JP2020503263A - Urat1抑制剤及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
環Aは、ヘテロ原子を含む5員芳香環又は6員芳香環であり;
環Bは、2個のN原子を含有する5員芳香環又はフラン環であり;
Dは、C又はN原子であり;
Eは、C又はN原子であり;
Gは、N又はO原子であり、更にDとEが共にC原子である場合、GはO原子であり;
Yは、カルボニル、硫黄、スルホン、スルホキシド、任意に置換されたメチレン又はイミノであり、環AにおけるD若しくはEはN原子であるため環Aがピリジン環を形成する場合、又は環Aはベンゼン環である場合、Yはカルボニル基ではなく;
R1は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、シアノ基、C1〜3アルキル、C1〜3置換アルキル、C1〜3置換アミノ基、C1〜3アルコキシ、又はC1〜3置換アルコキシであり;
R2は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、シアノ基、C1〜3アルキル、C1〜3置換アルキル、C1〜3置換アミノ基、C1〜3アルコキシ、又はC1〜3置換アルコキシであり;
R3は、C1−4アルキル、C1−4置換アルキル、又はハロゲンであり;
mは、0〜3の整数であり;
nは、1〜3の整数であり;
環Aにおけるヘテロ原子は、N、S、又はOから選択される1種又は2種であり、Yにおける置換基は、ヒドロキシル、アミノ基、シアノ基、カルボキシル、C1〜3アルコキシ、又はC1〜3アルキルから選択され、R1、R2、又はR3における置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、又はシアノ基から選択される。
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシルフェニル)(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)ケトン、
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシルフェニル)(2−エチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ケトン、
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシルフェニル)(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ケトン、
3−ブロモ−5−[(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]−2−ヒドロキシルベンゾニトリル、
5−[(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]−2−ヒドロキシルベンゾニトリル、
2,6−ジブロモ−4−[(6−エチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ヒドロキシメチル]フェノール、
2,6−ジブロモ−4−[(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ヒドロキシメチル]フェノール、
2−ブロモ−4−[(2−エチル−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]−6−フルオロフェノール、
2,6−ジブロモ−4−[(2−エチルピラゾール[1,5−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]フェノール、
2,6−ジブロモ−4−[(6−ブロモ−2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]フェノール、
2,6−ジブロモ−4−{[2−エチル−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ヒドロキシメチル}フェノール、
2,6−ジブロモ−4−[(2−エチルベンゾフラン−3−イル)ヒドロキシメチル]フェノール、
2,6−ジブロモ−4−[(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]フェノール、
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシルフェニル)(6−エチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル)ケトン、
2−ブロモ−4−(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル−6−メチルフェノール、
2,6−ジブロモ−4−[(2−エチルベンゼンフラン−3−イル)(メトキシ)メチル]フェノール、
2,6−ジブロモ−4−{(2−エチル−7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル}フェノール、
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシルフェニル)(2−プロピルフラン[2,3−b]ピリジン−3−イル)ケトン。
HEK29細胞株は中国科学院上海生命科学研究院細胞資源中心から購入、pCMV6−hURAT1はOrigene Technologies,Incから購入、ジェネティシン(G418)は、生工生物工程股分有限公司から購入、ポリリジンはSigma−Aldrich Co.LLCから購入、14C−尿酸は米国American Radolabeled Chemicals,Incから購入、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸カルシウム、KH2PO4、MgSO4、グルコース、及びHEPESは国薬集団化学試剤有限公司から購入、DMEM培地、ウシ胎児血清はThermo Fisher Scientific Incから購入、ベンズブロマロンはSigma−Aldrich Co.LLCから購入した。
1.HEK293細胞株を採用してhURAT1高発現の安定発現細胞株を樹立する:プラスミドpCMV6−hURAT1をHEK293細胞内に導入してトランスフェクトし、G418(最終濃度500μg/mL)抵抗スクリーニングを経て安定発現細胞株を得た。このhURAT1高発現膜輸送タンパク質は、生体外でのhURAT1の尿酸輸送の抑制試験に用いられる(Weaver YM,Ehresman DJ,Butenhoff JL,et al.Roles of rat renal organic anion transporters in transporting perfluorinated carboxylates with different chain lengths.Toxicological Sciences,2009,113(2):305-314)。HEK293はヒト胎児腎臓細胞であり、トランスフェクション効率が高く、外来遺伝子の研究及び表現への常に一般的に使用される工学細胞株である。
ベンズブロマロンと比べて、濃度500nMにおいて、試験化合物8、12、20、23、40は、HEK293のトランスフェクト細胞におけるhURAT1の尿酸輸送に対し、十分良好な抑制作用を有する。
Claims (10)
- 式(I)で表わされる化合物又はその薬学上許容される塩:
式中、
環Aは、ヘテロ原子を含む5員芳香環又は6員芳香環であり;
環Bは、2個のN原子を含有する5員芳香環又はフラン環であり;
Dは、C又はN原子であり;
Eは、C又はN原子であり;
Gは、N又はO原子であり、更にDとEが共にC原子である場合、GはO原子であり;
Yは、カルボニル、硫黄、スルホン、スルホキシド、任意に置換されたメチレン又はイミノであり、環AにおけるD若しくはEはN原子であるため環Aがピリジン環を形成する場合、又は環Aはベンゼン環である場合、Yはカルボニル基ではなく;
