JP2020505350A5 - - Google Patents
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Description
実施例7:hetIL−15による臨床経験
2016年6月23日現在、6人の患者がhetIL−15により本試験の単一薬剤用量漸増パートで治療されていた。患者は、0.25μg/kg/用量(N=1)、0.5μg/kg/用量(N=2)、または1.0μg/kg/用量(N=3)を、それぞれの28日間サイクルの最初の2週間の間、週3回受容した。DLTはこれまで同定されなかった。登録は、1.0μg/kg/用量漸増コホートまで継続している。
また、本発明は以下を提供する。
[1]
対象における癌を治療する方法であって、
(a)少なくとも1回の初期用量のインターロイキン−15(IL−15)/IL−15受容体アルファ(IL−15Ra)複合体とそれに続く反復または漸増用量のIL−15/IL−15Ra複合体を;
(b)抗PD−1抗体分子との組合せで前記対象に投与することを含む方法。
[2]
IL−15/IL−15Raの前記初期用量が、0.5〜2μg/kgである、[1]に記載の方法。
[3]
IL−15/IL−15Raの前記初期用量が、1μg/kgである、[1]または[2]に記載の方法。
[4]
前記IL−15/IL−15Ra複合体の前記反復用量が、1μg/kgである、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の方法。
[5]
前記IL−15/IL−15Ra複合体の前記漸増用量が、前回用量の2倍である、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の方法。
[6]
IL−15/IL−15Ra複合体の前記初期用量が、1μg/kgであり、それに続く前記IL−15/IL−15Ra複合体の漸増用量が、2、4および8μg/kgである、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の方法。
[7]
前記用量の前記IL−15/IL−15Ra複合体を、3週間にわたり週1回皮下投与する、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の方法。
[8]
前記用量のIL−15/IL−15Ra複合体を、2週間にわたり週3回皮下投与する、[1]〜[3]、[5]および[6]のいずれか一項に記載の方法。
[9]
前記IL−15/IL−15Ra複合体が、ヒトIL−15およびヒト可溶性IL−15Raのヘテロ二量体複合体である、[1]〜[8]のいずれか一項に記載の方法。
[10]
前記ヒトIL−15が、配列番号1のアミノ酸配列の残基49〜162を含み、前記ヒト可溶性IL−15Raが、配列番号10のアミノ酸配列を含む、[9]に記載の方法。
[11]
前記用量の前記抗PD−1抗体分子を、均一用量で投与する、[1]〜[10]のいずれか一項に記載の方法。
[12]
前記抗PD−1抗体分子の前記均一用量が、300mgまたは400mgである、[11]に記載の方法。
[13]
前記用量の前記抗PD−1抗体分子を、4週間毎に1回静脈内投与する、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の方法。
[14]
前記抗PD−1抗体分子が、配列番号29のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号30のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号31のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);ならびに配列番号32のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号33のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号34のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、[1]〜[13]のいずれか一項に記載の方法。
[15]
前記抗PD−1抗体分子が、配列番号35のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号45または65のアミノ酸配列を含むVLを含む、[1]〜[14]のいずれか一項に記載の方法。
[16]
前記抗PD−1抗体分子が、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4から選択されるヒト重鎖定常領域およびカッパまたはラムダから選択される軽鎖定常領域を含む、[1]〜[15]のいずれか一項に記載の方法。
[17]
前記抗PD−1抗体分子が、
(a)配列番号98または99の108位におけるセリン−プロリン突然変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;
(b)配列番号101の180位におけるアスパラギン−アラニン突然変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;
(c)配列番号102の148位におけるアスパラギン酸−アラニン突然変異および212位におけるプロリン−アラニン突然変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域;または
(d)配列番号103の117位におけるロイシン−アラニン突然変異および118位におけるロイシン−アラニン突然変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域
の1つ以上を含む、[16]に記載の方法。
[18]
前記抗PD−1抗体分子が、配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号47または67のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、[1]〜[15]のいずれか一項に記載の方法。
2016年6月23日現在、6人の患者がhetIL−15により本試験の単一薬剤用量漸増パートで治療されていた。患者は、0.25μg/kg/用量(N=1)、0.5μg/kg/用量(N=2)、または1.0μg/kg/用量(N=3)を、それぞれの28日間サイクルの最初の2週間の間、週3回受容した。DLTはこれまで同定されなかった。登録は、1.0μg/kg/用量漸増コホートまで継続している。
また、本発明は以下を提供する。
[1]
対象における癌を治療する方法であって、
(a)少なくとも1回の初期用量のインターロイキン−15(IL−15)/IL−15受容体アルファ(IL−15Ra)複合体とそれに続く反復または漸増用量のIL−15/IL−15Ra複合体を;
(b)抗PD−1抗体分子との組合せで前記対象に投与することを含む方法。
[2]
IL−15/IL−15Raの前記初期用量が、0.5〜2μg/kgである、[1]に記載の方法。
[3]
IL−15/IL−15Raの前記初期用量が、1μg/kgである、[1]または[2]に記載の方法。
[4]
前記IL−15/IL−15Ra複合体の前記反復用量が、1μg/kgである、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の方法。
[5]
前記IL−15/IL−15Ra複合体の前記漸増用量が、前回用量の2倍である、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の方法。
[6]
IL−15/IL−15Ra複合体の前記初期用量が、1μg/kgであり、それに続く前記IL−15/IL−15Ra複合体の漸増用量が、2、4および8μg/kgである、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の方法。
[7]
前記用量の前記IL−15/IL−15Ra複合体を、3週間にわたり週1回皮下投与する、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の方法。
[8]
前記用量のIL−15/IL−15Ra複合体を、2週間にわたり週3回皮下投与する、[1]〜[3]、[5]および[6]のいずれか一項に記載の方法。
[9]
前記IL−15/IL−15Ra複合体が、ヒトIL−15およびヒト可溶性IL−15Raのヘテロ二量体複合体である、[1]〜[8]のいずれか一項に記載の方法。
[10]
前記ヒトIL−15が、配列番号1のアミノ酸配列の残基49〜162を含み、前記ヒト可溶性IL−15Raが、配列番号10のアミノ酸配列を含む、[9]に記載の方法。
[11]
前記用量の前記抗PD−1抗体分子を、均一用量で投与する、[1]〜[10]のいずれか一項に記載の方法。
[12]
