JP2020517658A - 免疫療法用抗体と連結させたecm親和性ペプチドを用いてがんを処置するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる2017年4月20日に出願された米国特許仮出願第62/487,823号の優先権の恩典を主張する。
本発明は一般的に薬の分野に関する。より詳しくは、本発明は、ヌクレオチド構築物、抗体を含むタンパク質、および免疫療法を伴う、がんを処置するための組成物および方法に関する。
感染性因子とよく似て、腫瘍細胞は、正常細胞と区別される特異的抗原を発現しており、腫瘍内へのT細胞浸潤は、いろいろながんを有する患者における全生存率(OS)と関連している。しかしながら、がん細胞は、さまざまな機構によって免疫応答を回避し、悪性細胞が増殖して拡散することを可能にする。実際、免疫不全の患者は高いがん発生率を有し得、より悪性腫瘍が発生しやすい。患者の免疫系と腫瘍細胞との間には動的関係が存在する。通常、免疫系は腫瘍細胞を消失させることができる。しかしながら、患者の免疫系が不全であるかまたは抑制されているほど、腫瘍細胞が回避的手法を用いて免疫系を逃れる可能性が高くなる。
免疫療法用抗体は相当な抗腫瘍活性を示すことが示されているが、以前の試験では重度の処置関連有害事象の事例が報告されている。本明細書に記載の方法および組成物により、腫瘍内または腫瘍周囲に保持される抗体での局所療法が提供され、全身性曝露が限定的になり、一部の場合において治療を中止しなければならないか、または耐容性でもある有効量が得られないかのいずれかであるほど重度であり得る副作用が少なくなる。本明細書に示した実施例により、ECM親和性ペプチドとのコンジュゲーション後の組織内保持の向上および血漿抗体濃度の低下、全身性副作用、例えば肝臓障害の低減を実証している。本明細書に記載の組成物の腫瘍周囲(p.t.)注射により、黒色腫および乳がんのマウスモデルで、対照と比べて腫瘍の増殖が有意に遅延され、生存期間が長くなった。改変操作されたECM結合性抗体の変換可能なこのアプローチは免疫療法における新規なアプローチである。
本開示の免疫療法用抗体としては、CD40および免疫チェックポイント阻害抗体が挙げられる。本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、用語「抗体」または「免疫グロブリン」は互換的に用いられており、動物またはレシピエントの免疫応答の一部として機能するいくつかのクラスの構造的に関連している任意のタンパク質をいい、該タンパク質としてはIgG、IgD、IgE、IgA、IgMおよび関連タンパク質が挙げられる。
である。例示的なペプチドは、SEQ ID NO:12の全部または一部および以下のペプチド:
を含む。
を含む。一部の態様では、該ペプチドはVWF A3ドメインに由来する。VWF A3ドメインはヒト配列の残基1670〜1874(成熟VWFの907〜1111)から得られ、以下の配列:
を有する。一部の態様では、該ペプチドは残基1686〜1881(成熟VWFの923〜1118)を含み、以下の配列:
を有する。例示的なペプチドは、SEQ ID NO:13の全部もしくは一部、SEQ ID NO:3の全部もしくは一部、またはSEQ ID NO:14の全部もしくは一部を含む。一部の態様では、該ペプチドはVWF A1ドメインに由来する。VWF A1ドメインはヒト配列の残基1237〜1458(成熟VWFの474〜695)から得られ、以下の配列:
を有する。
一部の特定の態様において、本開示は、免疫療法用抗体に機能的に連結させた本発明のタンパク質、ポリペプチドおよびペプチド、例えばECM親和性ペプチドをコードしている組換えポリヌクレオチドに関する。したがって、一部の特定の態様は、免疫療法用抗体またはその断片、例えば重鎖または軽鎖と融合させたECM親和性ポリペプチドおよび/またはECM親和性ポリペプチドをコードしているヌクレオチドに関する。
本開示のポリペプチドは、ベクター内に含められた核酸分子にコードされ得る。用語「ベクター」は、細胞内に導入されて該細胞で複製および発現され得る異種核酸配列が内部に挿入され得る担体核酸分子をいうために用いられる。核酸配列は「異種」であり得、これは、該核酸配列が、ベクターが導入されている細胞にとって、または組み込まれている核酸にとって外来の状況であることを意味し、該細胞または核酸内の配列に相同だが該宿主細胞または核酸において通常はみられない位置にある配列を含む。ベクターとしては、DNA、RNA、プラスミド、コスミド、ウイルス(バクテリオファージ、動物ウイルス、および植物ウイルス)、ならびに人工染色体(例えば、YAC)が挙げられる。当業者であれば、標準的な組換え手法によってベクターを構築するための充分な設備を整えられよう(例えば、Sambrook et al.,2001;Ausubel et al.,1996、ともに参照により本明細書に組み入れられる)。ベクターは、本開示のポリペプチドをコードしていることに加えて、他のポリペプチド配列、例えば1種類または複数種の他の細菌ペプチド、タグまたは免疫原性増強ペプチドをコードしていてもよい。かかる融合タンパク質をコードしている有用なベクターとしては、後の精製および分離または切断のための、pINベクター(Inouye et al.,1985)、ヒスチジン鎖をコードしているベクター、およびグルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)可溶性融合タンパク質の作製における使用のためのpGEXベクターが挙げられる。
「プロモーター」は制御配列である。プロモーターは典型的には、転写の開始と速度を制御する核酸配列領域である。これは、調節タンパク質および調節分子、例えばRNAポリメラーゼおよび他の転写因子が結合し得る遺伝子エレメントを含有し得る。語句「機能的に配置された」、「機能的に連結された」、「制御下の」および「転写制御下の」は、プロモーターが、核酸配列に対して転写の開始および該配列の発現を制御するのに正しい機能的位置および/または向きであることを意味する。プロモーターは、「エンハンサー」とともに使用してもしなくてもよく、エンハンサーは、核酸配列の転写活性化に関与するシス作用性調節配列をいう。
また、特定の開始シグナルがコード配列の効率的な翻訳のために必要とされる場合があり得る。このようなシグナルとしては、ATG開始コドンまたは隣接配列が挙げられる。外来性の翻訳制御シグナル、例えばATG開始コドンを備える必要があり得る。当業者であれば、これを判断して必要なシグナルを付与することが容易にできよう。
本発明の一部の特定の態様では、本開示の核酸構築物を含む細胞は、スクリーニング可能マーカーまたは選択マーカーを発現ベクターにコードすることによりインビトロまたはインビボで同定され得る。転写されて翻訳されるとマーカーは、該細胞に同定可能な変化を付与し、該発現ベクターを含む細胞の容易な同定を可能にする。一般的に、選択マーカーは、選択を可能にする特性を付与するものである。陽性選択マーカーは、マーカーの存在によって選択を可能にするものであり、一方、陰性選択マーカーは、その存在によって選択が妨げられるものである。陽性選択マーカーの一例は薬物耐性マーカーである。
本明細書で用いる場合、用語「細胞」、「細胞株」および「細胞培養物」は互換的に用いられ得る。また、これらの用語はすべて、その任意のあらゆる後続世代の子孫も包含している。意図的または偶発的な変異のため、すべての子孫が同一にはなり得ないことは理解されよう。異種核酸配列の発現との関連において、「宿主細胞」は、原核生物細胞または真核生物細胞をいい、ベクターを複製し得るか、またはベクターにコードされた異種遺伝子を発現し得る任意の形質転換可能な生物体を包含している。宿主細胞は、ベクターまたはウイルスのレシピエントとして使用することができ、使用されている。宿主細胞は「トランスフェクト」または「形質転換」され得、これは、外来性核酸、例えば組換えタンパク質コード配列が該宿主細胞内に移入または導入される過程をいう。形質転換細胞には対象の初代細胞およびその子孫が包含される。
上記に論考した組成物の少なくとも一部または全部を含む数多くの発現系が存在している。原核生物ベースの系および/または真核生物ベースの系が、核酸配列、またはその対応するポリペプチド、タンパク質およびペプチドを作製するために本発明での使用のために使用され得る。かかる系の多くは市販されており、広く入手可能である。
本開示の組成物および関連する方法、特に、免疫療法用抗体に機能的に連結させたECM親和性ペプチドの投与はまた、追加の治療の実施、例えば本明細書に記載の追加の治療薬の投与と併用して、または当技術分野で公知の他の従来の治療薬と併用して使用され得る。
用語「化学療法剤」は、とりわけがんを処置するために使用され得る治療用化合物および/または薬物をいう。例えば、化学療法剤としては、非限定的に、細胞分裂を妨害するか、微小管の正常な機能を破壊するか、代謝産物の利用を阻害するか、ヌクレオチドアナログの細胞内DNAへの置き換えを行うか、またはDNAの複製に必要な酵素を阻害する任意の剤が挙げられ得る。
本明細書で用いる場合、「電離放射線」は、電離(電子の獲得または喪失)をもたらすのに充分なエネルギーを有するか、または電離をもたらすのに充分なエネルギーを核の相互作用によって生じ得る粒子または光子を含む放射線を意味する。例示的な好ましい電離放射線の一例はx線である。x線を標的の組織または細胞に送達するための手段は当技術分野において周知である。
一部の態様では、本方法は追加の剤の投与をさらに含む。一部の態様では、該追加の剤は免疫賦活薬である。用語「免疫賦活薬」は、本明細書で用いる場合、対象の免疫応答を刺激することができる化合物をいい、アジュバントを含む場合もある。一部の態様では、免疫賦活薬は、特異的抗原を構成しないが抗原に対する免疫応答の強度と長さを増大させることができる剤である。かかる免疫賦活薬としては、非限定的に、パターン認識受容体の刺激薬、例えばToll様受容体、RIG-1およびNOD様受容体(NLR)の刺激薬、鉱物塩、例えばミョウバン、ミョウバンと例えば大腸菌(Escherihia coli)、サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)、サルモネラ・ティフィムリウム(Salmonella typhimurium)もしくはシゲラ・フレクスナー(Shigella flexneri)などのエンテロバクター属のモノホスホリルリピド(MPL)Aとの組合せ、または特に、上記の個々の細菌のMPL AであるMPL.RTM.との組合せ(ASO4)、サポニン、例えばQS-21、Quil-A、ISCOM、ISCOMATRIX、乳剤、例えばMF59、Montanide、ISA 51およびISA 720、AS02(QS21+スクアレン+MPL.)、リポソームおよびリポソーム製剤、例えばAS01、合成または特別に調製されたマイクロ粒子およびマイクロキャリア、例えば淋菌(N.gonorrheae)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)などの細菌由来外膜小胞(OMV)またはキトサン粒子、デポ形成剤、例えばプルロニックブロックコポリマー、特別に修飾または調製されたペプチド、例えばムラミルジペプチド、アミノアルキルグルコサミニド4-ホスフェート、例えばRC529、またはタンパク質、例えば細菌トキソイドもしくは毒素断片が挙げられ得る。
本方法および組成物は、がんを処置するための方法に関する。一部の態様では、該がんは固形腫瘍を含む。一部の態様では、該がんは非リンパ系である。一部の態様では、該がんは乳がんまたは黒色腫である。
一部の態様では、薬学的組成物が対象に投与される。いろいろな局面が、有効量の組成物を対象に投与することを伴う。一部の態様では、阻害薬を含む組成物が対象または患者に、がんを処置するため、または腫瘍の大きさを小さくするために投与され得る。さらに、かかる化合物を、追加のがん治療と併用して投与してもよい。
以下の実施例は、本開示の好ましい態様を実証するために含めている。当業者には、以下の実施例に開示した手法が、本発明者が、本開示の実施において充分に機能を果たすと見出した手法であり、したがって、その実施のための好ましい形態を構成しているとみなされ得ることが認識されよう。しかしながら、当業者は、本開示に鑑みると、開示している具体的な態様において、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく多くの変更が行なわれ得るが、それでもなお同様または類似の結果が得られることが認識されるはずである。
