JP2020507352A - 酵母におけるポリケチドの生成のための方法及び細胞株 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、参照によりその全体が本出願に組み込まれる、2017年2月17日に出願された、酵母における植物性カンナビノイドの生成のための方法及び細胞株と題される、米国仮特許出願第62/460,526号の優先権の利益を主張する。
図4、図8及び図9において示される各生合成経路は、それぞれ、メチル-オリベトールのみ、メチル-オリベトールとオリベトールの両方、及びオリベトールのみを生成するために、マロニル-CoAを必要とする。酵母細胞は変異してもよく、他の種に由来する遺伝子が導入されてもよく、遺伝子が上方調節又は下方調節されてもよく、又はそうでなければ、酵母細胞は、マロニル-CoA、又は図4、図8又は図9のいずれかの生合成経路をサポートするために必要とされる他のインプット代謝物の利用可能性を増加させるために、遺伝子改変されてもよい。
図7に示されるように、DiPKSは、ACPドメインを含む。DiPKSのACPドメインは、補因子としてホスホパンテテイン基を必要とする。NpgAは、アスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)由来の4'-ホスホパンテチエニルトランスフェラーゼである。S.セレビシエに対してコドン最適化されたNpgAの複製は、S.セレビシエへと導入され、例えば、相同組換えによって、S.セレビシエに形質転換されてもよい。NpgA遺伝子カセットは、Flagfeldtの部位14でサッカロマイセス・セレビシエのゲノムへと組み込まれ、株HB100を作出する。組み込まれたDNAの配列は、配列番号8に示され、Tef1プロモーター、NpgAコード配列及びPrm9ターミネーターを含む。まとめると、Tef1p、NpgA、及びPrm9tは、S.セレビシエゲノムのFlagfeldtの部位14への組み込みを促進するゲノムDNA配列に隣接する。以下のTable 2(表2)に示されるように、基本株HB100、HB106、及びHB110は、この組み込みカセットを含む。或いは、配列番号8の塩基636から2782が、株HB98におけるように、発現プラスミドに含まれてもよい。
DiPKSは、C-Metの活性を低減又は消失させるために改変されてもよい。
実行された方法の具体例及びこの記載に従って生成された酵母細胞の詳細を以下の実施例IからVIIとして提供する。これら7個の具体例のそれぞれでは、プラスミドの構築、酵母の形質転換、株増殖の定量、及び細胞内代謝物の定量に対して同様のアプローチを適用した。7個の例に共通の特徴、続いて、7個の例のうちの1つ又は複数に関連する結果及び他の詳細を以下に記載する。
本発明において提供される方法及び酵母細胞の例を適用及び調製するためにアセンブルしたプラスミドをTable 1(表1)に示す。Table 1(表1)では、発現プラスミドpYES、及びpYES2について、配列番号11及び12は、それぞれ、発現カセットを有さないプラスミド全体を提供する。配列番号8から10、13、及び14の発現カセットは、Table 1(表1)に示されるプラスミドを調製するために含まれ得る。配列番号2は、PDHバイパス遺伝子に対するカセットを含むpGREGプラスミドである。
本明細書に記載のS.セレビシエ株は、プラスミドの安定した形質転換又はゲノム改変によって調製されてもよい。ゲノム改変は、例えば、CRISPRを活用する方法によって、相同性組換えを介して遂行されてもよい。
Gietzによって記載されている酢酸リチウムヒートショック方法を使用して、プラスミドをS.セレビシエへと形質転換した。
酵母培養物を選択培地による終夜の培養で増殖させ、種菌を得た。次いで、得られた種菌を使用して、三連で50mlの培養物を接種し、600nmで0.1の吸光度(「A600」)を有する光学密度とした。
細胞内代謝物を、メタノール抽出を使用して、S.セレビシエ細胞から抽出した。1mLの液体培養物を12,000×gで3分間スピンダウンした。250μLの得られた上清を細胞内代謝物の定量に使用した。得られた細胞ペレットを、200μlの80%メタノール(-40℃)中に懸濁させた。混合物をボルテックスし、氷上で10分間冷やした。氷上で10分間冷やした後、混合物を、4℃にて、15,000×gで14分間スピンダウンした。得られた上清を採取した。更に200μlの80%メタノール(-40℃)を細胞デブリペレットに添加し、混合物を氷上で10分間冷やした。氷上で10分間冷やした後、混合物を、4℃にて、15,000×gで14分間スピンダウンした。得られた200μlの上清を、前もって採取した200μlの上清に添加し、合計400μlの、細胞内代謝物を含む80%メタノールを得た。
