JP2020515516A - 消化管障害を処置するために有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、ナトリウムイオン及び水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するために消化管において実質的に活性なインダン誘導体、ならびに体液貯留または塩分過負荷と関連する障害の処置、ならびに消化管障害と関連する疼痛の処置または緩和を含む消化管障害の処置におけるそのような化合物の使用に関する。
米国心臓協会によれば、500万人超のアメリカ人が心不全に罹患しており、推定550,000件の鬱血性心不全(CHF)が毎年生じている(Schocken,D.D.et al.,Prevention of heart failure:a scientific statement from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention,Clinical Cardiology,Cardiovascular Nursing,and High Blood Pressure Research;Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group;and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group:Circulation,v.117,no.19,p.2544−2565(2008)))。心機能障害によって、末梢組織の十分な潅流が妨げられるときに、鬱血性心不全の臨床症候群は起こる。CHFにつながる最も一般的な心不全の型は、心筋層の収縮不全に起因する収縮期心不全である。CHFの主な原因は、梗塞を伴うか、または伴わない虚血性冠動脈疾患による。長期間の高血圧は、特に十分に管理されていない場合には、CHFにつながり得る。
便秘は、排便回数が少なく、排便の通過が困難であることによって特徴づけられ、患者が12ヶ月以内に非連続的に12週を超えて特定の症状を患う場合に慢性的になる。慢性便秘は、それが他の疾患または薬物の使用に起因しなければ、特発性である。北米における慢性便秘の管理に対する、証拠に基づく手法(Brandtet al.,2005,Am.J.Gastroenterol.100(Suppl.1):S5−S21)は、有病率が一般的集団の約15%であることを明らかにした。便秘は、女性、高齢者、非白人、及び下層階級の個人においてより一般的に報告されている。
GI管の主要な機能は、GI管が曝露された実質的にすべての水分及びNaを吸収することによって水分/Naホメオスターシスを維持することである。哺乳類の結腸の頂端面を覆う上皮層は、典型的な電解質輸送上皮であり、これは粘膜を通過する両方向に大量の塩分及び水分を移動させることができる。例えば、毎日、GI管は約9リットルの体液及び約800meqのNaを処理する(例えば、Zachos et al.,Molecular physiology of intestinal Na+/H+ exchange;Annu.Rev.Physiol.,v.67,p.411−443(2005)を参照されたい)。この体液のうちの約1.5リットル及びこのナトリウムのうちの約150meqのみが、経口摂取から生じる;むしろ、大部分の体液(例えば、約7.5リットル)及びナトリウム(約650meq)は、消化物の一部としてGI器官を介して分泌される。したがって、GI管は全身のナトリウム及び体液レベルを調節するための実行可能な標的である。
したがって、前記分野は進展しているが、体液貯留及び塩分過負荷と関連する障害ならびに消化管障害と関連する疼痛の処置もしくは緩和を含む消化管障害の処置において使用するための新規化合物が当技術分野において依然として必要である。本発明はこの必要性を満たし、さらなる関連する利益を提供する。
[式中、
リンカーは、−R13−(CHR13)p−[Y−(CH2)r]s−Z−R13−(CH2)t−Z−であり;
Xは、結合、H、N、O、CR11R12、CR11、C、−NHC(O)NH−、−(CHR13)p−またはC3〜C6シクロアルキルであり;
Wは、出現するごとに独立に、S(O)2、C(O)、または−(CH2)m−であり;
Zは、出現するごとに独立に、結合、C(O)、または−C(O)NH−であり;
Yは、出現するごとに独立に、O、S、NH、N(C1〜C3アルキル)、または−C(O)NH−であり;
Qは、結合、NH、−C(O)NH−、−NHC(O)NH−、−NHC(O)N(CH3)−、または−NHC(O)NH−(CHR13)であり;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜4の整数であり;
r及びpは、出現するごとに独立に、0〜8の整数であり;
sは、0〜4の整数であり;
tは、0〜4の整数であり;
uは、0〜2の整数であり;
R1及びR2は独立に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1個または複数のハロゲン、OH、CN、−NO2、オキソ、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR8S(O)R9、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されているか;または
R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、1個または複数のハロゲン、OH、CN、−NO2、オキソ、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR9S(O)R10、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており;
R3及びR4は独立に、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、または−C(O)NR9R10であり;
R5、R6、R7、及びR8は独立に、H、ハロゲン、OH、CN、−NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR8S(O)R9であり;
R9及びR10は独立に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはN、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、
R11及びR12は独立に、H、C1〜C6アルキル、OH、NH2、CN、またはNO2であり;
R13は、出現するごとに独立に、結合、H、C1〜C6アルキル、C4〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;
R14は、出現するごとに独立に、H、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであるか;または
R6及びR14は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、5〜6員ヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、各C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、1個または複数のR19で任意選択で置換されているか;または
R13及びR14は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはN、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;
R15、R16、R17、及びR18は、出現するごとに独立に、H、OH、NH2、またはC1〜C3アルキルであり、ここで、前記アルキルは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;かつ
R19は、出現するごとに独立に、H、OH、NH2、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6Hハロアルキル、C1〜C6アルコキシであるが;
ただし:
(1)XがHである場合、nは1である;
(2)Xが結合、O、またはCR11R12である場合、nは、2である;
(3)nが3である場合、Xは、CR11またはNである;
(4)nが4である場合、Xは、Cである;
(5)このとき、QまたはXのうちの1個のみが−NHC(O)NH−である、
(6)R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニルを形成していてはならない;
(7)R1及びR2がメチルであり、R3及びR4がハロゲンであり、かつR5及びR8がHである場合、リンカーは、
(8)R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニルを形成しており、R3及びR4がハロゲンであり、かつR5及びR8がHである場合、リンカーは、
(9)R1及びR2が、それらが結合している窒素と一緒に、3−アミノピペリジン−1−イルを形成しており、R3及びR4がハロゲンであり、かつR5、R6、R7、及びR8がHである場合、リンカーは、
ことを条件とする]。
本発明の詳細を、下に随伴する記載において記述する。本明細書に記載のものと同様または均等の方法及び物質を本発明の実施または試験において使用することができるが、次に、方法及び物質の実例を記載する。本発明の他の特徴、対象、及び利点は、明細書及び請求項から明らかである。明細書及び添付の請求項では、文脈で別段に明示されていない限り、単数形は複数形も含む。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている専門用語及び科学用語はすべて、本発明が属する分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書において引用する特許及び刊行物はすべて、その全体で参照によって本明細書に援用される。
文脈が別段に必要としていない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通じて、用語「を含む(comprise)」及びその変化形、例えば、「を含む(comprises)」及び「を含んでいる(comprising)」は、「これに限定されないが、〜を含む」のようなオープンで包括的な意味において解釈されるべきである。
一態様では、本開示の化合物は一般に、下式(I):
[式中、
リンカーは、−(CHR13)p−[Y−(CH2)r]s−Z−R13−(CH2)t−Z−であり;
Wは、出現するごとに独立に、S(O)2、C(O)、または−(CH2)m−であり;
Zは、出現するごとに独立に、結合、C(O)、または−C(O)NH−であり;
Yは、出現するごとに独立に、O、S、NH、N(C1〜C3アルキル)、または−C(O)NH−であり;
Qは、結合、NH、−C(O)NH−、−NHC(O)NH−、−NHC(O)N(CH3)−、または−NHC(O)NH−(CHR13)であり;mは、1〜2の整数であり;nは、1〜4の整数であり;
r及びpは、出現するごとに独立に、0〜8の整数であり;
sは、0〜4の整数であり;
tは、0〜4の整数であり;
uは、0〜2の整数であり;
R1及びR2は独立に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1個または複数のハロゲン、OH、CN、−NO2、オキソ、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR8S(O)R9、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されているか;または
R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、1個または複数のハロゲン、OH、CN、−NO2、オキソ、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR9S(O)R10、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており;
R3及びR4は独立に、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、または−C(O)NR9R10であり;
R5、R6、R7、及びR8は独立に、H、ハロゲン、OH、CN、−NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR8S(O)R9であり;
R9及びR10は独立に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはN、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、
Xは、結合、H、N、O、CR11R12、CR11、C、−NHC(O)NH−、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R11及びR12は独立に、H、C1〜C6アルキル、OH、NH2、CN、またはNO2であり;
R13は、出現するごとに独立に、結合、H、C1〜C6アルキル、C4〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;
R14は、出現するごとに独立に、H、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであるか;または
R6及びR14は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、5〜6員ヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、各C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、1個または複数のR19で任意選択で置換されているか;または
R13及びR14は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはN、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;
R15、R16、R17、及びR18は、出現するごとに独立に、H、OH、NH2、またはC1〜C3アルキルであり、前記アルキルは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;
R19は、出現するごとに独立に、H、OH、NH2、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6Hハロアルキル、C1〜C6アルコキシであるが、
ただし:
(1)XがHである場合、nは1である;
(2)Xが結合、O、またはCR11R12である場合、nは、2である;
(3)nが3である場合、Xは、CR11またはNである;
(4)nが4である場合、Xは、Cである;
(5)このとき、QまたはXのうちの1個のみが、−NHC(O)NH−である、
(6)R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニルを形成していてはならない;
(7)R1及びR2がメチルであり、R3及びR4がハロゲンであり、かつR5及びR8がHである場合、リンカーは、
(8)R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニルを形成しており、R3及びR4がハロゲンであり、かつR5及びR8がHである場合、リンカーは、
(9)R1及びR2が、それらが結合している窒素と一緒に、3−アミノピペリジン−1−イルを形成しており、R3及びR4がハロゲンであり、かつR5、R6、R7、及びR8がHである場合、リンカーは、
ことを条件とする]。
[式中、
リンカーは、−R13−(CHR13)p−[Y−(CH2)r]s−Z−R13−(CH2)t−Z−であり;
Xは、結合、H、N、O、CR11R12、CR11、C、−NHC(O)NH−、−(CHR13)p−またはC3〜C6シクロアルキルであり;
Wは、出現するごとに独立に、S(O)2、C(O)、または−(CH2)m−であり;
Zは、出現するごとに独立に、結合、C(O)、または−C(O)NH−であり;
Yは、出現するごとに独立に、O、S、NH、N(C1〜C3アルキル)、または−C(O)NH−であり;
Qは、結合、NH、−C(O)NH−、−NHC(O)NH−、−NHC(O)N(CH3)−、または−NHC(O)NH−(CHR13)であり;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜4の整数であり;
r及びpは、出現するごとに独立に、0〜8の整数であり;
sは、0〜4の整数であり;
tは、0〜4の整数であり;
uは、0〜2の整数であり;
R1及びR2は独立に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1個または複数のハロゲン、OH、CN、−NO2、オキソ、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR8S(O)R9、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されているか;または
R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、1個または複数のハロゲン、OH、CN、−NO2、オキソ、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR9S(O)R10、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており;
R3及びR4は独立に、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、または−C(O)NR9R10であり;
R5、R6、R7、及びR8は独立に、H、ハロゲン、OH、CN、−NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR8S(O)R9であり;
R9及びR10は独立に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはN、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、
R11及びR12は独立に、H、C1〜C6アルキル、OH、NH2、CN、またはNO2であり;
R13は、出現するごとに独立に、結合、H、C1〜C6アルキル、C4〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;
R14は、出現するごとに独立に、H、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであるか;または
R6及びR14は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、5〜6員ヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、各C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、1個または複数のR19で任意選択で置換されているか;または
R13及びR14は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはN、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;
R15、R16、R17、及びR18は、出現するごとに独立に、H、OH、NH2、またはC1〜C3アルキルであり、前記アルキルは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;
R19は、出現するごとに独立に、H、OH、NH2、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6Hハロアルキル、C1〜C6アルコキシである]。
[式中、
環Hetは、R1及びR2がそれらが結合している窒素と一緒に、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよいことを表し、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、1個または複数のハロゲン、OH、CN、−NO2、オキソ、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR9S(O)R10、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されている]。
Hetは、C4〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表すR13であり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1個または複数のR19で任意選択で置換されている]。
Hetは、R6及びR14が、それらが結合している原子と一緒に、出現するごとに独立に、5〜6員ヘテロシクリルを形成していることを表す]。
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロ ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素二塩酸塩;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[(4−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−([[(4−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[(4−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−([[(4−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[(4−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−([[(4−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[(4−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−([[(4−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
3−(2−[2−[(3R)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(3R)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
3−(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
3−(2−[2−[(3R)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(3R)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
1−([1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)−3−(4−[[([1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
(2R,3S,4R,5S)−N1,N6−ビス([1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロキシヘキサンジアミド;
3−[(1−[4−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−1−[4−([[(1−[4−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[(1−[6−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]ヘキシル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−1−[4−([[(1−[6−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]ヘキシル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
(4R,4aS,8S,8aR)−N4,N8−ビス([1−(4−[4−((1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル スルホンアミド]ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)−2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−[1,3]ジオキシノ[5,4−d][1,3]ジオキシン−4,8−ジカルボキサミド;
