JP2020516432A - テーラーメイドの係数応答を有するカテーテルチューブ - Google Patents

Abstract

カテーテルチューブは、基材熱可塑性ポリウレタンを含む細長い本体；および基材熱可塑性ポリウレタンとともに共押出しされ、細長い本体とは個別のカテーテルチューブのセクションを提供する複合熱可塑性ポリウレタンであって、熱可塑性ポリウレタンおよび放射線不透過性材料を含む複合熱可塑性ポリウレタンを含み；カテーテルチューブは、患者へ侵入する前の第１の条件下で第１の弾性係数を備え；かつ２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激を含む第２の条件へしばらくの間曝露された場合に、カテーテルチューブは、第１の係数の５０パーセント以下である第２の弾性係数を備える。

Description

本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏ刺激へ曝露されたときのみチューブが軟化する軟化プロファイルを有する熱可塑性ポリウレタンを含むカテーテルチューブを含む、医療分野におけるデバイス、システム、および方法に全般的に関する。

熱可塑性ポリウレタン材料は、さまざまな医療用途のための最も一般的に使用される生体材料ポリマーのうちの一部である。一部の熱可塑性ポリウレタン材料は堅く、かつその可撓性はコントロールできない。このために、多くのタイプのポリウレタンは、医療用途において、特に長期医薬用途のためのその使用が制限される。いくつかの場合において、これらの材料は最初の剛性または他の物理学的特性を維持できず、これらの物理学的特性は非常に早く変化する。

医薬注入または注射に関しては、侵襲性医療デバイスは、医薬リザーバーから患者へ、通常は血管または皮下組織へ流体チャネルを生成するために典型的には使用される。標的部位である身体組織へ上手く挿入することを確実にするために、デバイスの侵入部分は、最小限の痛みになるよう十分に堅い必要がある。例えば、血管内カテーテルは、さまざまな最小限の侵襲性医療手順において、現在は利用されている。通常、血管内カテーテルは、カテーテルを患者の血管系へ挿入することによって臨床医が医療手順を遠隔で行うことを可能にする。典型的には、実施は、可撓性があるカテーテル管を血管中に挿入し、流体、輸液および医薬を周期的に投与する、血液サンプルを採取するなどの目的のための位置にカテーテル管を残すことである。同時にカテーテル管は、数日から数週間そのままの位置にあってもよい。カテーテル管の遠位部分が患者の血管系へ侵入した後、臨床医が、カテーテルの近位部分へ縦方向の力を適用することによって遠位チップを前方へ進め、カテーテル管本体に対する力を屈曲させてもよい。これらの縦方向の力を効果的に伝えるためのカテーテルチューブに関しては、カテーテル管は、高レベルのプッシャビリティーを有することが望ましく、このプッシャビリティーは、カテーテル管の剛性が高いという材料特性へ変換することができる。一部の国では、ＩＶカテーテルを挿入する前の看護実務に、ＩＶカテーテルを２５℃（または室内温度）の生理食塩水中で前準備することが含まれ、これによってチューブが軟化し、挿入が困難になる場合がある。血管などの組織に一度到達すると、組織に残るデバイスの一部は、機械的静脈炎などの潜在的な合併症を最小限にするために、かつ患者の快適性を改善するために十分に柔らかい必要がある。場合によっては、カテーテルは静脈炎をもたらす場合があり、これは血管の炎症であり、カテーテルが挿入された血管の局部的な外傷に起因する。硬いカテーテルは、血管において、そのような外傷をもたらす傾向が強い場合がある。

米国特許第５，５４５，７０８号明細書 米国特許第５，２２６，８９９号明細書 米国特許第５，２８１，６７７号明細書 米国特許第５，２６６，６６９号明細書

Ｃ．Ｈｅｐｂｕｒｎ"Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ"２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ｐａｇｅｓ ４２−４３，（１９９２）

カテーテルを挿入するための周囲条件下では堅いが、１つを超えるｉｎ ｖｉｖｏ刺激へ曝露したときのみ、位置決めおよび留置のために柔らかくかつ曲がりやすくなる、カテーテルを製造するためのポリウレタンが依然として必要とされている。

医療デバイス、例えばカテーテルチューブが提供される。カテーテルチューブの非限定的な例としては、末梢静脈（ＩＶ）カテーテル；血管内カテーテル；三管式、二管式、および単管式を含む中心静脈カテーテル；ミッドラインカテーテル；および導尿カテーテルがある。血管アクセスデバイスは、本明細書において開示するカテーテルチューブを、針および／またはガイドワイヤなどの１つまたは複数の構成要素と連結して使用してもよい。

実施形態において、カテーテルチューブは、基材熱可塑性ポリウレタンを含む細長い本体；および基材熱可塑性ポリウレタンとともに共押出しされ、細長い本体とは個別のカテーテルチューブのセクションを提供する複合熱可塑性ポリウレタンであって、熱可塑性ポリウレタンおよび放射線不透過性材料を含む複合熱可塑性ポリウレタンを含み；カテーテルチューブは、患者へ侵入する前の第１の条件下で第１の弾性係数を備え；かつ２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激を含む第２の条件へしばらくの間曝露された場合に、カテーテルチューブは、第１の係数の５０パーセント以下である第２の弾性係数を備える。

複合熱可塑性ポリウレタンの熱可塑性ポリウレタンは、基材熱可塑性ポリウレタンとは異なる配合であってもよい。細長い本体とは個別のセクションは、１つまたは複数の細長いストライプを含み、その１つまたは複数の細長いストライプは、複合熱可塑性ポリウレタンを含み、細長い本体と一体化して形成されていてもよい。カテーテルチューブは、６０％から８０％の範囲の量の基材熱可塑性ポリウレタンおよび２０％から４０％の範囲の量の複合熱可塑性ポリウレタンを含む断面領域を有していてもよい。

第１の条件は、２０から３０℃の範囲の温度および０から９０％の範囲の相対湿度を含んでいてもよい。第１の弾性係数は少なくとも１３００ＭＰａであってもよい。第１の弾性係数は、１３００から２２００ＭＰａの範囲であってもよい。

第２の条件のうちの２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激は、約３６から約４０℃の範囲の温度、ならびに生理食塩水、血漿、白血球、血小板、赤血球、水、光の非存在下、抗体、および酵素のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。第２の弾性係数は、最大６５０ＭＰａ、４００ＭＰａ、２００ＭＰａ、または１００ＭＰａであってもよい。第２の弾性係数は、１０から６５０ＭＰａ、１０から４００ＭＰａ、１０から２００ＭＰａ、または１０から１００ＭＰａの範囲であってもよい。第２の弾性係数は、第２の条件へ約３０分間以下曝露した後に達成されてもよい。第２の弾性係数は、第２の条件へ約５から約１０分間曝露した後に達成されてもよい。

複合熱可塑性ポリウレタンの放射線不透過性材料は、オキシ塩化ビスマス（ＢｉＯＣｌ）、三酸化ビスマス（Ｂｉ₂Ｏ₃）、次炭酸ビスマス（Ｂｉ₂Ｏ₂ＣＯ₃）、硫酸バリウム（ＢａＳＯ₄）、タングステン（Ｗ）、またはこれらの組合せを含んでいてもよい。

基材熱可塑性ポリウレタン、複合熱可塑性ポリウレタン、またはこれら両方は、抗血栓剤、抗菌剤、滑沢剤、着色剤、活性医薬、またはこれらの組合せをさらに含んでいてもよい。

詳細な態様において、カテーテルチューブは、ジイソシアネート、ジオール鎖延長剤、少なくとも１つのポリグリコール、および任意選択で、アミン末端ポリエーテルの反応からの生成物である基材熱可塑性ポリウレタンであって、抗血栓剤、抗菌剤、滑沢剤、着色剤、活性医薬、またはこれらの組合せを任意選択でさらに含む基材熱可塑性ポリウレタンを含む細長い本体；ならびに基材熱可塑性ポリウレタンとともに共押出しされた１つまたは複数の細長いストライプであって、熱可塑性ポリウレタンおよび放射線不透過性材料を含む複合熱可塑性ポリウレタンを含む細長いストライプを含み；当該カテーテルチューブは、患者へ侵入する前の第１の条件下で第１の弾性係数を備え；かつ２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激を含む第２の条件へしばらくの間曝露された場合に、当該カテーテルチューブは、第１の係数の５０パーセント以下である第２の弾性係数を備える。