Table 3(表3)において上述されている酵母株HB80を、YNB+2%のラフィノース+2%のガラクトース+1.6g/Lの4DO*培地中で培養した。ラフィノース及びガラクトースからのメチル-オリベトールの生成を観察し、酵母におけるメチル-オリベトールの直接的生成を実証した。メチル-オリベトールを3.259mg/Lの濃度で生成した。
Table 3(表3)において上述されている酵母株HB80Aを、YNB+2%のラフィノース+2%のガラクトース+1.6g/Lの4DO*培地中で培養した。DiPKSG1516D; G1518Aによって触媒されるラフィノース及びガラクトースからのオリベトールとメチル-オリベトール両方の生成が観察された。このデータは、ヘキサン酸を含まない場合の、酵母におけるオリベトールとメチル-オリベトール両方の直接的生成を実証する。
Table 3(表3)において上述されている酵母株HB98を、YNB+2%のラフィノース+2%のガラクトース+1.6g/Lの4DO*培地中で培養した。DiPKSによって触媒されるラフィノース及びガラクトースからのメチル-オリベトールの生成が確認された。このデータは、ヘキサン酸を含まない場合にも、実施例Iに記載されているHB80と比較したメチル-オリベトール生成の増加を実証する。
Table 3(表3)において上述されている酵母株HB102を、YNB+2%のラフィノース+2%のガラクトース+1.6g/Lの4DO*培地中で培養した。ラフィノース及びガラクトースからのメチル-オリベトールの生成が観察され、29.85mg/Lのメチル-オリベトールしか生成しなかった株HB98と比較して、酵母において、42.44mg/Lのメチル-オリベトールの増加した生成が実証された。このことは、NpgAの遺伝子組み込みバージョンが機能的であることを実証した。
Table 3(表3)において上述されている酵母株HB135を、YNB+2%のラフィノース+2%のガラクトース+1.6g/Lの4DO*培地中で培養した。ラフィノース及びガラクトースからのオリベトールの生成が観察され、いずれのヘキサン酸も用いない、49.24mg/Lの高力価における、メチル-オリベトールの生成なしの、酵母におけるオリベトールの生成を実証する。これは、株HB102によるメチル-オリベトールの生成に匹敵し、DIPKSの変異が、メチル-オリベトールに対してオリベトールの生成に有効であることを実証する。
Table 3(表3)において上述されている酵母株HB137及びHB138を、YNB+2%のラフィノース+2%のガラクトース+1.6g/Lの4DO*培地中で培養した。ラフィノース及びガラクトースからのオリベトールの生成は、両方の株で観察された。株HB137が生成した61.26mg/Lのオリベトール及び株HB138が生成した74.26mg/Lのオリベトールによって、オリベトール力価に関するMaf1組み込み及びAcc1-プロモータースワップのポジティブな効果を実証した。
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先行する記載において、説明を目的として、実施形態の全体的理解をもたらすために多数の詳細が示されている。しかし、これらの具体的詳細が必要とされないことは当業者にとって明らかであろう。
Claims (52)
- ポリケチドシンターゼ酵素が、キイロタマホコリカビ由来のDiPKSポリケチドシンターゼ酵素を含む、請求項1に記載の方法。
- 第1のポリヌクレオチドが、配列番号13の塩基535から9978によって定義されるリーディングフレームによってコードされるタンパク質と80%から100%の間のアミノ酸残基配列相同性を有する一次構造を有するDiPKSポリケチドシンターゼ酵素のコード配列を含む、請求項2に記載の方法。
- 第1のポリヌクレオチドが、配列番号13の塩基535から9978と80%から100%の間の塩基配列相同性を有する、請求項3に記載の方法。
- 少なくとも1つの種のポリケチドが、R2においてメチル基を有するポリケチドを含む、請求項2から4のいずれか一項に記載の方法。
- DiPKSポリケチドシンターゼ酵素が、少なくとも1つの種のポリケチドのメチル化を軽減するためにC-Metドメインの活性部位に影響を及ぼす変異を含み、その結果、R2がメチルであり、R3がHである第1のポリケチド、及びR2がHであり、R3がHである第2のポリケチドを含む少なくとも1つの種のポリケチドを生じる、請求項2に記載の方法。
- DiPKSポリケチドシンターゼが、DiPKSG1516D;G1518Aポリケチドシンターゼを含む、請求項6に記載の方法。
- 第1のポリヌクレオチドが、配列番号9の塩基523から9966によって定義されるリーディングフレームによってコードされるタンパク質と80%から100%の間のアミノ酸残基配列相同性を有する一次構造を有するDiPKSG1516D;G1518Aポリケチドシンターゼ酵素のコード配列を含む、請求項7に記載の方法。
- 第1のポリヌクレオチドが、配列番号9の塩基523から9966と80%から100%の間の塩基配列相同性を有する、請求項8に記載の方法。