(4R,4aS,8S,8aR)−N4,N8−ビス([1−(6−[4−((1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルスルホンアミド]ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)−2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−[1,3]ジオキシノ[5,4−d][1,3]ジオキシン−4,8−ジカルボキサミド;
3−[8−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]オクチル]−1−[4−[([8−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]オクチル]カルバモイル)アミノ]ブチル]尿素;
3−[8−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]オクチル]−1−[4−[([8−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]オクチル]カルバモイル)アミノ]ブチル]尿素;
3−[8−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]オクチル]−1−[4−[([8−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]オクチル]カルバモイル)アミノ]ブチル]尿素;
3−[8−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]オクチル]−1−[4−[([8−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]オクチル]カルバモイル)アミノ]ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(2R)−2−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(2R)−2−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(2S)−2−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(2S)−2−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
4−[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−1−[4−[(2−[2−[2−([[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[4−(ジメチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]カルバモイル]アミノ)エトキシ]エトキシ]エチル)スルファモイル]フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−1−[4−[(2−[2−[2−([[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[4−(ジメチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]カルバモイル]アミノ)エトキシ]エトキシ]エチル)スルファモイル]−2−メチルフェノキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−[メチル(プロパン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−[メチル(プロパン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;塩酸塩;
1−[2−(2−[2−[(3−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2,4−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;塩酸塩;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3,5−ジフルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3,5−ジフルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−5−フルオロ−2−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−5−フルオロ−2−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−5−フルオロ−2−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−5−フルオロ−2−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]−2−オキソピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−3−(4−[[(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]−2−オキソピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
1−(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]−2−オキソピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−3−(4−[[(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]−2−オキソピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
3−[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]オキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]オキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]オキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]オキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−[2−([1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピペリジン−4−イル]オキシ)エトキシ]エチル]−1−[4−[([2−[2−([1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピペリジン−4−イル]オキシ)エトキシ]エチル]カルバモイル)アミノ]ブチル]尿素;
1−(2−[2−[(2S)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]プロポキシ]エトキシ]エチル)−3−(4−[[(2−[2−[(2S)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]プロポキシ]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;塩酸塩;
3−(2−[2−[(2R)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]プロポキシ]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(2R)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]プロポキシ]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
3−(2−[2−[(2S)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]−3−メチルブトキシ]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(2S)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]−3−メチルブトキシ]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素二塩酸塩;
3−(2−[2−[(2R)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]−3−メチルブトキシ]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(2R)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]−3−メチルブトキシ]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]−2−メチルプロポキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]−2−メチルプロポキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;塩酸塩;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−メトキシベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−メトキシベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
4−([(1S,2S)−2−[(R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−2−[(R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−2−クロロフェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]−2−クロロベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−[(4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−[(4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−メチルフェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−メチルフェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[1−(18−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピペリジン−1−イル]−6,13,18−トリオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカノイル)ピペリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(14−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−4,11,14−トリオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカノイル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−[(2S,13S)−14−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2,13−ジメチル−4,11,14−トリオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカノイル]ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N1,N14−ビス(2−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル)−4,11−ジオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカンジアミド;
N1,N14−ビス(2−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル)−4,11−ジオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカンジアミド;
N1,N18−ビス(1−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホニル)ピペリジン−4−イル)−6,13−ジオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカンジアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]ベンゼンスルホンアミド;
−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(S)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(S)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[1−(20−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド]ピペリジン−1−イル)−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル]ピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N1,N18−ビス([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホニル)−6,13−ジオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカンジアミド;
N−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホニル)−1−[16−(4−[([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル)−5,12−ジオキソ−4,6,11,13−テトラアザヘキサデシル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−2−オキソピペリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)−2−オキソピペリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[2−(2−[2−(3−[(1r,4r)−4−(3−[2−(2−[2−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)エトキシ]エトキシ)エチル]ウレイド)シクロヘキシル]ウレイド)エトキシ]エトキシ)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(18−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−6,13,18−トリオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカノイル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル)−4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[1−(4−アミノブタノイル)ピペリジン−4−イル]−4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−(3−オキソ−7,10−ジオキサ−2,4−ジアザドデカン−12−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−(1−[4−(3−メチルウレイド)ブタノイル]ピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(2S,3R,4S,5R)−1,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキサン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−N−[(2S,3R,4S,5R)−1,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキサン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−(3−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−4−オキソブチル]ウレイド)−N−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホニル)ブタンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[1−(4−[3−(4−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピペリジン−1−イル]−4−オキソブチル)ウレイド]ブタノイル)ピペリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[19−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−10−オキソ−3,6,14,17−テトラオキサ−9,11−ジアザノナデシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−アミド−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−アミド−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−4−シアノ−6−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−4−シアノ−6−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]ベンゼンスルホンアミド;
1,1’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス[3−(4−[6−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−4−オキソブチル)尿素];
1,1’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス[3−(4−[7−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−4−オキソブチル)尿素];
N,N’−(6,14−ジオキソ−10−オキサ−5,7,13,15−テトラアザノナデカン−1,19−ジイル)ビス[6−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド];
N,N’−(6,14−ジオキソ−10−オキサ−5,7,13,15−テトラアザノナデカン−1,19−ジイル)ビス[7−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド];
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(18−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−6,13,18−トリオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカノイル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(18−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−6,13,18−トリオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカノイル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[1−(18−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピペリジン−1−イル]−6,13,18−トリオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカノイル)ピペリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N1,N14−ビス(2−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル)−4,11−ジオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカンジアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[1−(20−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピペリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピペリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N1,N14−ビス(2−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル)−4,11−ジオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカンジアミド;
1,1’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス(3−[2−(2−[6−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル]エトキシ)エチル]尿素);及び
1,1’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス(3−[2−(2−[5−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル]エトキシ)エチル]尿素)。
(1S,2S)−1−(4−{[(3S)−1−[2−(2−{[(4−{[(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4−カルボキシ−6−クロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)−1−ヒドロキシ−1λ4−ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)カルバモイル]アミノ}エトキシ)エチル]−1−ヒドロキシ−1λ4−ピロリジン−3−イル]スルファモイル}フェノキシ)−6−クロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボン酸;
3−(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}(2,3,5,6−2H4)ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}(2,3,5,6−2H4)ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}(1,1,2,2,3,3,4,4−2H8)ブチル)尿素;
3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−4−シアノ−6−メチル−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−4−シアノ−6−メチル−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素;
3−(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素;
N−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−({[4−({[({2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}アミノ)ブチル]カルバモイル}アミノ)アセトアミド;