第１の条件は、２０から３０℃の範囲の温度および０から９０％の範囲の相対湿度を含んでいてもよく、かつ第２の条件のうちの２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激は、約３６から約４０℃の範囲の温度、ならびに生理食塩水、血漿、白血球、血小板、赤血球、水、光の非存在下、抗体、および酵素のうちの１つまたは複数を含む。

第１の弾性係数は、１３００から２２００ＭＰａの範囲であってもよく、かつ第２の弾性係数は、１０から６５０ＭＰａ、１０から４００ＭＰａ、１０から２００ＭＰａ、または１０から１００ＭＰａの範囲である。

第２の弾性係数は、第２の条件へ約３０分間以下曝露した後に達成されてもよい。第２の弾性係数は、第２の条件へ約５から約１０分間曝露した後に達成されてもよい。

態様は、本明細書において開示する任意のカテーテルチューブを１つまたは複数の構成要素と組み合わせて含む血管アクセスデバイスであって、中心静脈カテーテル、末梢−中心静脈挿入（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ−ｉｎｓｅｒｔｅｄ ｃｅｎｔｒａｌ）カテーテル、ミッドラインカテーテルミッドラインカテーテルおよび末梢静脈カテーテルからなる群から選択される血管アクセスデバイスである。

態様は、カテーテルチューブを含む医療デバイスを作製する方法であって、細長い本体とは個別のカテーテルチューブのセクションを有する細長い本体を設計して、患者へ侵入する前の第１の条件下で第１の弾性係数を備えるようにカテーテルチューブを形成するステップを含み、かつ２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激を含む第２の条件へしばらくの間曝露された場合に、カテーテルチューブは、第１の係数の５０パーセント以下である第２の弾性係数を備える、方法である。

細長い本体とは個別のカテーテルチューブのセクションを有する細長い本体の設計は、基材ポリウレタンを提供するステップと；熱可塑性ポリウレタンおよび放射線不透過性材料を含む複合ポリウレタンを提供するステップと；基材ポリウレタンおよび複合ポリウレタンを共押出しし、基材ポリウレタンの細長い本体と、複合熱可塑性ポリウレタンの細長い本体とは個別のセクションとを形成するステップとを含んでいてもよい。方法は、カテーテルチューブを１つまたは複数の構成要素と組み合わせ、医療デバイスを形成するステップをさらに含んでいてもよい。１つまたは複数の構成要素は針を含んでいてもよく、かつ医療デバイスは、血管アクセスデバイスであってもよい。血管アクセスデバイスは、中心静脈カテーテル、末梢−中心静脈挿入カテーテル、ミッドラインカテーテル、および末梢静脈カテーテルからなる群から選択してもよい。

さらなる態様は、医療用流体を患者へ送達する方法であって、カテーテルチューブを得るステップと；カテーテルチューブが第１の弾性係数を備えるときに、カテーテルチューブを、第１の条件下で患者へ挿入するステップと；カテーテルチューブが２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激に曝露され、かつカテーテルチューブが第２の弾性係数を備え、それが第１の係数の５０パーセント以下であるときに、カテーテルチューブをしばらくの間第２の条件下で留置するステップとを含む方法である。カテーテルチューブは、基材熱可塑性ポリウレタンを含む細長い本体；および熱可塑性ポリウレタンおよび放射線不透過性材料を含む複合ポリウレタンを含む、細長い本体とは個別の１つまたは複数のセクションを含んでいてもよい。

第１の条件は、２０から３０℃の範囲の温度および０から９０％の範囲の相対湿度を含んでいてもよく、かつ第２の条件のうちの２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激は、約３６から約４０℃の範囲の温度、ならびに生理食塩水、血漿、白血球、血小板、赤血球、水、光の非存在下、抗体、および酵素のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。

第１の弾性係数は、１３００から２２００ＭＰａの範囲であってもよく、かつ第２の弾性係数は、１０から６５０ＭＰａ、１０から４００ＭＰａ、１０から２００ＭＰａ、または１０から１００ＭＰａの範囲であってもよい。第２の弾性係数は、第２の条件へ約５から約１０分間曝露した後に達成されてもよい。

例示的な血管アクセスデバイスの概略断面図である。 例示的なカテーテルの平面図である。

本発明のいくつかの例示的な実施形態を記載する前に、本発明は、以下の説明で記載する構造または方法ステップの詳述に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態を行うことができ、かつさまざまな方法で実施または実行することができる。

環境条件下でのポリウレタンの固有の高い剛性と２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激へ曝露した後の可撓性の両方を付与する医療デバイス、例えばカテーテルチューブが提供される。デバイスは、基材熱可塑性ポリウレタンおよび基材熱可塑性ポリウレタンとともに共押出しされた複合熱可塑性ポリウレタンを含む複合組立体である。基材熱可塑性ポリウレタンおよび複合熱可塑性ポリウレタンは、チューブの個別のセクションを形成する。複合熱可塑性ポリウレタンは、基材ポリウレタンから構成される本体上にまたは内に１つまたは複数の細長いストライプを形成していてもよい。複合熱可塑性ポリウレタンの熱可塑性ポリウレタンは、基材熱可塑性ポリウレタンと同じ配合であっても、適用に応じて異なっていてもよい。複合システムを使用することによって、本明細書におおけるチューブは、単一システムではできない方法で、ニュアンスのある軟化プロファイルを提供する。

弾性係数は、材料の剛性または柔らかさの程度を示す熱可塑性材料の特性である。堅い材料のカテーテルによって、挿入時に、カテーテルチップが引き剥がされるおよびカテーテルチューブが押し潰されるなどのカテーテルの破損に起因するＩＶカテーテル挿入の失敗の可能性が減少する。少なくとも約４００ＭＰａの弾性係数は、有効な挿入のための非限定的な目標である。挿入時に、材料が軟化することは、快適性および最小限の潜在的な合併症のために望ましい。約４００ＭＰａの弾性係数は、留置を許容することができるが、４００ＭＰａ未満の弾性係数が留置に望ましい。例えば、約１００ＭＰａ未満の非限定的な範囲内の比較的低い弾性係数値が望ましい場合がある。説明したように、挿入のための高い係数は、留置のための低い係数と組み合わせるのが望ましい。

有利には、個別のセクション、例えば、ストライプを本体と組み合わせて有する本開示のポリウレタン系カテーテルチューブは、挿入し、２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激へ曝露した後に、挿入前の弾性係数と比較して５０パーセント以上減少した弾性係数にまで軟化する。１つまたは複数の実施形態において、チューブは、ＩＶカテーテルの挿入中に直面するすべての環境条件において、５００ＭＰａ以上または１３００ＭＰａ以上の係数を有するが；血管に存在する場合、複数の刺激（身体温度、生理食塩水、血漿、白血球および血小板、赤血球、水、光の非存在下、抗体、ある特定の酵素など）に曝露したときに、比較的短い持続時間（例えば、３０分以下、１０分以下、または約５分）の間にその係数は、（例えば、６５０ＭＰａ以下、または４００ＭＰａ以下、または２００ＭＰａ以下、または１００ＭＰａ以下にまで）減少し、静脈炎、浸潤、および溢出のようなカテーテル関連の合併症を減少させるであろう。一部の国では、ＩＶカテーテルを挿入する前の看護実務に、ＩＶカテーテルを２５℃（または室内温度）の生理食塩水中で前準備することが含まれる。本開示のカテーテルチューブは高い弾性係数（例えば、５００ＭＰａ以上または１３００ＭＰａ以上）を維持し、これは、挿入のための予想される前準備の時間範囲（０〜１０分）で、現在市販されている材料よりも高い係数であり、ＩＶカテーテルの挿入が成功するのを確実にする。すなわち、例えば生理食塩水によってシミュレーションされるように、単一のｉｎ ｖｉｖｏ条件のみへ曝露したときに、本開示のチューブは、依然として堅いままであり、挿入には十分である。身体環境へ入り、第２のｉｎ ｖｉｖｏ条件へ曝露したときに、チューブは柔らかくなる。