- DiPKSポリケチドシンターゼが、DiPKSG1516Rポリケチドシンターゼを含む、請求項6に記載の方法。
- 第1のポリヌクレオチドが、配列番号10の塩基523から9966によって定義されるリーディングフレームによってコードされるタンパク質と80%から100%の間のアミノ酸残基配列相同性を有する一次構造を有するDiPKSG1516Rポリケチドシンターゼ酵素のコード配列を含む、請求項10に記載の方法。
- 第1のポリヌクレオチドが、配列番号10の塩基523から9966と80%から100%の間の塩基配列相同性を有する、請求項11に記載の方法。
- DiPKSポリケチドシンターゼ酵素が、少なくとも1つの種のポリケチドのメチル化を防止するために、DiPKSポリケチドシンターゼ酵素のC-Metドメインの活性部位における活性を低減する変異を含み、その結果、水素R2基及び水素R3基を有する少なくとも1つの種のポリケチドを生じる、請求項2に記載の方法。
- 酵母細胞が、DiPKSの活性を増加させるために、ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ酵素をコードする第2のポリヌクレオチドを含む、請求項2から13のいずれか一項に記載の方法。
- ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼが、A.ニデュランス由来のNpgAホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ酵素を含む、請求項14に記載の方法。
- 第2のポリヌクレオチドが、配列番号8の塩基1170から2201によって定義されるリーディングフレームによってコードされるタンパク質と80%から100%の間のアミノ酸残基配列相同性を有する一次構造を有するA.ニデュランス由来のNpgAホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ酵素のコード配列を含む、請求項15に記載の方法。
- 第2のポリヌクレオチドが、配列番号8の塩基1170から2201と80%から100%の間の塩基配列相同性を有する、請求項16に記載の方法。
- ポリケチドシンターゼ酵素が、より長鎖のケチル-CoAを用いずにマロニル-CoAから少なくとも1つの種のポリケチドを合成するための活性部位を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの種のポリケチドが、オリベトール、オリベトール酸、メチル-オリベトール、又はメチル-オリベトール酸のうちの少なくとも1つを含む、請求項18に記載の方法。
- R2が、Hであり、R3が、Hである、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、カルボキシルであり、R3が、Hである、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、メチルであり、R3が、Hである、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、カルボキシルであり、R3が、メチルである、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 酵母細胞が、利用可能なマロニル-CoAを増加させる遺伝子改変を含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子改変が、Maf1の発現の増加を含む、請求項24に記載の方法。
- 酵母細胞が、配列番号6の塩基936から2123によって定義されるリーディングフレームによってコードされるタンパク質と80%から100%の間のアミノ酸残基配列相同性を有する一次構造を有するMaf1のコード配列を含む第2のポリヌクレオチドを含む、請求項25に記載の方法。
- 第2のポリヌクレオチドが、プロモーター配列、ターミネーター配列及び組み込み配列を更に含み、配列番号6と80%から100%の間の塩基配列相同性を有する、請求項26に記載の方法。
- 遺伝子改変が、アルデヒドデヒドロゲナーゼ及びアセチル-CoAシンターゼの細胞質発現を含む、請求項24に記載の方法。
- 酵母細胞が、配列番号2の塩基3938から5893によって定義されるリーディングフレームによってコードされるタンパク質と80%から100%の間のアミノ酸残基配列相同性を有する一次構造を有するS.エンテリカ由来のAcsL641Pのコード配列、及び配列番号2の塩基1494から2999によって定義されるリーディングフレームによってコードされるタンパク質と80%から100%の間のアミノ酸残基配列相同性を有する一次構造を有するS.セレビシエ由来のAld6のコード配列を含む第2のポリヌクレオチドを含む、請求項28に記載の方法。