3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−[(1s,4s)−4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}シクロヘキシル]尿素;
1,3−ビス(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)尿素;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[19−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−10−オキソ−3,6,14,17−テトラオキサ−9,11−ジアザノナデシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−[(1r,4r)−4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}シクロヘキシル]尿素;
3−(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}(1,1,2,2,3,3,4,4−2H8)ブチル)尿素;
3−{4−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−4−オキソブチル}−1−{4−[({4−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−4−オキソブチル}カルバモイル)アミノ]ブチル}尿素;
3−{4−[4−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピペリジン−1−イル]−4−オキソブチル}−1−{4−[({4−[4−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピペリジン−1−イル]−4−オキソブチル}カルバモイル)アミノ]ブチル}尿素;
N−{2−[(3R)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−({[4−({[({2−[(3R)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}アミノ)ブチル]カルバモイル}アミノ)アセトアミド;
3−(2−{2−[4−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピペリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[4−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピペリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素;
3−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−{4−[({2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}カルバモイル)アミノ]ブチル}尿素;及び
(3S)−N−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホニル)−1−[2−(2−{[(4−{[(2−{2−[(3S)−3−[(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)カルバモイル]アミノ}エトキシ)エチル]ピロリジン−3−カルボキサミド。
びR8は独立に、H、ハロゲン、OH、CN、−NO2、またはC1〜C6アルキルである。一実施形態では、R5、R6、R7、及びR8は独立に、H、ハロゲン、OH、CN、または−NO2である。一実施形態では、R5、R6、R7、及びR8は独立に、H、ハロゲン、OH、またはCNである。一実施形態では、R5、R6、R7、及びR8は独立に、H、ハロゲン、またはOHである。一実施形態では、R5、R6、R7、及びR8は独立に、Hまたはハロゲンである。
これに関して、様々な実施形態において、化合物が実質的に全身的に生体利用不可能になる能力が、化合物の電荷、サイズ、及び/または他の物理化学的パラメーター(例えば、極性表面積、その中の水素結合供与体及び/または受容体の数、自由回転可能な結合の数など)に基づくことに留意すべきである。より具体的には、化合物の吸収特性を、薬力学の法則を適用することによって、例えば、「ルールオブファイブ」としても知られるリピンスキーの法則を適用することによって選択することができることに留意すべきである。法則ではなく、むしろ一連の指針であるが、リピンスキーは、特定の閾値よりも大きい、(i)分子量、(ii)複数の水素結合供与体、(iii)複数の水素結合受容体、及び/または(iv)水/オクタノールの分配係数(Moriguchi Log P)を有する小分子薬物が、一般的には有意な全身濃度を示さない(すなわち、一般的には、有意な程度まで吸収されない)ことを示している(例えば、参照によって援用されるLipinski et al.,Advanced Drug Delivery Reviews,46,2001 3−26を参照されたい)。したがって、実質的に全身的に生体利用不可能な化合物(例えば、実質的に全身的に生体利用不可能なNHE阻害化合物)を、1つまたは複数のリピンスキーの閾値を超える分子構造を有するように設計することができる(また、参照によって本明細書に援用されるLipinski et al.,Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings,Adv.Drug Delivery Reviews,46:3−26(2001);及びLipinski,Drug−like Properties and the Causes of Poor Solubility and Poor Permeability,J.Pharm.& Toxicol.Methods,44:235−249(2000)も参照されたい)。一部の実施形態では、例えば、本開示の実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能なNHE阻害化合物を、以下の特性:(i)約500Da、約1000Da、約2500Da、約5000Da、約10,000Da超、またはそれ以上のMW(非塩形態の化合物);(ii)約5、約10、約15超、またはそれ以上のNH及び/またはOH及び/または他の潜在的な水素結合供与体の総数;(iii)約5、約10、約15超、またはそれ以上のO原子及び/またはN原子及び/または他の潜在的な水素結合受容体の総数;及び/または(iv)約105を超える(すなわち、約5、約6、約7を超えるLog Pなど)、または別法では約10未満(すなわち、1、もしくはさらに0未満のLog P)の森口分配係数のうちの1つまたは複数を特徴とするように構築することができる。
他の実施形態では、本開示の処置方法において利用される実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能なNHE阻害化合物は加えて、持続的阻害効果を示し得る。この効果は、上皮細胞と平衡にある特定の濃度(例えば、その阻害濃度、IC、またはそれより高い濃度)の化合物の阻害作用が、内腔内容物の単純な洗浄によって化合物を枯渇させた後も基線に戻らない時に現れる(すなわち、阻害薬を用いないナトリウム輸送)。
(A−Cl) 3−(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素;及び
(A−CN) 3−(2−{2−[(3R)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[(3R)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素。
(B−Cl) N−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−({[4−({[({2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}アミノ)ブチル]カルバモイル}アミノ)アセトアミド;及び
(B−CN) N−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−({[4−({[({2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}アミノ)ブチル]カルバモイル}アミノ)アセトアミド。
(C−Cl) 3−(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素;及び
(C−CN) 3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素。
(C−Cl) 3−(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素;及び
(C−CN) 3−(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素。
(D−Cl) 3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素;及び
(D−CN) 3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−フルオロベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素。
(E−Cl) 3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素;及び
(E−CN) 3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素。
(F−Cl) 3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−メチルベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−メチルベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素;及び
(F−CN) 3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−メチルベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}−3−メチルベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素。
(G−Cl) 3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素;及び
(G−CN) 3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素。
本開示の処置方法において用いられる化合物は、実質的に全身的に生体利用不可能であり、及び/または持続的阻害効果を示すため、腸におけるその長時間の滞留時間の間に、これらの化合物が上部GI管中に広がる加水分解条件を持続することも望ましい。そのような実施形態では、本開示の化合物は酵素的代謝に対して耐性である。例えば、投与される化合物は、腸粘膜におけるP450酵素、グルクロシルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、グルタチオンS−トランスフェラーゼなどの活性、さらには当技術分野で一般的に知られている胃酵素(例えば、胃リパーゼ、及びペプシン)、膵臓酵素(例えば、トリプシン、トリグリセリド膵臓リパーゼ、ホスホリパーゼA2、エンドヌクレアーゼ、ヌクレオチダーゼ、及びアルファ−アミラーゼ)、及び刷子縁酵素(例えば、アルカリホスファターゼ、グリコシダーゼ、及びプロテアーゼ)の活性に対して耐性である。
本開示の様々な実施形態では、本明細書で詳述するNHE阻害化合物のうちの1種または複数は、それを必要とする患者に、単独で、または1種または複数の追加の薬学的活性化合物もしくは作用物質(例えば、液体吸収ポリマーなど)と組み合わせて投与した場合、患者の毎日の糞便へのナトリウム出量を、少なくとも約20、約30mmol、約40mmol、約50mmol、約60mmol、約70mmol、約80mmol、約90mmol、約100mmol、約125mmol、約150mmol以上増加させるように作用することができ、その増加は、例えば、約20〜約150mmol/日、または約25〜約100mmol/日、または約30〜約60mmol/日の範囲内にあることにも留意すべきである。
本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述のNHE阻害化合物のうちの1種または複数は、それを必要とする患者に、糞便の水分含分の少なくとも10%の上昇をもたらす用量で、単独で、または1種または複数の追加の薬学的活性化合物もしくは作用物質(例えば、液体吸収ポリマーなど)と組み合わせて投与した場合、NHE−3でのIC50より低い、より具体的には、IC50の約10×(10倍)未満である、及びさらにより具体的には、IC50の約100×(100倍)未満であるCmaxを有することにも留意すべきである。
A.組成物及び方法
1.体液貯留及び/または塩分過負荷障害
本発明の別の態様は、ナトリウム及び水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するための方法に関する。その方法は、それを必要とする哺乳類に、式Iの化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む。一実施形態では、その方法は、それを必要とする哺乳類に、化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、もしくはIiまたはその組み合わせの薬学的有効量を投与することを含む。
本発明の別の態様は、消化管と関連する障害を処置するための方法に関する。前記方法は、それを必要とする哺乳類に、式Iの化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む。一実施形態では、消化管と関連する障害を処置する方法は、それを必要とする哺乳類に、化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、もしくはIiまたはその組み合わせの薬学的有効量を投与することを含む。
II型糖尿病(T2DM)、代謝症候群、及び/またはそのような障害と関連する症状の処置または緩和を含む、様々な代謝障害の処置のために本開示に従って用いることができる医薬組成物または製剤は、一般に、実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能な本開示のNHE阻害化合物、さらには、本明細書の下記でさらに詳述するような様々な他の任意選択の成分(例えば、薬学的に許容される添加剤など)を含む。したがって、本開示の処置方法で用いられる化合物、さらにはそれを含む医薬組成物は、単独で、または他の有益な化合物(本明細書の他の箇所でさらに詳述するような)の投与もしくは使用を含む処置プロトコルもしくは計画の一部として投与することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝炎、I及びII型糖尿病、ならびに心臓血管疾患などの他の代謝性疾患を処置するために使用することができる。
本明細書に記載の化合物は、用量依存的に、尿タンパク質(例えば、アルブミン)排出を減少させることが示されている。図2は、ラットにおける尿アルブミン排出に対する、2種のNHE3阻害薬、NHE3−1及びNHE3−2、本開示の化合物の作用を示している。したがって、本発明の別の態様は、哺乳類における尿タンパク質排出及び尿タンパク質排出の増加と関連する障害を減少させるための方法に関する。前記方法は、それを必要とする哺乳類に、式Iの化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む。一実施形態では、尿タンパク質排出の増加と関連する障害を処置する方法は、それを必要とする哺乳類に、化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、もしくはIiまたはその組み合わせの薬学的有効量を投与することを含む。一実施形態では、タンパク質は、アルブミンである。
1.体液貯留及び/または塩分過負荷障害
前記のように、本明細書に記載の化合物を、単独で、または他の薬剤と組み合わせて用いることができる。例えば、前記化合物を、利尿薬(すなわち、強力ループ利尿薬、ベンゾチアジアジド利尿薬、カリウム保持性利尿薬、浸透圧利尿薬)、強心配糖体、ACE阻害薬、アンジオテンシン−2受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害薬、レニン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、中枢性アルファアゴニスト、血管拡張薬、抗凝血薬、抗血小板薬、脂質低下薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマアゴニスト薬もしくは化合物と共に、または以下でより完全に説明される液体吸収ポリマーと一緒に投与することができる。前記薬剤を、本明細書に記載の化合物に共有結合させることができるか、またはそれは併用療法において本明細書に記載の化合物と一緒に、またはそれと共に連続的に投与される別々の薬剤であってよい。
以前に記載のように、本明細書に記載の化合物を、単独で、または他の薬剤と組み合わせて用いることができる。例えば、前記化合物を、鎮痛ペプチドまたは化合物と一緒に投与することができる。鎮痛ペプチドまたは化合物を、本明細書に記載の化合物に共有結合させてもよいし、またはそれは併用療法において本明細書に記載の化合物と一緒に、もしくは連続的に投与される別の薬剤であってもよい。
本明細書に記載のNHE阻害化合物を、それを必要とする患者に、液体吸収ポリマー(「FAP」)と共に投与することができる。本開示の実施形態に従う投与に有用な腸液体吸収ポリマーを、非吸収性NHE阻害薬(例えば、NHE−3阻害薬)と組み合わせて経口投与して、ナトリウム輸送阻害薬の作用から生じる腸液を吸収させることができる。そのようなポリマーは結腸中で膨張し、体液に結合して、患者にとって許容し得る稠度を糞便に与える。本明細書に記載の液体吸収ポリマーを、膨張性薬剤とも呼ばれる緩下薬特性を有するポリマー(すなわち、糞便中に多少の腸液を保持し、糞便中により高い程度の水和を与え、通過を容易にするポリマー)から選択することができる。任意選択で、液体吸収ポリマーを、抗下痢機能を有する医薬用ポリマー、すなわち、糞便に対する多少の稠度を維持して、水っぽい糞便や潜在的な失禁を回避する薬剤から選択することもできる。
本明細書で使用されている場合、本明細書に開示の化合物の「有効量」(または「薬学的有効量」)は、処置が存在しない場合と比較して、前記化合物を用いて処置される状態の有益な臨床成果をもたらす量であることに留意すべきである。投与される化合物または複数の化合物の量は、疾患もしくは状態の程度、重篤度、及び型、望ましい療法の量、ならびに医薬製剤の放出特性に依存するであろう。また、それは対象の健康、体格、体重、年齢、性別及び薬物への耐性にも依存するであろう。典型的には、前記化合物を、所望の治療効果を達成するために十分な期間にわたって投与する。
本明細書に記載の液体吸収ポリマーを含むか、または含まない実質的に不透過性な、または実質的に全身的に生体利用不可能な本開示のNHE阻害化合物を、任意の好適な経路によって投与することができる。前記化合物を、カプセル剤、懸濁剤、錠剤、ピル剤、糖衣錠、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤などで経口的に(例えば、食事的に)投与する。組成物を(硬質ゼラチンもしくはシクロデキストランのコーティングなどの中に)カプセル化するための方法は、当技術分野で知られている(Baker et al.,“Controlled Release of Biological Active Agents”,John Wiley and Sons,1986)。前記化合物を、対象に、医薬組成物の一部として許容される医薬担体と併せて投与することができる。医薬組成物の製剤は、選択される投与経路に応じて変化するであろう。好適な医薬担体は、前記化合物と相互作用しない不活性成分を含んでもよい。この担体は、生体適合性、すなわち、非毒性、非炎症性、非免疫原性であり、投与部位での他の望ましくない反応を欠いている。薬学的に許容される担体の例には、例えば、塩水、市販の不活性ゲル、またはアルブミン、メチルセルロースもしくはコラーゲンマトリックスを補給した液体が含まれる。Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Paに記載のものなどの、標準的な医薬製剤化技術を用いることができる。
NHEタンパク質は、組織発現、膜局在化及び機能的役割のそのパターンにおいてかなりの多様性を示す(例えば、The sodium−hydrogen exchanger−From molecule To Its Role In Disease,Karmazyn,M.,Avkiran,M.及びFliegel,L.eds.,Kluwer Academics(2003)を参照されたい)。
次の反応スキームI〜IVで、本発明の化合物、すなわち、式(I)の化合物を作製するための方法を例示する。当業者であれば、同様の方法によって、または当業者に知られている他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を作製することができると理解される。当業者であれば、下記と同様の手法で、下記に具体的に例示されていない他の式(I)の化合物を、適切な出発成分を用い、かつ必要に応じて合成のパラメーターを変えることによって作製することができるであろうとも理解される。本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製するか、または知られている有機、無機、及び/または酵素プロセスを用いて合成することができる。一般に、出発成分は、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge,Matrix Scientific、TCI、及びFluorochem USAなどの供給元から得ることができるか、または当業者に知られている情報源に従って合成することができるか(例えば、Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition(Wiley,December 2000)を参照されたい)、または本発明に記載のとおり調製することができる。下に示す前駆体、中間体、及び最終生成物の一般合成スキームは、調製方法の例示に過ぎない。下のスキーム中のそれぞれの一般式または下位一般式に添えられている様々なラジカル(例えば、R1、R2、R3、R4など)は、上記一般式I及びI’の化合物において、対応する位置のラジカルを表すものと理解される。言い換えると、下のスキームでは、合成スキームの解釈において、その標識ではなく、構造式中のラジカルの位置のみが重要となる。例えば、ラジカルR1、R2、及びR3は、必ずしも同じ意味を持たずに、あるスキームと別のスキームとで互換的に使用され得る。一般構造式I及びI’におけるそれらの位置だけが、合成のためのそれらの実際の置換基を決定することとなる。
スキーム1:
スキーム1:
19F NMR (メタノール−d4, 376 MHz) δ:−75.47 (s, 6F)。
ステップA〜Cによって、標題化合物221.4mg(28%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1313 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400 MHz) δ 7.82 − 7.70 (m, 4H), 7.57 − 7.47 (m, 4H), 7.10 − 7.04 (m, 2H), 6.49 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.50 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 16.5, 8.6 Hz, 2H), 3.57 − 3.53 (m, 4H), 3.53 − 3.44 (m, 8H), 3.40 − 3.31 (m, 6H), 3.29 − 3.16 (m, 10H), 3.12 − 3.07 (m, 6H), 3.05 (s, 12H), 2.38 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.92 (td, J = 12.8, 7.4 Hz, 2H), 1.65 − 1.51 (m, 2H), 1.50 − 1.42 (m, 4H)。
実施例46:3−[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;ビス(トリフルオロ酢酸)。
