JP2020511477A - 異性体的に純粋な18f−標識されたテトラヒドロ葉酸 - Google Patents
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Abstract
Description
[全般]
試薬と溶媒は、Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Acros Organisから購入し、精製せずに使用した。構成要素は、ABCR-Chemicals、Apollo Scientific、Fluka-Chemie and Merck & Cie(Schaffhausen, Switzerland)から購入した。6R-10-ホルミル-5-メチルテトラヒドロプテロイン酸(6R-10-ホルミル-5-MTHP)は、Merck&Cie(Schaffhausen, Switzerland)により提供された。これらの構成要素の品質管理は、1H-NMR、13C-NMR、cosygpおよびHR-MSを用いて行った。
フラッシュクロマトグラフィーの実施、反応混合物の移送、抽出および洗浄プロセス用の溶媒は、ETHの燃料貯蔵所から直接購入した。
核磁気共鳴スペクトルを、内部標準として対応する溶媒信号を使用して、Bruker400または500MHz分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン(0.00ppm)に対する百万分率(ppm)で報告する。結合定数(J)の値は、ヘルツ(Hz)で与え;1H NMRの説明についてはこのセクションでは以下の略語を使用する:一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)、二重線の二重線(dd)、二重線の二重線の二重線(ddd)およびブロードシグナル(bs)。複合的な多重線の化学シフトは、その発生範囲として与える。
同位体濃縮[18O]H2O(930μL、97%、Cambridge Isotope Laboratories)で満たされた液体ターゲットを、18/9サイクロトロン(IBA、Belgium)上で18MeVプロトンビームを照射することによりキャリアを加えていない[18F]フッ化物を得た。放射能(36〜45GBq)を、ヘリウムの連続的な流れによって合成ホットセルに転送した。[18F]フッ化物水溶液を、前処理なしでSep-Pak Light Accell Plus carb QMAカートリッジ(Waters)にトラップした。溶出は、H2O(0.6mL)およびMeCN(1.4mL)の混合物中の、K2CO3(1.2mg、8.7μモル)およびクリプトフィックス(Kryptofix)(10mg、26.6μモル)またはCs2CO3(2.8mg、8.6μモル)およびクリプトフィックス(5mg、13.3μモル)の溶液を用いて行った。溶出液を密閉したWheaton反応器(5 mL)に回収し、溶媒を95℃で減圧および穏やかな窒素気流下で10分間蒸発させた。その後、MeCN(1mL)を3回加え、95℃で3分以内に蒸発乾固させた。最後に、窒素気流のない完全真空を95℃で5分間適用した。
細胞接種の2週間後に生体内分布試験を実施した。18F-葉酸放射性トレーサー(約5MBq/マウス)を外側尾静脈に100μLの体積で注射した。動物は、放射性トレーサーの投与の30分、60分および90分後に屠殺された。選択した組織および臓器を収集し、重量を測定し、γカウンターを使用して放射能を測定した。結果は、組織質量1グラムあたりの注射された放射能の割合(%IA/g)として列挙され、同時に測定された元の注射溶液の定義された体積のカウントを使用して、減衰補正値が得られた。
マウスは生体内分布試験と同じ方法で準備した。マウスのPET/CTスキャンには、ベンチトップの前臨床PETスキャナー(Genisys8, Sofie Biosciences, U.S.およびPerkin Elmer, U.S.)を使用した。エネルギーウィンドウは150〜650keVに設定した。マウスには、18F-放射性トレーサーを静脈内注射した(100μL中に約5MBq)。10分間続いたスキャン中に、イソフルランと酸素の混合物を使用してマウスに麻酔をかけた。スキャンは、G8取得ソフトウェア(バージョン2.0.0.10)を使用して18F-放射性トレーサーの注入の1時間、2時間および3時間後に実行した。画像を、最大尤度期待値最大化(MLEM)により再構築した。PET/CT画像を提示するために、画像のスケールを調整して、腫瘍組織と腎臓の視覚化を最適にした。(下位スケールで約10%がカットされた)。
純粋なジアステレオマー6R-2および6S-2が、キラル分離(図1)後に得られ、6R-1および6S-1の合成の出発物質として使用した。アセトン中における6R-2および6S-2の酸性脱保護により、精製後、6R-および6S-3'-アザ-2'-フルオロ-5-MTHF(6R-1および6S-1)を、それぞれ81%および87%の化学的収率で得た(スキーム1c)。
