JP2020511947A - 抗ニューロピリン抗原結合タンパク質およびその使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
NRP−1に対する結合特異性を有する抗原結合タンパク質(ABP)およびこのようなABPを含む組成物(薬学的組成物、診断用組成物が挙げられる)、およびキットが、本明細書で提供される。NRP−1 ABPを作製するための方法、ならびにNRP−1 ABPを、例えば、治療目的、診断目的、および研究目的で使用するための方法がまた、提供される。
腫瘍が、免疫監視を逃れ、腫瘍発生を促進するために免疫抑制微小環境を確立し得る多くの研究が示されてきた。調節性T細胞(Treg)は、腫瘍環境において免疫抑制環境の重要な構成要素であり、腫瘍関連抗原に対するT細胞免疫を低下させることによって働く。従って、Tregは、有効な抗腫瘍免疫応答を展開するにあたって大きな障害である。がんのマウスモデルにおけるTregの枯渇は、腫瘍成長を阻害する;しかし、Tregの完全な枯渇と関連する、付随する自己免疫および炎症性障害は、このアプローチの臨床的有用性を制限し得る。Tregを特異的に標的化するストラテジーは、炎症性の腫瘍微小環境において、現実味のある代替手段であり得る。いくつかの研究所における近年の研究から、ニューロピリン1(NRP−1)が末梢においてTregに強い影響を与えることなく腫瘍においてTreg活性を調整するための候補標的として同定された(例えば、Chaudhary and Elkord, Vaccines (2016) Sep;4(3): 28; Bosら, J Exp Med (2013) 210 (11):2435−66; Tengら, Cancer Res. (2010) 70 (20):7800−を参照のこと)。
従って、自己免疫疾患を誘導することなく、NRP−1をアンタゴナイズし得る治療剤が必要である。この必要性を満たすABPが本明細書で提供される。
NRP−1に特異的に結合するABPおよびこのようなABPを使用する方法が本明細書で提供される。
(a)配列番号47に示される配列を有するCDR−H3;
(b)配列番号136に示されるとおりの配列 X1ISGSGGX2TYYADSVX3Gを有するCDR−H2であって、ここでX1はIまたはAであり、X2はSまたはAであり、X3はKまたはEである、CDR−H2;
(c)配列番号137に示されるとおりの配列 FTFX1SX2AMVを有するCDR−H1であって、ここでX1はA、K、またはSであり、X2はYまたはVである、CDR−H1;
(d)配列番号81に示される配列を有するCDR−L3;
(e)配列番号71に示される配列を有するCDR−L2;および
(f)配列番号63に示される配列を有するCDR−L1、
を含む。
(a)配列番号41に示される配列を有するCDR−H3;
(b)配列番号23に示される配列を有するCDR−H2;
(c)配列番号8に示される配列を有するCDR−H1;
(d)配列番号77に示される配列を有するCDR−L3;
(e)配列番号67に示される配列を有するCDR−L2、および
(f)配列番号59に示される配列を有するCDR−L1、
を含む。
(a)配列番号138に示されるとおりの配列 ARDLGYYGSGMHXを有するCDR−H3であって、ここでXはAまたはVである、CDR−H3;
(a)配列番号24に示される配列を有するCDR−H2;
(b)配列番号9に示される配列を有するCDR−H1;
(c)配列番号78に示される配列を有するCDR−L3;
(d)配列番号68に示される配列を有するCDR−L2;および
(e)配列番号60に示される配列を有するCDR−L1、
を含む。
(a)(配列番号139)に示されるとおりの配列 ARDRGMYYASGFXPを有するCDR−H3であって、ここでXはGまたはNである、CDR−H3;
(b)配列番号25に示される配列を有するCDR−H2;
(c)配列番号10に示される配列を有するCDR−H1;
(d)配列番号79に示される配列を有するCDR−L3;
(e)配列番号69に示される配列を有するCDR−L2;および
(f)配列番号61に示される配列を有するCDR−L1、
を含む。
(a)配列番号46に示される配列を有するCDR−H3;
(b)配列番号26に示される配列を有するCDR−H2;
(c)配列番号11に示される配列を有するCDR−H1;
(d)配列番号80に示される配列を有するCDR−L3;
(e)配列番号70に示される配列を有するCDR−L2;および
(f)配列番号62に示される配列を有するCDR−L1。
(a)配列番号48に示される配列を有するCDR−H3;
(b)配列番号31に示される配列を有するCDR−H2;
(c)配列番号15に示される配列を有するCDR−H1;
(d)配列番号82に示される配列を有するCDR−L3;
(e)配列番号68に示される配列を有するCDR−L2;および
(f)配列番号64に示される配列を有するCDR−L1。
(a)配列番号49に示される配列を有するCDR−H3;
(b)配列番号32に示される配列を有する;CDR−H2;
(c)配列番号16に示される配列を有するCDR−H1;
(d)配列番号83に示される配列を有するCDR−L3;
(e)配列番号72に示される配列を有するCDR−L2;および
(f)配列番号65に示される配列を有するCDR−L1。
(a)NRP−1への結合に関して、MAB1、MAB2、MAB3、MAB4、MAB5、MAB6、MAB7、MAB8、MAB9、MAB10、MAB11、MAB12、MAB13、MAB14、もしくはMAB15から選択される抗体(各々、本開示の付表Aに提供されるとおり)と競合または交差競合する;
(b)細胞表面NRP−1に対して特異的である;
(c)膜貫通セマフォリンポリペプチドへのNRP−1結合を特異的に遮断する;
(d)NRP−1ポリペプチドと血管内皮細胞増殖因子(VEGF)ポリペプチドとの間の相互作用を遮断する;
(e)ヒト被験体におけるTreg抑制を阻害し得る;
(f)エフェクターT細胞を、抗原提示細胞からの抗原提示と組み合わせて共刺激する;
(g)調節性T細胞によるエフェクターT細胞の抑制を阻害する;
(h)組織中もしくは全身循環中のエフェクターT細胞の数を低減する;
(i)血小板に実質的に結合しない;
(j)患者に投与される場合に、血小板減少症を実質的に引き起こさない;
(k)NRP−1へのSEMA3結合を遮断する;
(l)NRP−1陰性細胞に結合しない;または
(m)(a)〜(l)のいずれかの組み合わせが可能である。
(1)配列番号96からなる重鎖可変領域および配列番号104からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメント;ならびに
(2)アミノ酸番号1のEがピログルタミン酸に改変される配列番号96からなる重鎖可変領域および配列番号104からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメント。
(a)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドおよび上記抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;
(b)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターおよび上記抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;ならびに
(c)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞および上記抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
(a)上記の局面の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドおよび上記抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;
(b)上記の局面の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターおよび上記の局面の上記抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;
(c)上記の局面の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;ならびに
(d)上記の局面の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
(1)配列番号118からなる重鎖および配列番号126からなる軽鎖を含む、抗ヒトNRP−1抗体;
(2)アミノ酸番号1のEがピログルタミン酸に改変される配列番号118からなる重鎖および配列番号126からなる軽鎖を含む、抗ヒトNRP−1抗体;
(3)配列番号118のアミノ酸番号1〜453のアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号126からなる軽鎖を含む、抗ヒトNRP−1抗体;ならびに
(4)アミノ酸番号1のEがピログルタミン酸に改変される配列番号118のアミノ酸番号1〜453のアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号126からなる軽鎖を含む、抗ヒトNRP−1抗体。
(1)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、および
(2)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
(a)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、および/または
(b)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
(a)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドおよび上記抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;
(b)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターおよび上記抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;
(c)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;ならびに
(d)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