免疫チェックポイント遮断は相当な抗腫瘍活性を示すが、以前の試験では重度の処置関連有害事象の事例が報告されている。本発明者らは、腫瘍内または腫瘍周囲に保持される抗体(Ab)形態を用いて局所免疫チェックポイント遮断を利用し、全身性曝露を限定的にすることを模索した。これを達成するため、胎盤増殖因子-2に由来する細胞外マトリックス(ECM)超親和性ペプチド(PlGF-2123-144)をチェックポイント遮断Abにコンジュゲートさせた。この実施例では、PlGF-2123-144コンジュゲーション後、組織内保持が向上し、Ab血漿濃度が低下して、全身性副作用、例えば肝臓障害が低減されることを実証する。PlGF-2123-144-抗CTLA4 AbおよびPlGF-2123-144-抗PD-L1 Abの腫瘍周囲(p.t.)注射により、マウス黒色腫および乳がんモデルにおいて野生型(wt)形態と比べて腫瘍の増殖が有意に遅延され、生存期間が長くなった。このようなPlGF-2123-144-Abは腫瘍浸潤性の活性型のCD8+およびCD4+T細胞を増やし、遠位腫瘍の増殖の遅延も同様にもたらす。改変操作されたECM結合性Abの変換可能なこのアプローチは、チェックポイント遮断の新規なアプローチを提示する。
1.PlGF-2123-144ペプチドコンジュゲートAbはECMタンパク質および標的に結合する。
まず、PlGF-2123-144コンジュゲートAbがインビトロでECMタンパク質に結合する能力を調べた。IgG Abをスルホ-スルホスクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(スルホ-SMCC)と混合した後、PlGF-2123-144ペプチドをこのAbに共有結合によって架橋させた(図1A)。SDS-PAGEにより、IgGの軽鎖と重鎖の両方の分子量が増えていることが示された(図1B)。平均で6.3個および6個のPlGF-2123-144ペプチドが、それぞれモノクローナルαCTLA4(4F10)およびモノクローナルαPD-L1に結合していた(MALDI-TOF MSにより算出)(図7)。PlGF-2123-144-αCTLA4およびPlGF-2123-144-αPD-L1はどちらも、8種類の異なるECMタンパク質:フィブロネクチン、フィブリノゲン、ビトロネクチン、オステオポンチン、I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲンおよびIV型コラーゲンに結合した。比較において、wtのαCTLA4もαPD-L1も、試験したECMタンパク質には結合しなかった(図1CDおよび図8)。皮膚ECMの主成分であるフィブロネクチンおよびI型コラーゲンに対するPlGF-2123-144-αCTLA4(9H10および4F10)ならびにPlGF-2123-144-αPD-L1の強い結合親和性(nM範囲の解離定数(Kd)値)が観察された(図1Eおよび図9)。重要なことに、PlGF-2123-144-αCTLA4およびPlGF-2123-144-αPD-L1はその標的抗原を、野生型(wt)形態と同様のKd値で認識した(図1Eおよび図10)。また、FACS解析でも、PlGF-2123-144-4F10はT細胞ハイブリドーマに結合し、PlGF-2123-144-αPD-L1はB16F10細胞ならびにその対応wtに結合することが示された(図11)。総合すると、このようなデータにより、PlGF-2123-144-Abは、その抗原認識能を損なうことなくECMタンパク質に結合することが示された。
次に、ECMタンパク質からのPlGF-2123-144-Abの放出を調べた。過剰のヘパリンの添加により、フィブロネクチンに対するPlGF-2123-144-IgGの結合が用量依存的様式で低減され、これは以前の観察結果と整合する(図12)。プラスミンの添加によりPlGF-2123-144-IgGのそのECM結合活性が失われ、SDS-PAGEにおける移動度シフトが付随して起こった(図1Fおよび図13)。このようなデータは、PlGF-2123-144-Abがヘパリンによって、またはPlGF-2123-144ペプチド内の部位のプラスミン媒介性切断によって、ECMタンパク質から放出され得ることを示唆する。
次いで、PlGF-2123-144-Abの組織内保持能を調べた。密性ウシコラーゲンシートをインビトロ組織模倣モデルとして使用し、PlGF-2123-144-αPD-L1またはwt-αPD-L1とともにインキュベートした。4回のバッファー交換後、プラスミン消化により、結合PlGF-2123-144-αPD-L1の47.1%が放出されたが、wt αPD-L1の放出は<0.1%であり、PlGF-2123-144-αPD-L1はコラーゲンマトリックス中に保持されることが示唆された(図14)。次に、組織学的解析を行ない、PlGF-2123-144-Abが腫瘍周囲(p.t.)注射後、インビボで内因性ECMへの結合によって注射部位に長期間、残存するかどうかを調べた。その結果、PlGF-2123-144-αCTLA4およびPlGF-2123-144-αPD-L1はどちらも、注射の6日後に、腫瘍組織内で検出された。比較において、wt αCTLA4およびwt αPD-L1はどちらもこの時点で検出されなかった。総合すると、PlGF-2123-144コンジュゲーションにより、αCTLA4およびαPD-L1はどちらも、p.t.注射した場合にその腫瘍組織内保持が向上した。
PlGF-2123-144-Abが注射部位付近における長期保持を示したため、血漿中の該Ab濃度はwt Abと比べて低いであろうという仮説をたてた。この仮説を試験するため、血漿中の該Abの濃度を経時的に測定した(図2A〜B)。B16F10細胞を接種後、マウスに、αCTLA4およびαPD-L1の単回投与(100μgずつ)を4日目に行なった。濃度は、すべての群で注射後、初日に最も高かった。さらに、p.t.および腹腔内(i.p.)投与経路によるwt Abの注射では同様の血漿濃度が示された。どちらのPlGF-2123-144-Abの血漿濃度も、そのwt形態と比べて有意に低く、注射の3日後では辛うじて検出され、PlGF-2123-144コンジュゲーションによってαCTLA4/αPD-L1の全身毒性が低減され得ることが示唆された。次に副作用を調べた。αCTLA4およびαPD-L1を腫瘍接種の4日後と7日後に投与し、次いで、血清中のサイトカイン濃度および臨床使用されている肝臓障害マーカー(すなわち、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)活性)を調べた。wt Ab投与ではTNFαおよびIFNγのどちらの血清中濃度も、2回目の注射の2日後に上昇していたが、PlGF-2123-144-Abでは上昇していなかった(図2CD)。興味深いことに、IL2血清濃度は、wt-AbおよびPlGF-2123-144-Abのどちらの処置後も維持された(図2E)。さらに、wt Ab処置では、2回目の注射の2日後に、血清におけるALT活性が上昇していたが、PlGF-2123-144-Ab処置では上昇していなかった(図2F)。さらに、組織学的解析により、wt Abは肝臓においてリンパ球浸潤および壊死性構造物を誘導することが示された(図2Gおよび図15)。対照的に、PlGF-2123-144コンジュゲートAb処置後では、組織構造は維持された。PlGF-2123-144コンジュゲーションによる全身毒性の低減をさらに確認するため、本発明者らは、報告によるとαPD-L1投与後、膵島細胞に対するαPD-L1結合によって自己免疫性糖尿病を発症する非肥満糖尿病(NOD)マウスを使用した。wt αPD-L1投与により、6日目までで、16週齢のNOD雄マウスすべてに糖尿病が誘導されたが、PlGF-2123-144-αPD-L1ではAb処置の開始の15日後に0%であった(図2H)。総合すると、このような結果により、PlGF-2123-144コンジュゲーションによってチェックポイント遮断Abの全身毒性が減少することが示された。
PlGF-2123-144-αCTLA4 +PlGF-2123-144-αPD-L1の併用療法の抗腫瘍活性を調べた。オボアルブミン(OVA)発現B16F10細胞の接種の4日後に、αCTLA4+αPD-L1(25μgずつ/注射)を3日毎に3回投与した。wt Abはi.p.注射もp.t.注射も、この用量および処置レジームでは抗腫瘍効果を示さなかった。対照的に、PlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1のp.t.投与では治療効果が示され、腫瘍の増殖が遅くなり、生存期間が長くなった(図3A〜B)。重要なことに、αCTLA4+αPD-L1+PlGF-2123-144ペプチド(コンジュゲーションなし)の投与では抗腫瘍効果は示されず、PlGF-2123-144とAbとのコンジュゲーションがこの作用に不可欠であることが示された。PlGF-2123-144-もしくはwt-αCTLA4またはPlGF-2123-144-もしくはwt-αPD-L1の単剤処置ではすべて、PBS処置対照と同様の増殖曲線が示され(図19)、PlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1の併用での投与が極めて重要であることが示唆された。本発明者らは、両Abの投与を、wt、すなわちOVA導入遺伝子がないB16F10細胞を接種したマウスを用いて繰り返した。PlGF-2123-144併用Abで同じく生存期間が延長され、腫瘍の進行が遅くなったが、wt Abではそうではなかった(図3C〜D)。高用量(100μgずつ/注射)を、Treg枯渇を誘導するαCTLA4クローン9H10と併用すると腫瘍の増殖がさらに抑制され、生存期間が延長された(図3E〜F)。PlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1の単回p.t.注射であっても、腫瘍サイズは有意に小さくなった(図20)。用量をさらに増やすと(300μgずつ2回、次いで100μgずつ2回)、この場合も、PlGF-2123-144-Ab処置群において腫瘍の増殖が遅くなった(図3G〜H)。総合すると、このようなデータにより、PlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1での局所処置によってそのwt形態と比べてロバストな抗腫瘍効果が媒介されることが示された。
PlGF-2123-144-Ab処置の治療作用の背後にある機構を調べるため、T細胞応答をwt B16F10腫瘍担持マウスにおいて特性評価した。Abを2回、p.t.またはi.p.で、腫瘍接種後4日目および7日目に注射した。8日目に、白血球を腫瘍、腫瘍流入領域リンパ節(td-LN)および脾臓から抽出した。PlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1により、腫瘍内のCD8+CD3+T細胞の数および頻度がwt AbおよびPBS注射と比べて有意に増大した(図4AB)。CD8+T細胞中のエフェクター集団(CD62L-CD44+と規定する)およびPD-1+細胞のパーセンテージはPBS処置と比べて高くなり、CD8+T細胞の活性化が示された(図4CD)。また、PlGF-2123-144併用Abでも腫瘍中のCD4+T細胞の数が増加した(図4EF)。また、エフェクターCD4+T細胞のパーセンテージも高くなった(図4G)。同時に、CD4+T細胞集団中のCD25+Foxp3+Tregのパーセンテージは維持された(図4H)。腫瘍浸潤性CD8+T細胞が活性化されて腫瘍抑制性サイトカインを産生し得るかどうかを試験するため、CD8+T細胞を抽出し、αCD3およびαCD28を用いてエクスビボで刺激した。その結果、PlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1処置群では、PBS処置群と比べてCD8+腫瘍浸潤性T細胞中のIFNγ+、IL2+、TNFα+およびGzmb+細胞の%の増加が示された(図4I〜L)。PlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1は、td-LNおよび脾臓におけるTregおよびエフェクターCD8+T細胞のパーセンテージには影響しなかったが、セントラルメモリーおよびPD-1+CD8+T細胞は増加した。これにより、このようなPlGF-2123-144-Ab処置により、腫瘍抗原感作T細胞が全身的に増加したことが示唆される(図4M〜Pおよび図21)。最後に、PlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1処置により、B16F10-OVAモデルで試験したtd-LN内のOVA257-264抗原特異的CD8+T細胞が増加した(図22)。まとめると、PlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1処置によって腫瘍浸潤性T細胞が有効に活性化され、図3で観察された治療効果が有効にもたらされる。
PlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1処置後の腫瘍における全身のセントラルメモリーおよびPD-1+CD8+T細胞ならびに刺激応答性サイトカイン産生CD8+T細胞の増加により、本発明者らは、PlGF-2123-144-Abが遠位腫瘍における抗腫瘍応答を媒介し得るかどうかを調べるに至った。B16F10細胞をマウスの左側背部に0日目に、マウスの右側背部に2日目に接種した(図5A)。続いて、該Abを左側腫瘍付近にp.t.注射するか、または4、7および10日目にi.p.注射した。その結果、PlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1のp.t.注射では、左(同側)および右(反対側)の両方の腫瘍の成長増大が遅くなった(図5B〜Cおよび図23)。反対に、wt Abは、p.t.またはi.p.によって注射した場合、いずれの腫瘍に対してもほとんど治療効果を有しなかった。このようなデータは、ある腫瘍付近でのPlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1処置によって全身性抗腫瘍作用が増強することを示す。