カテーテルチューブ材料における先行技術は、ポリウレタン材料の組成物へ歴史的に焦点が当てられてきており、臨床医によるＩＶカテーテルの配置およびモニタリングを用いた成功を促進する材料特性の特定の特性は認識されていない。本開示までは、さまざまな環境温度および湿度、または前準備のシナリオにおける材料の特性は考慮されていなかった。本開示は、臨床医によるＩＶカテーテルの配置およびモニタリングを用いた成功を促進する身体環境（例えば血管）において特有である複数の刺激を組み合わせたときのみ、ポリウレタン材料係数が減少することを確認している。

本明細書において使用する弾性係数は、カテーテルチューブが曲がる圧力であり、当技術分野において既知の技術によってＭＰａとして測定される。動的粘弾性分析装置（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ）（ＤＭＡ）、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製モデルＱ８００を使用し、弾性係数を測定してもよい。

ｉｎ ｖｉｖｏ刺激は、身体環境に存在する実際のまたはシミュレーションされた条件を指し、その条件としては、これらに限定されないが、約３６から約４０℃の範囲の温度；生理食塩水、血漿、白血球、血小板、赤血球、水、抗体、および酵素への曝露；および光の非存在下がある。ｉｎ ｖｉｖｏ刺激は、身体環境に存在する刺激に近いｅｘ ｖｉｖｏ実験によってシミュレーションされてもよい。これは、例えばチューブを生理食塩水槽へ約３６から約４０℃の範囲の温度で曝露することによって行ってもよい。ｉｎ ｖｉｖｏ刺激への曝露は、チューブがｉｎ ｖｉｖｏで安全に入れられ、身体環境温度に達したときに開始する。シミュレーション目的に関しては、ｉｎ ｖｉｖｏ条件においてチューブが定常状態下にあるときに、ｉｎ ｖｉｖｏ刺激への曝露を開始する。

放射線不透過性材料は、Ｘ線検出が可能になるように複合ポリウレタン中に含まれていてもよい。最も一般的に使用される放射線不透過性フィラーは、オキシ塩化ビスマス（ＢｉＯＣｌ）、三酸化ビスマス（Ｂｉ₂Ｏ₃）、次炭酸ビスマス（Ｂｉ₂Ｏ₂ＣＯ₃）、硫酸バリウム（ＢａＳＯ₄）、およびタングステン（Ｗ）のうちの１つまたは複数である。

ポリウレタン
本明細書において開示するポリウレタン材料は、コントロールされたかつ望ましい剛性および可撓性を有している。このポリウレタンの剛性および可撓性は、さまざまな実際の要求に適合するように目的に合わせ、かつ意図的に変更してもよい。これらのポリウレタン材料で形成される医療デバイスは、医薬リザーバーからそれを必要とする患者へ流体チャネルを生成するために使用され、ここで流体チャネルは、血管または皮下組織へ挿入し、これらと流体連通してもよく、ここで侵襲性医療デバイスは、本明細書において述べるポリウレタン材料のいずれかを含む。

医療デバイスに好適な熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）は、３つの基本構成要素である、ジイソシアネート、ポリグリコール、および鎖延長剤、通常は低分子量ジオール、ジアミン、または水から典型的には合成される。鎖延長剤がジオールである場合、ポリウレタンはすべてウレタン結合からなる。延長剤が水またはジアミンである場合、ウレタンと尿素結合の両方が存在し、これらによってポリウレタン尿素（ＰＵＵ）が得られる。アミン末端ポリエーテルがポリウレタン合成に含まれても、ポリウレタン尿素（ＰＵＵ）が得られる。熱可塑性ポリウレタンのデバイス用途としては、中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）、末梢挿入中心カテーテル（ＰＩＣＣ）、および末梢静脈カテーテル（ＰＩＶＣ）がある。医療デバイスで使用される、ジオールで延長された熱可塑性ポリウレタン鎖は、以下の共有特許で開示されている：特許文献１；特許文献２；特許文献３；および特許文献４。

ポリウレタンおよびポリ尿素の化学的性質は、イソシアネートと他の水素含有化合物との反応に基づいており、ここでイソシアネートは、１つまたは複数のイソシアネート基（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を有する化合物である。イソシアネート化合物は、水（Ｈ₂Ｏ）、アルコール（Ｒ−ＯＨ）、カルボン酸（Ｒ−ＣＯＯＨ）、アミン（Ｒ_x−ＮＨ_(3-x)）、尿素（Ｒ−ＮＨ−ＣＯＮＨ₂）、およびアミド（Ｒ−ＣＯＮＨ₂）と反応することができる。ある特定のポリウレタンは、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）であってもよいが、他の組成物は、高度に架橋されていてもよい。

熱可塑性ポリウレタンは、ハードセグメントおよびソフトセグメントと慣例的に称される２つの相、またはマイクロドメインを含み、結果的にセグメント化ポリウレタンと称されることが多い。一般的に結晶化度が高いハードセグメントは、ジイソシアネートおよび鎖延長剤を含むポリマー分子の一部が局在化することによって形成される。一般的に非晶質のまたは結晶化度が低いソフトセグメントは、ポリグリコールまたは任意選択のアミン末端ポリエーテルから形成される。ハードセグメント含有量は、ポリウレタン組成物におけるジイソシアネートおよび鎖延長剤の重量パーセントによって判定され、かつソフトセグメント含有量は、ポリグリコールまたはポリジアミンの重量パーセントである。熱可塑性ポリウレタンは、部分的に結晶性および／または部分的にエラストマーであってもよく、ハードセグメント対ソフトセグメントの比による。ポリマー特性を決定する因子のうちの１つは、ハードセグメントおよびソフトセグメントの比である。一般的に、ハードセグメントは、硬度、引張強度、衝撃抵抗性、剛性および係数の一因となり、同時にソフトセグメントは、吸水率、伸長、弾性および柔らかさの一因となる。

ポリウレタン材料は、押出形成または鋳造を介し、カテーテルチューブのための原材料として使用してもよく、ここで形成されたカテーテルチューブは、最初のチューブ剛性の増加および／またはカテーテルチューブの留置の著しい延長に起因して挿入の成功を改善し、かつその優れた可撓性および抗菌活性によりカテーテルチューブ誘発性の臨床的合併症を減少することができる。医療デバイスは、挿入のための剛性と血管を通り抜けるための柔軟性との所定のバランスを有することができる。

環境変化に応じた、剛性、可撓性、および軟化は、ポリウレタンの分子構造、ならびに材料の疎水性および親水性のバランスを調整することによってコントロールされる重合法に依存する。ポリウレタンの剛性および可撓性をコントロールするための解決策のうちの１つは、疎水性と親水性との間の適切なバランスを決定することである。これは、特定のタイプのイソシアネート、ポリオール、鎖延長剤、およびこれらの組成物を選択し、特定の適用に適切な性質の意図した組合せを生成することによって達成してもよい。

熱可塑性ポリウレタンは、ジイソシアネート、ジオール鎖延長剤、少なくとも１つのポリグリコール、および任意選択でアミン末端ポリエーテルの反応によって生成してもよい。熱可塑性ポリウレタンは、抗血栓剤、抗菌剤、滑沢剤、着色剤、活性医薬、またはこれらの組合せを任意選択でさらに含んでいてもよい。ポリウレタンは、約５０重量％から約７０重量％の間のハードセグメント含有量を有していてもよく、ここでハードセグメントは、ジイソシアネートおよび延長剤構成要素を含むポリマー分子の一部であり、これらは双極子−双極子相互作用および／または水素結合のために一般的に高結晶質である。対照的に、ソフトセグメントは、ポリマー鎖のジイソシアネート間のポリグリコール部分から形成され、かつポリグリコールの特性のために一般的に非結晶質または一部のみ結晶質である。

ポリウレタンの重合は、ワンステップバルク重合であってもよく、触媒または他の添加物を必要としない。

ポリグリコールは、エーテル−グリコール結合を含むアルキレンオキシド由来のポリマーであり、繰返し単位の鎖を含み、多数の繰返し単位の分布を伴う。ポリグリコールはポリエーテルグリコールを含む。