(a)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドおよび上記抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;
(b)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターおよび上記抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;ならびに
(c)上記の実施形態(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞および上記抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
定義
別段定義されなければ、本明細書で使用される技術、表記法および他の科学技術の全ての用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味を有することが意図される。いくらかの場合には、一般に理解される意味を有する用語は、明瞭性のためにおよび/または容易な参照のために本明細書で定義され、本明細書中でのこのような定義の包含は、必ずしも当該分野で一般に理解されるものを超える差異を表すと解釈されるべきではない。本明細書で記載または参照される技術および手順は一般に、十分に理解され、従来の方法論を使用して当業者によって一般的に使用される(例えば、Sambrookら, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 第4版.(2012) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NYに記載される広く利用される分子クローニング方法論など)。適切な場合には、市販のキットおよび試薬の使用に関わる手順は一般に、別段注記されなければ、製造者が規定するプロトコルおよび条件に従って行われる。
2.1 NRP−1結合および標的細胞
NRP−1に特異的に結合するABPが本明細書で提供される。いくつかの局面において、そのNRP−1は、hNRP−1(配列番号130)である。いくつかの局面において、そのNRP−1は、cNRP−1(配列番号132)である。いくつかの局面において、そのNRP−1は、配列番号134に提供される配列を有するmNRP−1である。いくつかの局面において、そのNRP−1は、配列番号135に提供される配列を有するrNRP−1である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるABPは、結合の際にNRP−1をアンタゴナイズする。
いくつかの実施形態において、KDによって示されるとおりのNPR−1に対する本明細書で提供されるABPの親和性は、約10−5M未満、約10−6M未満、約10−7M未満、約10−8M未満、約10−9M未満、約10−10M未満、約10−11M未満、または約10−12M未満である。いくつかの実施形態において、そのABPの親和性は、約10−7M〜10−12Mの間である。いくつかの実施形態において、そのABPの親和性は、約10−7M〜10−11Mの間である。いくつかの実施形態において、そのABPの親和性は、約10−7M〜10−10Mの間である。いくつかの実施形態において、そのABPの親和性は、約10−7M〜10−9Mの間である。いくつかの実施形態において、そのABPの親和性は、約10−7M〜10−8Mの間である。いくつかの実施形態において、そのABPの親和性は、約10−8M〜10−12Mの間である。いくつかの実施形態において、そのABPの親和性は、約10−8M〜10−11Mの間である。いくつかの実施形態において、そのABPの親和性は、約10−9M〜10−11Mの間である。いくつかの実施形態において、そのABPの親和性は、約10−10M〜10−11Mの間である。
ある種の実施形態において、本明細書で提供されるABPは、このABPがグリコシル化される程度を増加、減少または排除するために変更され得る。ポリペプチドのグリコシル化は代表的には、「N結合型(N-linked)」または「O結合型(O-linked)」のいずれかである。
NRP−1は、膜貫通形態および短縮化形態の両方を有する。その膜貫通形態は、以下のとおりである。分泌シグナルの短い範囲(stretch)の後に、NRP−1は、4つの異なるドメインからなる:CUBドメインの2つのリピート(a1/a2)、FV/VIIIドメインの2つのリピート(b1/b2)、MAM(c)ドメイン、および膜貫通かつ比較的短い40〜43アミノ酸の細胞質領域を含む第4のドメイン(d)。その第1のCUBドメインは、補体因子C1s/C1r、骨形成タンパク質1(BMP1)、およびTolloidタンパク質と顕著な相同性を有する。その第2のFV/VIIIドメインは、凝固因子FV/VIII、レセプタータイプチロシンキナーゼDDRのうちの一方、およびディスコイジン−1と相同性を共有する。その第3のドメインMAMは、メプリン、A5(以前の名称はNRP)、ならびにレセプタープロテイン−チロシンホスファターゼμおよびκ(meprin, A5 (former name of NRP), and receptor protein−tyrosine phosphatase mu and kappa)の略称である。一実施形態において、本明細書で提供されるABPは、そのa1ドメインに結合する。別の実施形態において、本明細書で提供されるABPは、そのa2ドメインに結合する。別の実施形態において、本明細書で提供されるABPは、そのb1ドメインに結合する。別の実施形態において、本明細書で提供されるABPは、そのb2ドメインに結合する。一実施形態において、本明細書で提供されるABPは、1より多くのドメインに結合する。
ある種の実施形態において、本明細書で提供されるABPは、天然に存在するFc領域と比較して、1またはこれより多くのアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するFc領域を含む。いくつかの局面において、このような置換、挿入、または欠失は、安定性、グリコシル化、または他の特徴が変更されたABPを生じる。いくつかの局面において、このような置換、挿入、または欠失は、無グリコシル化ABPを生じる。
当該分野で公知であるように、組換えタンパク質のN末端におけるグルタミン酸(E)およびグルタミン(Q)の両方が、自然発生的に環化して、インビトロおよびインビボでピログルタミン酸(pE)を形成し得る。Liuら, J. Biol. Chem., 2011, 286:11211−11217(その全体において参考として援用される)を参照のこと。
ある種の実施形態において、システイン操作されたABP(「thioMAb」としても公知)が本明細書で提供され、そのABPにおいて、そのABPのうちの1またはこれより多くの残基が、システイン残基で置換されている。特定の実施形態において、その置換された残基は、そのABPの溶媒アクセス可能な部位で起こる。このような残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が、そのABPの溶媒アクセス可能な部位において導入され、そのABPが他の部分(例えば、薬物部分またはリンカー−薬物部分)へと結合体化するために、例えば、免疫結合体を作り出すために、使用され得る。
2.1.NRP−1抗原調製
本明細書で提供されるABPの単離のために使用されるNRP−1抗原は、無傷のNRP−1またはNRP−1のフラグメントであり得る。そのNRP−1抗原は、例えば、単離されたタンパク質または細胞の表面上に発現されたタンパク質の形態にあり得る。
モノクローナル抗体は、例えば、Kohlerら, Nature, 1975, 256:495−497(その全体において参考として援用される)によって最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して、および/または組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567(その全体において参考として援用される)を参照のこと)によって、得られ得る。モノクローナル抗体はまた、例えば、ファージまたは酵母ベースのライブラリーを使用して得られ得る。例えば、米国特許第8,258,082号および同第8,691,730号(これらの各々がその全体において参考として援用される)を参照のこと。
キメラ抗体を作製するための例証的な方法は、例えば、米国特許第4,816,567号;およびMorrisonら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, 81:6851−6855(これらの各々はその全体において参考として援用される)に記載される。いくつかの実施形態において、キメラ抗体は、組換え技術を使用して、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類(例えば、サル)に由来する可変領域)とヒト定常領域とを組み合わせることによって作製される。
ヒト化抗体は、非ヒトモノクローナル抗体の構造的部分のうちの大部分、または全てを、相当するヒト抗体配列で置き換えることによって生成され得る。結論として、ハイブリッド分子が生成され、その分子において、抗原特異的可変部分のみ、またはCDRが非ヒト配列から構成される。ヒト化抗体を得るための方法としては、例えば、Winter and Milstein, Nature, 1991, 349:293−299; Raderら, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910−8915; Steinbergerら, J. Biol. Chem., 2000, 275:36073−36078; Queenら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029−10033;ならびに米国特許第5,585,089号、同第5,693,761号、同第5,693,762号、および同第6,180,370号(これらの各々はその全体において参考として援用される)に記載されるものが挙げられる。