臨床的に重要な黒色腫モデルとして、黒色腫患者に一般的に観察される変異を有するTyr:Cre-ER+/LSL-BrafV600E/Ptenfl/flマウスを使用した。PlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1の3回のp.t.注射をp.t.投与によって行なうと、PBSまたはwt Ab処置群と比べて腫瘍サイズの縮小がもたらされた(図6A)。また、PlGF-2123-144併用Abでは、上皮様乳がん細胞であるMMTV-PyMTの増殖が有意に抑制され、生存期間が長くなった(図6B〜C)。PlGF-2123-144-Ab投与により17匹のうち11匹のマウスでがんの根絶が誘導されたが、wt Ab処置では15匹のうち5匹のマウスで腫瘍が根絶された。長期間の抗がん免疫防御を確かめるため、PlGF-2123-144併用Ab処置によって腫瘍が根絶したマウスをMMTV-PyMT細胞で再負荷刺激した。その結果、9匹のうち1匹だけのマウスに触知可能な腫瘍が発生したが、無処置マウスではすべてに検出可能な腫瘍が増殖し、PlGF-2123-144併用Abは免疫記憶を誘導することが確認された(図6D)。このようなデータは、PlGF-2123-144-αCTLA4+PlGF-2123-144-αPD-L1 治療効果が多くの型のがんに適用可能であることを示す。
有効性があるにもかかわらず、イピリムマブ(αCTLA4)およびアテゾリズマブ(αPD-L1)の副作用が深刻な問題であると認定されている。本発明者らは、腫瘍限局性治療が実現可能であり得る場合に、これらのAbのマトリックス結合形態でのかかる局所治療が有益であり得るかどうかを検討することを模索した。本試験では、PlGF-2123-144コンジュゲートAbの副作用がwt Ab処置と比べて低減された。PlGF-2123-144-Abは腫瘍組織付近に局在したままであり、したがって血液循環濃度が低下し、これにより、非腫瘍抗原特異的T細胞に対する影響が回避されることによって全身免疫の恒常性が維持されるはずである(図2)。また、wt Abは効果を有しなかった低投薬量において腫瘍増殖の遅延が示されたため、PlGF-2123-144コンジュゲーションにより投与量の減量が可能となり得る(図3)。このようなデータは、関連する副作用のためチェックポイント遮断治療を中止した患者、ならびに全身性の化学療法に適さない患者の処置に関して有望である。
1.PlGF-2123-144-Abの合成
ラット抗マウスPD-L1(クローン:10F.9G2,Bio X Cell)、ハムスター抗マウスCTLA4(クローン:UC10-4F10-11もしくは9H10,Bio X Cell)、ラット抗マウスCD40(クローン:FGK45,Bio X Cell)またはラットIgG2a対照抗体(BioLegend)を15当量のスルホ-SMCCとともに室温で30分間インキュベートした。過剰のスルホ-SMCCを、Zebaスピン脱塩カラム(Thermo Fisher Scientific)を用いて除去した。次いで、15当量のPlGF-2123-144ペプチド(RRRPKGRGKRRREKQRPTDCHL)を添加し、4℃で1時間反応させた。ペプチドは、GenScriptにより>95%純度で合成されたものであった。
SDS-PAGEは、4%から20%までの勾配のゲル(Bio-Rad)で、Abを10 mM DTTで還元した後に行なった。電気泳動後、ゲルをSimplyBlue SafeStain(Thermo Fisher Scientific)で、製造業者の使用説明書に従って染色した。ゲルの画像はChemiDoc XRS+システム(Bio-Rad)を用いて収集した。
MALDI-TOF MS解析はEPFLのプロテオミクスコア施設で行なわれた。抗体溶液を透析してバッファーを50 mM重炭酸アンモニウムに交換した。抗体試料(5〜10μg)をC4フィルター付きピペットチップ(自家製250μg容量)で脱塩し、次いで、85%のアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水を用いて溶出した。洗浄したAbをspeed-vac内で10分間乾燥させ、2%のアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水5μL中に再可溶化させた。MALDI-TOFによる解析は、Applied Biosystems 4800 MALDI TOF/TOF質量分析計で、高質量リニアポジティブモードを用いて実施した。典型的には、1000〜1500レーザーショットのスペクトルを積算して最終スペクトルを得た。メタノール中70 mg/mLのMALDI Matrix 2,5-ジヒドロキシ安息香酸(Applied Biosystems)をすべての実験で使用した。0.5μLの被検物質と1μLのマトリックス溶液をステンレス鋼ターゲット上に付着させ、マイクロピペットを用いて混合し、風乾させ、共結晶性試料/マトリックス複合体を形成した。測定値を、炭酸デヒドラターゼ、エノラーゼおよびウシ血清アルブミン(BSA,Sigma-Aldrich)の混合物を用いて3点で外部較正した。
96ウェルELISAプレート(Greiner Bio One)を10μg/mLの組換えヒトECMタンパク質、フィブロネクチン(Sigma-Aldrich)、フィブリノゲン(VWFおよびフィブロネクチン枯渇型,Enzyme Research Laboratories)、オステオポンチン(Sigma-Aldrich)、ビトロネクチン(Sigma-Aldrich)、コラーゲンI(EMD Millipore)、コラーゲンII(EMD Millipore)、コラーゲンIII(EMD Millipore)またはコラーゲンIV(EMD Millipore)(PBS中)で37℃にて1時間コートした後、2%のBSAを含む0.05%のTween 20含有PBS(PBS-T)で室温にて1時間ブロックした。次いでウェルをPBS-Tで洗浄し、10μg/mLのPlGF-2123-144-Abまたはwt-Abとともに室温で1時間さらにインキュベートした。PBS-Tでの3回の洗浄後、ウェルを室温で1時間、ラットIgGまたはハムスターIgGに対するHRPコンジュゲートAb(Jackson ImmunoResearch)とともにインキュベートした。洗浄後、結合したAbを、テトラメチルベンジジン基質を用いて450 nmの吸光度を測定し、570 nmの吸光度を差し引くことによって検出した。
96ウェルELISAプレート(Greiner Bio One)を10μg/mLのフィブロネクチン、コラーゲンI、組換えマウス(rm)CTLA4(Sino Biological)、rmCD40(Sino Biological)またはrmPD-L1(Sino Biological)(PBS中)で37℃にて1時間コートした後、2%のBSA含有PBS-Tで室温にて1時間ブロックした。次いでウェルをPBS-Tで洗浄し、漸増濃度のPlGF-2123-144-Abまたはwt-Abとともに室温で1時間さらにインキュベートした。PBS-Tでの3回の洗浄後、ウェルを室温で1時間、ハムスターIgGまたはラットIgGに対するHRPコンジュゲートAbとともにインキュベートした。洗浄後、結合したAbを、テトラメチルベンジジン基質を用いて450 nmの吸光度を測定し、570 nmの吸光度を差し引くことによって検出した。見かけの解離定数(Kd)値を、Prismソフトウェア(v7,GraphPad Software)の非線形回帰解析により得た(1つの部位に特異的に結合すると仮定する)。
1×105個のB16F10またはT33.1細胞を1μg/mLのPlGF-2123-144 Ab、非コンジュゲートAbまたはアイソタイプ対照とともに、2%のFBSを含むPBS中で4℃にて30分間インキュベートした。洗浄後、Alexa Fluor 488コンジュゲート抗ハムスターまたは抗ラット抗体(Jackson ImmunoResearch)を添加し、4℃で30分間インキュベートした。次いで細胞をヨウ化プロピジウムで染色し、フローサイトメトリーによって解析した。
96ウェルELISAプレートを10μg/mLのフィブロネクチン(PBS中)で37℃にて1時間コートし、2%のBSA含有PBS-Tで室温にて1時間さらにブロックした。次いでウェルをPBS-Tで洗浄し、10μg/mLのPlGF-2123-144コンジュゲートラットIgG2a対照抗体(0.1%のBSAを含むPBS-T中)とともに、漸増濃度のヘパリンを用いて室温で1時間インキュベートした。PBS-Tでの3回の洗浄後、結合したAbを、HRPコンジュゲートヤギ抗ラット二次抗体(Jackson ImmunoResearch)を用いて検出した。
1 mg/mLのPlGF-2123-144-Abを0.1 U/mLのプラスミンとともに37℃で一晩インキュベートした。プラスミンによるPlGF-2123-144の切断はSDS-PAGEによって検出した。プラスミン処理抗体のECM結合親和性はELISAにより上記のようにして得た。
コラーゲンゲルを、8.5 mLのウシコラーゲン(5 mg/mL,Symatese)を800μLの10×MEM(Life Technologies)と混合した後、1.8 mLのNaOH(0.1 M)と混合することにより調製した。500μLの中和コラーゲン溶液を、1.5 mL容タンパク質低結合チューブ(Thermo Fisher Scientific)内でゲル化させた。15分間のゲル化後、10μg/mLのPlGF-2123-144-αPD-L1またはαPD-L1を800μLの放出バッファー(0.1%のBSA含有PBS)中で3時間インキュベートした後、放出バッファーで洗浄した。その後、800μLの放出バッファーを各コラーゲンゲルに添加し、37℃(5%CO2)でインキュベートした。24時間毎に、放出バッファーのアリコートを採取して凍結させた後、新しい放出バッファーをコラーゲンゲルに添加した。この放出バッファー工程を5回繰り返した。5回目のバッファー交換後、コラーゲンゲルをプラスミンとともに12時間インキュベートした(0.1 U/mL,Roche)。コラーゲンゲルからのAbの放出プロフィールを得るため、収集したすべての放出試料を解凍し、濃度をELISAにより上記のようにして得た。
特に記載のない限り、8〜12週齢のC57BL/6マウスおよびFVBマウスはCharles River(フランスまたはUSA)から入手した。非肥満糖尿病(NOD)/ShiLtJマウスはThe Jackson Laboratoryから入手し、シカゴ大学の動物施設内で飼育した。6〜12週齢のBrafV600E/Pten-/-はT.Gajewski教授(シカゴ大学)により提供された。実験は、Veterinary Authority of the Canton de Vaud(スイス)およびシカゴ大学の研究施設内委員会(IACUC)の承認を得て行なった。B16F10細胞およびB16F10-OVA細胞はAmerican Type Culture Collectionから入手し、使用説明書に従って培養した。T33.1細胞はJ.Blum教授(Indiana University)により提供された。MMTV-PyMT細胞はFVB-Tg(MMTV-PyVT)トランスジェニックマウス(ポリオーマミドルT抗原癌遺伝子発現をマウス乳腺腫瘍ウイルスプロモーターによって誘導した)に自然に発生した乳がんから採取し、インビトロで培養した。細胞株はすべて、マイコプラズマ汚染について確認した。
C57BL/6マウスをイソフルラン(導入用は4%および維持用は1.5%)で麻酔し、その背部を剃毛した。50μLのPBS中に再懸濁した合計5×105個のB16F10細胞を各マウスの背部の左側に皮内注射した。4日後、マウスに10μgのαCTLA4(4F10)およびαPD-L1を注射した(p.t.)。組織学的解析は、黒色腫の中央部に到達するまでの連続切片(10μmの凍結切片)で行なった。4%パラホルムアルデヒド(PFA)で固定し、2%のBSAでブロックした低温切片を、Alexa Fluor 488コンジュゲート抗ハムスターまたは抗ラット抗体(ともにJackson ImmunoResearch製)およびビオチン化抗S100抗体(Invitrogen)とともに室温で1時間インキュベートした後、Alexa Fluor 647コンジュゲートストレプトアビジン(BioLegend)で染色した。画像はDMi8顕微鏡(Leica)を用いて撮影した。
5×105個のB16F10黒色腫細胞を各マウスの背部の左側に皮内注射した。4日後、マウスに100μgのαCTLA4(9H10)、100μgのαPD-L1(p.t.もしくはi.p.)または50μgのαCD40を注射した。血液試料をヘパリン添加チューブ内に、頬袋の顎下腺静脈から4-mmランセットを用いて腫瘍接種の5、7および9日後に収集した。αCTLA4、αPD-L1およびαCD40の血漿中の濃度をELISAにより上記のようにして測定した。