鎖延長剤は、個別のヒドロキシル−および／またはアミン末端化合物であり、重合中に所望の特性をポリマーへ与えるために使用される。

ポリウレタンの化学的性質に関しては：

イソシアネート当量は、芳香族ジイソシアネート１ｇ等重量と結合することになるサンプルの重量として定義される。サンプルは、一般的に、ポリオール、アミン、またはイソシアネートと反応することができる基を有する他の化合物である。非特許文献１を参照されたい。一般的に、ポリウレタンは、イソシアネートインデックスが高くなるにつれ、硬くなる。しかし、それを超えると硬度は増加せず、かつ他の物理学的特性の劣化が始まる点が存在する。本明細書において提供されるポリウレタン材料は、１から１．４の範囲のイソシアネートインデックスを有する。

ジイソシアネートは、芳香族ジイソシアネートであってもよい。さまざまな実施形態において、芳香族イソシアネートは、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）（式Ｉ）、２，２’−ジメチル−４，４’−ビフェニルジイソシアネート（式ＩＩ）、３，３’−ジメチル−４，４’−ジフェニルジイソシアネート（ＴＯＤＩ）（式ＩＩＩ）、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、１，５−ナフタレンジイソシアネート（ＮＤＩ）、４，６’−キシリレンジイソシアネート（ＸＤＩ）、３，３’−ジメチル−ジフェニルメタン４，４’−ジイソシアネート（ＤＭＭＤＩ）、ジアニシジンジイソシアネート（ＤＡＤＩ）、およびこれらのブレンドからなる群から選択してもよい。

少なくとも１つのポリグリコールは、ポリテトラメチレンエーテルグリコールであってもよい。ポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）は、ＰＴＭＥＧ２５０、ＰＴＭＥＧ６５０、ＰＴＭＥＧ１０００、ＰＴＭＥＧ１４５０、ＰＴＭＥＧ１８００、ＰＴＭＥＧ２０００、およびＰＴＭＥＧ２９００であってもよい。式：ＨＯ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−）_nＨを有するＰＴＭＥＧは、３から４０の範囲でｎの平均値を有していてもよい。ＰＴＭＥＧ２５０、ＰＴＭＥＧ６５０、ＰＴＭＥＧ１０００、ＰＴＭＥＧ１４５０、ＰＴＭＥＧ１８００、ＰＴＭＥＧ２０００、およびＰＴＭＥＧ２９００の２つ以上のブレンドをそのように使用してもよい。その組合せの好ましい平均分子量は、約１０００Ｄａである。１つまたは複数の実施形態において、ポリオールは、式：ＨＯ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−）_nＨを有する２つ以上のＰＴＭＥＧのブレンドであり、式中、ｎは、３から４０の範囲の平均値および１０００Ｄａ以下の組合せの平均分子量である。

さらなるポリグリコールが、ポリウレタン材料に存在していてもよく、そのグリコールとしては、これらに限定されないが、ポリエチレンオキシドグリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレンオキシドグリコール（ＰＰＧ）、ポリエステルグリコール、シリコーングリコール、ポリカーボネートグリコール、およびこれらの組合せがある。さらなるポリグリコールは、ＰＥＧ８０００、ＰＰＧ ＰＴ３０００、またはこれらの組合せから選択してもよい。ＰＥＧ８０００は、７，０００〜９，０００の式量を有するポリエチレングリコールである。ＰＰＧ ＰＴ３０００は、３，０００の平均分子量を有するポリプロピレングリコールである。３５０から１０００の平均分子量を有するポリカーボネートグリコールを使用してもよい。

ジオールは、直鎖状であってもよく、ブタンジオール（ＢＤＯ）、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，４−ビスヒドロキシメチルシクロヘキサン、ハイドロキノンジヒドロキシエチルエーテルのうちの１つまたは複数を含む。ジオールは、側鎖分岐（ｓｉｄｅ−ｂｒａｎｃｈｉｎｇ）であってもよく、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（ＮＰＧ）、２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール（ＢＥＰＤ）、１，３−ジブロモ−２，２−ジメチロールプロパン（ＢＢＭＰＤ）のうちの１つまたは複数を含む。

ポリウレタンは、ポリエーテルアミンをさらに含んでいてもよい。好適なポリエーテルアミンとしては、これらに限定されないが、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドまたはポリテトラメチレンオキシドの繰返し単位を有し、かつ約４００から８，０００の範囲の分子量を有するアミン末端ポリエーテルがある。好ましいポリエーテルアミンは、ポリプロピレンオキシド繰返し単位を有する。Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）Ｄ４０００は、特有のポリエーテルアミン、アミン末端ポリオキシプロピレングリコールであり、約４０００の平均分子量を有する。

本明細書において述べるポリウレタンは、溶融鋳造、押出形成、鋳造などを含む従来の熱可塑性製造技術によって、フィルム、チューブ、および他の形態へ製造してもよい。本明細書において述べるポリウレタンは、ＰＩＣＣ、ＰＩＶＣ、およびＣＶＣのために使用してもよい。ポリマーは、所望に応じて、その中に組み込まれた従来の安定化剤を有していてもよい。これらの材料の量は、ポリウレタンの適用によって変わることになるが、これらは、ポリマーの０．１から５０重量パーセントの範囲ほどの量で典型的には存在する。

剛性、可撓性およびポリウレタンの軟化は、その分子構造およびその環境に依存する。ポリウレタンの可撓性は、その環境の変化によって変更し、材料のその疎水性および親水性のバランスを調整することによってコントロールすることができる。疎水性および親水性は、その分子構造および組成物に依存する。

ポリウレタン合成のための一般的な手順
本明細書において検討するポリウレタンを、「ワンショット」バルク合成方法によって調製した。ポリオールおよび鎖延長剤を、最初に真空排出を、次いで１２から２４時間窒素ガスでパージしながら、完全に混合した。室内温度で、計算された量のジイソシアネートを、非常に激しく撹拌しながら一度にすべて添加した。激しい撹拌を実施し、次いで混合物をテフロン加工のトレイへ注ぎ入れ、ただちにオーブンへ入れて、ポストキュアを行った。

血管アクセスデバイスを形成するための一般的な手順
血管アクセスデバイスとしては、これらに限定されないが、カテーテルチューブがある。例示的なデバイスは、中心静脈カテーテル、末梢−中心静脈挿入カテーテル、および末梢静脈カテーテルである。カテーテルチューブは、コンパウンディングおよび押出形成または共押出方法を通して形成することができる。コンパウンディング中に、本明細書において述べる合成ポリウレタンの顆粒および放射線不透過性フィラーを、コンパウンダーへ同時に添加する。混合比は、重量式多重フィーダ（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｆｅｅｄｅｒ）システムによってコントロールし、調整することができる。混合ポリウレタン溶融物はコンパウンダーの前方にあるダイを連続的に通過し、クエンチタンクを通過し、プーラーペレタイザー（ｐｕｌｌｅｒ−ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｒ）によって標準サイズのペレットにカットされる。収集したペレットを使用し、押出機／共押出機へ供給し、チューブの固有の構造によってカテーテル管を形成する。

本明細書において検討するポリウレタンをベースとするカテーテルチューブの実施形態は、押出機／共押出機、押出形成ダイ、ストライプおよび層の数、ストライプ材料の体積百分率、ならびに放射線不透過性薬剤のタイプを変更し、選択することによって変更することができる。