ヒト抗体は、当該分野で公知の種々の技術によって、例えば、トランスジェニック動物(例えば、ヒト化マウス)を使用することによって生成され得る。例えば、Jakobovitsら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551; Jakobovitsら, Nature, 1993, 362:255−258; Bruggermannら, Year in Immuno., 1993, 7:33;ならびに米国特許第5,591,669号、同第5,589,369号および同第5,545,807号(これらの各々はその全体において参考として援用される)を参照のこと。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリーに由来し得る(例えば、Hoogenboomら, J. Mol. Biol., 1991, 227:381−388; Marksら, J. Mol. Biol., 1991, 222:581−597;ならびに米国特許第5,565,332号および同第5,573,905号(これらの各々はその全体において参考として援用される)を参照のこと)。ヒト抗体はまた、インビトロで活性化されたB細胞によって生成され得る(例えば、米国特許第5,567,610号および同第5,229,275号(これらの各々がその全体において参考として援用される)を参照のこと)。ヒト抗体はまた、酵母ベースのライブラリーに由来し得る(例えば、米国特許第8,691,730(その全体において参考として援用される)を参照のこと)。
本明細書で提供される抗体フラグメントは、任意の適切な方法(本明細書で記載される例証的な方法または当該分野で公知の方法が挙げられる)によって作製され得る。適切な方法としては、組換え技術および完全抗体のタンパク質分解性消化が挙げられる。抗体フラグメントを作製するための例証的な方法は、例えば、Hudsonら, Nat. Med., 2003, 9:129−134(その全体において参考として援用される)に記載される。scFv抗体を作製するための方法は、例えば、Plueckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore編, Springer−Verlag, New York, pp. 269−315(1994); WO 93/16185;ならびに米国特許第5,571,894号および同第5,587,458号(これらの各々はその全体において参考として援用される)に記載される。
本明細書で提供される代替の足場は、任意の適切な方法(本明細書で記載される例証的な方法または当該分野で公知の方法が挙げられる)によって作製され得る。例えば、AdnectinTMを調製するための方法は、Emanuelら, mAbs, 2011, 3:38−48(その全体において参考として援用される)に記載される。iMabを調製するための方法は、米国特許公開番号2003/0215914(その全体において参考として援用される)に記載される。Anticalin(登録商標)を調製するための方法は、Vogt and Skerra, Chem. Biochem., 2004, 5:191−199(その全体において参考として援用される)に記載される。Kunitzドメインを調製するための方法は、Wagnerら, Biochem. & Biophys. Res. Comm., 1992, 186:118−1145(その全体において参考として援用される)に記載される。チオレドキシンペプチドアプタマーを調製するための方法は、Geyer and Brent, Meth. Enzymol., 2000, 328:171−208(その全体において参考として援用される)において提供される。Affibodyを調製するための方法は、Fernandez, Curr. Opinion in Biotech., 2004, 15:364−373(その全体において参考として援用される)において提供される。DARPinを調製するための方法は、Zahndら, J. Mol. Biol., 2007, 369:1015−1028(その全体において参考として援用される)において提供される。Affilinを調製するための方法は、Ebersbachら, J. Mol. Biol., 2007, 372:172−185(その全体において参考として援用される)において提供される。Tetranectinを調製するための方法は、Graversenら, J. Biol. Chem., 2000, 275:37390−37396(その全体において参考として援用される)において提供される。Avimerを調製するための方法は、Silvermanら, Nature Biotech., 2005, 23:1556−1561(その全体において参考として援用される)において提供される。Fynomerを調製するための方法は、Silacciら, J. Biol. Chem., 2014, 289:14392−14398(その全体において参考として援用される)において提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるABPは、親ABPの親和性成熟されたバリアントであり、これは、例えば、ファージディスプレイベースの親和性成熟化技術を使用して生成され得る。簡潔には、1またはこれより多くのCDR残基が変異され得、そのバリアントABPまたはその一部は、ファージ上にディスプレイされ得、親和性に関してスクリーニングされ得る。このような変更は、CDR「ホットスポット(hotspot)」、もしくは体細胞成熟化プロセスの間に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基(Chowdhury, Methods Mol. Biol., 2008, 207:179−196(その全体において参考として援用される)を参照のこと)、および/またはその抗原と接触する残基において作製され得る。
NRP−1 ABPをコードする単離された核酸、その核酸を含むベクター、ならびにそのベクターおよびその核酸を含む宿主細胞、ならびにそのABPの生成のための組換え技術がまた、提供される。
当該分野で公知の種々のアッセイが、本明細書で提供されるNRP−1 ABPを同定および特徴づけるために使用され得る。
本明細書で提供されるABPの特異的抗原結合活性は、任意の適切な方法によって(SPR、BLI、RIA、KinExA、フローサイトメトリー、およびMSD−SETを使用することが挙げられる)評価され得る。さらに、抗原結合活性は、ELISAアッセイおよびウェスタンブロットアッセイによって評価され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるABPは、NRP−1に対するアンタゴニスト活性を有するABPを同定するかまたは特徴づけるためにスクリーニングされる。任意の適切なアッセイは、このようなABPを同定するかまたは特徴づけるために使用され得る。いくつかの局面において、そのアッセイは、エフェクターT細胞と本明細書で提供されるABPとを接触させた後に、そのエフェクターT細胞によって分泌されるサイトカインの量を測定する。いくつかの局面において、そのサイトカインは、IL−2、IL−6、LT−α、TNF、GM−CSF、IFNγ、およびこれらの組み合わせから選択される。いくつかの局面において、そのサイトカインは、sCD40L、VEGF、TGF−α、RANTES、PDGF−AB/BB、PDGF−AA、MIP−1β、MIP−1α、MDC(CCL22)、MCP−3、MCP−1、IP−10、IL−17A、IL−2Rα、IL−15、IL−13、IL−12(p70)、IL−12(p40)、IL−10、IL−9、IL−8、IL−7、IL−5、IL−4、IL−3、IL−2、IL−2Rα、IL−1RA、IL−1β、IL−1α、IFNγ、IFNα2、GRO、GM−CSF、G−CSF、フラクタルカイン、Flt−3リガンド、FGF−2、エオタキシン、EGF、およびこれらの組み合わせから選択される。
本明細書で提供されるABPでの処置後のエフェクター機能は、当該分野で公知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイ(Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol., 1991, 9:457−492; 米国特許第5,500,362号、同第5,821,337号; Hellstromら, Proc. Nat’l Acad. Sci. USA, 1986, 83:7059−7063; Hellstromら, Proc. Nat’l Acad. Sci. USA, 1985, 82:1499−1502; Bruggemannら, J. Exp. Med., 1987, 166:1351−1361; Clynesら, Proc. Nat’l Acad. Sci. USA, 1998, 95:652−656; WO 2006/029879; WO 2005/100402; Gazzano−Santoroら, J. Immunol. Methods, 1996, 202:163−171; Craggら, Blood, 2003, 101:1045−1052; Craggら Blood, 2004, 103:2738−2743; およびPetkovaら, Int’l. Immunol., 2006, 18:1759−1769(これらの各々はその全体において参考として援用される)に記載されるものが挙げられる)を使用して評価され得る。
本明細書で提供されるABPは、任意の適切な薬学的組成物に製剤化され得、任意の適切な投与経路によって投与され得る。適切な投与経路としては、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、鼻、非経口、肺、および皮下の経路が挙げられるが、これらに限定されない。
ある種の実施形態において、本明細書で提供されるABPは、非経口剤形として製剤化される。非経口剤形は、種々の経路(皮下、静脈内(注入およびボーラス注射が挙げられる)、筋肉内、および動脈内が挙げられるが、これらに限定されない)によって被験体に投与され得る。それらの投与は、代表的には汚染物質に対する被験体の天然の防御を回避するので、非経口剤形は代表的には、無菌であるか、または被験体への投与の前に滅菌され得る。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる液剤、薬学的に受容可能な注射用ビヒクルにすぐに溶解もしくは懸濁できる乾燥(例えば、凍結乾燥)製品、すぐに注射できる懸濁剤、およびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
ヒト治療剤において、医師は、防止的処置または治癒的処置に従って、ならびに年齢、体重、状態および処置されるべき被験体に特異的な他の因子に従って、その医師が最も適切と考える薬量(posology)を決定する。
