3に記載の方法。
- Raが、ハロゲン又はC1〜C4-ハロアルキルである、請求項1に記載の方法。
- Hetが、D-2(式中、nは0であり、Raはハロゲンである)である、請求項1に記載の方法。
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