図に戻ると、図１は、カテーテルチューブ１００の形態としての例示的な血管アクセスデバイスの概略断面図を提供し、これは、基材ポリウレタンの本体１２２、および本体１２２全体にわたる複合ポリウレタンの１つまたは複数のストライプ１１２を含む。本体１２２は透明であり、かつストライプ１１２は不透明であり、かつストライプが存在しないカテーテル本体１２２の領域において視覚フィードバックを可能にするように位置する。ストライプ１１２の複合ポリウレタンは、放射線不透過性材料１１１を含む表２の例示的な配合のいずれかと一致し得る。ストライプ１１２は、本体１２２と同じ基材ポリウレタンを含んでいてもよく、またはストライプ１１２は、本体１２２の基材ポリウレタンと比較して異なるポリウレタンを含んでいてもよい。ストライプ１１２は、チューブに沿って一般的に細長い。この実施形態において、楕円形横断面の６つのストライプ１１２が存在し、これらは本体１２２全体にわたって実質的に均一に分布する。ストライプからチューブ外表面までの距離はｄ１であり、かつストライプからチューブ内表面までの距離はｄ２である。１つまたは複数の実施形態において、ストライプ１１２は、チューブの内表面と外表面との間が等距離（ｄ１＝ｄ２）になるよう配置されている。本体１２２は、管腔１１５を画定する。図１のストライプ状チューブを形成するために、複合ポリウレタンを、基材ポリウレタンとともに共押出しし、クロスヘッドダイを介して処理し、ストライプを有する一体化チューブを形成する。

１つまたは複数の実施形態において、チューブの断面領域は、６０％から８０％の範囲の量の基材熱可塑性ポリウレタンおよび２０％から４０％の範囲の量の複合熱可塑性ポリウレタンを含む。実施形態において、断面領域は、３５±３％のストライプを含む。他の実施形態において、断面領域は、２５±３％のストライプを含む。

本明細書において開示するカテーテルチューブは、患者へ侵入する前の第１の条件下で第１の弾性係数を示す。第１の弾性係数は、少なくとも５００ＭＰａ、または６００ＭＰａ、または７００ＭＰａ、または８００ＭＰａ、または９００ＭＰａ、または１０００ＭＰａ、または１１００ＭＰａ、または１２００ＭＰａ、または１３００ＭＰａ以上であってもよい。第１の弾性係数は、５００から２２００ＭＰａまたは１３００ＭＰａから２２００ＭＰａの範囲であってもよい。

本明細書において開示するカテーテルチューブは、患者へ侵入した後の２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激を含む第２の条件へしばらくの間曝露された後に、第２の弾性係数を示す。第２の弾性係数は、第１の係数の５０パーセント以下である。すなわち、第２の弾性係数は、第２の条件へしばらくの間曝露された後に、５０パーセント超減少する。第２の弾性係数は、最大６５０ＭＰａ、または６００ＭＰａ、または５５０ＭＰａ、または５００ＭＰａ、または４５０ＭＰａ、または４００ＭＰａ、または３５０ＭＰａ、または３００ＭＰａ、または２５０ＭＰａ、または２００ＭＰａ、または１５０ＭＰａ、または１００ＭＰａ、または５０ＭＰａ、または１０ＭＰａ以下であってもよい。第２の弾性係数は、１０から６５０ＭＰａの範囲ならびにその間の範囲および部分範囲であってもよい。第２の弾性係数は、約３０分以下、２５分以下、２０分以下、１５分以下、または１０分以下の間の後に達成されてもよい。第２の弾性係数は、約５から３０分、約５から２５分、約５から２０分、または約５から１０分の範囲の間の後に達成されてもよい。

図２では、例示的カテーテルを示す。本明細書において開示するカテーテルチューブは、カテーテルを形成し、このカテーテルは、必要に応じて、血管アクセスデバイスを形成するための他の構成要素を収容するように成形されている。カテーテル１０は、主要導管１２を含み、この導管は、その押し出された形態のままのチューブである。遠位末端において、チップ１４はチッピング（ｔｉｐｐｉｎｇ）プロセスによって形成される。近位末端において、フランジ１６は、必要に応じて、他の構成要素を収容するために形成され、そのフランジとしては、これに限定されないが、カテーテルアダプターがある。例示的な血管アクセスデバイスは、血管へアクセスするためのカテーテルに加え、針を含んでいてもよい。

実施形態
さまざまな実施形態を以下に記載する。以下に記載される実施形態は、発明の範囲に従って、すべての態様および他の実施形態と組み合わせてもよいことは理解されるであろう。

実施形態１．基材熱可塑性ポリウレタンを含む細長い本体；および基材熱可塑性ポリウレタンとともに共押出しされ、細長い本体とは個別のカテーテルチューブのセクションを提供する複合熱可塑性ポリウレタンであって、熱可塑性ポリウレタンおよび放射線不透過性材料を含む複合熱可塑性ポリウレタンを含むカテーテルチューブであって；患者へ侵入する前の第１の条件下で第１の弾性係数を備え；かつ２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激を含む第２の条件へしばらくの間曝露された場合に、第１の係数の５０パーセント以下である第２の弾性係数を備えるカテーテルチューブ。

実施形態２．複合熱可塑性ポリウレタンの熱可塑性ポリウレタンは、基材熱可塑性ポリウレタンとは異なる配合である、実施形態１に記載のカテーテルチューブ。

実施形態３．細長い本体とは個別のセクションは、１つまたは複数の細長いストライプを含み、その１つまたは複数の細長いストライプは、複合熱可塑性ポリウレタンを含み、細長い本体と一体化して形成される、実施形態１から２のいずれか一項に記載のカテーテルチューブ。

実施形態４．６０％から８０％の範囲の量の基材熱可塑性ポリウレタンおよび２０％から４０％の範囲の量の複合熱可塑性ポリウレタンを含む断面領域を有する、実施形態１から３のいずれか一項に記載のカテーテルチューブ。

実施形態５．第１の条件は、２０から３０℃の範囲の温度および０から９０％の範囲の相対湿度を含む、実施形態１から４のいずれか一項に記載のカテーテルチューブ。

実施形態６．第１の弾性係数は少なくとも１３００ＭＰａである、実施形態１から５のいずれか一項に記載のカテーテルチューブ。

実施形態７．第１の弾性係数は、１３００から２２００ＭＰａの範囲である、実施形態１から６のいずれか一項に記載のカテーテルチューブ。

実施形態８．第２の条件のうちの２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激は、約３６から約４０℃の範囲の温度、ならびに生理食塩水、血漿、白血球、血小板、赤血球、水、光の非存在下、抗体、および酵素のうちの１つまたは複数を含む、実施形態１から７のいずれか一項に記載のカテーテルチューブ。

実施形態９．第２の弾性係数は、最大６５０ＭＰａ、最大４００ＭＰａ、最大２００ＭＰａ、または最大１００ＭＰａである、実施形態１から８のいずれか一項に記載のカテーテルチューブ。

実施形態１０．第２の弾性係数は、１０から６５０ＭＰａ、１０から４００ＭＰａ、１０から２００ＭＰａ、または１０から１００ＭＰａの範囲である、実施形態１から９のいずれか一項に記載のカテーテルチューブ。

実施形態１１．第２の弾性係数は、第２の条件へ約３０分間以下曝露した後に達成される、実施形態１から１０のいずれか一項に記載のカテーテルチューブ。

実施形態１２．第２の弾性係数は、第２の条件へ約５から約１０分間曝露した後に達成される、実施形態１１に記載のカテーテルチューブ。

実施形態１３．複合熱可塑性ポリウレタンの放射線不透過性材料は、オキシ塩化ビスマス（ＢｉＯＣｌ）、三酸化ビスマス（Ｂｉ₂Ｏ₃）、次炭酸ビスマス（Ｂｉ₂Ｏ₂ＣＯ₃）、硫酸バリウム（ＢａＳＯ₄）、タングステン（Ｗ）、またはこれらの組合せを含む、実施形態１から１２のいずれか一項に記載のカテーテルチューブ。

実施形態１４．基材熱可塑性ポリウレタン、複合熱可塑性ポリウレタン、またはこれら両方は、抗血栓剤、抗菌剤、滑沢剤、着色剤、活性医薬、またはこれらの組合せをさらに含む、実施形態１から１３のいずれか一項に記載のカテーテルチューブ。