- 第2のポリヌクレオチドが、プロモーター配列、ターミネーター配列及び組み込み配列を更に含み、配列番号2の塩基51から7114と80%から100%の間の塩基配列相同性を有する、請求項29に記載の方法。
- 遺伝子改変が、マロニル-CoAシンターゼの発現の増加を含む、請求項24に記載の方法。
- 酵母細胞が、S.セレビシエ由来のAcc1S659A;S1167Aのコード配列を含む第2のポリヌクレオチドを含む、請求項31に記載の方法。
- 第2のポリヌクレオチドが、Acc1S659A;S1167A酵素のコード配列を含み、該酵素の一部が、配列番号5の塩基9から1716によって定義されるリーディングフレームによってコードされるタンパク質部分と80%から100%の間のアミノ酸残基配列相同性を有する一次構造を有する、請求項32に記載の方法。
- 第2のポリヌクレオチドが、プロモーター配列、ターミネーター配列及び組み込み配列を更に含み、配列番号5と80%から100%の間の塩基配列相同性を有する、請求項33に記載の方法。
- 遺伝子改変が、ステロール生合成の活性化因子の発現の増加を含む、請求項24に記載の方法。
- 酵母細胞が、配列番号7の塩基975から3701によって定義されるリーディングフレームによってコードされるタンパク質と80%から100%の間のアミノ酸残基配列相同性を有する一次構造を有するS.セレビシエ由来のUpc2E888Dのコード配列を含む第2のポリヌクレオチドを含む、請求項35に記載の方法。
- 第2のポリヌクレオチドが、プロモーター配列、ターミネーター配列及び組み込み配列を更に含み、配列番号7と80%から100%の間の塩基配列相同性を有する、請求項36に記載の方法。
- 酵母細胞培養物から少なくとも1つの種のポリケチドを抽出する工程を更に含む、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの種のポリケチドを生成するための酵母細胞であって、ポリケチドシンターゼ酵素をコードする第1のポリヌクレオチドを含む、酵母細胞。
- 方法の請求項1から37のいずれか一項において提供される酵母細胞に関連して規定される酵母細胞、第1のポリヌクレオチド、又は第2のポリヌクレオチドのうちの1つ以上についての特徴を更に含む、請求項39に記載の酵母細胞。
- 少なくとも1つの種のポリケチドの生成のために酵母細胞を形質転換する方法であって、ポリケチドシンターゼ酵素をコードする第1のポリヌクレオチドを酵母細胞株へと導入する工程を含む、方法。
- 方法の請求項1から37のいずれか一項において提供される酵母細胞に関連して規定される、酵母細胞、第1のポリヌクレオチド、又は第2のポリヌクレオチドのうちの1つ以上についての特徴を更に含む、請求項41に記載の方法。
- 方法の請求項1から37のいずれか一項において提供される酵母細胞に関連して規定される酵母細胞、第1のポリヌクレオチド、又は第2のポリヌクレオチドのうちの1つ以上についての特徴を更に含む、請求項43に記載の方法。
- DiPKSG1516D;G1518Aポリケチドシンターゼのコード配列を含むポリヌクレオチド。
- DiPKSG1516D;G1518Aポリケチドシンターゼ酵素が、配列番号9の塩基523から9966によって定義されるリーディングフレームによってコードされるタンパク質と80%から100%の間のアミノ酸残基配列相同性を有する一次構造を有する、請求項45に記載のポリヌクレオチド。
- 第1のポリヌクレオチドが、配列番号9の塩基523から9966と80%から100%の間の塩基配列相同性を有する、請求項46に記載のポリヌクレオチド。
- DiPKSG1516Rポリケチドシンターゼのコード配列を含むポリヌクレオチド。
- DiPKSG1516Rポリケチドシンターゼ酵素が、配列番号10の塩基523から9966によって定義されるリーディングフレームによってコードされるタンパク質と80%から100%の間のアミノ酸残基配列相同性を有する一次構造を有する、請求項48に記載のポリヌクレオチド。
- 第1のポリヌクレオチドが、配列番号10の塩基523から9966と80%から100%の間の塩基配列相同性を有する、請求項49に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号9の塩基523から9966によって定義されるリーディングフレームによってコードされるタンパク質と80%から100%の間のアミノ酸残基配列相同性を有する一次構造を有するDiPKSG1516D;G1518Aポリケチドシンターゼ。
- 配列番号10の塩基523から9966によって定義されるリーディングフレームによってコードされるタンパク質と80%から100%の間のアミノ酸残基配列相同性を有する一次構造を有するDiPKSG1516Rポリケチドシンターゼ。
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