治療適用に関して、本発明のABPは、薬学的に受容可能な剤形(例えば、当該分野で公知のものおよび上記で考察されるものなど)において、哺乳動物(一般にはヒト)に投与される。例えば、本発明のABPは、ボーラスとしてまたはある期間にわたる連続注入によって静脈内に、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液包内、髄腔内(intrathecal)、または腫瘍内の経路によって、ヒトに投与され得る。そのABPはまた、局所的および全身的な治療効果を発揮するために、腫瘍周辺の、病変内の、または病変周辺の経路によって適切に投与される。腹腔内経路は、例えば、卵巣腫瘍の処置において特に有用であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるABPは、少なくとも1つのさらなる治療剤とともに投与される。任意の適切なさらなる治療剤は、本明細書で提供されるABPとともに投与され得る。いくつかの局面において、そのさらなる治療剤は、放射線、細胞傷害性薬剤、化学療法剤、細胞増殖抑制剤、抗ホルモン剤、EGFR阻害剤、免疫刺激剤、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせから選択される。
本明細書で提供されるABPを含むキットも提供される。そのキットは、本明細書で記載されるように、疾患または障害の処置、防止、および/または診断のために使用され得る。
材料および方法
PierceのEZ−Link Sulfo−NHS−Biotinylation Kitを使用して、抗原をビオチン化した。ヤギF(ab’)2抗ヒトκ−FITC(LC−FITC)、ExtrAvidin−PE(EA−PE)およびStreptavidin−AF633(SA−633)を、それぞれ、Southern Biotech、Sigma、およびMolecular Probesから得た。Streptavidin MicroBeadsおよびMACS LC分離カラムを、Miltenyi Biotecから購入した。ヤギ抗ヒトIgG−PE(Human−PE)を、Southern Biotechから得た。
8つのナイーブヒト合成酵母ライブラリー(各々約109の多様性)を、以前に記載されるように増殖させた(例えば、Y. Xuら, Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: a FACS−based, high−throughput selection and analytical tool. PEDS 26.10, 663−70 (2013); WO2009036379; WO2010105256;およびWO2012009568を参照のこと)。最初の2回の選択ラウンドについては、Miltenyi MACSシステムを利用する磁性ビーズソート技術を、以前に記載されるように行った(例えば、Siegelら, High efficiency recovery and epitope−specific sorting of an scFv yeast display library.”J Immunol Methods 286(1−2), 141−153 (2004)を参照のこと)。簡潔には、酵母細胞(約1010細胞/ライブラリー)を、5mlの100nM ビオチン化抗原とともに30分間、30℃において洗浄緩衝液(リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)/0.1% ウシ血清アルブミン(BSA))中でインキュベートした。40ml 氷冷洗浄緩衝液で1回洗浄した後、その細胞ペレットを、20mL 洗浄緩衝液中に再懸濁し、Streptavidin MicroBeads(500μl)をその酵母に添加し、15分間、4℃においてインキュベートした。次に、その酵母をペレットにし、20mL 洗浄緩衝液中に再懸濁し、Miltenyi LSカラムにロードした。その20mLをロードした後、そのカラムを、3ml 洗浄緩衝液で3回洗浄した。次いで、そのカラムを磁場から外し、その酵母を5mLの増殖培地で溶離し、次いで、一晩増殖させた。以下の選択ラウンドを、フローサイトメトリーを使用して行った。およそ2×107 酵母をペレットにし、洗浄緩衝液で3回洗浄し、30℃において、平衡条件下で、漸減濃度のビオチン化抗原(100〜1nM)とともに種交差反応性を得るために異なる種の100nM ビオチン化抗原とともに、または選択から非特異的抗体を除去するために多重特異性除去試薬(poly−specificity depletion reagent)(PSR)とともにインキュベートした。そのPSR除去のために、そのライブラリーを、以前に記載されるようにビオチン化PSR試薬の1:10希釈物とともにインキュベートした(例えば、Y. Xuら, Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: a FACS−based, high−throughput selection and analytical tool. PEDS 26.10, 663−70 (2013)を参照のこと)。次いで、酵母を洗浄緩衝液で2回洗浄し、LC−FITC(1:100希釈)およびSA−633(1:500希釈)またはEAPE(1:50希釈)二次試薬のいずれかで、15分間、4℃において染色した。洗浄緩衝液で2回洗浄した後に、その細胞ペレットを、0.3mL 洗浄緩衝液中に再懸濁し、ストレーナーキャップ付きのソートチューブ(strainer−capped sort tube)に移した。FACS ARIAソーター(BD Biosciences)を使用してソーティングを行い、ソートゲートを、所望の特徴を有する抗体を選択するために決定した。選択ラウンドを、その所望の特徴の全てを有する集団が得られるまで反復した。最終ラウンドのソーティングの後に、酵母をプレートし、個々のコロニーを特徴付けのために拾い上げた。
抗体の最適化を、軽鎖多様化プロトコルを介して、次いで、以下に記載されるように重鎖可変領域および軽鎖可変領域へと多様性を導入することによって行った。これらのアプローチのうちのいくつかの組み合わせは、各抗体のために使用した。
酵母クローンを飽和するまで成長させ、次いで、48時間、30℃において振盪しながら誘導した。誘導後、酵母細胞をペレットにし、精製するためにその上清を採取した。プロテインAカラムを使用し、酢酸(pH2.0)で溶離して、IgGを精製した。Fabフラグメントを、パパイン消化によって生成し、KappaSelect(登録商標)(GE Healthcare LifeSciences)で精製した。
ForteBio親和性測定を、概して以前に記載されるようにOctetRED384で行った(例えば、Estepら, High throughput solution−based measurement of antibody−antigen affinity and epitope binning. Mabs 5(2), 270−278(2013)を参照のこと)。簡潔には、ForteBio親和性測定を、IgGをAHQセンサーにオンラインで負荷することによって行った。センサーを、アッセイ緩衝液中、オフラインで30分間平衡化し、次いで、ベースライン確立のために60秒間オンラインでモニターした。IgGが負荷されたセンサーを、100nM 抗原に3分間曝し、その後、オフ速度(off−rate)測定のために3分間アッセイ緩衝液に移した。一価親和性評価のために、FabをIgGの代わりに使用した。この評価のために、非ビオチン化Fc融合抗原を、AHQセンサーにオンラインで負荷した。センサーを、アッセイ緩衝液中、オフラインで30分間平衡化し、次いで、ベースライン確立のために60秒間オンラインでモニターした。抗原が負荷されたセンサーを、200nM Fabに3分間曝し、その後、それらをオフ速度測定のために3分間アッセイ緩衝液に移した。全ての動力学を、1:1結合モデルを使用して分析した。
エピトープビニング/リガンドブロッキングを、標準的なサンドイッチ形式の交差遮断アッセイを使用して行った。コントロール抗標的IgGをAHQセンサーに負荷し、そのセンサー上の占有されていないFc−結合部位を、無関係のヒトIgG1抗体で遮断した。次いで、そのセンサーを、100nM 標的抗原に曝し、続いて、第2の抗標的抗体またはリガンドに曝した。抗原会合後のその第2の抗体またはリガンドによるさらなる結合は、占有されていないエピトープ(非競合物(non-competitor))を示す一方で、結合なしは、エピトープ遮断(競合物またはリガンドブロッキング)を示す。
TSKgel(登録商標) SuperSW mAb HTPカラム(22855)を、6分/実行のサイクルタイムで、0.4mL/分での、哺乳動物が生成したmAbのファストSEC分析(fast SEC analysis)のために使用した。200mM リン酸ナトリウムおよび250mM 塩化ナトリウムを、移動相として使用した。
10μLの20× Sypro Orangeを、20μLの0.2〜1mg/mL mAbまたはFab溶液に添加する。RT−PCR機器(BioRad CFX96 RT PCR)を使用して、サンプルプレート温度を40℃から95℃へと0.5C刻みで、各温度で2分間平衡化して、徐々に上げる。生データについて負の一次導関数を、Tmを抽出するために使用する。
ForteBio KD測定: 組換えモノマーヒト、マウス、またはカニクイザルNRP−1に対する抗体の定量的結合を、FORTEBIO(登録商標)を使用するバイオレイヤー干渉法(BLI)を使用して測定した。選択された抗体の親和性測定を、Estepら, Mabs, 2013, 5:270−278(その全体において参考として援用される)に一般的に記載されるように行った。FORTEBIO親和性測定を、IgG(ヒトIgG1 N297A)をAHQセンサーにオンラインで負荷することによって行った。センサーを、アッセイ緩衝液中、オフラインで30分間平衡化し、次いで、ベースライン確立のために60秒間オンラインでモニターした。IgGが負荷されたセンサーを、単一の濃度の抗原(100nM)に3分間曝した。その後、それらをオフ速度(off−rate)測定のために3分間アッセイ緩衝液に移した。動力学を、1:1結合モデルを使用して分析した。単一の濃度のヒト、カニクイザル、およびマウスNRP−1に結合する抗体に関するKD測定値のまとめを、以下の表5に示す。
9種の最適化した抗体を、免疫適格性マウスを使用して抗腫瘍有効性に関して評価した。そのアッセイを、MAB2、MAB3、MAB4、MAB5、MAB7、MAB12、MAB13、MAB14、およびMAB15のマウスバージョンの一団、ならびに比較因子としてのIgGコントロールおよびSEC10(配列番号141〜142)で行った。その抗体を、ADCCおよびCDCエフェクター細胞を止めるN297A変異を含むキメラマウスIgG2a抗体として試験した。抗腫瘍有効性を、雌性BALB/cマウスにおいて増殖させたマウス結腸CT26同系腫瘍モデルを使用して測定した。3×105 マウスCT26細胞を、1日目に皮下移植した。そのマウスを、体重に基づいてランダム化し、抗体を、腫瘍細胞移植と同日に、示された用量で腹腔内投与した。その抗NRP−1抗体を、単剤療法として500μg/用量においてまたは200μg/用量で使用する抗PD−1免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与した。図1Aは、CT26モデルにおける抗体の単剤療法効果を示し、図1Bは、抗NRP−1抗体と抗PD−1との併用の効果を示す。水平軸に沿った黒の矢印は、抗体の処置日数を示す。10匹/群のマウスの平均腫瘍容積を、各処置群に対して示す。