実施形態１５．ジイソシアネート、ジオール鎖延長剤、少なくとも１つのポリグリコール、および任意選択で、アミン末端ポリエーテルの反応からの生成物である基材熱可塑性ポリウレタンであって、抗血栓剤、抗菌剤、滑沢剤、着色剤、活性医薬、またはこれらの組合せを任意選択でさらに含む基材熱可塑性ポリウレタンを含む細長い本体；ならびに基材熱可塑性ポリウレタンとともに共押出しされた１つまたは複数の細長いストライプであって、熱可塑性ポリウレタンおよび放射線不透過性材料を含む複合熱可塑性ポリウレタンを含む細長いストライプを含むカテーテルチューブであって；患者へ侵入する前の第１の条件下で第１の弾性係数を備え；かつ２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激を含む第２の条件へしばらくの間曝露された場合に、第１の係数の５０パーセント以下である第２の弾性係数を備えるカテーテルチューブ。

実施形態１６．第１の条件は、２０から３０℃の範囲の温度および０から９０％の範囲の相対湿度を含み、かつ第２の条件のうちの２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激は、約３６から約４０℃の範囲の温度、および生理食塩水、血漿、白血球、血小板、赤血球、水、光の非存在下、抗体、および酵素のうちの１つまたは複数を含む、実施形態１５に記載のカテーテルチューブ。

実施形態１７．第１の弾性係数は、１３００から２２００ＭＰａの範囲であり；かつ第２の弾性係数は、１０から６５０ＭＰａ、１０から４００ＭＰａ、１０から２００ＭＰａ、または１０から１００ＭＰａの範囲である、実施形態１５から１６のいずれか一項に記載のカテーテルチューブ。

実施形態１８．第２の弾性係数は、第２の条件へ約３０分間以下曝露した後に達成される、実施形態１５から１７のいずれか一項に記載のカテーテルチューブ。

実施形態１９．第２の弾性係数は、第２の条件へ約５から約１０分間曝露した後に達成される、実施形態１８に記載のカテーテルチューブ。

実施形態２０．実施形態１から１９のいずれか一項に記載のカテーテルチューブを１つまたは複数の構成要素と組み合わせて含む血管アクセスデバイスであって、中心静脈カテーテル、末梢−中心静脈挿入カテーテル、ミッドラインカテーテルミッドラインカテーテルおよび末梢静脈カテーテルからなる群から選択される血管アクセスデバイス。

実施形態２１．カテーテルチューブを含む医療デバイスを作製する方法であって、細長い本体とは個別のカテーテルチューブのセクションを有する細長い本体を設計して、患者へ侵入する前の第１の条件下で第１の弾性係数を備えるようにカテーテルチューブを形成するステップを含み、かつ２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激を含む第２の条件へしばらくの間曝露された場合に、カテーテルチューブは、第１の係数の５０パーセント以下である第２の弾性係数を備える、方法。

実施形態２２．細長い本体とは個別のカテーテルチューブのセクションを有する細長い本体の設計は、基材ポリウレタンを提供するステップと；熱可塑性ポリウレタンおよび放射線不透過性材料を含む複合ポリウレタンを提供するステップと；基材ポリウレタンおよび複合ポリウレタンを共押出しし、基材ポリウレタンの細長い本体と、複合熱可塑性ポリウレタンの細長い本体とは個別のセクションとを形成するステップとを含む、実施形態２１に記載の方法。

実施形態２３．カテーテルチューブを１つまたは複数の構成要素と組み合わせ、医療デバイスを形成するステップをさらに含む、実施形態２１から２２のいずれか一項に記載の方法。

実施形態２４．１つまたは複数の構成要素は針を含み、かつ医療デバイスは血管アクセスデバイスである、実施形態２３に記載の方法。

実施形態２５．血管アクセスデバイスは、中心静脈カテーテル、末梢−中心静脈挿入カテーテル、ミッドラインカテーテル、および末梢静脈カテーテルからなる群から選択される、実施形態２４に記載の方法。

実施形態２６．医療用流体を患者へ送達する方法であって、カテーテルチューブを得るステップと；カテーテルチューブが第１の弾性係数を備えるときに、カテーテルチューブを、第１の条件下で患者へ挿入するステップと；カテーテルチューブが２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激に曝露され、かつカテーテルチューブが第２の弾性係数を備え、それが第１の係数の５０パーセント以下であるときに、カテーテルチューブをしばらくの間第２の条件下で留置するステップとを含む方法。

実施形態２７．カテーテルチューブは、基材熱可塑性ポリウレタンを含む細長い本体；および熱可塑性ポリウレタンおよび放射線不透過性材料を含む複合ポリウレタンを含む、細長い本体とは個別の１つまたは複数のセクションを含む、実施形態２６に記載の方法。

実施形態２８．第１の条件は、２０から３０℃の範囲の温度および０から９０％の範囲の相対湿度を含み、かつ第２の条件のうちの２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激は、約３６から約４０℃の範囲の温度、および生理食塩水、血漿、白血球、血小板、赤血球、水、光の非存在下、抗体、および酵素のうちの１つまたは複数を含む、実施形態２６から２７のいずれか一項に記載の方法。

実施形態２９．第１の弾性係数は、１３００から２２００ＭＰａの範囲であり、かつ第２の弾性係数は、１０から６５０ＭＰａ、１０から４００ＭＰａ、１０から２００ＭＰａ、または１０から１００ＭＰａの範囲である、実施形態２６から２８のいずれか一項に記載の方法。

実施形態３０．第２の弾性係数は、第２の条件へ約５から約１０分間曝露した後に達成される、実施形態２６から２９のいずれか一項に記載の方法。

比較例Ａ〜Ｃおよび本発明の例１〜３による複合カテーテルチューブを、以下の手順によって作製した。一次押出機からの第１の基材ポリウレタンの第１の溶融流および二次押出機からの複合ポリウレタンの第２の溶融流を、連続層として混ぜ合わせるまで、前方の、押出機ヘッドの下流部分で個別に維持した。その後、押出機ヘッドから流れを通過させ、管状ダイ（同軸またはクロスヘッド）から一体化チューブメンバーとして出現させた。封入されるストライプを、複合ポリウレタンから作製し、チューブ本体の残りを、第１の基材ポリウレタンのみから作製した。比較例Ａ〜Ｃおよび例１〜３の形状は、同一であった。ストライプの複合ポリウレタンは、例１〜３の間で同一であった。チューブ本体の基材ポリウレタンは、例１〜３の間で異なっていた。

動的粘弾性分析装置（ＤＭＡ）、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製モデルＱ８００を使用し、弾性係数を測定した。

比較例Ａ
市販の芳香族ポリエーテルポリウレタンを、約６０重量％のハードセグメント含有量を有する第１の基材ポリウレタンとして使用した。第１の基材ポリウレタンのスラブを顆粒へ粉砕し、次いでこれを、従来の一般的なコンパウンディング機械によってペレットへ変形し、透明ポリウレタンを得た。

複合ポリウレタンを、放射線不透過性材料と組み合わせて第１の基材ポリウレタンから作製した。第１の基材ポリウレタンのスラブを、顆粒へ粉砕し、次いでこれを、従来の一般的なコンパウンディング機械によって硫酸バリウムとコンパウンドし、放射線不透過性の複合ポリウレタンを得た。

この例では、本体およびストライプは、同じ基本のポリウレタン材料を含んでいた。次いで、本体およびストライプを有する複合体カテーテルを製造した。

比較例Ｂ
比較例Ａの市販のポリウレタンを、第１の基材ポリウレタンとして使用した。

複合ポリウレタンを、放射線不透過性材料と組み合わせた第１の基材ポリウレタン、および剛性を高めるための添加物から作製した。第１の基材ポリウレタンのスラブを、顆粒へ粉砕し、次いで、これを、従来の一般的なコンパウンディング機械によって添加物と硫酸バリウムの両方とコンパウンドし、放射線不透過性の複合ポリウレタンを得た。

この例では、本体およびストライプは、同じ基本のポリウレタン材料を含んでいた。次いで、本体およびストライプを有する複合体カテーテルを製造した。

比較例Ｃ
比較例Ａの市販のポリウレタンを、第１の基材ポリウレタンとして使用した。

複合ポリウレタンを、第２の基材ポリウレタンおよび放射線不透過性材料から作製した。第２の基材ポリウレタンは、それが約７０％のハードセグメントを有するという点において第１の基材ポリウレタンと異なっていた。第２の基材ポリウレタンのスラブを、顆粒へ粉砕し、次いでこれを、従来の一般的なコンパウンディング機械によって硫酸バリウムとコンパウンドし、放射線不透過性の複合ポリウレタンを得た。