5×105個のB16F10黒色腫細胞を12週齢の各C57BL/6マウス(The Jackson Laboratory)の背部の左側に皮内注射した。4日後および7日後、マウスに500μgのαCTLA4およびαPD-L1を2回投与した。血液試料をチューブ内に収集した後、4℃で一晩インキュベーションした。血清中のサイトカイン濃度を、マウスTNFαおよびマウスIFNγ用のReady-SET-Go! ELISAキット(eBioscience)ならびにマウスIL2 DuoSet ELISAキット(R & D Systems)により、製造業者のプロトコルに従って測定した。
5×105個のB16F10黒色腫細胞を各マウスの背部の左側に皮内注射した。4日後、マウスに500μgのαCTLA4およびαPD-L1の2回の投与、または50μgのαCD40の単回注射(p.t.)を行なった。血液試料をチューブ内に収集した後、4℃で>4時間インキュベーションした。血清におけるALT活性をALTアッセイキット(Sigma-Aldrich)により製造業者のプロトコルに従って測定した。
5×105個のB16F10黒色腫細胞を各マウスの背部の左側に皮内注射した(0日目)。4日後、マウスに50μgのPlGF-2123-144-またはwt-αCD40の単回注射(p.t.)を行なった。腫瘍接種の7日後に、肝臓を収集し、4%PFAで固定した。パラフィン中に包埋した後、ブロックを5μm切片に切断し、続いてヘマトキシリンとエオシンで染色した。画像は、EVOS FL Auto顕微鏡(Life Technologies)を用いて取り込んだ。αPD-L1処置後、NODマウスの糖尿病をモニタリングした。
50μLのPBS中に再懸濁した合計1×106個のB16F10-OVAまたは5×105個のB16F10細胞を、各C57BL/6マウスの背部の左側の皮内に接種した。4、7または10日後、マウスに、25、50、100または300μgのαCTLA4および/またはαPD-L1を皮内に腫瘍付近にp.t.またはi.p.で注射した。遠位腫瘍実験では、5×105個のB16F10細胞を各マウスの背部の左側に0日目に、および右側に2日目に皮内注射した。4、7および10日目、マウスに100μgのαCTLA4およびαPD-L1を注射した(p.t.)。腫瘍をデジタルキャリパーで測定し(最初の腫瘍接種の4日後に開始)、体積を楕円体として算出した。ここで、V=4/3×3.14×奥行/2×幅/2×高さ/2。いずれかの腫瘍体積が500 mm3超に達した時点でマウスを屠殺した。
2×105個のB16F10黒色腫細胞を各C57BL/6マウスの背部の左側に皮内注射した。4日後および7日後、マウスに100μgのαCTLA4およびαPD-L1を注射した(p.t.またはi.p.)。マウスを8日目に屠殺した。脾臓、LNおよび腫瘍を採取した。腫瘍を、2%のFBS、2 mg/mLのコラーゲナーゼDおよび40μg/mLのDNase I(Roche)を補給したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で、37℃にて30分間消化させた。70-mmセルストレーナーによって器官を穏やかに破壊することにより、単細胞懸濁液を得た。赤血球を、ACK溶解バッファー(Quality Biological)を用いて溶解させた。細胞を計数し、10%のFBSおよび1%のペニシリン/ストレプトマイシンを補給したイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)(完全培地;すべてLife Technologies製)中に再懸濁させ、フローサイトメトリーでの染色およびエクスビボT細胞刺激に使用した。
脾臓、LNおよび腫瘍の単細胞懸濁液を上記のようにして調製した。洗浄工程後、およそ2×106個の細胞を抗体染色に使用した。本文書全体を通して特に記載のない限り、以下の分子:CD3(145-2C11,BD Biosciences)、CD4(RM4-5,BD Biosciences)、CD8α(53-6.7,BD Biosciences)、CD25(PC61,BD Biosciences)、CD45(30-F11,BD Biosciences)、CD44(IM7,BD Biosciences)、CD62L(MEL-14,BD Biosciences)、PD-1(29F.1A12,BioLegend)、Foxp3(MF23,BD Biosciences)、IL2(JES6-5H4,BD Biosciences)、IFNγ(XMG1.2,BD Biosciences)、TNFα(MP6-XT22,eBioscience)およびGrzb(NGZB,eBioscience)に対するAbを使用した。固定による生/死細胞の識別を、Fixable Viability Dye eFluor 455(eBioscience)を製造業者の使用説明書に従って用いて行なった。染色は、特に記載のない限り氷上で20分間実施し、細胞内染色は、Foxp3-染色キットを製造業者の使用説明書(BioLegend)に従って用いて行なった。OVA特異的細胞の染色は、フィコエリトリン(PE)とコンジュゲートさせたSIINFEKL-MHCIペンタマー(Proimmune)を用いて行なった。染色では、ペンタマーを2%のFBSを含むPBS中で1:10に希釈し、室温で20分間インキュベートした。洗浄工程後、細胞を特異的Abで20分間、氷上で染色した後、固定した。フローサイトメトリー解析はすべて、Gallios(Beckman Coulter)またはFortessa(BD Biosciences)フローサイトメーターを用いて行ない、Kaluza(Beckman Coulter)またはFlowJoソフトウェア(Tree Star)を用いて解析した。
腫瘍、脾臓およびLNの単細胞懸濁液を上記のようにして調製した。腫瘍試料では、CD8+T細胞を、EasySepキット(STEMCELL Technologies)を製造業者の使用説明書に従って用いて単離した。96ウェル細胞培養プレート(BD Falcon)をPBS中10μg/mLのαCD3(145-2C11,BioLegend)で37℃にて一晩コートした。合計2×106個の脾臓、腫瘍細胞または5×105個のLN細胞を96ウェルプレート内にプレーティングし、完全培地中で37℃にて6時間、最後の3時間は2μg/mLのαCD28(EL-4,BioLegend)および5μg/mLのブレフェルジンA(Sigma-Aldrich)の存在下で培養した。細胞を採取し、染色し、フローサイトメトリーによって上記のようにして解析した。
8〜12週齢のTyr:Cre-ER+/LSL-BrafV600E/Ptenfl/flマウスの背部を剃毛し、5μLの10 mg/mLの4-OH-タモキシフェン(Sigma-Aldrich)を既報のとおりに経表面適用し(例えば、Spranger,S.et al.,Nature 523,231-235(2015)を参照のこと)。視認可能な腫瘍の発生から0、3および6日後に、マウスに100μgのαCTLA4およびαPD-L1をp.t.で合計3回の注射にて注射した。体積は、体積=表面積*Zとしてコンピュータ計算した。式中、表面積はImageJ解析によってコンピュータ計算され、Zは、デジタルキャリパーで測定した腫瘍の厚さである。腫瘍体積が1000 mm3超に達した時点でマウスを屠殺した。
FVBマウスをイソフルラン(導入用は4%および維持用は1.5%)で麻酔し、FVBマウスの乳腺周囲の毛を剃った。50μLのPBS中に再懸濁した合計8×105個のMMTV-PyMT細胞を各マウスの右側の乳腺内に皮下注射した。7、10または13日後、マウスに100μgのαCTLA4およびαPD-L1を注射した(p.t.)。腫瘍をデジタルキャリパーで上記のようにして測定した。腫瘍体積が500 mm3超に達したらマウスを屠殺した。
B16F10黒色腫細胞を24ウェルプレート内に5×104細胞/ウェルの密度でプレーティングし、10%のFBSを補給したDMEM中で37℃にて一晩インキュベートした。次いで、1、10および100μg/mLのPlGF-2123-144ペプチドを添加した。3日間のインキュベーション後、細胞数を、血球計算盤を用いて計数した。
実験群間の統計学的有意差を一元配置ANOVAの後にテューキーのHSD事後検定により、Prismソフトウェア(v7,GraphPad)を用いて調べた。記号*および**は、それぞれ0.05未満および0.01未満のP値を示す;N.S.,有意でない。
以下の方法を使用し、抗体と連結させたCXCL-12ペプチドはECMタンパク質に結合することがわかり、局所保持されることのがん治療用途に対するその有効性が示された。
ペプチドを15当量添加し、4℃で1時間反応させた。ペプチドは、GenScriptにより>95%純度で合成されたものであった。
焦点の1つは、腫瘍微小環境内に存在するECMに対する免疫調節抗体、例えばチェックポイント遮断抗体の結合を増強することである。本発明者らは、腫瘍微小環境内に豊富に存在するコラーゲンに結合する免疫調節抗体のコンジュゲートを設計して作製する。
免疫チェックポイント阻害薬(CPI)を用いた免疫療法は高頻度に有害事象を伴う。本発明者らはこれに対して、このような免疫療法用分子を腫瘍に、フォン・ヴィレブランド因子由来のコラーゲン結合ドメイン(CBD)とのコンジュゲーションまたは融合によって標的化し、腫瘍の血管系の漏出性による腫瘍間質コラーゲンの血液成分への曝露を活用することによって対処した。本実施例は、静脈内投与されたCBDタンパク質が主に腫瘍内に蓄積され、内皮が有窓性である肝臓および腎臓内への曝露が少ないことを示す。黒色腫担持動物では、CBDのコンジュゲーションまたは融合によってCPIの全身毒性が低下した。CBD-CPIにより、多くのマウスがんモデルで、腫瘍の増殖がその非修飾形態と比べて有意に抑制された。CBD-CPIにより腫瘍浸潤性CD8+T細胞が増加した。
1.CBD融合CPIはコラーゲンおよび標的に結合する
本発明者らはまず、CBDコンジュゲートCPI(CBD-CPI)がコラーゲンにインビトロで結合する能力を調べた。CPI抗体をスルホ-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(スルホ-SMCC)と混合して該抗体のリシンアミン部位をスクシンイミジル基との反応によって官能基化した後、内在システイン残基を有するvWF A3ドメイン組換えタンパク質をこの官能基化抗体に、マレイミド基との反応によって共有結合により架橋させた(図28A)。I型およびIII型コラーゲンに対するCBD-αCTLA4およびCBD-αPD-L1の強い結合親和性(nM範囲の解離定数(KD)値)が観察された(図28B)。重要なことに、CBD-αCTLA4およびCBD-αPD-L1はその標的抗原を非修飾形態と同様のKD値で認識した(図28B)。したがって、このようなデータは、CBD-CPI抗体は、その標的に対する結合能を損なうことなくコラーゲンに結合することを示す。
インビボ体内分布解析を行ない、CBDが静脈内(i.v.)注射後、内在性コラーゲンとの結合によって腫瘍微小環境内に局在するかどうかを調べた。MMTV-PyMT乳がんをFVBマウスに接種した。腫瘍体積が500 mm3に達したら、DyLight 800標識CBDタンパク質を注射した。注射の2日後に、腫瘍ならびに心臓、肺、腎臓、肝臓、脾臓および胃を含む臓器を採取した。蛍光検出により、CBDタンパク質は腫瘍内に優先的に局在し、内皮が有窓性である肝臓および腎臓内への局在は微量であることが示された(図29A)。次いで、本発明者らは、注射されたCBD-αPD-L1のMMTV-PyMT乳がん内における局在を解析した(図29B)。100μgのDyLight 594標識CBD-αPD-L1および100μgのDyLight 488標識αコラーゲンIをi.v.注射した。注射の30分後、CBD-αPD-L1とαコラーゲンIは腫瘍血管周囲に共局在していた。CBD-αPD-L1は内皮下腔に局在したがαコラーゲンIは内皮下腔に局在せず、CBD-αPD-L1の浸透性はαコラーゲンIと比べて高いことが示唆された。このようなデータは、CBDのi.v.注射後における腫瘍血管系標的化を実証している。
B16F10腫瘍担持マウスにおける注射されたCPIおよびCBD-CPIの血漿中濃度を経時的に測定した(図30A〜B)。CBD-αCTLA4およびCBD-αPD-L1のどちらの血漿中濃度も、その非修飾形態と比べて有意に低かった。次に副作用を調べた。B16F10腫瘍担持マウスへのαCTLA4およびαPD-L1投与後、血清、肺および肝臓を収集した。非修飾CPIの投与では、TNFαおよびIL-6の血清濃度はどちらも有意に高かったがCBD-CPIではそうでななかった(図30C〜D)。組織学的解析により、非修飾CPIでは肺および肝臓における顕著な形態構造の変化およびリンパ球浸潤が誘導される(図30E〜F)が、CBD-CPI処置後の組織構造は比較的維持されることが示された。さらに、非修飾CPIでは、臨床使用されている肝臓障害マーカーのアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)活性が血清において高かったがCBD-CPI処置ではそうではなかった(図30G)。総合すると、このような結果は、CBDコンジュゲーションによってCPI免疫療法の全身毒性が低下することを示す。