6S-2(8.00mg、12.6μモル)をアセトン(200μL)および4M HCl(500μL)に溶解し、70℃で1時間撹拌した(スキーム1b)。反応完了後、溶液を4M NaOHで中和し、生成物を半分取HPLCにより精製した。生成物画分の凍結乾燥により、6S-γ-1が白色固体として、81%の収率(4.96mg)で、95%を超える高い化学的およびジアステレオマー純度で得られた。
6S-および6R-5-MTHFおよび2つの参照化合物6R-および6S-3'-アザ-2'-フルオロ-5-MTHF(6R-1および6S-1)のCDスペクトルを記録した(図2Aおよび2B)。葉酸の2つの対の各々の2つの対応する6R-および6S-ジアステレオマーについては、反対のスペクトルが得られた。6S-および6R-5-MTHFのスペクトルは、これらの2つの物質の立体化学が知られているので、参照スペクトルとして役立つ。プテリンが、345nm前後に代表的吸収バンドを示し、280nmに第2のバンドを示すことが文献に報告されている。これらの2つの典型的吸収バンドは、4つの記録されたCDスペクトルの全てにおいても見られる。6S-および6R-5-MTHFの参照スペクトルを、2つの参照ジアステレオマー6R-および6S-3'-アザ-2'-フルオロ-5-MTHFのスペクトルと関連付けることができた(図3)。6R-5-MTHFおよび6R-3'-アザ-2'-フルオロ-5-MTHFの310nmにおけるピークはいずれも陰性であり、280nmにおけるピークはいずれも陽性であるので、6R-3'-アザ-2'-フルオロ-5-MTHFは6R-異性体(図3A)であると推測することができる。これらの吸収は、立体中心を有するプテリンから生じるからである。6S-3'-アザ-2'-フルオロ-5-MTHFおよび6S-5-MTHFについて同じ関連付けをすることができ(図3B)、310nmにおけるピークが陽性であり280nmにおける両方のピークが陰性である。これらの結果に基づけば、6S-3'-アザ-2'-フルオロ-5-MTHFは6位においてS-型であると結論付けることができる。
6S-[18F]1および6R-[18F]1の分配係数(logD7.4)を、文献(Boss et al, (2015) Comparative Studies of Three Pairs of α- and γ-Conjugated Folic Acid Derivatives Labeled with Fluorine-18. Bioconjug. Chem. acs.bioconjchem.5b00644; Wilsonet al, (2001) An admonition when measuring the lipophilicity of radiotracers using counting techniques. Appl. Radiat. Isot. 54, 203-208.)で報告されている振とうフラスコ法を用いて決めた(表1)。簡単に述べると、放射性トレーサーを、リン酸緩衝液(500μL、pH7.4)とn-オクタノール(500μL)との混合物に室温で加えた。サンプルをオーバーヘッドシェーカーで15分間振盪し、5000rpmで3分間遠心分離して2つの相を分離した。両相の一部(50μL)をエッペンドルフ管に加え、次に、γ-カウンター(Wizard, PerkinElmer)において分析した。分配係数は、n-オクタノールとリン酸緩衝液相の放射能濃度(cpm/mL)の間の比として表される。値は、2つの独立した実験からの6要素の平均±標準偏差を表す。
非放射性参照化合物6R-1および6S-1の結合親和性を、[3H]葉酸による置換アッセイでKB細胞を使用して決定した。結果(表2)は、2つの参照ジアステレオ異性体6R-1および6S-1がFR-αへの同様の高い親和性を持ち、6S-および6R-5-MTHFの値と同様であることを示した。同じ実験条件下での葉酸についてのIC50値が0.6±0.1nMであることが見出されたのに対し、3'-アザ-2'-[18F]フルオロ葉酸は、1.4±0.5nMのIC50値を示した。酸化型と比較して、対応する還元型アザ-葉酸誘導体6R-1および6S-1は、約17倍低いFR-αへの親和性を示す。
FR特異的細胞取込量および内在化を試験するために、FR-陽性KB細胞を用いて6R-[18F]1および6S-[18F]1の細胞取込および内在化を行った。細胞取込が、両方のジアステレオ異性体について時間と共に絶えず増加し、37℃でのインキュベーションの3時間後に加えた合計放射能の約60%の取込量(タンパク質0.3mg当たりの計算)となった(図22)。内在化活性は6R-[18F]1については約8%であり、6S-[18F]1については約2倍高い(16%)ことが分かった。6R-[18F]1および6S-[18F]1は高い生体内安定性を示した。放射性トレーサーの注射の30分後に採取したサンプルにおいては、無傷の親化合物のみが見られた。6R-および6S-[18F]1は、酸化型葉酸トレーサーよりもかなり安定であり、肝臓中の放射性代謝産物が検出された。過剰の葉酸と共に放射性トレーサーを一緒にインキュベーションすることによりFR-αをブロッキングすると、放射性葉酸の取込が0.2%未満まで阻害された。
