JP2020504761A5 - - Google Patents
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「化学療法剤」は、癌の治療において有用な化学的化合物である。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ、CYTOXAN(商標)シクロホスファミド;アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチル化メラミン;アセトゲニン、例えば、ブラタシン及びブラタシノン;カンプトテシン、例えば、トポテカン;ブリオスタチン;カリスタチン; CC-1065並びにそのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体;クリプトフィシン、例えば、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8;ドラスタチン;デュオカルマイシン、例えば、合成類似体KW-2189及びCB1-TM1;エレウテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロロナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質、例えば、カリケアマイシン、とりわけ、カリケアマイシンγII及びカリケアマイシンωII、ダインマイシンAを含むダインマイシン、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団、及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団;アクラシノマイシン;アクチノマイシン;オースラマイシン;アザセリン;ブレオマイシン;カクチノマイシン;カラビシン;カルミノマイシン;カルジノフィリン;クロモマイシン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン;デトルビシン; 6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン;モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む、ADRIAMYCIN(商標)ドキソルビシン;エピルビシン;エソルビシン;イダルビシン;マルセロマイシン;マイトマイシン、例えば、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシン;代謝拮抗薬、例えば、メトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、及びチオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストラクトン;抗副腎薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、及びトリロスタン;葉酸補給剤、例えば、フォリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デホファミン;デメコルシン;ジアジコン;エフロルニチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサミトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸; 2-エチルヒドラジド;プロカルバジン; PSK(商標)多糖複合体;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン; 2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン、例えば、T-2トキシン、ベラクリンA、ロリジンA、及びアングイジン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);タキソイド、例えば、TAXOL(商標)パクリタキセル、ABRAXANE(商標)パクリタキセルのクレモホール非含有アルブミン操作型ナノ粒子製剤、TAXOTERE(商標)、及びドキセタキセル;クロラムブシル; GEMZAR(商標)ゲムシタビン; 6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ビンクリスチン; NAVELBINE(商標)ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;イリノテカン、例えば、CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸;カペシタビン;並びに上記のいずれかの医薬として許容し得る塩、酸、又は誘導体が挙げられる。
いくつかの態様において、連結剤は、SBAP(スクシニミジル 3-[ブロモアセトアミノ]プロピオネート)又はSIA(N-スクシニミジルヨードアセテート)であり、これらは、SIABの条件と同様の条件(例えば、HPLCクロマトグラフィー精製が必要ではなく、かつ限外濾過のみが必要とされ得る)下でのコンジュゲーションに使用することができる。いくつかの態様において、SIABの連結アーム長(10.6オングストローム)は、SBAPの連結アーム長(6.2A)及びSIAの連結アーム長(1.5A)よりも好適であり/柔軟である。いくつかの態様において、連結剤は、SPDP(スクシニミジル 3-(ピリジルジチオ)プロピオネート)、SMPT(スクシニミジルオキシカルボニル-メチル-(2-ピリジルジチオ(pyridldithio))トルエン)、又はSMCC(スクシニミジル 4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-カルボキシレート)であり、これらをコンジュゲーションのために使用することができるが、未反応のウレアーゼをコンジュゲーション反応溶液からより低い収率で分離するために、IEC及びエタノール分画などの複数の分離法が必要となる場合がある。
そのような薬剤の例としては、プロタミンメドロキシプロゲステロン、ペントサンポリサルフェート、スラミン、タキソール、サリドマイド、アンギオスタチン、インターフェロン-α、メタロプロテイナーゼ阻害剤、血小板第4因子、ソマトスタチン、トロンボスポンジンが挙げられる。本技術によって有用な活性剤の他の代表的かつ非限定的な例としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ブスルファン、クロラムブシル、スピロプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキセート、アドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、シトシンアラビノシド、アラビノシルアデニン、メルカプトプリン、ミトタン、プロカルバジン、ダクチノマイシン(アンチノマイシンD)、ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、タキソール、プリカマイシン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、フルタミド、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、テストラクトン、トリロスタン、アムサクリン(m-AMSA)、アスパラギナーゼ(L-アスパラギナーゼ)、エトポシド、ヘマトポルフィリンなどの血液製剤、又は前述のものの誘導体が挙げられる。活性剤の他の例としては、遺伝物質、例えば、組換えRNA及びDNAを含む、天然又は合成起源の核酸、RNA、及びDNAが挙げられる。あるタンパク質をコードするDNAを、多くの異なるタイプの疾患の治療において使用することができる。例えば、腫瘍壊死因子又はインターロイキン-2遺伝子を、進行癌を治療するために提供してもよく;チミジンキナーゼ遺伝子を、卵巣癌又は脳腫瘍を治療するために提供してもよく;かつインターロイキン-2遺伝子を、神経芽腫、悪性黒色腫、又は腎臓癌を治療するために提供してもよい。本技術における使用が想定されるさらなる活性剤は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第6,261,537号に記載されている。抗腫瘍剤及びそのような薬剤を検出するためのスクリーニングは、Monga, M.及びSausville, E.A.らの文献(2002) Leukemia 16(4):520-6で概説されている。