CBD-αCTLA4+CBD-αPD-L1併用療法の抗腫瘍有効性を、B16F10黒色腫、CT26結腸癌およびMMTV-PyMT乳がんモデルを用いて調べた。B16F10黒色腫では、非修飾CPIでの処置においてこのレジメンで抗腫瘍効果は示されなかった。対照的に、CBD-CPIでは治療効果が示され、25μgおよび100μgの両方の単回投薬で腫瘍の増殖が有意に遅くなった(図31A)。重要なことに、コンジュゲーションなしでのCPI+CBDタンパク質の投与では抗腫瘍効果は示されず、CBDのCPIとのコンジュゲーションがこの作用に不可欠であることが示された(図32)。また、CBD-CPIをECM結合PlGF-2123-144-CTLA4およびPlGF-2123-144-PD-L1の局所(p.t.)投与と比較した。CBD-CPI分子の全身性標的化ではPlGF-2123-144-CPI分子の局所投与と同様の有効性が得られた(図31A)。CT26腫瘍の場合、単回投薬の非修飾CPIによって腫瘍の進行が遅くなり;CBD-CPI処置では腫瘍の増殖が有意にさらに抑制された(図31B)。また、CBD-CPIは、MMTV-PyMT乳がんに対しても非修飾CPIと比べて高い抗腫瘍有効性を示し、マウスの生存期間が延長された(図31C〜D)。驚いたことに、CBD-CPIにより12匹のうち6匹のマウスで完全寛解がもたらされ、MMTV-PyMT細胞で再負荷刺激したマウスに触知可能な腫瘍は発生しなかったが、無処置マウスはすべて、検出可能な腫瘍が増殖し、CBD-CPIは免疫記憶を誘導することが示された(図31E)。
CBD-CPI処置の治療作用の背後にある機構を調べるため、T細胞応答をB16F10腫瘍担持マウスにおいて特性評価した。CBD-CPIでは、非修飾CPIおよびPBS注射と比べて腫瘍内のCD45+細胞のCD8+CD3+T細胞の頻度が有意に高く(図33A)、一方、CD4+CD3+T細胞の頻度はすべての群で維持された(図33B)。CBD-CPI処置では、CD4+T細胞集団におけるCD25+Foxp3+Tregのパーセンテージが有意に減少したがCPI処置では減少せず、本発明者らはTreg枯渇能を有するαCTLA4を利用したため、CBD-αCTLA4の腫瘍標的化能力が裏付けられた(81)(図33C)。その結果、CBD-CPI処置により、非修飾CPIおよびPBS処置と比べて、治療有効性の予測値(82)である腫瘍内のエフェクター(CD62L-CD44+)CD8+T細胞対Treg比が有意に向上した(図33D)。腫瘍浸潤性CD8+T細胞によってより高レベルのエフェクターサイトカインが産生されるかどうかを試験するため、CD8+T細胞をαCD3およびαCD28を用いてエクスビボで刺激した。CBD-CPI処置ではCD8+腫瘍浸潤性T細胞におけるIFNγ+、IL2+およびTNFα+細胞のパーセンテージがPBS処置群と比べて有意に増大したが、非修飾CPIでの処置では増大しなかった(図33E〜G)。まとめると、CBD-αCTLA4+CBD-αPD-L1併用処置では腫瘍浸潤性T細胞が有効に活性化され、図31A〜Eに観察される治療効果に対応する。
他のコラーゲン結合ドメイン、すなわちvWF A1ドメインおよびデコリンを有するCPI(αCTLA4とαPD-L1の併用)コンジュゲートの抗腫瘍効果を試験した。vWF A1ドメインおよびデコリンもまたコラーゲンに対して高い親和性を有し、vWF A3ドメインは結合しないVI型コラーゲンに特異的に結合する。これらの3種類のCBDタンパク質はコラーゲン上において異なる結合部位を有する。デコリンタンパク質およびvWF A1ドメインタンパク質を、vWF A3ドメインの場合と同じ手順に従って作製し、精製した。vWF A1ドメインおよびデコリンをCPI抗体に、vWF A3ドメインタンパク質とCPIとのコンジュゲーションと同じ手順に従ってコンジュゲートさせた。
標的指向型がん治療ストラテジーは能動的ターゲティングまたは受動的ターゲティングとして分類され得る(83)。抗体-薬物コンジュゲートは能動的ターゲティングの一例である。ターゲティングは、腫瘍特異的または腫瘍細胞特異的である特異的リガンド(例えば、抗体)に対する薬物の結合に基づき(84)、腫瘍細胞表面へのがんの薬の特異的な送達を助長する。受動的ターゲティングの一例はナノ粒子担体内に包埋させた薬物である。ナノ粒子は血中で長い半減期を有し、血管系が漏出性である腫瘍内において透過性および保持効果の向上により蓄積をもたらすことが予測される(85,86)。したがって、受動的ターゲティングは、薬学的担体の血中での長寿命および変則的な血管系を有する病的部位内への蓄積、したがって蓄積の向上に基づく。
1.組換えvWF A3ドメインの作製および精製
ヒトvWF A3ドメイン残基1686〜1881(成熟VWFの923〜1118)(SEQ ID NO:14)をコードする配列は、Genscriptで合成され、哺乳動物発現ベクターpcDNA3.1(+)内にサブクローニングされた。組換えタンパク質のさらなる精製のため、6個のHisをコードする配列をN末端に付加した。発現されたA3ドメインタンパク質の配列は以下のとおりであった(SEQ ID NO:15):
ラット抗マウスPD-L1(クローン:10F.9G2,Bio X Cell)、ハムスター抗マウスCTLA4(クローン:9H10,Bio X Cell)を15当量のスルホ-SMCCとともに室温で30分間インキュベートした。過剰のスルホ-SMCCを、Zebaスピン脱塩カラム(Thermo Fisher Scientific)を用いて除去した。次いで、5当量のCBDタンパク質(vWF A3ドメイン、N末端システイン残基を有する)を添加し、室温で1時間反応させた。
96ウェルELISAプレート(Greiner Bio One)を10μg/mLのコラーゲンI(EMD Millipore)、コラーゲンIII(EMD Millipore)、組換えマウス(rm)CTLA4(Sino Biological)またはrmPD-L1(Sino Biological)(PBS中)で37℃にて1時間コートした後、2%のBSAを含む0.05%のTween 20含有PBS(PBS-T)で室温にて1時間ブロックした。次いでウェルをPBS-Tで洗浄し、10μg/mLのCBD-CPIまたは非修飾CPIとともに室温で1時間さらにインキュベートした。PBS-Tでの3回の洗浄後、ウェルを室温で1時間、ラットIgGまたはシリアンハムスターIgG(Jackson ImmunoResearch)に対するHRPコンジュゲート抗体とともにインキュベートした。洗浄後、結合したCPIを、テトラメチルベンジジン基質を用いて、450 nmの吸光度を測定し、570 nmにおける測定値を差し引くことによって検出した。見かけの解離定数(KD)値を、Prismソフトウェア(v7,GraphPad Software)の非線形回帰解析により得た(1つの部位に特異的に結合すると仮定する)。
8〜12週齢のC57BL/6およびBalb/cはJackson Laboratoriesから入手した。8〜12週齢のFVBマウスはCharles Riverから入手した。6〜12週齢のTyr:Cre-ER+/LSL-BrafV600E/Ptenfl/flマウスは既報のとおりに作製され(91)、シカゴ大学の動物施設で施設内ガイダンス(91)に従って飼育され、T.Gajewski教授(シカゴ大学)により提供された。実験は、シカゴ大学の研究施設内委員会の承認を得て行なった。B16F10細胞およびCT26細胞はAmerican Type Culture Collectionから入手し、使用説明書に従って培養した。MMTV-PyMT細胞はFVB-Tg(MMTV-PyVT)トランスジェニックマウス(ポリオーマミドルT抗原癌遺伝子発現をマウス乳腺腫瘍ウイルスプロモーターによって誘導した)に自然に発生した乳がんから採取し、インビトロで培養した。細胞株はすべて、マイコプラズマ汚染について、病原体試験IMPACT I(IDEXX BioResearch)によって確認した。
vWF A3ドメインタンパク質をDyLight 800 NHSエステル(Thermo Fisher)を用いて蛍光標識し、未反応色素をZebaspinスピンカラム(Thermo Fisher)により、製造業者の使用説明書に従って除去した。50μLのPBS中に再懸濁した合計5×105個のMMTV-PyMT細胞を各FVBマウスの右側の乳腺脂肪体内に皮下注射した。腫瘍が500 mm3に達したら、50μgのDyLight 800標識CBDをi.v.注射した。注射の48時間後に臓器を取り出し、Xenogen IVIS Imaging System 100(Xenogen)により以下の条件下:エフストップ:2;光学フィルター 励起 740 nm;励起 800 nm;露光時間:5秒;ビニング設定small(small binning)でイメージングした。
50μLのPBS中に再懸濁した合計5×105個のMMTV-PyMT細胞を各FVBマウスの右側の乳腺脂肪体内に皮下注射した。腫瘍が100 mm3に達したら、100μgのDyLight 594標識CBD-αPD-L1および100μgのDyLight 488標識αコラーゲンI(Abcam)をi.v.注射した。30分後、腫瘍を採取し、冷PBS中で洗浄し、2%PFAで室温にて10分間固定し、PBS中で洗浄した。次いで、腫瘍を12ウェルプレート内の2%アガロースゲル(LE Quick Dissolve Agarose,GeneMate)に注入した。腫瘍を含むゲルプラグに方向の印を付け、バッファートレイを備えた振動刃ミクロトーム(VT1200S,Leica)に載せた。切片を順に冷PBS中に収集し、2%パラホルムアルデヒド含有PBSで室温にて5分間固定した。DyLight 633-抗マウスCD31抗体での腫瘍の染色および顕微鏡結像は、Leica SP5 AOBS IIタンデムスキャナスペクトル共焦点顕微鏡を用いて既報のとおりに(92)行なった。
5×105個のB16F10黒色腫細胞を各マウスの背部の左側に皮内注射した。4日後、マウスに100μgずつのCPIをi.v.注射した。腫瘍接種の5、6および8日後に血液試料をチューブ内に収集した。血清中のCPIの濃度をELISAにより上記のようにして測定した。
5×105個のB16F10黒色腫細胞を15週齢の各C57BL/6マウスの背部の左側に皮内注射した。4日後、マウスに100μgずつのCPIを2回投与した。5、6および8日目、血液試料をチューブ内に収集した後、4℃で一晩インキュベーションした。血清中のサイトカイン濃度をReady-SET-Go! ELISAキット(eBioscience)により製造業者のプロトコルに従って測定した。
B16F10腫瘍担持マウスに100μgのCPIの注射を、腫瘍接種の4日後と7日後に行なった。10日目、血液試料をチューブ内に収集した後、4℃で>4時間のインキュベーションを行なった。同じ日に、血清を収集し、ALT活性をALTアッセイキット(Sigma-Aldrich)により製造業者のプロトコルに従って測定した。
B16F10腫瘍担持マウスにCPI注射(αPD-L1およびαCTLA4を100μgずつ)を、腫瘍接種の4日後と7日後に行なった。腫瘍接種の10日後に、肝臓と肺を収集し、2%PFAで固定した。パラフィン中に包埋した後、ブロックを5μm切片に切断し、続いてヘマトキシリンとエオシンで染色した。画像は、EVOS FL Auto顕微鏡(Life Technologies)を用いて取り込んだ。リンパ性浸潤の定量のため、10の高倍率視野(400倍)におけるリンパ球浸潤巣の数を光学顕微鏡法(BX53,Olympus)により計数した。スライドを、処置について知らない2人の病理医(H.A.とM.Y.)が独立して評価した。顕微鏡画像はカラーCCDカメラ(DP27,Olympus)で取り込んだ。
50μLのPBS中に再懸濁した合計5×105個のB16F10細胞を、各C57BL/6マウスの背部の左側の皮内に接種した。4日後、マウスにCPI(αPD-L1およびαCTLA4を25μgまたは100μgずつ)をi.v.注射した。腫瘍をデジタルキャリパーで測定し(腫瘍接種の4日後に開始)、体積を楕円体として算出した。ここで、V=4/3×3.14×奥行/2×幅/2×高さ/2。いずれかの腫瘍体積が500 mm3超に達した時点でマウスを屠殺した。
50μLのPBS中に再懸濁した合計5×105個のCT26細胞を、各Balb/cマウスの背部の左側の皮内に接種した。5日後、マウスにCPI(αPD-L1およびαCTLA4を25μgまたは100μgずつ)をi.v.注射した。腫瘍をデジタルキャリパーで上記のようにして測定した(腫瘍接種の5日後に開始)。いずれかの腫瘍体積が500 mm3超に達した時点でマウスを屠殺した。