前記抗PD−1抗体分子の前記均一用量が、300mgまたは400mgである、[11]に記載の方法。
[13]
前記用量の前記抗PD−1抗体分子を、4週間毎に1回静脈内投与する、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の方法。
[14]
前記抗PD−1抗体分子が、配列番号29のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号30のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号31のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);ならびに配列番号32のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号33のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号34のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、[1]〜[13]のいずれか一項に記載の方法。
[15]
前記抗PD−1抗体分子が、配列番号35のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号45または65のアミノ酸配列を含むVLを含む、[1]〜[14]のいずれか一項に記載の方法。
[16]
前記抗PD−1抗体分子が、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4から選択されるヒト重鎖定常領域およびカッパまたはラムダから選択される軽鎖定常領域を含む、[1]〜[15]のいずれか一項に記載の方法。
[17]
前記抗PD−1抗体分子が、
(a)配列番号98または99の108位におけるセリン−プロリン突然変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;
(b)配列番号101の180位におけるアスパラギン−アラニン突然変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;
(c)配列番号102の148位におけるアスパラギン酸−アラニン突然変異および212位におけるプロリン−アラニン突然変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域;または
(d)配列番号103の117位におけるロイシン−アラニン突然変異および118位におけるロイシン−アラニン突然変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域
の1つ以上を含む、[16]に記載の方法。
[18]
前記抗PD−1抗体分子が、配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号47または67のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、[1]〜[15]のいずれか一項に記載の方法。
Claims (18)
- インターロイキン−15(IL−15)/IL−15受容体アルファ(IL−15Ra)複合体と抗PD−1抗体分子とを含む、対象における癌を治療する方法に使用するための組合せ物であって、前記方法が
(a)少なくとも1回の初期用量のIL−15/IL−15Ra複合体とそれに続く反復または漸増用量のIL−15/IL−15Ra複合体を;
(b)抗PD−1抗体分子との組合せで前記対象に投与することを含む組合せ物。 - IL−15/IL−15Ra複合体の前記初期用量が、0.5〜2μg/kgである、請求項1に記載の組合せ物。
- IL−15/IL−15Ra複合体の前記初期用量が、1μg/kgである、請求項1または2に記載の組合せ物。
- 前記IL−15/IL−15Ra複合体の前記反復用量が、1μg/kgである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記IL−15/IL−15Ra複合体の前記漸増用量が、前回用量の2倍である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組合せ物。
- IL−15/IL−15Ra複合体の前記初期用量が、1μg/kgであり、それに続く前記IL−15/IL−15Ra複合体の漸増用量が、2、4および8μg/kgである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記用量の前記IL−15/IL−15Ra複合体が、3週間にわたり週1回皮下投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記用量のIL−15/IL−15Ra複合体が、2週間にわたり週3回皮下投与される、請求項1〜3、5および6のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記IL−15/IL−15Ra複合体が、ヒトIL−15およびヒト可溶性IL−15Raのヘテロ二量体複合体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記ヒトIL−15が、配列番号1のアミノ酸配列の残基49〜162を含み、前記ヒト可溶性IL−15Raが、配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の組合せ物。
- 前記用量の前記抗PD−1抗体分子が、均一用量で投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記抗PD−1抗体分子の前記均一用量が、300mgまたは400mgである、請求項11に記載の組合せ物。
- 前記用量の前記抗PD−1抗体分子が、4週間毎に1回静脈内投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記抗PD−1抗体分子が、配列番号29のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号30のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号31のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);ならびに配列番号32のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号33のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号34のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記抗PD−1抗体分子が、配列番号35のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号45または65のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記抗PD−1抗体分子が、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4から選択されるヒト重鎖定常領域およびカッパまたはラムダから選択される軽鎖定常領域を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記抗PD−1抗体分子が、
(a)配列番号98または99の108位におけるセリン−プロリン突然変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;
(b)配列番号101の180位におけるアスパラギン−アラニン突然変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;
(c)配列番号102の148位におけるアスパラギン酸−アラニン突然変異および212位におけるプロリン−アラニン突然変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域;または
(d)配列番号103の117位におけるロイシン−アラニン突然変異および118位におけるロイシン−アラニン突然変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域
の1つ以上を含む、請求項16に記載の組合せ物。 - 前記抗PD−1抗体分子が、配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号47または67のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組合せ物。
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