Claims (29)
- ウレアーゼ部分にコンジュゲートされた抗VEGFR-2単一ドメイン抗体部分を含むコンジュゲートであって、前記単一ドメイン抗体が配列番号2〜30からなる群から選択される配列、又は配列番号2〜30のいずれか1つと少なくとも95%同一の配列を有する配列を含む、前記コンジュゲート。
- 前記単一ドメイン抗体部分がクロスリンカーを介して前記ウレアーゼ部分にコンジュゲートされている、請求項1記載のコンジュゲート。
- 前記クロスリンカーが比較的長くかつ柔軟性がある、請求項2記載のコンジュゲート。
- 前記クロスリンカーが(PEG)2クラスのクロスリンカーであり、かつSM(PEG)2又はBM(PEG)2である、請求項2又は3記載のコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートが、ウレアーゼ部分1つ当たり単一ドメイン抗体部分が約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、又は約12のコンジュゲーション比を有する、請求項1〜4のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 前記コンジュゲーション比が最大約3.3又は約3.3である、請求項5記載のコンジュゲート。
- 前記ウレアーゼ部分がタチナタマメウレアーゼである、請求項1〜6のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 前記単一ドメイン抗体又はその断片が、配列番号2〜30からなる群から選択される配列、又は配列番号2〜30のいずれか1つと少なくとも95%同一の配列を有する配列からなり、かつVEGFR-2に結合する、請求項1〜7のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- さらなるコンジュゲートされた部分をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 組成物として製剤化され、任意に医薬として許容し得る担体又は希釈剤をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 前記組成物が凍結乾燥されている、請求項11記載のコンジュゲート。
- 静脈内注射に好適な医薬として許容し得る水性溶液及びウレアーゼ部分にコンジュゲートされた抗VEGFR-2単一ドメイン抗体部分を含むコンジュゲートを含む医薬組成物であって、該単一ドメイン抗体が配列番号2〜30からなる群から選択される配列、又は配列番号2〜30のいずれか1つと少なくとも95%同一の配列を有する配列を含み、かつ該医薬組成物が実質的にコンジュゲートされていないウレアーゼを含まない、前記医薬組成物。
- 前記コンジュゲートされていないウレアーゼが5%未満であり、かつ非水性HPLC溶媒を含まない、請求項13記載の医薬組成物。
- pHが約6.0〜6.8である、請求項13又は14記載の医薬組成物。
- 前記コンジュゲートが、ウレアーゼ部分1つ当たり抗体部分が約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、又は約12のコンジュゲーション比を有する、請求項13〜15のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記コンジュゲートがウレアーゼ部分1つ当たり単一ドメイン抗体部分が約6以上の平均コンジュゲーション比を有する、請求項13〜16のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記コンジュゲートがウレアーゼ部分1つ当たり単一ドメイン抗体部分が約9.2の平均コンジュゲーション比を有する、請求項13〜17のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記ウレアーゼがタチナタマメウレアーゼである、請求項13〜18のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記単一ドメイン抗体が、配列番号2〜30からなる群から選択される配列、又は配列番号2〜30のいずれか1つと少なくとも95%同一の配列を有する配列からなり、かつVEGFR-2に結合する、請求項13記載の医薬組成物。
- 前記単一ドメイン抗体が配列番号54〜69からなる群から選択されるリンカーを含み、かつ任意にリンカー配列はC-末端システインをさらに含む、請求項20記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥されている、請求項13〜18又は20〜22のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記抗体が約1×10-6Mよりも高い値のVEGFR-2に対する結合親和性を有する、請求項13〜18又は20〜23のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 対象における癌の治療のための静脈内注射に好適な医薬水性組成物であって、抗VEGFR-2単一ドメイン抗体-ウレアーゼコンジュゲートを活性成分として含み、該単一ドメイン抗体が、配列番号2〜30からなる群から選択される配列又は配列番号2〜30のいずれか1つと少なくとも95%同一の配列を有する配列を含み、該組成物が、実質的にコンジュゲートされていないウレアーゼを含まない、前記医薬水性組成物。
- 前記癌がVEGFR-2を発現する固形腫瘍である、請求項25記載の医薬水性組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項25又は26記載の医薬水性組成物。
- 請求項13〜18又は20〜23のいずれか一項記載の組成物及びヒトにおけるVEGFR-2を発現する腫瘍の治療のための使用説明書を含むキット。
- ウレアーゼにコンジュゲートされた3〜12個の抗VEGFR-2単一ドメイン抗体を含むコンジュゲートであって、該抗VEGFR-2単一ドメイン抗体が配列番号2〜30のうちの1つもしくは複数又は配列番号2〜30のいずれか1つと少なくとも95%同一の配列を有する配列を含み、該コンジュゲートが、実質的にコンジュゲートされていないウレアーゼを含まない組成物として製剤化される、前記コンジュゲート。
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