5×105個のB16F10黒色腫細胞を各C57BL/6マウスの背部の左側に皮内注射した。マウスにCPI(αPD-L1およびαCTLA4を100μgずつ)を4日目にi.v.注射した。マウスを8日目に屠殺した。腫瘍を採取し、2%のFBS、2 mg/mLのコラーゲナーゼDおよび40μg/mLのDNase I(Roche)を補給したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で37℃にて30分間消化させた。70-mmセルストレーナーによって器官を穏やかに破壊することにより、単細胞懸濁液を得た。赤血球を、ACK溶解バッファー(Quality Biological)を用いて溶解させた。細胞を計数し、10%のFBSおよび1%のペニシリン/ストレプトマイシンを補給したイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)(完全培地;すべてLife Technologies製)中に再懸濁させ、フローサイトメトリーでの染色に使用した。
腫瘍の単細胞懸濁液を上記のようにして調製した。洗浄工程後、およそ2×106個の細胞を抗体染色に使用した。本文書全体を通して特に記載のない限り、以下の分子:CD3(145-2C11,BD Biosciences)、CD4(RM4-5,BD Biosciences)、CD8α(53-6.7,BD Biosciences)、CD25(PC61,BD Biosciences)、CD45(30-F11,BD Biosciences)、CD44(IM7,BD Biosciences)、CD62L(MEL-14,BD Biosciences)、PD-1(29F.1A12,BioLegend)、Foxp3(MF23,BD Biosciences)に対する抗体を使用した。固定による生/死細胞の識別を、Fixable Viability Dye eFluor 455(eBioscience)を製造業者の使用説明書に従って用いて行なった。染色は、特に記載のない限り氷上で20分間実施し、細胞内染色は、Foxp3-染色キットを製造業者の使用説明書(BioLegend)に従って用いて行なった。洗浄工程後、細胞を特異的抗体で20分間、氷上にて染色した後、固定した。フローサイトメトリー解析はすべて、Fortessa(BD Biosciences)フローサイトメーターを用いて行ない、FlowJoソフトウェア(Tree Star)を用いて解析した。
腫瘍の単細胞懸濁液を上記のようにして調製した。CD8+T細胞をEasySepキット(STEMCELL Technologies)を用いて、ビオチン化αCD105(12403,BioLegend)をEasySep CD8+T cell Isolation Cocktailに添加してB16F10黒色腫細胞を除去したこと以外は製造業者の使用説明書に従って単離した。96ウェル細胞培養プレート(BD Falcon)をPBS中10μg/mLのαCD3(145-2C11,BioLegend)で37℃にて一晩コートした。腫瘍から抽出されたT細胞を96ウェルプレート内にプレーティングし、完全培地中で37℃にて6時間、2μg/mLのαCD28(EL-4,BioLegend)および5μg/mLのブレフェルジンA(Sigma-Aldrich)の存在下で培養した。細胞を採取し、染色し、フローサイトメトリーによって上記のようにして解析した。
必要なサンプルサイズの事前決定には統計法を使用せず、サンプルサイズはパイロット実験の推定値および以前に公表された結果に基づいて、適切な統計学的検定によって有意な結果が得られ得るように選択した。CBD-CPIの合成および腫瘍の処置は、再現性が確保されるように複数の人によって行なわれた。実験はすべて、研究所内で少なくとも2回反復される。動物試験のため、マウスを最初のCPI注射の直前にケージ内の処置群に無作為化し、同様に処置した。腫瘍サイズがB16F10、CT26およびMMTV-PyMT腫瘍では500 mm3超ならびにTyr:Cre-ER+/LSL-BrafV600E/Ptenfl/flβCatSTA腫瘍では1000 mm3超になったときを生存率エンドポイントとした。統計計算に使用したn値は図の説明に示している。実験は盲検様式で行なわなかった。実験群間の統計学的有意差をPrismソフトウェア(v7,GraphPad)を用いて調べた。一元配置ANOVAの後にテューキーのHSD事後検定を使用した場合、群間分散はブラウン・フォーサイス検定により同様であることがわかった。ノンパラメトリックデータでは、クラスカル・ウォリス検定の後、ダンの多重比較検定を使用した。単回比較では、スチューデントの両側t-検定を使用した。生存曲線を、ログランク(マンテル・コックス)検定を使用することによって解析した。記号*および**は、それぞれ0.05未満および0.01未満のP値を示す;N.S.,有意でない。
CD40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー5:TNFRSF5)は、抗原提示細胞(APC)によって発現される48 kDaのI型膜貫通型タンパク質である(1)。CD40は、主に活性化ヘルパーT細胞によって発現されるCD40L(CD154)と結合すると、APCに対する活性化シグナルを媒介する。
1.PlGF-2123-144ペプチドコンジュゲーションによりαCD40のECM結合が向上し、組織内保持が長くなる
PlGF-2123-144-αCD40のECM結合特性をインビトロで特性評価した。SDS-PAGEにより、αCD40の軽鎖と重鎖の両方の分子量が増えていることが示された(図34A)。PlGF-2123-144-αCD40は、主要なECMタンパク質として試験したフィブロネクチン、ビトロネクチンおよびコラーゲンIに結合した(図34B)。比較において、非修飾αCD40は、試験したECMタンパク質に結合しなかった。PlGF-2123-144-αCD40は組換えマウスCD40を、非修飾抗体と同様のKd値で認識した(図34C)。このようなデータは、αCD40のPlGF-2123-144修飾により、その抗原認識が損なわれることなく強いECM結合がもたらされたことを示す。
PlGF-2123-144-αCD40は注射部位における長期保持を示したため、本発明者らは、注射されたPlGF-2123-144-αCD40の血清中の濃度は、注射部位の腫瘍内における保持のため、非修飾αCD40と比べて低いであろうという仮説をたてた。血清中のαCD40濃度を、接種後4日目のB16F10腫瘍内へのαCD40の腫瘍周囲(p.t.)単回投与(50μg)後に経時的に測定した。PlGF-2123-144-αCD40の血清中の濃度は、すべての時点でαCD40と比べて低かった(図35A)。この全身性曝露の低下により、PlGF-2123-144コンジュゲーションによってαCD40の全身毒性が減少するかもしれないことが示唆される。
本発明者らは、T細胞浸潤を示し、したがってCPIに対してある程度奏功性であるマウスモデルにおけるPlGF-2123-144-αCD40処置の抗腫瘍有効性を試験した。B16F10細胞接種の4日後に、αCD40(10または50μg/注射)をp.t.投与した。10μg/注射の用量において、PlGF-2123-144-αCD40処置では腫瘍の増殖を統計学的に有意に遅らせたが、非修飾αCD40は抗腫瘍効果を示さなかった(図37A)。高用量(50μg/注射)では、非修飾αCD40は腫瘍の増殖を有意に遅らせ、PlGF-2123-144-αCD40は、非修飾抗体よりも有意に大幅に、さらに小さい腫瘍サイズを誘導した(図37B)。次に、本発明者らはCT26結腸癌に対する抗腫瘍有効性を調べた(図37C)。CT26細胞を接種してから5日後に、αCD40を10μg/注射でp.t.投与した。PlGF-2123-144-αCD40処置では腫瘍の増殖を統計学的に有意に遅らせたが、非修飾αCD40は抗腫瘍効果を示さなかった(図37C)。同様に、MMTV-PyMT遺伝子操作乳がんモデルにおけるPlGF-2123-144-αCD40の抗腫瘍活性を調べ(32)、この場合も、PlGF-2123-144-αCD40(50μg/注射)のp.t.投与により、その非修飾形態より有意に強く腫瘍の増殖が抑制されることがわかった(図37D)。PlGF-2123-144-αCD40投与により、9匹のうち2匹のマウスで腫瘍の根絶が誘導され;非修飾αCD40処置では8匹のうち1匹のマウスで腫瘍が根絶された。このようなデータにより、PlGF-2123-144-αCD40での局所処置は、多くの腫瘍型において、非修飾形態での局所処置と比べて卓越した抗腫瘍有効性を示すことが示された。
PlGF-2123-144-αCD40処置の治療作用の背後にある機構を調べるため、T細胞およびAPCの応答をB16F10腫瘍担持マウスにおいて解析した。50μgのαCD40を腫瘍接種後4日目にp.t.注射した。9日目、白血球を腫瘍およびtd-LNから抽出した。腫瘍内のCD45+細胞のパーセンテージとしてのDCの頻度は、非修飾αCD40処置によりわずかに低下した(図38A)。PlGF-2123-144-αCD40および非修飾αCD40ではどちらも、td-LN内のCD11c+DCの頻度は有意に高かった(図38B)。PlGF-2123-144-αCD40および非修飾αCD40のどちらの処置でも、腫瘍内のCD11c+DCのMHCIIHighCD86+の頻度は有意に低かったが、td-LN内の頻度は高く、CD11c+DCの成熟が示された(図38C)。同様に、F4/80+マクロファージ内のMHCIIHighCD86+の頻度は、PlGF-2123-144-αCD40および非修飾αCD40のどちらの処置でも、腫瘍内では有意に低かったがtd-LN内では有意に高く、αCD40処置によってマクロファージの活性化が誘導されることが示唆された(図38E〜F)。
PlGF-2123-144-αCD40処置後の成熟APCおよび活性化CD8+T細胞の増加に鑑み、PlGF-2123-144-αCD40が、ある腫瘍に局所投与した場合に、遠位腫瘍における抗腫瘍応答を媒介し得るかどうかを調べた。B16F10細胞をマウスの左側背部と右側背部の両方に0日目に接種した(図40A)。続いて、αCD40(50μg/注射)形態を左側腫瘍のみの付近に4日目にp.t.注射した。PlGF-2123-144-αCD40のp.t.注射では左(同側)および右(反対側)の両方の腫瘍の成長増大が遅くなった;非修飾αCD40では、同様ではなかったが有意により少ない程度に遅くなった。このようなデータは、ある腫瘍付近での局所PlGF-2123-144-αCD40処置により、全身性で腫瘍の増殖を低減できる全身性抗腫瘍免疫学的活性が増強することを示す。
上記のデータにより、PlGF-2123-144-αCD40処置によってB16F10腫瘍内へのCD8+T細胞浸潤が誘導されることが実証された(図38)。PlGF-2123-144-αCD40処置により、T細胞非浸潤腫瘍がT細胞浸潤腫瘍に変換されることによって、T細胞浸潤が少なく(したがって、CPI療法に非奏功性の)腫瘍に対する抗腫瘍有効性が示され得るかどうかを試験するため、Tyr:Cre-ER+/LSL-BrafV600E/Ptenfl/flβCatSTAマウスを使用した。このマウスは、活性B-RafのCre誘導性発現およびPTEN(ヒト黒色腫において一般的に改変されている分子経路)の二対立遺伝子欠失を有し、安定化β-カテニンの誘導性発現を有するように遺伝子操作されている(28)。β-カテニン経路の発現は、CD103+DCの浸潤を低減させ、腫瘍内の微小環境内において少ないT細胞およびCPI療法に対する非奏功性をもたらすことが示されている(28)。4-OH-タモキシフェンの局所適用による腫瘍誘導後、非修飾型またはPlGF-2123-144-αCD40をp.t.注射によって投与した。注目すべきことに、非修飾αCD40のp.t.投与ではこの腫瘍の増殖を遅らせた(図41A)。より重要なことには、PlGF-2123-144-αCD40のp.t.投与処置では、PBS処置群および非修飾αCD40処置群と比べて腫瘍の増殖を遅らせた(図41A)。PlGF-2123-144-αCD40処置により生存期間が長くなったがαCD40処置ではならなかった(図41B)。
がん免疫療法薬としてのαCD40には有害事象が付随し、これにより、クリニックで安全に使用され得るαCD40の投薬量が制限されている(11,38)。本実施例では、かかる有害事象の発生が、PlGF-2123-144のαCD40とのコンジュゲーションにより、これをPlGF-2123-144コンジュゲートCPI抗体と同様に(27)p.t.投与すると低減された。注射部位の腫瘍組織付近に局在したままのPlGF-2123-144-αCD40は、非腫瘍抗原特異的TまたはB細胞に対する影響を回避し、肝臓内に存在する骨髄系細胞に対する影響を低減させることにより、正常な全身免疫の恒常性をより厳重に維持するはずである(31)。PlGF-2123-144-αCD40投与後に観察された低肝毒性および全身性サイトカイン放出は、この全身性曝露の低減のためであった可能性が高い。注目すべきことに、PlGF-2123-144コンジュゲーションにより、非修飾αCD40は効果を有しなかった低局所投薬量で腫瘍増殖の遅延が示されたため、投与量の低減すら可能かもしれない。このようなデータは、かかる有害事象のため治療を中止した患者、ならびに全身性治療に適さない患者を処置できる可能性を示唆する。