この例では、本体およびストライプは、異なる基本のポリウレタン材料を含んでいた。次いで、本体およびストライプを有する複合体カテーテルを製造した。

比較例Ｄ
市販のストライプ状ヘキサフルオロプロピレンおよびテトラフルオロエチレン（ＦＥＰ）カテーテルチューブを得た。

第１の基材ポリウレタンを、芳香族ジイソシアネートとしてＭＤＩ、ならびにさまざまな分子量のポリグリコールＰＴＭＥＧ（名目ＭＷ＜１０００および名目１０００≧ＭＷ≦２９００）を使用して、表１に示す例示的な配合Ｃに従って、「ワンショット」バルク重合法（触媒不使用）によって作製した。鎖延長剤は、１，４ブタンジオールであった。第１の基材ポリウレタンのスラブを顆粒へ粉砕し、次いで、これを、従来の一般的なコンパウンディング機械によってペレットへ変形し、透明ポリウレタンを得た。

複合ポリウレタンを、第２の基材ポリウレタンおよび放射線不透過性材料から作製した。第２の基材ポリウレタンを、芳香族ジイソシアネートとしてＭＤＩ、および第１の基材ポリウレタンと比較してより広域のＰＴＭＥＧ分子量分布を有するポリグリコールＰＴＭＥＧ、および鎖延長剤として１，４ブタンジオールを利用して、「ワンショット」バルク重合法（触媒不使用）によって作製した。第２の基材ポリウレタンのスラブを顆粒へ粉砕し、次いで、これを、従来の一般的なコンパウンディング機械によって硫酸バリウムとコンパウンドし、放射線不透過性の複合ポリウレタンを得た。

この例では、本体およびストライプは、異なる基本のポリウレタン材料を含んでいた。次いで、本体およびストライプを有する複合体カテーテルを、上記の手順に従って製造した。

実施例２において第１の基材ポリウレタンとして使用される場合の実施例１の第２の基材ポリウレタン。

実施例２の複合ポリウレタンは、実施例１のものと同じであった。

この例では、本体およびストライプは、同じ基本のポリウレタン材料を含んでいた。次いで、第１の基材ポリウレタンの本体および複合ポリウレタンのストライプを有する複合体カテーテルを、上記手順に従って製造した。

比較例Ａの市販のポリウレタンを、第１の基材ポリウレタンとして使用した。

実施例３の複合ポリウレタンは、例１〜２のものと同じであった。

この例では、本体およびストライプは、異なる基本のポリウレタン材料を含んでいた。次いで、第１の基材ポリウレタンの本体および複合ポリウレタンのストライプを有する複合体カテーテルを、上記手順に従って製造した。

試験
比較例Ａ〜Ｄおよび本発明の例１〜３によるチューブの弾性係数を、環境温度（２５℃および３０℃）およびさまざまな公称相対湿度（ＲＨ）値下で測定した。その結果を表３〜４に要約する。

表３〜４の結果によって、単一変数、すなわち相対湿度に対して変化するような弾性係数の実質的に線形の応答が示される。例１〜３およびＡ〜Ｃに関しては、相対湿度が増加するにつれ、弾性係数は減少する。例Ｄに関しては、弾性係数対さまざまな相対湿度値において有意な変化は認められない。

さまざまな温度（２５℃、３０℃、３５℃、および４０℃）および０％相対湿度下での、比較例Ａ〜Ｄおよび本発明の例１〜３によるチューブの弾性係数の結果を、表５に要約する。

表５の結果より、単一変数、すなわち温度に対して変化するような弾性係数のさまざまな応答が示される。例１〜３およびＡ〜Ｃに関しては、温度が増加するにつれ、弾性係数は減少する。例Ｄに関しては、弾性係数対さまざまな温度における変化は線形ではない。

世界保健機関（ＷＨＯ）による気候帯によって定義されるさまざまな推奨貯蔵条件下で（リアルタイム研究のため）の、比較例Ａ〜Ｄおよび本発明の例１〜３によるチューブの弾性係数の結果を、表６に要約する。

*ゾーンＩＩＩは３０℃３５％ＲＨとして画定される。データは試験装置のパラメータにより４０％ＲＨで収集された。

表６の結果によって、貯蔵状態に基づいて広範囲のさまざまな弾性係数が実証される。したがって、挿入のための剛性は、カテーテルが挿入前に曝露される状態によって広範囲で変化する場合がある。

試験
比較例Ａ〜Ｄおよび本発明の例１〜３によるチューブの弾性係数を、単一のｉｎ ｖｉｖｏ刺激へしばらくの間曝露した後に測定した。その結果を表７に要約する。表７では、時間０は、チューブを浸漬した生理食塩水が定常状態の２５℃に達したときに相当する。

表７の結果によって、例１〜３に関しては、わずかな軟化が経時的に示される。比較例Ａ〜Ｃも、経時的にわずかに軟化する。比較例Ｄは有意な変化を示さない。

試験
比較例Ａ〜Ｄおよび本発明の例１〜３によるチューブの弾性係数を、２つのｉｎ ｖｉｖｏ刺激へしばらくの間曝露した後に測定した。その結果を表８に要約する。表８では、時間０は、チューブを浸漬した生理食塩水が定常状態の３７℃に達したときに相当する。

表８の結果によって、２つのｉｎ ｖｉｖｏ刺激へ曝露されたときに、例１〜３は、比較的短い持続時間で有意に軟化することが示される。すなわち、本発明のチューブで非線形応答が達成される。ヒト血管特有の複数の刺激に曝露したときにのみ、それらの係数を減少させるカテーテル材料を有することは有利である。例１〜３では、両方の刺激（３７℃および生理食塩水）の存在が係数を減少させるために必要である。比較例Ｄは、複数の刺激に曝露したときに有意な変化を示さない。比較例Ａ〜Ｂは、弾性係数においてわずかな減少のみを示す。比較例Ｃは、軟化を示すが、例１〜３のように迅速ではない。例は、留置されてから約３０分後に定常状態に達する。

総合すると、本発明の例１〜３の、すべての挿入環境（前準備および湿度）における係数が高いほど、挿入が成功する可能性が高くなるのを確実にし、同時に身体環境において１つを超える刺激へ曝露したときの係数が柔らかいほど、静脈炎、浸潤、および溢出のようなカテーテルが関連する合併症が減少するのを促進するであろう。

本明細書を通して言及される「１つの実施形態」、「ある特定の実施形態」、「１つまたは複数の実施形態」または「実施形態」は、実施形態と関連して記載される特定の外観、構造、材料、または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体にわたるさまざまな箇所での「１つまたは複数の実施形態において」、「ある特定の実施形態において」、「１つの実施形態において」または「実施形態において」などの句の出現は、必ずしも本発明の同じ実施形態を指すものではない。さらに、特定の外観、構造、材料、または特徴は、１つまたは複数の実施形態において任意の好適な様式で組み合わせてもよい。

本明細書における発明は、特定の実施形態を参照しながら記載してきたが、これらの実施形態は、本発明の原理および適用の単なる例示にすぎないことを理解されたい。さまざまな改良および変形を、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく本発明の方法および装置に行うことができる点は、当業者には明白であろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内での改良および変形を含むことを意図する。

Claims (30)