組換えヒトNRP−1への組換えヒトSEMA3AおよびヒトVEGFAの結合を遮断する抗体の能力を測定する定量的リガンド遮断研究を、遮断ELISA(blocking ELISA)によって測定した。その抗体がSEMA3A/NRP−1相互作用を遮断する能力を測定するために、そのアッセイプレートを、PBS中2.5μg/mLのヒトSEMA3Aで、一晩4℃において被覆した。ビオチン化ヒトNRP−1(1% BSA/PBS中500ng/mL)を、アッセイプレートに添加する前に試験抗体(30〜0.002μg/mL、1% BSA/PBS中4倍希釈)とともにインキュベートし、次いで、HRP結合体化ストレプトアビジン(1% BSA/PBS中1:200)を、SEMA3Aに結合したNRP−1の検出に使用した。簡潔には、抗体がそのVEGFA/NRP−1相互作用を遮断する能力を測定するために、そのアッセイプレートを、PBS中2.5μg/mLのヒトNRP−1で、一晩4℃において被覆した。試験抗体(30〜0.002μg/mL、1% BSA/PBS中4倍希釈)を、そのアッセイプレートに添加する前に、VEGFA(125ng/mL)とともにインキュベートし、ビオチン化抗VEGFA抗体(1% BSA/PBS中0.2μg/mL)を添加し、次いで、HRP結合体化ストレプトアビジン(1% BSA/PBS中1:200)を、NRP−1に結合したVEGFAの検出に使用した。SEMA3A/VEGFA結合を遮断する15のIgG1形式試験抗体に関するそのIC50値を、表7に示す。
MAB12およびSEC10のエピトープビニングを、Octet(登録商標) QKe機器(ForteBio(登録商標))を使用するバイオレイヤー干渉法(BLI)を使用して測定した。5μg/mLのMAB12またはSEC10を、抗ヒトFc AHCセンサー上に300秒間固定化した。次いで、センサーを、ベースライン決定のために、動力学緩衝液に浸した。次に、センサーを、200μg/mlのヒトIgGに400秒間浸して、そのセンサー上のIgG Fc結合部位の全てを飽和させた。ベースライン決定の後に、そのセンサーを、100nM ヒトNRP−1−HISに300秒間曝して、抗原結合を可能にした。最後に、センサーを、20μg/mLのMAB12またはSEC10のいずれかを含むウェルに300秒間移して、抗体結合を分析した。その試験抗体が最後の工程において明らかな結合を示した場合、それは非競合者(異なるエピトープビン)と見做され、その試験抗体が明らかな結合を示さなかった場合、それは競合者(同じエピトープビン)と見做される。
ヒトNRP−1に結合する工程の近似の結合ドメインを理解するために、抗体がNRP−1細胞外領域の異なるドメインを含むNRP−1のフラグメントに結合する能力を、Octet(登録商標)QKe機器(ForteBio(登録商標))を使用して、BLIによって測定した。組換えヒトNRP−1−Fc融合タンパク質は、a1ドメイン、a1a2ドメイン、a1a2b1ドメイン、a2b1b2ドメイン、またはa1a2b1b2ドメインからなり、各タンパク質への抗体結合におけるその差異は、どの主要ドメインにその抗体が結合するかの決定をもたらした。そのBLI分析は、アッセイ緩衝液として1×動力学緩衝液(ForteBio)を使用して、29℃または30℃において行った。簡潔には、抗体(5μg/mL)を、抗ヒトIgG Fc(AHC)バイオセンサー上に250秒間捕捉した。次いで、センサーを、アッセイ緩衝液に(100秒間)浸して、各NRP−1タンパク質への結合を測定する前にベースラインを達成した。ヒトIgG Fc(実験に依存して、150nM、250nMまたは500nM)を使用して250秒間クエンチする工程を、次に行った。次いで、センサーを、500nMの各NRP−1タンパク質に300秒間浸し、続いて、アッセイ緩衝液中で900秒間または1000秒間、各NRP−1タンパク質の解離を行った。全ての工程に対して、実験に依存して900rpmまたは1000rpmの撹拌を行った。
ヒトNRP1のb1ドメインへのMAB12結合のエピトープを同定するために、単一の点変異を、ヒトNRP1 b1ドメイン内に作製した。アラニン置換またはNRP2特異的残基のいずれかを使用した(MAB12は、NRP2に結合しない)。タンパク質は、HEK293細胞において発現され、可溶性タンパク質として分泌され、Ni−NTA樹脂上で精製され、SDS−PAGEによって特徴付けされた。結合を、Octetプラットフォームを使用するバイオレイヤー干渉法(BLI)によって評価した。MAB12を抗ヒトFcセンサー上に捕捉し、洗浄し、モノマーの野生型ヒトNRP1 b1ドメインまたはモノマーの変異NRP1 b1のいずれかに曝した。その結合エピトープの一部と考えられた残基は、低減した結合(例えば、野生型ヒトNRP1 b1への結合のものより5倍小さいKD(ご確認ください))または結合なしを示した。単一の点変異P317A、D320A、T349A、K352G、Y353A、Y354A、およびT413Aは、低減した結合を生じたのに対して、K351NおよびE412Hは、結合を生じなかった。
結合エピトープを、結晶学的研究を通じても同定した。MAB12 Fabを、ヒトNRP1 b1と複合体化し、サイズ排除クロマトグラフィーによって精製し、10mg/mlへと濃縮した。結晶を42% PEG200、HEPES pH 7から成長させた。X線データを、Argonne National Laboratories(GM/CA CAT 23ID−D)において集め、CCP4およびPhenixを使用して処理した。重鎖および軽鎖から3.8Åの一定距離内のNRP1 b1残基を、結合エピトープの一部と見做した。これは、Y297、T316、D320、E348、T349、K350、K351、K352、Y353、Y354、E412、T413、G414およびI415を含む。
精製MAB12のアミノ酸改変の分析から、重鎖のC末端におけるリジンの欠失が精製抗体のうちの大部分で起こり、軽鎖のN末端におけるグルタミン酸のピログルタミン化が精製抗体のうちのいくらかで起こることが示唆された。
本明細書で引用される全ての特許および非特許刊行物の全開示は、全ての目的のためにそれらの全体において各々参考として援用される。
上記で示される開示は、独立した有用性を有する複数の別個の発明を包含し得る。これらの発明の各々がその好ましい形態において開示されてきたが、本明細書で開示されかつ例証されるとおりのこれらの具体的実施形態が、限定する意味で考慮されるべきではない。なぜなら多くのバリエーションが可能だからである。本発明の主題は、本明細書で開示される種々の要素、特徴、機能、および/または特性の全ての新規かつ自明でない組み合わせおよび部分組み合わせを含む。以下の請求項は特に、新規かつ自明でないと考えられるある種の組み合わせおよび部分組み合わせを指し示す。特徴、機能、要素、および/または特性の他の組み合わせおよび部分組み合わせにおいて具現化される発明は、本出願において、本出願からの優先権を主張する出願において、または関連出願において特許請求されうる。このような請求項はまた、異なる発明に関しようが同じ発明に関しようが、そしてその元の請求項との比較において範囲がより広かろうが、より狭かろうが、等しかろうが、異なろうが、本開示の発明の主題の範囲内に含まれると考えられる。
Claims (132)
- ヒトNRP−1(hNRP−1;配列番号130)に特異的に結合する単離された多価抗原結合タンパク質(ABP)であって、ここで該ABPは、以下の6つのCDR配列:
(a)配列番号47に示される配列を有するCDR−H3;
(b)配列番号136に示されるとおりの配列 X1ISGSGGX2TYYADSVX3Gを有するCDR−H2であって、ここでX1はIまたはAであり、X2はSまたはAであり、X3はKまたはEである、CDR−H2;
(c)配列番号137に示されるとおりの配列 FTFX1SX2AMVを有するCDR−H1であって、ここでX1はA、K、またはSであり、X2はYまたはVである、CDR−H1;
(d)配列番号81に示される配列を有するCDR−L3;
(e)配列番号71に示される配列を有するCDR−L2;および
(f)配列番号63に示される配列を有するCDR−L1
を含む、多価抗原結合タンパク質。 - 前記ABPは、
(a)配列番号47のCDR−H3、配列番号27のCDR−H2、配列番号12のCDR−H1、配列番号81のCDR−L3、配列番号71のCDR−L2、および配列番号63のCDR−L1;
(b)配列番号47のCDR−H3、配列番号28のCDR−H2、配列番号13のCDR−H1、配列番号81のCDR−L3、配列番号71のCDR−L2、および配列番号63のCDR−L1;
(c)配列番号47のCDR−H3、配列番号29のCDR−H2、配列番号14のCDR−H1、配列番号81のCDR−L3、配列番号71のCDR−L2、および配列番号63のCDR−L1;または
(d)配列番号47のCDR−H3、配列番号30のCDR−H2、配列番号14のCDR−H1、配列番号81のCDR−L3、配列番号71のCDR−L2、および配列番号63のCDR−L1、
を含む、請求項1に記載のABP。 - (a)請求項2(a)のABPは、配列番号92のVH配列および配列番号104のVL配列を含む;
(b)請求項2(b)のABPは、配列番号93のVH配列および配列番号104のVL配列を含む;
(c)請求項2(c)のABPは、配列番号94のVH配列および配列番号104のVL配列を含む;
(d)請求項2(d)のABPは、配列番号95のVH配列および配列番号104のVL配列を含む;または
(e)請求項2(d)のABPは、配列番号96のVH配列および配列番号104のVL配列を含む、
請求項2に記載のABP。 - (a)請求項2(a)のABPは、(i)配列番号114の重鎖および配列番号126の軽鎖を含む;
(b)請求項2(b)のABPは、(i)配列番号115の重鎖および配列番号126の軽鎖を含む;
(c)請求項2(c)のABPは、(i)配列番号116の重鎖および配列番号126の軽鎖を含む;
(d)請求項2(d)のABPは、(i)配列番号117の重鎖および配列番号126の軽鎖を含む;または
(e)請求項2(d)のABPは、(i)配列番号118の重鎖および配列番号126の軽鎖を含む、.