ステップA〜Dによって、標題化合物130.6mg(11%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1295 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400 MHz) δ 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.85 − 7.70 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 − 7.37 (m, 2H), 6.56 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.63 − 4.49 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 16.7, 8.5 Hz, 2H), 3.61 − 3.04 (m, 46H), 2.33 (s, 8H), 1.94 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.59 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 2H), 1.47 (dd, J = 3.7, 3.0 Hz, 4H)。
実施例48:3−[(4−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−([[(4−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素
ステップA〜Cによって、標題化合物62.3mg(38%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1351 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 300 MHz) δ 8.15 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.77 − 7.60 (m, 4H), 7.49 − 7.34 (m, 4H), 7.06 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 5.9, 2.5 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.88 (dd, J = 9.4, 6.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.50 − 3.29 (m, 10H), 3.28 − 3.10 (m, 6H), 2.87 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 4H), 2.29 (s, 11H), 2.16 (s, 6H), 1.49 (s, 4H)。
ステップA〜Cによって、標題化合物54.3mg(31%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1351 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 300 MHz) δ 8.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 − 7.61 (m, 2H), 7.49 − 7.33 (m, 2H), 7.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 5.9, 2.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 5H), 4.30 (s, 2H), 3.96 − 3.73 (m, 2H), 3.51 − 3.32 (m, 3H) 3.27 − 3.08 (m, 5H), 2.87 (dd, J = 16.6, 7.7 Hz, 1H), 2.30 (s, 7H), 2.63 − 2.52 (m, 1H), 2.19 (s, 4H), 2.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.67 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 1H), 1.50 (s, 4H), 1.30 (d, J = 25.9 Hz, 6H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 2H)。
実施例50:3−[(4−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−([[(4−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素
ステップA〜Dによって、標題化合物64.5mg(34%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1333 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 300 MHz) δ 8.16 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.77 − 7.61 (m, 6H), 7.52 − 7.36 (m, 4H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.73 − 6.64 (m, 2H), 5.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 (s, 4H), 3.88 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 9.5, 7.7 Hz, 2H), 3.61 − 3.28 (m, 7H), 3.28 − 2.97 (m, 11H), 2.57 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 12H), 2.18 (s, 6H), 2.10 − 1.92 (m, 2H), 1.68 (dq, J = 14.0, 7.2 Hz, 2H), 1.55 − 1.44 (m, 4H)。
実施例52:3−(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素
ステップA〜Cによって、標題化合物42.1mg(19%)を無色の粘稠性油状物として得た。MS (m/z):1283.7 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400 MHz) δ 7.88 − 7.82 (m, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.56 − 7.48 (m, 4H), 7.06 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 4.09 − 3.59 (m, 13H), 3.54 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.50 − 3.35 (m, 8H), 3.33 (s, 3H), 3.13 (m, 6H), 3.04 (s, 12H), 2.32 (m, 8H), 2.09 − 1.88 (m, 2H), 1.50 (s, 4H)。
実施例54:3−(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素
ステップA:8mL丸底フラスコに、アミノインダノールINT−I8B(181.84mg、0.63mmol、1.1当量)、テトラヒドロフラン(1mL)、フェノールINT−SE5(250mg、0.57mmol、1当量)、及びPPh3(298.1mg、1.14mmol、2当量)を添加した。油浴内で40℃で加熱して、DIAD(172.4mg、0.85mmol、1.5当量)を、撹拌しながら15分かけて滴下添加した。得られた溶液を1時間にわたって油浴内で40〜45℃で撹拌した。残渣を、CH2Cl2/メタノール(10:1)を含むシリカゲルカラム上に施与して、N−(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−4−ブロモ−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(INT−SE8)200mg(49%)をオフホワイト色の固体として得た。
ステップA〜Dによって、標題化合物9.8mg(7%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1265.4 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400 MHz) δ 7.79 − 7.74 (m, 4H), 7.72 − 7.68 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.60 (s, 5H), 3.76 (s, 2H), 3.66 − 3.49 (m, 6H), 3.49 − 3.39 (m, 5H), 3.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 − 3.21 (m, 4H), 3.15 − 3.03 (m, 6H), 2.83 − 2.74 (m, 2H), 2.63 (t, J = 16.1 Hz, 8H), 2.41 (m, 2H), 2.35 (s, 12H), 2.26 (s, 6H), 2.11 − 1.96 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.52 − 1.44 (m, 4H)。
実施例56:1−([1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)−3−(4−[[([1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素
ステップA及びBによって、標題化合物137.6mg(49%)をオフホワイト色の固体として得た。MS (m/z):1477 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 300 MHz) δ 7.90 − 7.79 (m, 6H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.31 − 7.21 (m, 4H), 7.11 − 7.04 (m, 2H), 6.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.31 (s, 4H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.59 − 3.36 (m, 18H), 3.22 − 2.98 (m, 12H), 2.87 (dt, J = 20.0, 10.8 Hz, 4H), 2.00 (s, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.63 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 4H)。
実施例57:(2R,3S,4R,5S)−N1,N6−ビス([1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロキシヘキサンジアミド
ステップA及びBによって、標題化合物72.3mg(19%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1511 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 300 MHz) δ 7.94 − 7.79 (m, 6H), 7.42 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.08 (s, 2H), 6.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.56 − 4.44 (m, 8H), 4.39 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.93 − 3.78 (m, 6H), 3.59 − 3.27 (m, 17H), 3.03 (t, J = 5.4 Hz, 10H), 2.85 − 2.71 (m, 4H), 1.92 (d, J = 18.5 Hz, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.59 (d, J = 9.8 Hz, 2H)。
実施例58:3−[(1−[4−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−1−[4−([[(1−[4−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素
ステップA及びBによって、標題化合物94mg(24%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1357.05 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400MHz) δ 7.80 (t, J = 3.6 Hz, 6H), 7.40 − 7.15 (m, 8H), 5.95 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 7.0 Hz, 8H), 3.59 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.22 − 3.10 (m, 6H), 3.04 − 2.92 (m, 2H), 2.85 (q, J = 6.6 Hz, 8H), 2.72 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.95 − 1.79 (m, 6H), 1.79 − 1.70 (m, 2H), 1.60 − 1.50 (m, 2H), 1.49 − 1.40 (m, 8H), 1.29 (d, J = 18.4Hz, 3H), 1.18 (q, J = 5.4Hz, 2H)。
ステップA及びBによって、標題化合物221mg(55%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1413 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400 MHz) δ 7.96 − 7.87 (m, 6H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.45 − 7.37 (m, 4H), 7.08 − 7.02 (m, 2H), 6.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 − 4.36 (m, 10H), 3.79 (s, 2H), 3.70 (q, J = 7.8 Hz, 6H), 3.42 (dd, J = 16.3, 8.4 Hz,2H), 3.30 − 3.09 (m, 8H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.18 (d, J = 15.1 Hz, 4H), 2.08 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.88 (p, J = 7.2 Hz, 4H), 1.81 − 1.68 (m, 2H), 1.57 − 1.42 (m, 8H), 1.39 − 1.19 (m, 10H)。
ステップA及びBによって、標題化合物190.0mg(48%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1389 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 300 MHz) δ 7.85 − 7.76 (m, 6H), 7.45 − 7.38 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.13 − 7.06 (m, 2H), 6.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.61 − 4.26 (m, 10H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.37 (d, J = 18.5 Hz, 4H), 3.03 (dd, J = 16.6, 7.7 Hz, 4H), 2.86 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 6H), 2.68 (s, 4H), 1.88 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 8H), 1.72 (s, 2H), 1.57 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 4H)。
実施例62:3−[8−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]オクチル]−1−[4−[([8−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]オクチル]カルバモイル)アミノ]ブチル]尿素;ビス(トリフルオロ酢酸)
ステップA及びBによって、標題化合物136.5mg(52%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1307 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400 MHz) δ 7.92 − 7.83 (m, 4H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.37 − 7.28 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (dt, J = 13.6, 7.4 Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 9.8, 5.0 Hz, 4H), 3.33 − 3.24 (m, 2H), 3.16 − 2.93 (m, 13H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.71 − 2.61 (m, 5H), 1.92 (s, 4H), 1.71 (s, 2H), 1.61 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.48 (dp, J = 11.6, 4.4, 3.8 Hz, 12H), 1.33 − 1.27 (m, 16H)。
一般スキームに従って、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いて、ステップA〜Dによって、標題化合物59.1mg(30%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1337.0 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400MHz): δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.29 (s, 2H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 6.93 (s, 2H), 5.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 − 3.47 (m, 3H), 3.47 − 3.35 (m, 11H), 3.29 − 3.22 (m, 6H), 3.21 − 3.18 (m, 3H), 2.98 (t, J = 5.6 Hz, 7H), 2.69 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 2.00 − 1.83 (m, 8H), 1.72 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.65 − 1.55 (m, 6H), 1.43 − 1.31 (m, 6H), 1.29 − 1.15 (m, 6H)。
50mL丸底フラスコに、実施例31からの化合物(300mg、0.23mmol、1当量)、CH2Cl2(12mL)、トリエチルアミン(0.163mL)、及び塩化アセチル(0.050mL)を添加した。得られた溶液を0.5時間にわたって0〜5℃で水/氷浴中で撹拌した。得られたスラリーを真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCによって次の条件で精製した:カラム、XBridge C18 OBD分取カラム、19×250mm、5um;移動相、水(0.05%TFA)及びCH3CN(8分で30.0%CH3CNから52.0%へ);検出器、UV254nm。これによって、標題化合物200.5mg(63%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1371 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 300 MHz) δ 7.99 − 7.89 (m, 4H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.44 − 7.34 (m, 4H), 7.15 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 8H), 3.72 − 3.47 (m, 19H), 3.40 (s,5H), 3.34 − 3.18 (m, 8H), 3.11 (t, J = 5.4 Hz, 8H), 2.16 (s, 6H), 1.48 (d, J = 6.2 Hz, 4H)。
実施例78:3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−[メチル(プロパン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−[メチル(プロパン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;ビス(トリフルオロ酢酸)
ステップA〜Fによって、標題化合物203.1mg(20%)を白色の固体として得た。MS (m/z):714.5 [M/2+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 300 MHz) δ 7.91 − 7.81 (m, 4H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.18 (m, 2H), 3.98 − 3.66 (m, 4H), 3.54 (dq, J = 5.6, 2.0 Hz, 8H), 3.47 (t, J = 5.5 Hz, 10H), 3.29 (m, 3H), 3.27 − 3.23 (m, 4H), 3.12 − 2.99 (m, 10H), 2.94 (m, 4H), 2.77 − 2.62 (m, 6H), 2.58 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.70 (m,4H), 1.49 − 1.38 (m, 4H), 1.31 (m, 10H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H)。
INT−L6H及びINT−I8Fから開始して、ステップA〜Dによって、実施例85を得、これを分取HPLCによって次の条件で精製した:カラム、XBridge C18 OBD分取カラム,19mm×250mm、5um;移動相、水(0.05%TFA)及びCH3CN(8分で25%CH3CNから65%へ);検出器、UV254nm。これによって、標題化合物192.3mg(57%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1387 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400 MHz) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.22 − 7.16 (m, 2H), 5.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 − 3.47 (m, 17H), 3.31 − 3.22 (m, 5H), 3.20 − 3.06 (m, 10H), 3.04 − 2.93 (m, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.56 − 2.40 (m, 4H), 1.97 − 1.88 (m, 2H), 1.78 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.54 − 1.36 (m, 8H)。