R1は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、シアノ基、C1〜3アルキル、C1〜3置換アルキル、C1〜3置換アミノ基、C1〜3アルコキシ、又はC1〜3置換アルコキシであり;
R2は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、シアノ基、C1〜3アルキル、C1〜3置換アルキル、C1〜3置換アミノ基、C1〜3アルコキシ、又はC1〜3置換アルコキシであり;
R3は、C1−4アルキル、C1−4置換アルキル、又はハロゲンであり;
mは、0〜3の整数であり;
nは、1〜3の整数であり;
環Aにおけるヘテロ原子は、N、S、又はOから選択される1種又は2種であり、Yにおける置換基は、ヒドロキシル、アミノ基、シアノ基、カルボキシル、C1〜3アルコキシ、又はC1〜3アルキルから選択され、R1、R2、又はR3における置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、又はシアノ基から選択される。 - 環Aは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリジン環、トリアゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、又はチアジアゾール環であり、環Bは、イミダゾール環、ピラゾール環、又はフラン環であり、環AにおけるD若しくはEがN原子であるために環Aがピリジン環を形成する場合、又は環Aはベンゼン環である場合、Yはカルボニル基ではない、請求項1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
- 式(II)、式(III)、式(IV)、又は式(V)で表される化合物又はその薬学上許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩:
式中、
Z1、Z2、Z3、又はZ4は、それぞれ独立にCH又はNであり、XはS、O、又はNR4であり、R4は、H、−CH3、又は−CH2CH3であり、式(II)、(III)、及び(V)において、Z1、Z2、Z3、及びZ4が共にCHである場合、Yはカルボニル基ではない。 - 以下の式で表される化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩:
- Yは、CH−OH、CH−NH2、CH−CN、NH、N−CH3、又はCO基であり、R3はC2−3アルキルであり、式(II−D)及び式(III−A)において、Yはカルボニル基ではない、請求項1〜4に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
- R1は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、シアノ基、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、又はC1〜3ハロアルコキシであり、mは0、1、又は2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
- R2は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ基、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキルであり、nは1又は2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
- (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシルフェニル)(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)ケトン、
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシルフェニル)(2−エチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ケトン、
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシルフェニル)(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ケトン、
3−ブロモ−5−[(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]−2−ヒドロキシルベンゾニトリル、
5−[(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]−2−ヒドロキシルベンゾニトリル、
2,6−ジブロモ−4−[(6−エチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ヒドロキシメチル]フェノール、
2,6−ジブロモ−4−[(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ヒドロキシメチル]フェノール、
2−ブロモ−4−[(2−エチル−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]−6−フルオロフェノール、
2,6−ジブロモ−4−[(2−エチルピラゾール[1,5−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]フェノール、
2,6−ジブロモ−4−[(6−ブロモ−2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]フェノール、
2,6−ジブロモ−4−{[2−エチル−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ヒドロキシメチル}フェノール、
2,6−ジブロモ−4−[(2−エチルベンゾフラン−3−イル)ヒドロキシメチル]フェノール、
2,6−ジブロモ−4−[(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]フェノール、
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシルフェニル)(6−エチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル)ケトン、
2−ブロモ−4−(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル−6−メチルフェノール、
2,6−ジブロモ−4−[(2−エチルベンゼンフラン−3−イル)(メトキシ)メチル]フェノール、
2,6−ジブロモ−4−{(2−エチル−7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル}フェノール、
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシルフェニル)(2−プロピルフラン[2,3−b]ピリジン−3−イル)ケトンから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 - 活性成分又は主な活性成分としての請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩と、薬学上許容される補助成分と、を含む、医薬組成物。
- 尿酸排泄促進医薬の製造における、特に高尿酸血症又は痛風の治療又は予防用医薬の製造における、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
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