請求項3に記載のABP。 - ヒトNRP−1(hNRP−1;配列番号130)に特異的に結合する単離された多価抗原結合タンパク質(ABP)であって、ここで該ABPは、以下の6つのCDR配列:
(a)配列番号41に示される配列を有するCDR−H3;
(b)配列番号23に示される配列を有するCDR−H2;
(c)配列番号8に示される配列を有するCDR−H1;
(d)配列番号77に示される配列を有するCDR−L3;
(e)配列番号67に示される配列を有するCDR−L2、および
(f)配列番号59に示される配列を有するCDR−L1、
を含む、多価抗原結合タンパク質。 - (a)前記ABPは、配列番号85のVH配列および配列番号100のVL配列を含む;または
(b)前記ABPは、配列番号86のVH配列および配列番号100のVL配列を含む、
請求項5に記載のABP。 - (a)請求項6(a)のABPは、配列番号107の重鎖および配列番号122のκ軽鎖を含む;ならびに
(b)請求項6(b)のABPは、配列番号108の重鎖および配列番号122のκ軽鎖を含む、
請求項6に記載のABP。 - ヒトNRP−1(hNRP−1;配列番号130)に特異的に結合する単離された多価抗原結合タンパク質(ABP)であって、ここで該ABPは、以下の6つのCDR配列:
(a)配列番号138に示されるとおりの配列 ARDLGYYGSGMHXを有するCDR−H3であって、ここでXはAまたはVである、CDR−H3;
(b)配列番号24に示される配列を有するCDR−H2;
(c)配列番号9に示される配列を有するCDR−H1;
(d)配列番号78に示される配列を有するCDR−L3;
(e)配列番号68に示される配列を有するCDR−L2;および
(f)配列番号60に示される配列を有するCDR−L1、
を含む、多価抗原結合タンパク質。 - 前記ABPは、
(a)配列番号42のCDR−H3、配列番号24のCDR−H2、配列番号9のCDR−H1、配列番号78のCDR−L3、配列番号68のCDR−L2、および配列番号60のCDR−L1;または
(b)配列番号43のCDR−H3、配列番号24のCDR−H2、配列番号9のCDR−H1、配列番号78のCDR−L3、配列番号68のCDR−L2、および配列番号60のCDR−L1、
を含む、請求項8に記載のABP。 - (a)前記ABPは、配列番号87のVH配列および配列番号101のVL配列を含む;または
(b)前記ABPは、配列番号88のVH配列および配列番号101のVL配列を含む、
請求項8に記載のABP。 - (a)前記ABPは、配列番号109の重鎖および配列番号123のκ軽鎖を含む;または
(b)前記ABPは、配列番号110の重鎖および配列番号123のκ軽鎖を含む、
請求項8に記載のABP。 - ヒトNRP−1(hNRP−1;配列番号130)に特異的に結合する単離された多価抗原結合タンパク質(ABP)であって、ここで該ABPは、以下の6つのCDR配列:
(a)(配列番号139)に示されるとおりの配列 ARDRGMYYASGFXPを有するCDR−H3であって、ここでXはGまたはNである、CDR−H3;
(b)配列番号25に示される配列を有するCDR−H2;
(c)配列番号10に示される配列を有するCDR−H1;
(d)配列番号79に示される配列を有するCDR−L3;
(e)配列番号69に示される配列を有するCDR−L2;および
(f)配列番号61に示される配列を有するCDR−L1、
を含む、多価抗原結合タンパク質。 - 前記ABPは、
(a)配列番号44のCDR−H3、配列番号25のCDR−H2、配列番号10のCDR−H1、配列番号79のCDR−L3、配列番号69のCDR−L2、および配列番号61のCDR−L1;または
(b)配列番号45のCDR−H3、配列番号25のCDR−H2、配列番号10のCDR−H1、配列番号79のCDR−L3、配列番号69のCDR−L2、および配列番号61のCDR−L1、
を含む、請求項12に記載のABP。 - (a)前記ABPは、配列番号89のVH配列および配列番号102のVL配列を含む;または
(b)前記ABPは、配列番号90のVH配列および配列番号102のVL配列を含む、
請求項12に記載のABP。 - (a)前記ABPは、配列番号111の重鎖および配列番号124のκ軽鎖を含む;または
(b)前記ABPは、配列番号112の重鎖および配列番号124のκ軽鎖を含む、
請求項12に記載のABP。 - 以下の6つのCDR配列を含む、ヒトNRP−1(hNRP−1;配列番号130)に特異的に結合する単離された多価抗原結合タンパク質(ABP):
(a)配列番号46に示される配列を有するCDR−H3;
(b)配列番号26に示される配列を有するCDR−H2;
(c)配列番号11に示される配列を有するCDR−H1;
(d)配列番号80に示される配列を有するCDR−L3;
(e)配列番号70に示される配列を有するCDR−L2;および
(f)配列番号62に示される配列を有するCDR−L1。 - 前記ABPは、配列番号91のVH配列および配列番号103のVL配列を含む、請求項16に記載のABP。
- 前記ABPは、配列番号113の重鎖および配列番号125のκ軽鎖を含む、請求項16または請求項17に記載のABP。
- 以下の6つのCDR配列を含む、ヒトNRP−1(hNRP−1;配列番号130)に特異的に結合する単離された多価抗原結合タンパク質(ABP):
(a)配列番号48に示される配列を有するCDR−H3;
(b)配列番号31に示される配列を有するCDR−H2;
(c)配列番号15に示される配列を有するCDR−H1;
(d)配列番号82に示される配列を有するCDR−L3;
(e)配列番号68に示される配列を有するCDR−L2;および
(f)配列番号64に示される配列を有するCDR−L1。 - 前記ABPは、
(a)配列番号97のVH配列および配列番号105のVL配列、または
(b)配列番号98のVH配列および配列番号105のVL配列
を含む、請求項19に記載のABP。 - 前記ABPは、
(a)配列番号119の重鎖および配列番号127のκ軽鎖;または
(b)配列番号120の重鎖および配列番号127のκ軽鎖、
を含む、請求項19または請求項20に記載のABP。 - 以下の6つのCDR配列を含む、ヒトNRP−1(hNRP−1;配列番号130)に特異的に結合する単離された多価抗原結合タンパク質(ABP):
(a)配列番号49に示される配列を有するCDR−H3;
(b)配列番号32に示される配列を有する;CDR−H2;
(c)配列番号16に示される配列を有するCDR−H1;
(d)配列番号83に示される配列を有するCDR−L3;
(e)配列番号72に示される配列を有するCDR−L2;および
(f)配列番号65に示される配列を有するCDR−L1。 - 前記ABPは、配列番号99のVH配列および配列番号106のVL配列を含む、請求項22に記載のABP。
- 前記ABPは、配列番号121の重鎖および配列番号128のκ軽鎖を含む、請求項16または請求項23に記載のABP。
- 以下を含む、ヒトNRP−1(hNRP−1;配列番号130)に特異的に結合する単離された抗原結合タンパク質(ABP):
(a)配列番号41〜49から選択されるVH領域のCDR−H3と少なくとも約80%の同一性を有するCDR−H3;
(b)配列番号23〜32から選択されるVH領域のCDR−H2と少なくとも約80%の同一性を有するCDR−H2;
(c)配列番号8〜16から選択されるVH領域のCDR−H1と少なくとも約80%の同一性を有するCDR−H1;
(d)配列番号77〜83から選択されるVL領域のCDR−L3と少なくとも約80%の同一性を有するCDR−L3;
(e)配列番号67〜72から選択されるVL領域のCDR−L2と少なくとも約80%の同一性を有するCDR−L2;および
(f)配列番号59〜65から選択されるVL領域のCDR−L1と少なくとも約80%の同一性を有するCDR−L1。 - 前記CDR−H3、CDR−H2、CDR−H1、CDR−L3、CDR−L2、およびCDR−L1は、Kabat番号付けスキーム、Chothia番号付けスキーム、またはIMGT番号付けスキームから選択される番号付けスキームに従って各々同定される、請求項25に記載のABP。
- 前記CDR−H1は、Chothia番号付けスキームおよびKabat番号付けスキームの両方によって規定されるように(両方の番号付けスキームの境界を含む)同定される、請求項25または26に記載のABP。
- (a)前記CDR−H3は、配列番号41〜49から選択されるCDR−H3、または1個、2個、もしくは3個のアミノ酸置換を有するこれらのバリアントを含む;
(b)前記CDR−H2は、配列番号23〜32から選択されるCDR−H3、または1個、2個、もしくは3個のアミノ酸置換を有するこれらのバリアントを含む;
(c)前記CDR−H1は、配列番号8〜16から選択されるCDR−H1、または1個もしくは2個のアミノ酸置換を有するこれらのバリアントを含む;
(d)前記CDR−L3は、配列番号77〜83から選択されるCDR−L3、または1個もしくは2個のアミノ酸置換を有するこれらのバリアントを含む;
(e)前記CDR−L2は、配列番号67〜72から選択されるCDR−L2、または1個のアミノ酸置換を有するこれらのバリアントを含む;および
(f)前記CDR−L1は、配列番号59〜65から選択されるCDR−L1、または1個もしくは2個のアミノ酸置換を有するこれらのバリアントを含む、
請求項25に記載のABP。 - 前記アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である、請求項1〜28のいずれか1項に記載のABP。
- ヒトNRP−1に特異的に結合するABPであって、ここで該ABPは、以下のうちの1またはこれより多くを行う、ABP:
(a)NRP−1への結合に関して、MAB1、MAB2、MAB3、MAB4、MAB5、MAB6、MAB7、MAB8、MAB9、MAB10、MAB11、MAB12、MAB13、MAB14、もしくはMAB15から選択される抗体(各々、本開示の付表Aに提供されるとおり)と競合または交差競合する;
(b)細胞表面NRP−1に対して特異的である;
(c)膜貫通セマフォリンポリペプチドへのNRP−1結合を特異的に遮断する;
(d)NRP−1ポリペプチドと血管内皮細胞増殖因子(VEGF)ポリペプチドとの間の相互作用を遮断する;
(e)ヒト被験体におけるTreg抑制を阻害し得る;
(f)エフェクターT細胞を、抗原提示細胞からの抗原提示と組み合わせて共刺激する;
(g)調節性T細胞によるエフェクターT細胞の抑制を阻害する;
(h)組織中もしくは全身循環中のエフェクターT細胞の数を低減する;
(i)血小板に実質的に結合しない;
(j)患者に投与される場合に、血小板減少症を実質的に引き起こさない;
(k)NRP−1へのSEMA3結合を遮断する;
(l)NRP−1陰性細胞に結合しない;
(m)Y297、T316、D320、E348、T349、K350、K351、K352、Y353、Y354、E412、T413、G414およびI415からなる群より選択されるNRP1残基のうちの1もしくはこれより多くに特異的に結合する;または
(n)(a)〜(m)のいずれかの組み合わせが可能である。 - 前記ABP抗体は、MAB1、MAB2、MAB3、MAB4、MAB5、MAB6、MAB7、MAB8、MAB9、MAB10、MAB11、MAB12、MAB13、MAB14、またはMAB15から選択される抗体(各々、本開示の付表Aに提供されるとおり)との結合に関して、競合または交差競合しない、請求項1〜30のいずれか1項に記載のABP。
- 前記NRP−1は、hNRP−1(配列番号130)、cNRP−1(配列番号132)、mNRP−1(配列番号134)、rNRP−1(配列番号135)、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項1〜31のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、抗体を含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のABP。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項33に記載のABP。
- 前記抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体から選択される、請求項33または34に記載のABP。
- 前記ABPは多価である、請求項1〜35のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは抗体フラグメントを含む、請求項1〜35のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは代替の足場を含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、免疫グロブリン定常領域を含む、請求項1〜38のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、IgA、IgD、IgE、IgG、またはIgMから選択されるクラスの重鎖定常領域を含む、請求項39に記載のABP。