実施例91:1−(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]−2−オキソピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−3−(4−[[(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]−2−オキソピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素
ステップA〜Cの粗製の化合物を分取HPLCによって次の条件で精製した:カラム、XBridge分取OBD C18カラム、19×250mm、5um;移動相、水(0.05%NH4OH)及びCH3CN(8分で73.0%CH3CNから86.0%へ);検出器、UV220nm。これによって、標題化合物139mg(19%)を白色の固体として得た。MS (m/z): 1311 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400 MHz) δ 7.85 − 7.74 (m, 4H), 7.46 − 7.37 (m, 4H), 7.11 − 7.06 (m, 2H), 5.96 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 9.8, 8.5 Hz, 2H), 3.60 − 3.31 (m, 18H), 3.31 − 3.20 (m, 6H), 3.12 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.89 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 12H), 2.25 (s, 8H), 1.78 (dq, J = 12.4, 9.3 Hz, 2H), 1.49 (p, J = 3.2 Hz, 4H)。
実施例92:1−(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]−2−オキソピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−3−(4−[[(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]−2−オキソピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;ビス(トリフルオロ酢酸)
ステップA〜Dの粗製の化合物を分取HPLCによって次の条件で精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、5um;移動相、水(0.05%TFA)及びCH3CN(10分で15.0%CH3CNから40.0%へ);検出器、UV254nm。これによって、標題化合物51.5mg(14%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1293 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400 MHz) δ 7.91 − 7.79 (m, 6H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 − 7.39 (m, 2H), 6.52 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.54 (td, J = 8.5, 6.6 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 16.7, 8.5 Hz, 2H), 3.59 − 3.32 (m, 19H), 3.22 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.07 (s, 17H), 2.31 (s, 8H), 1.80 (dq, J = 12.6, 9.3 Hz, 2H), 1.52 − 1.44 (m, 4H)。
実施例93:3−[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]オキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]オキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素
ステップA〜Dの粗生成物を分取HPLCによって次の条件で精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、5um;移動相、水(0.05%TFA)及びCH3CN(10分で28.0%CH3CNから39.0%へ);検出器、UV254nm。これによって、標題化合物81.4g(38%)をオフホワイト色の固体として得た。MS (m/z):1367.33 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400MHz) δ 7.86 (d, J =8.8 Hz, 4H), 7.45 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.15 (s, 2H), 6.14 (d, J = 5.6Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.88 − 3.84 (m, 2H), 3.50 − 3.40 (m, 16H), 3.40 − 3.37 (m, 6H), 3.29 − 3.22 (m, 7H), 3.09 − 3.03 (m, 8H), 2.86 (s, 2H), 2.75 − 2.67 (m, 4H), 1.99 − 1.87 (m, 8H), 1.79 − 1.68 (m, 2H), 1.64 − 1.62 (m, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.29 (s, 1H)。
実施例96:1−(2−[2−[(2S)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]プロポキシ]エトキシ]エチル)−3−(4−[[(2−[2−[(2S)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]プロポキシ]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;塩酸塩
ステップA〜Dの粗生成物を分取HPLCによって次の条件で精製した:カラム、XBridge分取C18 OBDカラム、19×150mm、5um;移動相、水(0.05%HCl)及びCH3CN(10分で25.0%CH3CNから55.0%へ);検出器、UV254nm。これによって、標題化合物20.8mg(16%)を薄黄色の固体として得た。MS (m/z):1343.7 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400MHz) δ 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.52 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz ,4H), 7.04 (s, 2H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.60 − 4.42 (m, 2H), 3.90 − 3.66 (m, 8H), 3.55 − 3.49 (m, 18H), 3.32 − 3.10 (m, 10H), 3.09 (s, 4H), 2.28 − 2.00 (m, 6H), 1.78 − 1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 4H), 1.30 − 1.28 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4Hz, 6H)。
実施例104:4−([(1S,2S)−2−[(R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−2−[(R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−2−クロロフェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]−2−クロロベンゼンスルホンアミド;ビス(トリフルオロ酢酸)
実施例105:4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート)
実施例115:4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[1−(18−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピペリジン−1−イル]−6,13,18−トリオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカノイル)ピペリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;ビス(トリフルオロアセタート)
ステップA〜Iによって得られた粗生成物を分取HPLCによって次の条件で精製した:カラム、Atlantis分取T3 OBD、19×150mm、10um;移動相、水(0.1%TFA)及びCH3CN(40分で10.0%CH3CNから70.0%へ);検出器、UV214nm。この手順によって、標題化合物2.9mg(40%)を白色の固体として得た。MS (m/z): 671.3 [M/2+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 400 MHz) δ 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.76 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 6.05 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.48 − 3.44 (m, 2H), 3.40 − 3.33 (m, 8H), 3.25 − 3.20 (m, 8H), 3.15 − 3.08 (m, 14H), 2.92 − 2.76 (m, 16H), 2.39 − 2.32 (m, 4H), 1.74 − 1.66 (m, 4H), 1.47 (s, 4H)。
実施例121:4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]ベンゼンスルホンアミド
粗生成物を分取HPLCによって次の条件で精製した:カラム、XBridge分取C18 OBDカラム、19×150mm 5um;移動相、水(0.05%NH4OH)及びACN(47.0%ACNを10分で保持);検出器、UV254/220nm。これによって、3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素275.9mg(26%)を白色の固体として得た。MS (m/z):1353.7 [M+H]+。1H NMR (メタノール−d4, 300 MHz) δ 7.89 − 7.78 (m, 4H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.50 − 7.42 (m, 2H), 7.37 − 7.26 (m, 4H), 5.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.67 − 3.42 (m, 18H), 3.40 − 3.21 (m, 5H), 3.14 − 2.97 (m, 12H), 2.86 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.35 − 2.22 (m, 2H), 2.15 (s, 16H), 1.93 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.60 − 1.39 (m, 6H), 1.29 − 1.13 (m, 3H)。
実施例123:4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[1−(20−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド]ピペリジン−1−イル)−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル]ピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例124:N1,N18−ビス([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホニル)−6,13−ジオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカンジアミド
実施例126:4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例140:4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[2−(2−[2−(3−[(1s,4s)−4−(3−[2−(2−[2−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)エトキシ]エトキシ)エチル]ウレイド)シクロヘキシル]ウレイド)エトキシ]エトキシ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
実施例146:4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)ベンゼンスルホンアミド
ステップD:3M NaOH水溶液(100μL、0.3mmol、3当量)を、THF:MeOH 0.6:0.07mL中のN1,N14−ビス(2−((S)−3−(4−(((1S,2S)−4,6−ジクロロ−1−((R)−3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)オキシ)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−4,11−ジオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカン−1,14−ジアミド(165mg、0.1mmol)の溶液に添加した。1時間後に、追加のNaOH(300μL)及びMeOH(200μL)を2回に分けてさらに2時間かけて添加した。1時間後に、反応は完了した。反応を、4N HCl(pH約2)でクエンチし、揮発性物質を真空下で除去し、残渣を分取HPLCによって次の条件で精製した:カラム、Atlantis Prep T3 OBD、50×250mm、10um;移動相、水(0.1%TFA)及びCH3CN(50分で20.0%CH3CNから60.0%へ);検出器、UV214nm。92mg(48%)を白色の固体として収集した。90.6mgが、NTX−0010628tare:4.9269として登録された。LCMS:保持時間2.5分。MS (m/z): [M/2+H]+ 709.3。1H NMR (メタノール−d4, 400MHz) δ 7.91 − 7.80 (m, 4H), 7.43 − 7.37 (m, 2H), 7.30 (s, 4H), 7.16 − 7.10 (m, 2H), 6.07 − 6.00 (m, 2H), 3.94 − 3.89 (m, 3H), 3.79 (d, J = 4.9 Hz, 5H), 3.59 − 3.50 (m, 4H), 3.13 (s, 14H), 1.53 − 1.45 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
ラット及びヒトNHE−3媒介性Na+依存的H+アンチポートを、元々はParadiso(Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.(1984) 81(23):7436−7440)によって報告されたpH感受性色素方法の変更形態を用いて測定した。ヒトNHE3及びNHERF2を安定発現するPS120線維芽細胞をMark Donowitz(Baltimore、MD)から入手した。フクロネズミ腎臓(OK)細胞をATCCから入手し、その説明書に従って増殖させた。ラットNHE−3遺伝子(GenBank M85300)を、エレクトロポレーションを介してOK細胞に導入し、細胞を96ウェルプレート中に播種し、一晩増殖させた。培地をウェルから吸引し、次いで、5μM BCECF−AMを含有するNH4Cl−HEPESバッファー(20mM NH4Cl、80mM NaCl、50mM HEPES、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、pH 7.4)と共に30分間にわたって37℃でインキュベートした。細胞を、アンモニウム非含有、Na+非含有HEPES(100mMコリン、50mM HEPES、10mMグルコース、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、pH7.4)で1回洗浄し、0〜30μM試験化合物と共に10分間にわたって室温で、同じバッファー中でインキュベートして、細胞内pHを低下させた。インキュベーションの後に、中性の細胞内pHのNHE−3媒介性回復を、0.4uMエチルイソプロピルアミロリド(EIPA、NHE−3を阻害しないNHE−1活性の選択的アンタゴニスト)を含有するNa−HEPESバッファーの添加によって開始させた。細胞内pHの変化を、FLIPR Tetra(登録商標)(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を使用して、λex439〜505nmで励起させ、BCECF蛍光をλem538nmで測定することによってモニターした。蛍光速度変化の初期速度をNHE媒介性Na+/H+活性の測定値として使用し、1分あたりの蛍光速度の変化として報告した。初期速度を2回以上の反復の平均としてプロットし、pIC50値をGraphPad Prismを用いて見積もった。
表2:ヒトプレインキュベーションアッセイにおける実施例のデータ:
上記のpH感受性色素方法の変更形態を使用して、施与及びウォッシュアウト後にヒト及びラットNHE−3媒介性Na+依存的H+アンチポートを阻害する化合物の能力を測定した。ヒトNHE3及びNHERF2を安定発現するPS120線維芽細胞をMark Donowitz(Baltimore、MD)から入手した。フクロネズミ腎臓(OK)細胞をATCCから入手し、その説明書に従って増殖させた。ラットNHE−3遺伝子を、エレクトロポレーションを介してOK細胞に導入し、細胞を96ウェルプレート中に播種し、一晩増殖させた。培地をウェルから吸引し、細胞をNaCl−HEPESバッファー(100mM NaCl、50mM HEPES、10mMグルコース、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、pH7.4)で1回洗浄し、次いで、0〜30μM試験化合物を含有するNaCl−HEPESバッファーで覆った。室温での60分のインキュベーション後に、試験薬物含有バッファーを細胞から吸引した。吸引後に、細胞を、薬物を含有しないNaCl−HEPESバッファーで1回洗浄し、次いで、30分間にわたって37℃で、5μM BCECF−AMを含有するNH4Cl−HEPESバッファー(20mM NH4Cl、80mM NaCl、50mM HEPES、5mM KCl、2mM CaCl2、1 mM MgCl2、pH 7.4)と共にインキュベートした。細胞を、アンモニウム非含有、Na+非含有HEPES(100mMコリン、50mM HEPES、10mMグルコース、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、pH7.4)で1回洗浄し、同じバッファー中で10分間にわたって室温でインキュベートして、細胞内pHを低下させた。中性の細胞内pHのNHE−3媒介性回復を、Na−HEPESバッファーの添加によって開始させた(化合物ウォッシュアウトから10分後)。ラットNHE3アッセイでは、Na−HEPESバッファーは、0.4μMエチルイソプロピルアミロリドを含有した(EIPA、NHE−3を阻害しないNHE−1活性の選択的アンタゴニスト)。細胞内pHの変化を、FLIPR Tetra(登録商標)(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を使用して、λex439〜505nmで励起させ、BCECF蛍光をλem538nmで測定することによってモニターした。蛍光速度変化の初期速度をNHE媒介性Na+/H+活性の測定値として使用し、1分あたりの蛍光速度の変化として報告した。初期速度を2回以上の反復の平均としてプロットし、pIC50値をGraphPad Prismを用いて見積もった。
基本培地(BM)は、10mM HEPES(Invitrogen、15630−080)、1:100 Glutamax(Invitrogen、35050−061)、及び1:100 ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen、15140−122)を含有する改良型DMEM/F12からなった。補充基本培地(SBM)は、1:100 N2(Invitrogen、17502−048)、1:50 B27(Invitrogen、12587−010)、1mM N−アセチルシステイン(Sigma、A9165)、及び10nM[Leu15]−ガストリンI(Sigma、G9145)を含有した。使用した成長因子は、1mLあたり50ngのマウスEGF(Peprotech、315−09)、1mLあたり100ngのマウスノギン(Peprotech、250−38)、1mLあたり500ngのヒトR−スポンジン1(R&D、4645−RS)、1mLあたり100ngのマウスWnt−3a(R&D、1324−WN)、20μM Y−27632(Tocris、1254)、10mMニコチンアミド(Sigma、N0636)、500nM A83−01(Tocris、2939)、10μM SB202190(Tocris、1264)を含んだ。トランズウェルは、0.4μm多孔ポリエステル膜24ウェルトランズウェルインサート(Corning)であった。培養物を37℃で5%CO2中でインキュベートした。
基本培地(BM)は、10mM HEPES(Invitrogen、15630−080)、1:100 Glutamax(Invitrogen、35050−061)、及び1:100 ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen、15140−122)を含有する改良型DMEM/F12からなった。補充基本培地(SBM)は、1:100 N2(Invitrogen、17502−048)、1:50 B27(Invitrogen、12587−010)、1mM N−アセチルシステイン(Sigma、A9165)、及び10nM[Leu15]−ガストリンI(Sigma、G9145)を含有した。使用した成長因子は、1mLあたり50ngのマウスEGF(Peprotech、315−09)、1mLあたり100ngのマウスノギン(Peprotech、250−38)、1mLあたり500ngのヒトR−スポンジン1(R&D、4645−RS)、1mLあたり100ngのマウスWnt−3a(R&D、1324−WN)、20μM Y−27632(Tocris、1254)、10mMニコチンアミド(Sigma、N0636)、500nM A83−01(Tocris、2939)、10μM SB202190(Tocris、1264)を含んだ。トランズウェルは、0.4μm多孔ポリエステル膜24ウェルトランズウェルインサート(Corning)であった。培養物を37℃で5%CO2中でインキュベートした。