葉酸放射性トレーサー6S/6R-[18F]5(比1:1、53.7〜52.3MBq;約0.62〜1.15ナノモル)を、トレーサーの生体内安定性を決めるために、マウスに静脈内注射した。トレーサーの注射の60分後にマウスを屠殺し、血液、尿および肝臓を採取し分析した。10mg/mLの2-メルカプトエタノールと0.025%(v/v)の水酸化アンモニウムを含む氷冷メタノールを血漿、均質化肝臓および尿に加えて、タンパク質を沈殿させた。遠心分離後、血漿、肝臓および尿サンプルの上清を放射性UPLCで分析した(図4)。サンプルの分析により、放射性トレーサー注射の60分後に、無傷の親トレーサー6S/6R-[18F]1しか見つからなかった。
6R-3'-アザ-2'-[18F]フルオロ-5-MTHF(6R-[18F]1)または6S-3'-アザ-2'-[18F]フルオロ-5-MTHF(6S-[18F]1)の注射後に15匹のKB腫瘍を有するマウスを用いて生体内分布試験を行った。3つの時点(放射性トレーサーの注射の30分、60分および90分後)の値を表3および表4に示す。ブロッキング実験については、マウスにトレーサーの10分前に葉酸100μgを注射し、注射の60分後に屠殺した。
異なる臓器および組織における2つの18F-葉酸トレーサーの蓄積された活性を図9に示す。
各トレーサーの注射の30分、60分および90分後における腫瘍対バックグラウンドの比を、図10〜12に示す。
実験計画を表5に示す。
FR-αおよびFR-βをそれぞれ発現するD4およびRT16細胞における酸化型(18F-アザ-Fol)および還元型18F-葉酸(18F-5-Me-アザ-THFの6S-異性体および6R-異性体)の取込および内在化を試験した。両方の細胞株が、Larry Matherly Wayne State University, Detroit, U.S.; Golani et al., J Med Chem, 2016, 59, 7856から親切に提供された。
Claims (13)
- 試験管内または生体内において葉酸受容体を発現する細胞または細胞集団の画像診断における使用、あるいは癌または炎症性および自己免疫性疾患のモニタリングおよびその治療における使用のための、式IaまたはIb:
- R1およびR2が互いに独立してHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C6アルキルであり、R3がメチルであり、R4がHである、請求項1に記載の使用のための化合物、または、その医薬的に許容される塩。
- 式IIaまたは式IIb:
- 式IIIaまたは式IIIb:
- 立体異性体純度が99%を超える、好ましくは立体異性体純度が99.5%を超える、先のいずれかの請求項に記載の使用のための化合物。
- 医薬的に許容される塩が、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、好ましくはナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩である、先のいずれかの請求項に記載の使用のための化合物。
- 葉酸受容体を発現する細胞または細胞集団の画像診断の方法であって、請求項1〜6に記載の少なくとも1つの化合物を画像診断量で投与する工程、および前記細胞または細胞集団の診断画像を得る工程を含む方法。
- 試験管内または生体内で葉酸受容体を発現する細胞または細胞集団の画像診断を行う、請求項7に記載の方法。
- ヒト卵巣癌細胞の画像診断を行う、請求項7または8に記載の方法。
- 組織サンプル中の葉酸受容体を発現する細胞を試験管内で検出する方法であって、前記組織サンプルを、請求項1〜6に記載の化合物と、結合を起こさせるのに効果的な量、充分な時間および条件で接触させること、およびオートラジオグラフィー等のような技術によりそのような結合を検出することを含む方法。
- 被験者を画像診断またはモニタリングする方法であって、(i)請求項1〜6に記載の少なくとも1つの化合物を画像診断量で投与する工程、および(ii)該少なくとも1つの化合物からの信号を検出することによりPETを用いて画像診断を行う工程を含む方法。
- 被験者における癌または炎症性および自己免疫性疾患の治療をモニタリングする方法であって、(i)請求項1〜6に記載の少なくとも1つの化合物を、それを必要としている被験者に、画像診断量で、治療活性成分と組み合わせて投与する工程、および(ii)該少なくとも1つの化合物からの信号を検出することによりPETを用いて画像診断を行って、癌または炎症性および自己免疫性疾患の治療の経過を追跡する工程を含む方法。
- 癌または炎症性および自己免疫性疾患を診断または治療する任意の他の方法と組み合わせて用いられる、請求項1〜6に記載の方法。
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