- 前記ABPは、クラスIgGおよびIgG4、IgG1、IgG2、またはIgG3から選択されるサブクラスの重鎖定常領域を含む、請求項40に記載のABP。
- 前記IgGはIgG4である、請求項41に記載のABP。
- 前記IgGはIgG1である、請求項41に記載のABP。
- 前記ABPは、共通軽鎖抗体、knobs−into−holes改変を有する抗体、IgGに結合したscFv、IgGに結合したFab、ダイアボディ、四価二重特異的抗体、DVD−IgMAB、DARTT M、DuoBody(登録商標)、CovX−Body、Fcab抗体、TandAb(登録商標)、タンデムFab、ZybodyMAB、またはこれらの組み合わせを含む、請求項1〜43のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、NRP−1へのセマフォリン3Aの結合を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%低減する、請求項1〜43のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、NRP−1へのセマフォリン3Aの結合を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%低減し、該ABPは、NRP−1へのVEGFの結合を遮断しない、請求項1〜43のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、NRP−1へのセマフォリン3Aの結合を、少なくとも約50%低減する、請求項45に記載のABP。
- 前記組織は腫瘍である、請求項30(h)に記載のABP。
- 前記NRP−1は、標的細胞の表面上で発現される、請求項1〜48のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、そのN末端においてピログルタミン酸(pE)残基を有するポリペプチド配列を含む、請求項1〜49のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、N末端のQがpEで置換されたVH配列を含む、請求項1〜50のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、N末端のEがpEで置換されたVL配列を含む、請求項1〜51のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、N末端のQがpEで置換された重鎖配列を含む、請求項1〜52のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、N末端のEがpEで置換された軽鎖配列を含む、請求項1〜53のいずれか1項に記載のABP。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜54のいずれか1項に記載のABP。
- がんまたはウイルス感染の処置における使用のための、請求項1〜53のいずれか1項に記載のABP。
- 前記がんは、固形腫瘍および血液腫瘍から選択される、がんの処置における使用のための請求項56に記載のABP。
- 請求項1〜54のいずれか1項に記載のABP、および該ABPの使用のための指示を含む、キット。
- 前記ABPは凍結乾燥される、請求項58に記載のキット。
- 前記凍結乾燥されたABPの再構成のための流体をさらに含む、請求項59に記載のキット。
- 請求項1〜54のいずれか1項に記載のABP、そのVH、そのVL、その軽鎖、その重鎖またはその抗原結合部分をコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項61に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項61に記載のポリヌクレオチドまたは請求項62に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 前記宿主細胞は、細菌細胞、真菌細胞、および哺乳動物細胞から選択される、請求項63に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞は、E.coli細胞、Saccharomyces cerevisiae細胞、およびCHO細胞から選択される、請求項63に記載の宿主細胞。
- 請求項61に記載のポリヌクレオチドまたは請求項62に記載のベクターを含む、無細胞発現反応。
- 請求項1〜54のいずれか1項に記載のABPを生成するための方法であって、該方法は、該ABPを請求項63に記載の宿主細胞において発現する工程および該発現されたABPを単離する工程を包含する方法。
- 請求項1〜54のいずれか1項に記載のABPおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 前記ABPは、腫瘍においてNRP−1:セマフォリン相互作用を局所的に阻害するために有効な量で前記組成物に存在する、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 前記抗NRP−1抗体は、ヒト被験体に投与される場合、NRP−1と膜貫通セマフォリンポリペプチドとの間の相互作用を阻害するために有効な量で前記組成物に存在する、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 前記抗NRP−1抗体は、膜貫通セマフォリンポリペプチドへのNRP−1結合を特異的に遮断する、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 前記抗NRP−1抗体は、NRP−1ポリペプチドと血管内皮細胞増殖因子(VEGF)ポリペプチドとの間の相互作用に影響を及ぼさない、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 前記抗NRP−1抗体は、前記ヒト被験体におけるTreg抑制を阻害し得る、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 前記抗NRP−1抗体は、前記ヒト被験体におけるTreg生存および/または安定性を減少させ得る、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 前記抗NRP−1抗体は、腫瘍においてNRP−1:セマフォリン−4相互作用を局所的に阻害するために有効な量で前記組成物に存在する、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 前記抗NRP−1抗体は、腫瘍においてNRP−1:セマフォリン−3相互作用を局所的に阻害するために有効な量で前記組成物に存在する、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 前記抗NRP−1抗体は、望ましくない自己免疫の発生および/または炎症発現を防止するために有効な量で前記組成物に存在する、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 前記ヒト被験体は、がんに罹患している、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物中のABPの量は、被験体において、(a)調節性T細胞によるエフェクターT細胞の抑制を低減する;(b)エフェクターT細胞を活性化する;(c)組織においてまたは全身的に調節性T細胞の数を低減する;(d)エフェクターT細胞の増殖を誘導もしくは増強する;(e)腫瘍成長の速度を阻害する;(f)腫瘍退縮を誘導する;または(g)これらの組み合わせ、のために十分である、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項68〜79のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- がんまたはウイルス感染の処置における使用のための、請求項68〜80のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記がんは、脳、前立腺、乳房、結腸、皮膚、および肺のがんから選択される、がんの処置における使用のための請求項81に記載の薬学的組成物。
- 被験体において調節性T細胞(Treg)の機能を阻害するかまたは安定性を減少させるための方法であって、該方法は該Tregをインビボで、該Tregにおけるニューロピリン−1(NRP−1):セマフォリン軸の阻害剤に曝露する工程を包含し、ここで有効量の、請求項1〜54のいずれか1項に記載のABPまたは請求項67〜82のいずれか1項に記載の薬学的組成物は、該被験体に投与される、方法。
- Tエフェクター細胞(Teff)機能を増大するか、または該Teffをインビボで請求項1〜54のいずれか1項に記載のABPに曝露するための方法であって、該方法は、有効量の請求項68〜82のいずれか1項に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記被験体はがんを有する、請求項83または84に記載の方法。
- 前記方法は、がん関連抗原に対する免疫応答を誘導または増強する、請求項83〜85のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ABPは、(a)前記ヒト被験体におけるTreg生存および/または安定性を減少させる;(b)前記NRP−1ポリペプチドの細胞外ドメインに結合する;または(c)これらの組み合わせ、が可能である、請求項83〜86のいずれか1項に記載の方法。
- 1またはこれより多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項83〜87のいずれか1項に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤は、放射線、細胞傷害性薬剤、化学療法剤、細胞増殖抑制剤、抗ホルモン剤、VEGF阻害剤、免疫刺激剤、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤は免疫刺激剤である、請求項88に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤は、キメラ抗原レセプターT細胞である、請求項90に記載の方法。
- 前記免疫刺激剤は、免疫細胞によって発現される阻害性レセプターまたはそのリガンドのシグナル伝達を遮断する薬剤を含む、請求項90に記載の方法。
- 前記免疫細胞によって発現される阻害性レセプターまたはそのリガンドは、PVRIG、VISTA、CCR4、CD27、CTLA−4、PD−1、PD−L1、LAG−3、Tim3、TIGIT、ニューリチン、BTLA、KIR、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項92に記載の方法。
- 前記免疫刺激剤は、免疫細胞によって発現される刺激性レセプターに対するアゴニストを含む、請求項90に記載の方法。
- 前記免疫細胞によって発現される刺激性レセプターは、OX40、ICOS、GITR、CD28、CD37、CD40、4−1BB、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項93に記載の方法。
- 前記免疫刺激剤はサイトカインを含む、請求項90に記載の方法。
- 前記免疫刺激剤は、がん関連抗原に対するワクチンを含む、請求項90に記載の方法。
- 免疫応答を調整する必要性のある被験体において免疫応答を調整するための方法であって、該方法は、有効量の、請求項1〜54のいずれか1項に記載のABPまたは請求項67〜82のいずれか1項に記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 1またはこれより多くのさらなる治療剤を前記被験体に投与する工程をさらに包含する、請求項83〜98のいずれか1項に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤は、(i)免疫細胞の刺激性レセプターに対するアゴニストまたは(ii)免疫細胞の阻害性レセプターに対するアンタゴニストであり、ここで該免疫細胞のレセプターは、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、CD28、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、GITR、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3、CD83リガンド、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項99に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤は、単純ヘルペスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、アデノウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ワクシニアウイルス、マラバウイルス、およびこれらの組み合わせから選択される腫瘍溶解性ウイルスである、請求項99に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤は、前記ABPと同じ薬学的組成物中に製剤化される、請求項99〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤は、前記ABPとは異なる薬学的組成物中に製剤化される、請求項99〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤は、前記ABPを投与する前に投与される、請求項99〜101または103のいずれか1項に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤は、前記ABPを投与した後に投与される、請求項99〜101または103のいずれか1項に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤は、前記ABPと同時に投与される、請求項99〜105のいずれか1項に記載の方法