1.PlGF-2123-144-αCD40の合成
ラット抗マウスCD40(クローン:FGK4.5、BioXCell)を15当量のスルホ-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(スルホ-SMCC)とともに室温で30分間インキュベートした。過剰のスルホ-SMCCを、Zebaスピン脱塩カラム(Thermo Fisher Scientific)を用いて除去した。次いで、15当量のPlGF-2123-144ペプチド
を添加し、C残基上のチオール部分とのコンジュゲーションのために室温で1時間反応させた。ペプチドはGenscriptで>95%純度で合成されたものであった。
SDS-PAGEは、4%から20%までの勾配のゲル(Bio-Rad)で、αCD40を10 mMのDTTで還元した後に行なった。電気泳動後、ゲルをSimplyBlue SafeStain(Thermo Fisher Scientific)で、製造業者の使用説明書に従って染色した。ゲルの画像はChemiDoc XRS+システム(Bio-Rad)を用いて収集した。
96ウェルELISAプレート(Greiner Bio One)を10μg/mLの組換えヒトECMタンパク質、フィブロネクチン(Sigma-Aldrich)、ビトロネクチン(Sigma-Aldrich)、コラーゲンI(EMD Millipore)、または1μg/mLの組換えマウス(rm)CD40(Sino Biological)(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中)で37℃にて1時間コートした後、2%ウシ血清アルブミン(BSA)(0.05%のTween 20含有PBS(PBS-T)中)で室温にて1時間ブロックした。次いでウェルをPBS-Tで洗浄し、PlGF-2123-144-αCD40または非修飾αCD40(ECMタンパク質は10μg/mL)とともに室温で1時間さらにインキュベートした。PBS-Tでの3回の洗浄後、ウェルを室温で1時間、ラットIgGに対するホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲート抗体(Jackson ImmunoResearch)とともにインキュベートした。洗浄後、結合したαCD40をテトラメチルベンジジン基質を用いて450 nmの吸光度を測定し、570 nmのシグナルを差し引くことによって検出した。
8〜12週齢の胸腺欠損ヌード(イメージング用)、C57BL/6(B16F10黒色腫モデル用)、Balb/c(CT26結腸癌モデル用)およびFVB(MMTV-PyMT乳がんモデル用)マウスはJackson Laboratoriesから入手した。8〜12週齢のBatf3-/-マウスは、Justin Kline博士(シカゴ大学)のご厚意による戴き物であった。6〜12週齢のTyr:Cre-ER+/LSL-BrafV600E/Ptenfl/flβCatSTAマウスは既報のとおりに作製し、シカゴ大学の動物施設で施設内ガイダンスに従って飼育した(28)。実験は、シカゴ大学の研究施設内委員会の承認を得て行なった(プロトコル番号72470)。B16F10細胞およびCT26細胞はAmerican Type Culture Collectionから入手し、使用説明書に従って培養した。MMTV-PyMT細胞はFVB-Tg(MMTV-PyVT)トランスジェニックマウス(ポリオーマミドルT抗原癌遺伝子発現をマウス乳腺腫瘍ウイルスプロモーターによって誘導した)に自然に発生した乳がんから採取し、インビトロで培養した。この試験で使用した細胞株はすべて、マイコプラズマ汚染について、IMPACT I病原体試験(IDEXX BioResearch)によって確認した。
αCD40を、スルホ-Cyanine 7 NHSエステル(Lumiprobe)を製造業者の使用説明書に従って用いて蛍光標識した。N末端がCyanine 7で標識されたPlGF-2123-144ペプチドは、Thermo Fisher Scientificで>90%純度で化学合成された。Cyanine 7標識PlGF-2123-144をαCD40に上記のようにしてコンジュゲートさせた。胸腺欠損ヌードマウスに40μgのPlGF-2123-144-または非修飾のCyanine 7標識αCD40を皮内(i.d.)注射した。マウスを、注射後24時間毎にXenogen IVIS Imaging System 100(Xenogen)により以下の条件下:エフ/ストップ:2;光学フィルター 励起 710 nm;励起 780 nm;露光時間:1秒;ビニング設定smallでイメージングした。
循環中の抗体濃度の測定は既報のとおりに行なった(27)。5×105個のB16F10黒色腫細胞を12週齢の各C57BL/6マウスの背部の左側に皮内注射した。4日後、マウスに50μgのαCD40を腫瘍周囲に(p.t.)注射した。腫瘍接種の4日後(接種後のこの日はαCD40注射の4時間後)、6日後および8日後に血液試料をチューブ内に収集した。αCD40の血清中の濃度をELISAにより上記のようにして測定した。
5×105個のB16F10黒色腫細胞を12週齢の各C57BL/6マウスの背部の左側に皮内注射した。4日後、マウスに50μgのαCD40を2回投与した。4日目(αCD40注射の4時間後)、5日目、6日目および8日目に、血液試料をチューブ内に収集した後、4℃で一晩インキュベーションした。血清中のサイトカイン濃度をReady-SET-Go! ELISAキット(eBioscience)により製造業者のプロトコルに従って測定した。
血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)活性は既報のとおりに測定した(27)。B16F10腫瘍担持マウスに50μgのαCD40注射を腫瘍接種の4日後に行なった。5、7および9日目、血液試料をチューブ内に収集した後、4℃で>4時間インキュベーションした。血清におけるALT活性はALTアッセイキット(Sigma-Aldrich)により製造業者のプロトコルに従って測定した。
肝臓の組織学的検査は既報のとおりに行なった(27)。B16F10腫瘍担持マウスに50μgのαCD40注射を腫瘍接種の4日後に行なった。腫瘍接種の7日後に、肝臓を収集し、2%パラホルムアルデヒドで固定した。パラフィン中に包埋した後、ブロックを5μm切片に切断し、続いてヘマトキシリンとエオシンで染色した。画像は、EVOS FL Auto顕微鏡(Life Technologies)を用いて取り込んだ。
リンパ節(LN)細胞および肝細胞をC57BL/6マウスから既報のとおりに新鮮単離した(29,30)。全RNAをLN細胞および肝細胞から、RNeasyマイクロキット単離プロトコル(Qiagen)を製造業者の使用説明書に従って用いて抽出した。cDNAを、SuperScript III First Strand Synthesis SuperMix(Life Technologies)を製造業者の使用説明書に従って用いて行なわれる全RNAの逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)によって得た。遺伝子発現解析は、CD40(Mm00441891_m1)およびβ-アクチン(Mm01268569_m1)に特異的なTaqMan遺伝子発現アッセイ(Life Technologies)によりLightCycler 96 System(Roche)で行なった。相対遺伝子発現を、式(遺伝子発現倍数変化)=2(Cq アクチン-Cq CD40)を使用し、β-アクチンを参照遺伝子として用いて定量した。
50μLのPBS中に再懸濁した合計5×105個のB16F10細胞を、各C57BL/6マウスまたはBatf3-/-マウスの背部の左側の皮内に接種した。4日後、マウスに10μgまたは50μgのαCD40をp.t.注射した。遠位腫瘍実験では、5×105個のB16F10細胞を各マウスの背部の左側と右側に、0日目に皮内注射した。4日目、マウスに50μgのαCD40を左側腫瘍付近のみにp.t.注射した。腫瘍をデジタルキャリパーで測定し(最初の腫瘍接種の4日後に開始)、体積を楕円体として算出した。ここで、V=4/3×3.14×奥行/2×幅/2×高さ/2。いずれかの腫瘍体積が500 mm3超に達した時点でマウスを屠殺した。
50μLのPBS中に再懸濁した合計5×105個のCT26結腸癌細胞を、各Balb/cマウスの背部の左側の皮内に接種した。5日後、マウスに10μgのαCD40を皮内にp.t.注射した。腫瘍をデジタルキャリパーで上記のようにして測定した(腫瘍接種の5日後に開始)。いずれかの腫瘍体積が500 mm3超に達した時点でマウスを屠殺した。
50μLのPBS中に再懸濁した合計8×105個のMMTV-PyMT細胞を各FVBマウスの右側の乳腺脂肪体内に皮下注射した。7日後、マウスに50μgのαCD40をp.t.注射した。腫瘍をデジタルキャリパーで上記のようにして測定した。腫瘍体積が500 mm3超に達したらマウスを屠殺した。
5×105個のB16F10黒色腫細胞を各C57BL/6マウスの背部の左側に皮内注射した。4日後および7日後、マウスに50μgのαCD40をp.t.注射した。マウスを8日目に屠殺した。脾臓、LNおよび腫瘍を採取した。腫瘍を、2%のFBS、2 mg/mLのコラーゲナーゼDおよび40μg/mLのDNase I(Roche)を補給したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で、37℃にて30分間消化させた。70-mmセルストレーナーによって組織を穏やかに破壊することにより、単細胞懸濁液を得た。赤血球を、ACK溶解バッファー(Quality Biological)を用いて溶解させた。細胞を計数し、10%のFBSおよび1%のペニシリン/ストレプトマイシンを補給したイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)(完全培地;すべてLife Technologies製)中に再懸濁させ、フローサイトメトリーでの染色に使用した。
脾臓、td-LNおよび腫瘍の単細胞懸濁液を上記のようにして調製した。洗浄工程後、およそ2×106個の細胞を抗体染色に使用した。抗体は、特に記載のない限りBD Biosciencesから購入した:CD3(145-2C11)、CD4(RM4-5)、CD8α(53-6.7)、CD11c(HL3)、CD25(M-A251)、CD44(IM7)、CD45(30-F11)、CD62L(MEL-14)、CD86(GL-1)、F4/80(T45-2342)、Foxp3(MF23)、NK1.1(PK136)、MHCII(M5/114.15.2,BioLegend)、PD-1(29F.1A12,BioLegend)。固定による生/死細胞の識別を、Fixable Viability Dye eFluor 455(eBioscience)を製造業者の使用説明書に従って用いて行なった。染色は、特に記載のない限り氷上で20分間実施し、細胞内染色は、Foxp3-染色キットを製造業者の使用説明書(BioLegend)に従って用いて行なった。洗浄工程後、細胞を特異的抗体で20分間、氷上にて染色した後、固定した。フローサイトメトリー解析はすべて、Fortessa(BD Biosciences)フローサイトメーターを用いて行ない、FlowJoソフトウェア(FlowJo,LLC.)を用いて解析した。
B16F10腫瘍担持マウスに10μgのαCD40注射を腫瘍接種の4日後に行なった。11日目、血漿試料をヘパリン添加チューブ内に収集した。B16F10細胞を処置マウス(11日目)のPBS中10%の血漿とともに4℃で60分間インキュベートし、PBSで2回洗浄し、次いで、Alexa-Fluor-647標識ラット抗マウスIgG(Jackson Immunoresearch)とともに4℃で30分間インキュベートした。細胞をPBS中で洗浄した後、平均蛍光強度をFortessaサイトメーターを用いて解析した。
6〜12週齢のTyr:Cre-ER+/LSL-BrafV600E/Ptenfl/flβCatSTAマウスの背部を剃毛し、5μLの10 mg/mLの4-OH-タモキシフェン(Sigma-Aldrich)を経表面適用した。視認可能な腫瘍発生の直後(0日目)および7日目に再度、マウスに10μgのαCD40をp.t.注射した。体積を、体積=表面積*Zとして算出した。式中、表面積はImageJ解析によってコンピュータ計算され、Zは、デジタルキャリパーで測定した腫瘍の厚さである。腫瘍体積が1000 mm3超に達した時点でマウスを屠殺した。
腫瘍担持マウスの安楽死後、腫瘍の一部を亜鉛系固定剤で固定した。組織学的解析は、黒色腫の中央部の連続切片(7μmの凍結切片)で行なった。TBS-Tを含むtris緩衝生理食塩水中2%のBSAでブロックした低温切片を、ハムスター抗マウス抗CD31抗体(2H8,Abcam)、ウサギ抗マウス抗CD3抗体(SP7,Abcam)およびラット抗マウス抗CD8抗体(53-6.7,BioLegend)とともにインキュベートした。TBS-Tで洗浄後、切片をAlexa Fluor 488コンジュゲート抗ハムスター抗体、Alexa Fluor 594コンジュゲート抗ウサギ 抗体またはAlexa Fluor 647コンジュゲート抗ラット抗体(Jackson ImmunoResearch)とともに室温で1時間インキュベートした。画像はIX83顕微鏡(Olympus)を用いて撮影した。画像を撮影した後、腫瘍浸潤性CD8+T細胞の数を、ImageJソフトウェアを用いて計数した。腫瘍浸潤性CD8+T細胞は、CD8およびCD3について二重陽性(共局在)と規定し、CD31+血管内にある細胞は除外した。腫瘍内領域は明視野像を用いて特定し、算出した。