尿及び糞便ナトリウム排出を測定して、腸管腔からのナトリウムの吸収を阻害する、選択された実施例化合物の能力を評価した。加えて、化合物処置に応答した下痢の有無の評価を行った。約8週齢の雄のCD−1マウスをEnvigo(Livermore、CA)から購入し、1ケージあたり6匹で飼育し、研究開始前に少なくとも48時間にわたって順応させた。動物に、Harlan Teklad Global TD.160470げっ歯類飼料(Maddison、WI)、標準的な実験室用げっ歯類飼料Harlan Teklad Global 2018を、0.4%無機リンを添加して給餌した。動物は、研究期間にわたって食物及び水を自由に摂取することができ、温度及び湿度が管理された室内で、6AMから6PMの標準明暗サイクルで飼育された。研究を開始するために、マウスを秤量し、次いで、個別に代謝ケージに入れた。代謝ケージへの3日間の順応期間の後に、尿及び糞便の24時間基線収集を行った。次いで、マウス(n=8/群)に、強制経口投与によって、試験化合物(15mg/kg)またはビヒクル(3mM HCl、0.01%Tween80)を5mL/kgの用量体積で、6AM及び3PMの1日2回で、連続3日間にわたって投与した。毎日、体重、24時間の食物摂取、水摂取、尿体積及び湿潤糞便重量の測定を、下痢のあらゆる観察と共に記録した。糞便サンプルを、凍結乾燥機を使用して少なくとも3日間にわたって乾燥させ、その後、乾燥重量を記録し、糞便液体含分を、湿潤と乾燥との糞便重量の差に基づき計算した。化合物処置の3日目での糞便液体含分をビヒクル群の平均からの変化として計算した。尿サンプルでは、体積を重量測定で決定した。糞便及び尿をナトリウム含分について、それぞれマイクロ波プラズマ原子発光分光法またはイオンクロマトグラフィーによって分析した。尿サンプルを、導電率検出器に連結したイオンクロマトグラフィーシステム(Thermo Fisher ICS−3000またはICS−5000+)で分析した。陽イオンのクロマトグラフィー分離を、IonPac CS12A(Thermo Fisher)2×250mm分析用カラムを用いて、25mMメタンスルホン酸を用いる定組成溶離で行った。濃度を標準曲線(10mM HClで調製)から、ナトリウムイオンについて、保持時間及びピーク面積に基づき補間した。マイクロ波プラズマ原子発光分光測定(MP−AES)による糞便サンプル分析。乾燥糞便サンプルをホモジナイザーで微細な粉末に粉砕し、粉砕したサンプル(400〜600mgアリコットを秤量)をマイクロ波法(Mars6)によって硝酸で温浸した。これらの温浸サンプルを1%硝酸で希釈し、Agilent 4100 MP−AESで分析した。濃度を標準曲線(1%硝酸中で調製)に対して、ナトリウムについてシグナル強度に基づき計算した。ナトリウムを588.995nmの波長で検出した。24時間尿ナトリウム排出(mg/24時間)を尿ナトリウム濃度に24時間尿体積を掛けることによって計算した。24時間糞便ナトリウム排出(mg/24時間)を糞便ナトリウム濃度に24時間乾燥糞便重量を掛けることによって計算した。化合物処置の3日目での尿及び糞便ナトリウム排出を食事性ナトリウム摂取に対して正規化し、ビヒクル平均に対するパーセンテージとして表した。
表6:
尿ナトリウム排出及び糞便形状を測定して、腸管腔からのナトリウムの吸収を阻害する、選択された実施例化合物の能力を評価した。8週齢の雄のSprague DawleyラットをEnvigo(Livermore、CA)から購入し、1ケージあたり2匹で飼育し、研究開始前に少なくとも48時間にわたって順応させた。動物に、Harlan Teklad Global TD.160470げっ歯類飼料(Maddison、WI)、標準的な実験室用げっ歯類飼料Harlan Teklad Global 2018を、0.4%無機リンを添加して給餌した。動物は、研究期間にわたって食物及び水を自由に摂取することができ、温度及び湿度が管理された室内で、6AMから6PMの標準明暗サイクルで飼育された。研究開始の日に、ラット(n=5/群)に、強制経口投与によって、試験化合物またはビヒクル(3mM HCl、0.01%Tween80)を5mL/kgの用量体積で投与した。用量投与の直後に、動物を個別の代謝ケージに入れた。投与から13時間目に、尿サンプルを収集し、糞便形状を評価した。加えて、13時間で消費された食物の重量を測定し、記録した。ケージの収集漏斗内での最も湿潤な観察までの、糞便水分の増加と関連する一般スケールに従って、糞便形状をスコア化した(1、正常なペレット形状;2、水分によって収集漏斗の側面に付着しているペレット形状;3、正常なペレット形状の喪失;4、ブロッティングパターンを伴う、形状の完全な喪失;5、明らかな液状の糞便流)。糞便形状スコア(FFS)を各群について、群内のそれぞれ個別のラットのFFSの中央値として群内で計算し、表7に報告している。糞便サンプルを、凍結乾燥機を使用して少なくとも3日間にわたって乾燥させ、その後、乾燥重量を記録し、糞便液体含分を、湿潤と乾燥との糞便重量の差に基づき計算した。糞便液体含分をビヒクル群の平均からの変化として計算した。尿サンプルでは、体積を重量測定で決定した。尿サンプルを、導電率検出器に連結したイオンクロマトグラフィーシステム(Thermo Fisher ICS−3000またはICS−5000+)で分析した。陽イオンのクロマトグラフィー分離を、IonPac CS12A(Thermo Fisher)2×250mm分析用カラムを用いて、25mMメタンスルホン酸を用いる定組成溶離で行った。濃度を標準曲線(10mM HClで調製)から、ナトリウムについて、保持時間及びピーク面積に基づき補間した。13時間尿ナトリウム排出(mg/13時間)を、尿ナトリウム濃度に13時間尿体積を掛けることによって計算した。化合物処置の尿ナトリウム排出を食事性ナトリウム摂取に対して正規化し、ビヒクル平均に対するパーセンテージとして表した。
表7:
尿及び糞便ナトリウム排出を尿リン排出と共に測定して、腸管腔からのナトリウム及びリンの吸収を阻害する、選択された実施例化合物の能力を評価する。加えて、化合物処置に応答した糞便形状の評価を行う。約8週齢の雄のSprague DawleyラットをEnvigo(Livermore、CA)から購入し、1ケージあたり2匹で飼育し、研究開始前に少なくとも48時間にわたって順応させる。動物に、Harlan Teklad Global TD.160470げっ歯類飼料(Maddison、WI)、標準的な実験室用げっ歯類飼料Harlan Teklad Global 2018を、0.4%無機リンを添加して給餌する。動物は、研究期間にわたって食物及び水を自由に摂取することができ、温度及び湿度が管理された室内で、6PMから6AMの逆転明暗サイクルで飼育する。研究を開始するために、ラットを秤量し、個別に代謝ケージに入れる。代謝ケージへの2日間の順応期間の後に、尿及び糞便の24時間基線収集を行う。次いで、ラット(n=6/群)に、強制経口投与によって、試験化合物またはビヒクル(3mM HCl、0.01%Tween80)を5mL/kgの用量体積で、6AM及び3PMの1日2回で、連続3日間にわたって投与する。毎日、体重、24時間の食物摂取、水摂取、尿体積及び湿潤糞便重量の測定を、下痢のあらゆる観察と共に記録する。糞便サンプルを、凍結乾燥機を使用して少なくとも3日間にわたって乾燥させ、その後、乾燥重量を記録し、及び糞便液体含分を、湿潤と乾燥との糞便重量の差に基づき計算する。化合物処置の3日目での糞便液体含分をビヒクル群の平均からの変化として計算する。尿サンプルでは、体積を重量測定で決定する。糞便及び尿をナトリウム及びリン含分について、それぞれマイクロ波プラズマ原子発光分光法またはイオンクロマトグラフィーによって分析する。尿サンプルを、導電率検出器に連結したイオンクロマトグラフィーシステム(Thermo Fisher ICS−3000またはICS−5000+)で分析する。陽イオンのクロマトグラフィー分離を、IonPac CS12A(Thermo Fisher)2×250mm分析用カラムを用いて、25mMメタンスルホン酸を用いる定組成溶離で行う。陰イオンのクロマトグラフィー分離を、IonPac AS18(Thermo Fisher)2×250mm分析用カラムを用いて、35mM水酸化カリウムを用いる定組成溶離で行う。濃度を標準曲線(10mM HClで調製)から、各イオンについて、保持時間及びピーク面積に基づき補間する。マイクロ波プラズマ原子発光分光測定(MP−AES)による糞便サンプル分析。乾燥糞便サンプルをホモジナイザーで微細な粉末に粉砕し、粉砕したサンプル(400〜600mgアリコットを秤量)をマイクロ波法によって硝酸で温浸する(Mars6)。これらの温浸サンプルを1%硝酸で希釈し、Agilent 4100 MP−AESで分析する。濃度を標準曲線(1%硝酸中で調製)から、ナトリウムについて、シグナル強度に基づき補間する。ナトリウムを588.995nmの波長で検出する。24時間尿ナトリウム及びリン排出(mg/24時間)を尿ナトリウムまたはリン濃度にそれぞれ24時間尿体積を掛けることによって計算する。24時間糞便ナトリウム排出(mg/24時間)を、糞便ナトリウム濃度に24時間乾燥糞便重量を掛けることによって計算する。化合物処置の3日目での尿及び糞便ナトリウム排出及び尿リン排出をそれぞれ食事性ナトリウムまたはリン摂取に対して正規化し、ビヒクル平均に対するパーセンテージとして表す。
胃腸通過を、末梢作用性μ−オピオイドアゴニストのロペラミドで処置されたマウスにおいて測定して、オピオイド誘導性便秘のモデルにおいて胃腸運動性を回復する、選択された実施例化合物の能力を評価する。約8週齢の雌のCD1ラットをEnvigo(Livermore、CA)から購入し、1ケージあたり4匹で飼育し、研究開始前に少なくとも48時間にわたって順応させる。動物に、標準的な実験室用げっ歯類飼料Harlan Teklad Global 2018(Maddison、WI)を給餌する。動物は、順応期間にわたって食物及び水を自由に摂取することができ、温度及び湿度が管理された室内で、6AMから6PMの標準明暗サイクルで飼育する。水は自由に摂取できる終夜絶食の後に、動物に、強制経口投与によって、様々な用量の試験化合物またはビヒクル(3mM HCl、0.01%Tween80)を5mL/kgの用量体積で投与する。試験化合物またはビヒクルの経口投与から約15分後に、動物に、皮下注射によって、ロペラミド(0.3〜6mg/kg)またはビヒクル(30:70のPG:0.9%NaCl)を5mL/kgの用量体積で投与する。15分後に、動物に、Evans Blue色素(6%)を100μLの用量体積で経口投与する。30分後に、動物を二酸化炭素吸入によって安楽死させ、幽門から盲腸までの長さ(小腸の全長)及び幽門からEvans Blue色素最前部までの長さを測定し、記録する。個々の動物について、Evans Blue色素最前部までの移動長さを、幽門から盲腸までで測定された小腸全体の長さで割り、100をかけて、色素が移動した小腸の距離をパーセンテージとして得る。ビヒクルを経口投与され、かつビヒクルを皮下注射された動物(ビヒクル/ビヒクル)では、Evans Blue色素最前部は、30分間で小腸の長さの約70%まで進む。ビヒクルを経口投与され、かつロペラミドを皮下注射された動物(ビヒクル/ロペラミド)では、Evans Blue色素最前部は、30分間で小腸の長さの約25%までしか進まず、これは、ロペラミドに応答しての胃腸運動性の低下を示している。ロペラミドの存在下でのGIT運動性に対する実施例化合物の効果を、ビヒクル/ロペラミド移動からビヒクル/ビヒクル移動距離を回復する能力として計算し、パーセンテージとして表す。
表8:
胃腸通過時間を測定して、多発性硬化症のモデルにおいて胃腸運動性を回復する、選択された実施例化合物の能力を評価する。多発性硬化症(MS)患者は多くの場合に、便秘及び胃腸運動性の乱れに関連する他の胃腸症状発現を経験する。実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)マウスモデルは、多発性硬化症(MS)を研究するために最も頻繁に用いられる動物モデルの1つであり、CNS特異的抗原に対する免疫化が中枢神経系炎症をもたらす。このモデルは、様々な程度の進行性麻痺及び胃腸運動不全をもたらす様々な急性、慢性、及び再発性疾患をもたらす。
胃腸通過時間を測定して、パーキンソン病のモデルにおいて胃腸運動性を回復する、選択された実施例化合物の能力を評価する。パーキンソン病(PD)は、慢性及び進行性運動障害によって特徴づけられる神経変性障害である。PD患者はまた、便秘及び胃腸運動性の乱れに関連する他の胃腸症状発現を含む重大な非運動症状を経験する。毒素、1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)が、PDにおいて新たな治療を試験するための動物モデルを生じさせるために広く使用されている。このモデルは、PDに類似する運動変化及び病理をもたらし、また、胃腸運動不全を症状発現させると報告されている(Scientific Reports、2016 6:30269)
動脈血圧を測定して、食塩感受性高血圧のモデルにおいて高血圧を減弱させる、選択された実施例化合物の能力を評価する。ダール食塩感受性(DSS)ラットは、食塩感受性高血圧及び終末器官障害のよく特徴づけられたモデルである。食塩感受性高血圧は、DSSラットにおいて、食餌のNaCl含分を1〜4週間にわたって0.49%から4%までのNaClに上昇させることによって確立される。0.49%NaClで維持されているDSSラットを対照群として用いる。研究開始時に、動物は6〜10週齢であり、研究期間にわたって食物及び水を自由に摂取することができ、温度及び湿度が管理された室内で、12時間明暗サイクルで飼育する。ラット(n=6〜8/群)に、強制経口投与によって、試験化合物(0.01〜30mg/kg)またはビヒクル(3mM HCl、0.01%Tween80)を5mL/kgの投与体積で、1日2回、1〜3週間にわたって投与し、その間、4%NaCl食餌で維持する。動脈血圧をテールカフプレチスモグラフィーによって毎週測定する。24時間尿収集も毎週、動物を個別に代謝ケージに入れることによって収集する。
連続エコー検査を心機能及び心臓形態を測定するために使用して、心不全のラットモデルにおいて心機能、構造及び神経体液活性化を改善する、選択された実施例化合物の能力を評価する。雄のダール食塩感受性(DSS)ラットまたは雌のLewisラットを使用して、永続的左主冠状動脈結紮によって心不全を誘導する。研究開始時に、動物は6〜10週齢であり、研究期間にわたって食物及び水を自由に摂取することができ、温度及び湿度が管理された室内で、12時間明暗サイクルで飼育する。ラット(n=6〜10/群)に、強制経口投与によって、試験化合物(0.01〜30mg/kg)またはビヒクル(3mM HCl、0.01%Tween80)を5mL/kgの投与体積で、1日2回、1〜8週間にわたって投与する。連続エコー検査を毎週行って、時間依存的心臓リモデリング(HWI、LVI、心室の大きさ)、時間依存的心機能(EF、dP/dt、LVEDP)変化及び時間依存的心臓形態計測(HWI、LVI、LVEDV、LVESV)指数を評価する。負荷依存的及び負荷非依存的左心室機能の終末評価を、圧力容積ループ解析を使用して行う。細胞外容積の増大を、容積感受性ホルモンANP及びBNPを測定することによって評価する。
内臓過敏のラットモデルにおいて、バルーン拡張に対する結腸(CRD)の過敏を低下させる、選択された実施例化合物の能力を、ラットの腹部引込め反射(AWR)を格付けし、かつ筋電図(EMG)応答を測定することによって測定する。10日齢の雄のSprague Dawleyラットの仔に、生理食塩水中0.5%酢酸溶液の輸液0.2mLを肛門から2cmのところで結腸に注入することによって、内臓過敏を誘導する。対照ラットには、同じ体積の生理食塩水を投与する。次いで、内臓過敏をこれらのラットで、8から12週齢の成体のときに評価する。ラット(n=4〜10/群)に、強制経口投与によって、試験化合物(0.01〜30mg/kg)またはビヒクル(3mM HCl、0.01%Tween80)を5mL/kgの用量体積で1日2回、最高2週間にわたって投与し、その後、内臓過敏を評価する。内臓過敏を、CRDに対する応答を格付けすることによって測定する。1%メトヘキシタールナトリウムでの軽い鎮静下で、タイゴンチューブに取り付けられている柔軟なバルーンを、肛門を介して下行結腸及び直腸に8cm挿入し、チューブを尾にテーピングすることによって位置決めする。約30分後に、圧力変換器に接続されている血圧計によって測定される様々な圧力(10〜80mmHg)まで20秒間にわたってバルーンを急速に膨らませ、2分間の休止期間を続けることによって、CRDを行う。CRDに対する挙動応答を、盲検観察者がAWRを格付けし、次のようにAWRスコアを割り付けることによって測定する:1、応答せずに正常な挙動;2、腹部筋肉を収縮させる;3、腹壁が持ち上がる;4、身体を反らせ、骨盤構造部が持ち上がる。EMG応答を、外腹斜筋に少なくとも1週間前に埋め込まれた2つの電極を介してCRDに応答して連続的に測定し、CRDに応答したEMGの曲線下面積として計算する。
当業者は、単にルーチン的な実験を用いて、本開示において具体的に記載した特定の実施形態に対する多くの均等物が分かる、または確認することができるであろう。そのような均等物は、次の請求項の範囲内に包含されることが意図されている。
Claims (57)
- 式Iの化合物:
[式中:
リンカーは、−R13−(CHR13)p−[Y−(CH2)r]s−Z−R13−(CH2)t−Z−であり;
Xは、結合、H、N、O、CR11R12、CR11、C、−NHC(O)NH−、−(CHR13)p−またはC3〜C6シクロアルキルであり;
Wは、出現するごとに独立に、S(O)2、C(O)、または−(CH2)m−であり;
Zは、出現するごとに独立に、結合、C(O)、または−C(O)NH−であり;
Yは、出現するごとに独立に、O、S、NH、N(C1〜C3アルキル)、または−C(O)NH−であり;
Qは、結合、NH、−C(O)NH−、−NHC(O)NH−、−NHC(O)N(CH3)−、または−NHC(O)NH−(CHR13)であり;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜4の整数であり;
r及びpは、出現するごとに独立に、0〜8の整数であり;
sは、0〜4の整数であり;
tは、0〜4の整数であり;
uは、0〜2の整数であり;
R1及びR2は独立に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1個または複数のハロゲン、OH、CN、−NO2、オキソ、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR8S(O)R9、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されているか;または
R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、1個または複数のハロゲン、OH、CN、−NO2、オキソ、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR9S(O)R10、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており;
R3及びR4は独立に、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、または−C(O)NR9R10であり;
R5、R6、R7、及びR8は独立に、H、ハロゲン、OH、CN、−NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR8S(O)R9であり;
R9及びR10は独立に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはN、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、
R11及びR12は独立に、H、C1〜C6アルキル、OH、NH2、CN、またはNO2であり;
R13は、出現するごとに独立に、結合、H、C1〜C6アルキル、C4〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;
R14は、出現するごとに独立に、H、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであるか;または
R6及びR14は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、5〜6員ヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、各C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、1個または複数のR19で任意選択で置換されているか;または
R13及びR14は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはN、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;
R15、R16、R17、及びR18は、出現するごとに独立に、H、OH、NH2、またはC1〜C3アルキルであり、ここで、前記アルキルは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;かつ
R19は、出現するごとに独立に、H、OH、NH2、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6Hハロアルキル、C1〜C6アルコキシであるが;
ただし:
(1)XがHである場合、nは1である;
(2)Xが結合、O、またはCR11R12である場合、nは、2である;
(3)nが3である場合、Xは、CR11またはNである;
(4)nが4である場合、Xは、Cである;
(5)このとき、QまたはXのうちの1個のみが−NHC(O)NH−である、
(6)R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニルを形成していてはならない;
(7)R1及びR2がメチルであり、R3及びR4がハロゲンであり、かつR5及びR8がHである場合、リンカーは、
(8)R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニルを形成しており、R3及びR4がハロゲンであり、かつR5及びR8がHである場合、リンカーは、
(9)R1及びR2が、それらが結合している窒素と一緒に、3−アミノピペリジン−1−イルを形成しており、R3及びR4がハロゲンであり、かつR5、R6、R7、及びR8がHである場合、リンカーは、
ことを条件とする]。 - R1及びR2が、C1〜C6アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2が、メチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合している窒素と一緒に、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、1個または複数のH、ハロゲン、−NR9R10、またはC1〜C6アルキルで任意選択で置換されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成していてよく、前記ヘテロシクリルが、1個または複数のオキソで任意選択で置換されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニルまたはピペラジニルを形成していてよく、ここで、前記ピペリジニルまたはピペラジニルが、1個または複数のオキソ、ハロゲン、−NR9R10、またはC1〜C6アルキルで任意選択で置換されている、請求項1、2、3、6、または7のいずれか1項に記載の化合物。
- R9及びR10が、C1〜C6アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R9及びR10が、メチルである、請求項1、6、8、または9のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル及びC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、CN、またはC1〜C6アルキルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、F、Cl、CN、またはメチルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、F、Cl、またはメチルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、またはOR9である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、H、F、またはメチルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R6、R7、及びR8が、H、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R6、R7、及びR8が、Hである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、−NHC(O)NH−である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、結合である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R15、R16、R17、及びR18が、Hである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R15及びR17が、Hであり、R16及びR18が、OHである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、Oであり、rが、2であり、sが、1である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、Oであり、rが、2であり、sが、2である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- sが、0である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、C(O)である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R13が、H、C1〜C6アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、1個または複数のR19で任意選択で置換されている、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- R13が、1個または複数のR19で任意選択で置換されているヘテロシクリルである、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R19がオキソである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、2である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、3または4である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- 式Ia:
- 式Ib:
- 式Ie:
Hetは、C4〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表すR13であり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1個または複数のR19で任意選択で置換されている]。 - 下記からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−(トリフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素二塩酸塩;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−6−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[(4−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−([[(4−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[(4−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−([[(4−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[(4−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−([[(4−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[(4−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]−1−[4−([[(4−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]メトキシ]ピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
3−(2−[2−[(3R)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(3R)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
3−(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
3−(2−[2−[(3R)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(3R)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]ピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
1−([1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)−3−(4−[[([1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
(2R,3S,4R,5S)−N1,N6−ビス([1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロキシヘキサンジアミド;
3−[(1−[4−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−1−[4−([[(1−[4−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[(1−[6−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]ヘキシル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−1−[4−([[(1−[6−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]ヘキシル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
(4R,4aS,8S,8aR)−N4,N8−ビス([1−(4−[4−((1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルスルホンアミド]ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)−2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−[1,3]ジオキシノ[5,4−d][1,3]ジオキシン−4,8−ジカルボキサミド;
(4R,4aS,8S,8aR)−N4,N8−ビス([1−(6−[4−((1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルスルホンアミド]ヘキシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)−2,2,6,6−テトラメチル−テトラヒドロ−[1,3]ジオキシノ[5,4−d][1,3]ジオキシン−4,8−ジカルボキサミド;
3−[8−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]オクチル]−1−[4−[([8−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]オクチル]カルバモイル)アミノ]ブチル]尿素;
3−[8−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]オクチル]−1−[4−[([8−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]オクチル]カルバモイル)アミノ]ブチル]尿素;
3−[8−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]オクチル]−1−[4−[([8−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]オクチル]カルバモイル)アミノ]ブチル]尿素;
3−[8−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]オクチル]−1−[4−[([8−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]オクチル]カルバモイル)アミノ]ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(2R)−2−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(2R)−2−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(2S)−2−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(2S)−2−メチルピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
4−[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−1−[4−[(2−[2−[2−([[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[4−(ジメチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]カルバモイル]アミノ)エトキシ]エトキシ]エチル)スルファモイル]フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−1−[4−[(2−[2−[2−([[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[4−(ジメチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]カルバモイル]アミノ)エトキシ]エトキシ]エチル)スルファモイル]−2−メチルフェノキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−[メチル(プロパン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−[メチル(プロパン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;塩酸塩;
1−[2−(2−[2−[(3−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2,4−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2,5−ジメチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;塩酸塩;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3,5−ジフルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3,5−ジフルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−5−フルオロ−2−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−5−フルオロ−2−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−5−フルオロ−2−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−5−フルオロ−2−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−フルオロ−5−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]−2−オキソピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−3−(4−[[(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]−2−オキソピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
1−(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]−2−オキソピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)−3−(4−[[(2−[2−[(3S)−3−[(4−[[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−3−メチルベンゼン)スルホンアミド]−2−オキソピロリジン−1−イル]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
3−[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]オキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3R)−1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]オキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]オキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[[(3S)−1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピロリジン−3−イル]オキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−[2−([1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピペリジン−4−イル]オキシ)エトキシ]エチル]−1−[4−[([2−[2−([1−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホニル]ピペリジン−4−イル]オキシ)エトキシ]エチル]カルバモイル)アミノ]ブチル]尿素;
1−(2−[2−[(2S)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]プロポキシ]エトキシ]エチル)−3−(4−[[(2−[2−[(2S)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]プロポキシ]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;塩酸塩;
3−(2−[2−[(2R)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]プロポキシ]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(2R)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]プロポキシ]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
3−(2−[2−[(2S)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]−3−メチルブトキシ]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(2S)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]−3−メチルブトキシ]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素二塩酸塩;
3−(2−[2−[(2R)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]−3−メチルブトキシ]エトキシ]エチル)−1−(4−[[(2−[2−[(2R)−2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]−3−メチルブトキシ]エトキシ]エチル)カルバモイル]アミノ]ブチル)尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]−2−メチルプロポキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]ベンゼン)スルホンアミド]−2−メチルプロポキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;塩酸塩;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−メトキシベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−メトキシベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
3−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−1−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−メチルベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
1−[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]−3−[4−([[2−(2−[2−[(4−[[(1S,2S)−2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]−2−フルオロベンゼン)スルホンアミド]エトキシ]エトキシ)エチル]カルバモイル]アミノ)ブチル]尿素;
4−([(1S,2S)−2−[(R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−2−[(R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−2−クロロフェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]−2−クロロベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−[(4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−[(4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−メチルフェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3−メチルフェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド;テトラ(トリフルオロアセタート);
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[1−(18−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピペリジン−1−イル]−6,13,18−トリオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカノイル)ピペリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(14−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−4,11,14−トリオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカノイル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−[(2S,13S)−14−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2,13−ジメチル−4,11,14−トリオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカノイル]ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N1,N14−ビス(2−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル)−4,11−ジオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカンジアミド;
N1,N14−ビス(2−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル)−4,11−ジオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカンジアミド;
N1,N18−ビス(1−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホニル)ピペリジン−4−イル)−6,13−ジオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカンジアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]ベンゼンスルホンアミド;
−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(S)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(S)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[1−(20−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド]ピペリジン−1−イル)−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル]ピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N1,N18−ビス([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホニル)−6,13−ジオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカンジアミド;
N−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホニル)−1−[16−(4−[([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル)−5,12−ジオキソ−4,6,11,13−テトラアザヘキサデシル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−6−クロロ−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(20−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−2−オキソピペリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)−2−オキソピペリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[2−(2−[2−(3−[(1r,4r)−4−(3−[2−(2−[2−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)エトキシ]エトキシ)エチル]ウレイド)シクロヘキシル]ウレイド)エトキシ]エトキシ)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(18−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−6,13,18−トリオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカノイル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル)−4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[1−(4−アミノブタノイル)ピペリジン−4−イル]−4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−(3−オキソ−7,10−ジオキサ−2,4−ジアザドデカン−12−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−(1−[4−(3−メチルウレイド)ブタノイル]ピペリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(2S,3R,4S,5R)−1,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキサン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−N−[(2S,3R,4S,5R)−1,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキサン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−(3−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−4−オキソブチル]ウレイド)−N−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホニル)ブタンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[1−(4−[3−(4−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピペリジン−1−イル]−4−オキソブチル)ウレイド]ブタノイル)ピペリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[19−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−10−オキソ−3,6,14,17−テトラオキサ−9,11−ジアザノナデシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−アミド−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−アミド−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−4−シアノ−6−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[26−([4−([(1S,2S)−4−シアノ−6−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−10,17−ジオキソ−3,6,21,24−テトラオキサ−9,11,16,18−テトラアザヘキサコシル]ベンゼンスルホンアミド;