1. 基材熱可塑性ポリウレタンを含む細長い本体；および
   前記基材熱可塑性ポリウレタンとともに共押出しされ、前記細長い本体とは個別のカテーテルチューブのセクションを提供する複合熱可塑性ポリウレタンであって、熱可塑性ポリウレタンおよび放射線不透過性材料を含む複合熱可塑性ポリウレタン
   を含むカテーテルチューブであって；
   前記カテーテルチューブは、患者へ侵入する前の第１の条件下で第１の弾性係数を備え；かつ
   ２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激を含む第２の条件へしばらくの間曝露された場合に、前記カテーテルチューブは、前記第１の係数の５０パーセント以下である第２の弾性係数を備える、カテーテルチューブ。
2. 前記複合熱可塑性ポリウレタンの前記熱可塑性ポリウレタンは、前記基材熱可塑性ポリウレタンとは異なる配合である、請求項１に記載のカテーテルチューブ。
3. 前記細長い本体とは個別の前記セクションは、１つまたは複数の細長いストライプを含み、前記１つまたは複数の細長いストライプは、前記複合熱可塑性ポリウレタンを含み、前記細長い本体と一体化して形成される、請求項１に記載のカテーテルチューブ。
4. ６０％から８０％の範囲の量の前記基材熱可塑性ポリウレタンおよび２０％から４０％の範囲の量の前記複合熱可塑性ポリウレタンを含む断面領域を有する、請求項１に記載のカテーテルチューブ。
5. 前記第１の条件は、２０から３０℃の範囲の温度および０から９０％の範囲の相対湿度を含む、請求項１に記載のカテーテルチューブ。
6. 前記第１の弾性係数は少なくとも１３００ＭＰａである、請求項１に記載のカテーテルチューブ。
7. 前記第１の弾性係数は、１３００から２２００ＭＰａの範囲である、請求項１に記載のカテーテルチューブ。
8. 前記第２の条件のうちの前記２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激は、約３６から約４０℃の範囲の温度、ならびに生理食塩水、血漿、白血球、血小板、赤血球、水、光の非存在下、抗体、および酵素のうちの１つまたは複数を含む、請求項１に記載のカテーテルチューブ。
9. 前記第２の弾性係数は最大６５０ＭＰａである、請求項１に記載のカテーテルチューブ。
10. 前記第２の弾性係数は１０から６５０ＭＰａの範囲である、請求項１に記載のカテーテルチューブ。
11. 前記第２の弾性係数は、前記第２の条件へ約３０分間以下曝露した後に達成される、請求項１に記載のカテーテルチューブ。
12. 前記第２の弾性係数は、前記第２の条件へ約５から約１０分間曝露した後に達成される、請求項１１に記載のカテーテルチューブ。
13. 前記複合熱可塑性ポリウレタンの前記放射線不透過性材料は、オキシ塩化ビスマス（ＢｉＯＣｌ）、三酸化ビスマス（Ｂｉ₂Ｏ₃）、次炭酸ビスマス（Ｂｉ₂Ｏ₂ＣＯ₃）、硫酸バリウム（ＢａＳＯ₄）、タングステン（Ｗ）、またはこれらの組合せを含む、請求項１に記載のカテーテルチューブ。
14. 前記基材熱可塑性ポリウレタン、前記複合熱可塑性ポリウレタン、またはこれら両方は、抗血栓剤、抗菌剤、滑沢剤、着色剤、活性医薬、またはこれらの組合せをさらに含む、請求項１に記載のカテーテルチューブ。
15. ジイソシアネート、ジオール鎖延長剤、少なくとも１つのポリグリコール、および任意選択で、アミン末端ポリエーテルの反応からの生成物である基材熱可塑性ポリウレタンであって、抗血栓剤、抗菌剤、滑沢剤、着色剤、活性医薬、またはこれらの組合せを任意選択でさらに含む基材熱可塑性ポリウレタンを含む細長い本体；ならびに
    前記基材熱可塑性ポリウレタンとともに共押出しされた１つまたは複数の細長いストライプであって、熱可塑性ポリウレタンおよび放射線不透過性材料を含む複合熱可塑性ポリウレタンを含む細長いストライプ
    を含むカテーテルチューブであって、
    前記カテーテルチューブは、患者へ侵入する前の第１の条件下で第１の弾性係数を備え、かつ
    ２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激を含む第２の条件へしばらくの間曝露された場合に、前記カテーテルチューブは、前記第１の係数の５０パーセント以下である第２の弾性係数を備える、カテーテルチューブ。
16. 前記第１の条件は、２０から３０℃の範囲の温度および０から９０％の範囲の相対湿度を含み、かつ前記第２の条件のうちの前記２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激は、約３６から約４０℃の範囲の温度、ならびに生理食塩水、血漿、白血球、血小板、赤血球、水、光の非存在下、抗体、および酵素のうちの１つまたは複数を含む、請求項１５に記載のカテーテルチューブ。
17. 前記第１の弾性係数は、１３００から２２００ＭＰａの範囲であり、かつ前記第２の弾性係数は、１０から６５０ＭＰａの範囲である、請求項１５に記載のカテーテルチューブ。
18. 前記第２の弾性係数は、前記第２の条件へ約３０分間以下曝露した後に達成される、請求項１５に記載のカテーテルチューブ。
19. 前記第２の弾性係数は、前記第２の条件へ約５から約１０分間曝露した後に達成される、請求項１８に記載のカテーテルチューブ。
20. 請求項１に記載のカテーテルチューブを１つまたは複数の構成要素と組み合わせて含む血管アクセスデバイスであって、前記血管アクセスデバイスは、中心静脈カテーテル、末梢−中心静脈挿入カテーテル、ミッドラインカテーテルミッドラインカテーテルおよび末梢静脈カテーテルからなる群から選択される血管アクセスデバイス。
21. カテーテルチューブを含む医療デバイスを作製する方法であって、細長い本体とは個別のカテーテルチューブのセクションを有する前記細長い本体を設計して、患者へ侵入する前の第１の条件下で第１の弾性係数を備えるように前記カテーテルチューブを形成するステップを含み、かつ２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激を含む第２の条件へしばらくの間曝露された場合に、前記カテーテルチューブは、前記第１の係数の５０パーセント以下である第２の弾性係数を備える、方法。
22. 前記細長い本体とは個別のカテーテルチューブのセクションを有する前記細長い本体の設計は、
    基材ポリウレタンを提供するステップと、
    熱可塑性ポリウレタンおよび放射線不透過性材料を含む複合ポリウレタンを提供するステップと、
    前記基材ポリウレタンおよび前記複合ポリウレタンを共押出しし、前記基材ポリウレタンの前記細長い本体と、前記複合熱可塑性ポリウレタンの前記細長い本体とは個別の前記セクションとを形成するステップと
    を含む、請求項２１に記載の方法。
23. 前記カテーテルチューブを１つまたは複数の構成要素と組み合わせ、前記医療デバイスを形成するステップをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
24. 前記１つまたは複数の構成要素は針を含み、かつ前記医療デバイスは血管アクセスデバイスである、請求項２３に記載の方法。
25. 前記血管アクセスデバイスは、中心静脈カテーテル、末梢−中心静脈挿入カテーテル、ミッドラインカテーテル、および末梢静脈カテーテルからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
26. 医療用流体を患者へ送達する方法であって、
    カテーテルチューブを得るステップと、
    前記カテーテルチューブが第１の弾性係数を備えるときに、前記カテーテルチューブを、第１の条件下で患者へ挿入するステップと、
    前記カテーテルチューブが２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激に曝露され、かつ前記カテーテルチューブが第２の弾性係数を備え、それが前記第１の係数の５０パーセント以下であるときに、前記カテーテルチューブをしばらくの間第２の条件下で留置するステップと
    を含む方法。
27. 前記カテーテルチューブは、
    基材熱可塑性ポリウレタンを含む細長い本体；および
    熱可塑性ポリウレタンおよび放射線不透過性材料を含む複合ポリウレタンを含む、前記細長い本体とは個別の１つまたは複数のセクション
    を含む、請求項２６に記載の方法。
28. 前記第１の条件は、２０から３０℃の範囲の温度および０から９０％の範囲の相対湿度を含み、かつ前記第２の条件のうちの前記２つ以上のｉｎ ｖｉｖｏ刺激は、約３６から約４０℃の範囲の温度、ならびに生理食塩水、血漿、白血球、血小板、赤血球、水、光の非存在下、抗体、および酵素のうちの１つまたは複数を含む、請求項２６に記載の方法。
29. 前記第１の弾性係数は、１３００から２２００ＭＰａの範囲であり、かつ前記第２の弾性係数は、１０から６５０ＭＰａの範囲である、請求項２６に記載の方法。
30. 前記第２の弾性係数は、前記第２の条件へ約５から約１０分間曝露した後に達成される、請求項２６に記載の方法。

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