再現性が確保されるように複数バッチのPlGF-2123-144-αCD40が複数の人によって合成され、腫瘍の処置は複数の人によって行なわれた。動物試験のため、マウスを最初のαCD40注射の直前にケージ内の処置群に無作為化し、同様に処置した。実験群間の統計学的有意差をPrismソフトウェア(v7,GraphPad)を用いて調べた。一元配置ANOVAの後にテューキーのHSD事後検定を使用した場合、群間分散はブラウン・フォーサイス検定により同様であることがわかった。単回比較では、スチューデントの両側t-検定を使用した。生存曲線を、ログランク(マンテル・コックス)検定を使用することによって解析した。実験はすべて、少なくとも2回反復される。記号*および**は、それぞれ0.05未満および0.01未満のP値を示す;N.S.,有意でない。
本実施例において、αCD40以外のアゴニスト抗体がECMに標的化され、増強した抗腫瘍活性を有することを示す。このようなアゴニスト抗体としてはαCD134(Ox40)、αCD137(4-1-BB)およびαGITRが挙げられ、他の作用機構、例えば共刺激分子によるT細胞の直接活性化を有する。αOx40は活性化CD4+およびCD8+T細胞を標的化して、抗原特異的エフェクターT細胞の生成を増強させ、T細胞寛容の誘導を抑制する(45)。αCD137はNK細胞の細胞傷害性を高め、CD8+T細胞の増殖を引き起こし、DCの抗原提示を高める(46)。αGITRはT細胞を活性化し、エフェクター機能活性、例えばサイトカイン産生を増強させ、T細胞記憶を生じさせる(47)。
5×105個のB16F10黒色腫細胞をマウスの背中の皮膚内に0日目に接種した。50μgのPlGF-2123-144-αOx40、50μgのPlGF-2123-144-αCD137および50μgのPlGF-2123-144-αGITRの組合せまたはPBSを4日目に投与した(n=4〜5)。抗体を腫瘍周囲(p.t.)注射した。図42は、最初にマウスが死亡したときまでの腫瘍体積を示し、抗体の併用によって腫瘍の増殖が有意に阻害されたことを示す。腫瘍体積を平均±SEMで示す。統計解析はスチューデントのt-検定を用いて行なった。**p<0.01。
5×105個のB16F10黒色腫細胞をマウスの背中の皮膚内に0日目に接種した。50μgのCBD-αOx40、50μgのCBD-αCD137および50μgのCBD-αGITRの組合せ、または50μgのαOx40、50μgのαCD137および50μgのαGITRの組合せ、またはPBSを4日目に投与した(n=4〜5)。抗体をi.v.注射した。図43は、最初にマウスが死亡したときまでの腫瘍体積を示し、CBDコンジュゲート抗体の併用によって、腫瘍の増殖が非修飾抗体の併用より有効に阻害されことを示す。腫瘍体積を平均±SEMで示す。統計解析はANOVAをテューキーの検定とともに用いて行なった。**p<0.01,*p<0.05。
を添加し、C残基上のチオール部分とのコンジュゲーションのために室温で1時間反応させた。ペプチドはGenscriptで>95%純度で合成されたものであった。CBDを抗体にコンジュゲートさせるため、αCD134、αCD137またはαGITRを15当量のスルホ-SMCCとともに室温で30分間インキュベートした。過剰のスルホ-SMCCを、Zebaスピン脱塩カラム(Thermo Fisher Scientific)を用いて除去した。次いで、5当量のCBDタンパク質(vWF A3ドメイン、N末端システイン残基を有する)を添加し、室温で1時間反応させた。
Claims (57)
- 細胞外マトリックス(ECM)親和性ペプチドに機能的に連結させた免疫療法用抗体を含む組成物。
- 前記ECM親和性ペプチドが胎盤増殖因子-2(PlGF-2)に由来するペプチドを含む、請求項1記載の組成物。
- 前記ペプチドがSEQ ID NO:1と少なくとも85%同一である、請求項2記載の組成物。
- 前記ペプチドがSEQ ID NO:1を含む、請求項2記載の組成物。
- 前記ペプチドがフォン・ヴィレブランド因子(VWF)ペプチドを含む、請求項1記載の組成物。
- 前記VWFペプチドがVWF A1またはA3ペプチドである、請求項5記載の組成物。
- 前記VWFペプチドがSEQ ID NO:3、SEQ ID NO:11またはそれらの断片と少なくとも85%同一のペプチドを含む、請求項6記載の組成物。
- 前記VWFペプチドがSEQ ID NO:3またはSEQ ID NO:11を含む、請求項7記載の組成物。
- 前記ペプチドがCXCL-12ペプチドを含む、請求項1記載の組成物。
- 前記CXCL-12ペプチドがCXCL-12γペプチドを含む、請求項9記載の組成物。
- 前記ペプチドがSEQ ID NO:2と少なくとも85%同一である、請求項10記載の組成物。
- 前記ペプチドが前記抗体と共有結合している、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
- 前記ペプチドが二官能性リンカーによって前記抗体に架橋されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
- 前記免疫療法用抗体が免疫チェックポイント阻害性抗体を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害性抗体がCTLA4抗体、PD-L1抗体またはPD-1抗体を含む、請求項14記載の組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害性抗体がペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、アベルマブまたはデュルバルマブを含む、請求項14または15記載の組成物。
- 前記免疫療法用抗体がCD-40アゴニスト抗体を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項1〜17のいずれか一項記載の組成物。
- ペプチド対抗体の比が約1:1〜10:1である、請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。
- 細胞外マトリックス(ECM)親和性ペプチドに機能的に連結させた第2の免疫療法用抗体をさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の組成物。
- ECM親和性ペプチドに機能的に連結させたCTLA4抗体およびECM親和性ペプチドに機能的に連結させたPD-L1抗体を含む、請求項20記載の組成物。
- ECM親和性ペプチドに機能的に連結させたCTLA4抗体およびECM親和性ペプチドに機能的に連結させたPD-1抗体を含む、請求項20記載の組成物。
- 請求項1〜22のいずれか一項記載の組成物を対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを処置するための方法。
- 前記組成物が全身投与されるか、または腫瘍内注射、腫瘍周囲注射、動脈内注射もしくは経カテーテル注射によって投与される、請求項23記載の方法。
- 前記ペプチドに機能的に連結させた前記抗体の投与量が、該ペプチドなしで投与される該抗体の最小有効量より少ない、請求項23または24記載の方法。
- 前記ペプチドに機能的に連結させた前記抗体の投与量が、該ペプチドなしで投与される該抗体の最小有効量より少なくとも10%少ない、請求項25記載の方法。
- 患者が、がん免疫療法薬で以前に処置されたことがある、請求項23〜26のいずれか一項記載の方法。
- 以前のがん免疫療法薬がチェックポイント阻害性抗体を含むものであった、請求項27記載の方法。
- 前記対象が、以前のがん免疫療法薬によるグレード2、3または4の副作用を経験した、請求項27または28記載の方法。
- 前記対象が、がんと診断されている、請求項23〜29のいずれか一項記載の方法。
- 前記がんが肺がん、前立腺がん、卵巣がん、精巣がん、脳のがん、膠芽細胞腫、小児腫瘍、胚細胞腫瘍、黒色腫、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、気管がん、頭頸部がん、膵がん、肝がん、乳がん、子宮頸がんおよび外陰がんを含む、請求項23〜30のいずれか一項記載の方法。
- 前記がんが黒色腫または乳がんを含む、請求項31記載の方法。
- 前記がんが非血液系である、請求項1〜30のいずれか一項記載の方法。
- 前記がんが固形腫瘍を含む、請求項23〜33のいずれか一項記載の方法。
- 追加のがん治療の実施をさらに含む、請求項23〜34のいずれか一項記載の方法。
- 前記追加のがん治療が放射線、ワクチン接種、化学療法、養子T細胞療法、サイトカイン療法、抗CD47抗体、抗GD2抗体または免疫アジュバントを含む、請求項35記載の方法。
- 前記追加のがん治療がMUC-1阻害薬、CD40活性化薬、IDO阻害薬およびOX86アゴニストのうちの1つまたは複数を含む、請求項35または36記載の方法。
- 前記追加のがん治療がインドキシモド、GDC-0919、1-メチル-D-トリプトファン、ノルハルマン塩酸塩、ノルハルマン、CAY10581、INCB024360および2-ベンジル-2-チオプソイド尿素塩酸塩のうちの1つまたは複数を含む、請求項37記載の方法。
- 細胞外マトリックス(ECM)親和性ペプチドに機能的に連結させた第2の免疫療法用抗体の投与をさらに含む、請求項23〜38のいずれか一項記載の方法。
- ECM親和性ペプチドに機能的に連結させたCTLA4抗体の投与とECM親和性ペプチドに機能的に連結させたPD-L1抗体の投与を含む、請求項39記載の方法。
- ECM親和性ペプチドに機能的に連結させたCTLA4抗体の投与とECM親和性ペプチドに機能的に連結させたPD-1抗体の投与を含む、請求項39記載の方法。
- 前記追加のがん治療の有効性が、前記組成物なしでの該追加のがん治療の実施と比べて高い、請求項35〜38のいずれか一項記載の方法。
- 前記がんが、少なくとも第1の腫瘍と第2の腫瘍を含む転移がんである、請求項23〜42のいずれか一項記載の方法。
- 前記組成物が第1の腫瘍に対して腫瘍周囲投与または腫瘍内投与され、第2の腫瘍に対しては腫瘍周囲投与も腫瘍内投与もされず、全身投与もされない、請求項43記載の方法。
- 第2の腫瘍が有効に処置される、請求項44記載の方法。
- 前記免疫療法用抗体がαGITR抗体、αCD134抗体またはαCD137抗体を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
- ECM親和性ペプチドに機能的に連結させた第2の免疫療法用抗体、および任意でECM親和性ペプチドに機能的に連結させた第3の免疫療法用抗体をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
- ECM親和性ペプチドに機能的に連結させたαGITR抗体、ECM親和性ペプチドに機能的に連結させたαCD134抗体、およびECM親和性ペプチドに機能的に連結させたαCD137抗体のうちの少なくとも2つを含む、請求項47記載の組成物。
- 前記チェックポイント阻害性抗体がTIGIT抗体、TIM-3抗体、CD47抗体、ICOS抗体、CD39抗体、BTLA抗体、KIR抗体、LAG3抗体またはVISTA抗体を含む、請求項14記載の組成物。
- 前記ECM親和性ペプチドがデコリンペプチドを含む、請求項1記載の組成物。
- 前記デコリンペプチドがSEQ ID NO:16を含むか、またはSEQ ID NO:16と少なくとも85%同一であるペプチドを含む、請求項50記載の組成物。
- 前記VWFペプチドがSEQ ID NO:14を含むか、またはSEQ ID NO:14と少なくとも85%同一であるペプチドを含む、請求項6記載の組成物。
- 請求項46〜52のいずれか一項記載の組成物を対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを処置するための方法。
- 細胞外マトリックス(ECM)親和性ペプチドに機能的に連結させたCD40アゴニスト抗体を投与する段階を含む、患者におけるがんを処置する方法であって、該患者が免疫チェックポイント療法に対して抵抗性のがんを有する、方法。
- 前記患者が、免疫チェックポイント療法に抵抗性であることがわかっているがんと診断されている、請求項54記載の方法。
- 前記患者が免疫チェックポイント療法を以前に受けたことがある、請求項54または55記載の方法。
- 前記がんが前記免疫チェックポイント療法に抵抗性であった、請求項56記載の方法。
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