1,1’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス[3−(4−[6−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−4−オキソブチル)尿素];
1,1’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス[3−(4−[7−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−4−オキソブチル)尿素];
N,N’−(6,14−ジオキソ−10−オキサ−5,7,13,15−テトラアザノナデカン−1,19−ジイル)ビス[6−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド];
N,N’−(6,14−ジオキソ−10−オキサ−5,7,13,15−テトラアザノナデカン−1,19−ジイル)ビス[7−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド];
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(18−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−6,13,18−トリオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカノイル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(R)−1−(18−[(R)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−6,13,18−トリオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカノイル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[1−(18−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピペリジン−1−イル]−6,13,18−トリオキソ−5,7,12,14−テトラアザオクタデカノイル)ピペリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N1,N14−ビス(2−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル)−4,11−ジオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカンジアミド;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[1−(20−[4−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピペリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピペリジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[(S)−1−(20−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−7,14−ジオキソ−3,18−ジオキサ−6,8,13,15−テトラアザイコシル)ピロリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N1,N14−ビス(2−[(S)−3−([4−([(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル)−4,11−ジオキソ−3,5,10,12−テトラアザテトラデカンジアミド;
1,1’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス(3−[2−(2−[6−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル]エトキシ)エチル]尿素);及び
1,1’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス(3−[2−(2−[5−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル]エトキシ)エチル]尿素)。
(1S,2S)−1−(4−{[(3S)−1−[2−(2−{[(4−{[(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4−カルボキシ−6−クロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)−1−ヒドロキシ−1λ4−ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)カルバモイル]アミノ}エトキシ)エチル]−1−ヒドロキシ−1λ4−ピロリジン−3−イル]スルファモイル}フェノキシ)−6−クロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボン酸;
3−(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}(2,3,5,6−2H4)ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}(2,3,5,6−2H4)ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}(1,1,2,2,3,3,4,4−2H8)ブチル)尿素;
3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−4−シアノ−6−メチル−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−4−シアノ−6−メチル−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素;
3−(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素;
N−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−({[4−({[({2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−4,6−ジクロロ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}アミノ)ブチル]カルバモイル}アミノ)アセトアミド;
3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−[(1s,4s)−4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}シクロヘキシル]尿素;
1,3−ビス(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)尿素;
4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)−N−[19−([4−([(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ)フェニル]スルホンアミド)−10−オキソ−3,6,14,17−テトラオキサ−9,11−ジアザノナデシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)−1−[(1r,4r)−4−{[(2−{2−[2−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}シクロヘキシル]尿素;
3−(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}(1,1,2,2,3,3,4,4−2H8)ブチル)尿素;
3−{4−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−4−オキソブチル}−1−{4−[({4−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−4−オキソブチル}カルバモイル)アミノ]ブチル}尿素;
3−{4−[4−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピペリジン−1−イル]−4−オキソブチル}−1−{4−[({4−[4−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピペリジン−1−イル]−4−オキソブチル}カルバモイル)アミノ]ブチル}尿素;
N−{2−[(3R)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−2−({[4−({[({2−[(3R)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}アミノ)ブチル]カルバモイル}アミノ)アセトアミド;
3−(2−{2−[4−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピペリジン−1−イル]エトキシ}エチル)−1−(4−{[(2−{2−[4−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピペリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)尿素;
3−{2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−{4−[({2−[(3S)−3−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}カルバモイル)アミノ]ブチル}尿素;及び
(3S)−N−(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホニル)−1−[2−(2−{[(4−{[(2−{2−[(3S)−3−[(4−{[(1S,2S)−6−クロロ−4−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル]エトキシ}エチル)カルバモイル]アミノ}ブチル)カルバモイル]アミノ}エトキシ)エチル]ピロリジン−3−カルボキサミド。 - 請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- ナトリウム及び水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するための方法であって、それを必要とする哺乳類に、請求項1〜44のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む、前記方法。
- 体液貯留または塩分過負荷と関連する障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳類に、請求項1〜44のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記障害が、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、慢性特発性便秘、嚢胞性線維症患者で起こる慢性便秘、オピオイド誘導性便秘、慢性腸管偽性閉塞、結腸偽性閉塞、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性腎疾患(ステージ4または5)と関連する消化管障害、カルシウム補助食品によって誘導される便秘、治療薬の使用と関連する便秘、神経障害性障害(パーキンソン病、多発性硬化症)と関連する便秘、手術後便秘(手術後イレウス)、特発性便秘(機能性便秘または遅延通過便秘)、神経障害性、代謝または内分泌障害と関連する便秘、鎮痛薬(例えば、オピオイド)、降圧薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痙薬及び抗精神病薬から選択される薬物の使用による便秘、胃潰瘍、感染性下痢、リーキーガット症候群、嚢胞性線維症胃腸疾患、顕微鏡的大腸炎、壊死性全腸炎、アトピー、食物アレルギー、急性炎症、慢性炎症、肥満誘導性代謝性疾患、腎疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、心疾患、心不全、鬱血性心不全、高血圧、本態性高血圧、原発性高血圧、食塩感受性高血圧、肝臓疾患、硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、脂肪症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、門脈高血圧、1型糖尿病、セリアック病、多発性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、狼瘡、円形脱毛症、リウマチ性多発性筋痛、多発性硬化症、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーングレン症候群、白斑、甲状腺炎、脈管炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹(じんま疹)、レイノー症候群、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、肝性脳症、小腸内細菌異常増殖、続発性副甲状腺機能亢進症(PTH)、セリアック病、高リン血症ならびに慢性アルコール中毒からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記急性炎症が、全身性炎症反応症候群、敗血症、または多臓器不全から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記慢性炎症が関節炎である、請求項47に記載の方法。
- 前記肥満誘導性代謝性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、心臓血管疾患、I型糖尿病、またはII型糖尿病から選択される、請求項47に記載の方法。
- ナトリウム及び水素イオンのNHE媒介性アンチポートを阻害するための、請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
- 体液貯留または塩分過負荷と関連する障害を処置するための、請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
- 傍細胞透過性と関連する疾患を処置する方法であって、密着結合でプロトンの細胞内蓄積をもたらす薬剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記薬剤がNHE−3阻害薬である、請求項53に記載の方法。
- 前記NHE−3阻害薬が、式Iの化合物:
[式中、
リンカーは、−(CHR13)p−[Y−(CH2)r]s−Z−R13−(CH2)t−Z−であり;
Wは、出現するごとに独立に、S(O)2、C(O)、または−(CH2)m−であり;
Zは、出現するごとに独立に、結合、C(O)、または−C(O)NH−であり;
Yは、出現するごとに独立に、O、S、NH、N(C1〜C3アルキル)、または−C(O)NH−であり;
Qは、結合、NH、−C(O)NH−、−NHC(O)NH−、−NHC(O)N(CH3)−、または−NHC(O)NH−(CHR13)であり;mは、1〜2の整数であり;nは、1〜4の整数であり;
r及びpは、出現するごとに独立に、0〜8の整数であり;
sは、0〜4の整数であり;
tは、0〜4の整数であり;
uは、0〜2の整数であり;
R1及びR2は独立に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1個または複数のハロゲン、OH、CN、−NO2、オキソ、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR8S(O)R9、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されているか;または
R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、1個または複数のハロゲン、OH、CN、−NO2、オキソ、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR9R10、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR9S(O)R10、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており;
R3及びR4は独立に、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、または−C(O)NR9R10であり;
R5、R6、R7、及びR8は独立に、H、ハロゲン、OH、CN、−NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、N、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−SR9、−OR9、−NHR9、−NR9R10、−S(O)2N(R9)2−、−S(O)2R9、−C(O)R9、−C(O)OR9、−NR9S(O)2R10、−S(O)R9、−S(O)NR9R10、−NR8S(O)R9であり;
R9及びR10は独立に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜C8シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはN、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、
Xは、結合、H、N、O、CR11R12、CR11、C、−NHC(O)NH−、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R11及びR12は独立に、H、C1〜C6アルキル、OH、NH2、CN、またはNO2であり;
R13は、出現するごとに独立に、結合、H、C1〜C6アルキル、C4〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;
R14は、出現するごとに独立に、H、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであるか;または
R6及びR14は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、5〜6員ヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、各C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、1個または複数のR19で任意選択で置換されているか;または
R13及びR14は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはN、S、P及びOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;
R15、R16、R17、及びR18は、出現するごとに独立に、H、OH、NH2、またはC1〜C3アルキルであり、ここで、前記アルキルは、1個または複数のR19で任意選択で置換されており;かつ
R19は、出現するごとに独立に、H、OH、NH2、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6Hハロアルキル、C1〜C6アルコキシであるが;
ただし:
(1)XがHである場合、nは1である;
(2)Xが結合、O、またはCR11R12である場合、nは、2である;
(3)nが3である場合、Xは、CR11またはNである;
(4)nが4である場合、Xは、Cである;
(5)このとき、QまたはXのうちの1個のみが−NHC(O)NH−である、
(6)R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニルを形成していてはならない;
(7)R1及びR2がメチルであり、R3及びR4がハロゲンであり、かつR5及びR8がHである場合、リンカーは、
(8)R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニルを形成しており、R3及びR4がハロゲンであり、かつR5及びR8がHである場合、リンカーは、
(9)R1及びR2が、それらが結合している窒素と一緒に、3−アミノピペリジン−1−イルを形成しており、R3及びR4がハロゲンであり、かつR5、R6、R7、及びR8がHである場合、リンカーは、
ことを条件とする]である、請求項54に記載の方法。 - 前記薬剤が、NHE−3阻害薬ではない、請求項53に記載の方法。
- 前記疾患が、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、慢性特発性便秘、嚢胞性線維症患者で起こる慢性便秘、オピオイド誘導性便秘、慢性腸管偽性閉塞、結腸偽性閉塞、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性腎疾患(ステージ4または5)と関連する消化管障害、カルシウム補助食品によって誘導される便秘、治療薬の使用と関連する便秘、神経障害性障害(パーキンソン病、多発性硬化症)と関連する便秘、手術後便秘(手術後イレウス)、特発性便秘(機能性便秘または遅延通過便秘)、神経障害性、代謝または内分泌障害と関連する便秘、鎮痛薬(例えば、オピオイド)、降圧薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痙薬及び抗精神病薬から選択される薬物の使用による便秘、胃潰瘍、感染性下痢、リーキーガット症候群、嚢胞性線維症胃腸疾患、顕微鏡的大腸炎、壊死性全腸炎、アトピー、食物アレルギー、急性炎症、慢性炎症、肥満誘導性代謝性疾患、腎疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、心疾患、心不全、鬱血性心不全、高血圧、本態性高血圧、原発性高血圧、食塩感受性高血圧、肝臓疾患、硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、脂肪症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、門脈高血圧、1型糖尿病、セリアック病、多発性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、狼瘡、円形脱毛症、リウマチ性多発性筋痛、多発性硬化症、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーングレン症候群、白斑、甲状腺炎、脈管炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹(じんま疹)、レイノー症候群、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、多発性硬化症、肝性脳症、小腸内細菌異常増殖、続発性副甲状腺機能亢進症(PTH)、セリアック病、高リン血症または慢性アルコール中毒から選択される、請求項53〜56のいずれか1項に記載の方法。
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