- 前記方法は、前記被験体において血小板減少症を実質的に引き起こさない、請求項83〜106のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ABPは、20nM未満、10nM未満、5nM未満、2nM未満、1nM未満、0.5nM未満、または0.2nM未満のkDでヒトNRP−1に特異的に結合する、請求項1〜57のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、ヒト、マウス、およびカニクイザルに由来するNRP−1に特異的に結合する、請求項1〜57または請求項108のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、SEC10が結合するNRP−1上のエピトープとは異なるNRP−1上のエピトープに結合する、請求項1〜57または108〜110のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、前記NRP−1のb1ドメインに結合する、請求項1〜57または108〜110のいずれか1項に記載のABP。
- 前記ABPは、Y297、T316、D320、E348、T349、K350、K351、K352、Y353、Y354、E412、T413、G414およびI415からなる群より選択されるNRP1残基の1つより多くに特異的に結合するものから成る群より選ばれる、NRP1(配列番号130)上の残基のうちの1またはこれより多くに特異的に結合する、請求項1〜57または請求項108または請求項109のいずれか1項に記載のABP。
- 配列番号47からなるCDR−H3、配列番号30からなるCDR−H2、および配列番号14からなるCDR−H1を含む重鎖可変領域;ならびに
配列番号81からなるCDR−L3、配列番号71からなるCDR−L2、および配列番号63からなるCDR−L1を含む軽鎖可変領域、
を含む、抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 以下の(1)および(2)のうちのいずれか一方から選択される、請求項1に記載の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメント:
(1)配列番号96からなる重鎖可変領域および配列番号104からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメント;ならびに
(2)アミノ酸番号1のEがピログルタミン酸に改変される配列番号96からなる重鎖可変領域、および配列番号104からなる軽鎖可変領域を含む、抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 以下の(1)〜(4)からなる群より選択される、請求項2に記載の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメント:
(1)配列番号118からなる重鎖および配列番号126からなる軽鎖を含む、抗ヒトNRP−1抗体、
(2)アミノ酸番号1のEがピログルタミン酸に改変される配列番号118からなる重鎖および配列番号126からなる軽鎖を含む、抗ヒトNRP−1抗体、
(3)配列番号118のアミノ酸番号1〜453のアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号126からなる軽鎖を含む、抗ヒトNRP−1抗体;ならびに
(4)アミノ酸番号1のEがピログルタミン酸に改変される配列番号118のアミノ酸番号1〜453のアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号126からなる軽鎖を含む、抗ヒトNRP−1抗体。 - 以下の(1)および(2)からなる群より選択されるポリヌクレオチド:
(1)請求項114(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、および
(2)請求項114(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。 - 以下の(1)および(2)からなる群より選択されるポリヌクレオチド:
(1)請求項115(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、および
(2)請求項115(1)の抗ヒトNRP−1抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。 - 以下を含む発現ベクター:
(a)請求項114(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、および/または
(b)請求項114(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。 - 以下を含む発現ベクター:
(a)請求項115(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、および/または
(b)請求項115(1)の抗ヒトNRP−1抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。 - (a)〜(d)からなる群より選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞:
(a)請求項114(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドおよび該抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;
(b)請求項114(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターおよび該抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;
(c)請求項114(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;ならびに
(d)請求項114(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。 - (a)〜(d)からなる群より選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞:
(a)請求項115(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドおよび該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;
(b)請求項115(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターおよび該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;
(c)請求項115(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;ならびに
(d)請求項115(1)の抗ヒトNRP−1抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。 - 抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントを生成するための方法であって、該方法は、以下の(a)〜(c)からなる群より選択される宿主細胞を培養して、四価抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントを発現する工程を包含する方法:
(a)請求項114(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドおよび該抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;
(b)請求項114(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターおよび該抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;ならびに
(c)請求項114(1)の抗ヒトNRP−1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞および該抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。 - 抗ヒトNRP−1抗体を生成するための方法であって、該方法は、以下の(a)〜(c)からなる群より選択される宿主細胞を培養して、抗ヒトNRP−1抗体を発現する工程を包含する方法:
(a)請求項115(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドおよび該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;
(b)請求項115(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターおよび該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞;ならびに
(c)請求項115(1)の抗ヒトNRP−1抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞および該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。 - 請求項115の抗ヒトNRP−1抗体および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 請求項115(1)の抗ヒトNRP−1抗体、請求項115(2)の抗ヒトNRP−1抗体、請求項115(3)の抗ヒトNRP−1抗体、および/または請求項115(4)の抗ヒトNRP−1抗体、ならびに薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
- がんを処置するための薬学的組成物である、請求項124および125のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、放射線、細胞傷害性薬剤、化学療法剤、細胞増殖抑制剤、抗ホルモン剤、VEGF阻害剤、免疫刺激剤、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせと組み合わせて投与される、請求項124〜126のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- がんを防止または処置するための、請求項115に記載の抗ヒトNRP−1抗体。
- がんを防止または処置するための薬学的組成物の製造のための、請求項115に記載の抗ヒトNRP−1抗体の使用。
- 治療上有効な量の請求項115に記載の抗ヒトNRP−1抗体を投与する工程を包含する、がんを防止または処置するための方法。
- 1またはこれより多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項130に記載の方法。
- 前記さらなる治療剤は、放射線、細胞傷害性薬剤、化学療法剤、細胞増殖抑制剤、抗ホルモン剤、VEGF阻害剤、免疫刺激剤、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項131に記載の方法。
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