JP2020146045A - 遺伝子改変t細胞受容体マウス - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2011年10月28日に出願された米国仮出願第61/552,582号;2012年4月6日に出願された米国仮出願第61/621,198号;および2012年9月14日に出願された米国仮出願第61/700,908号(これら全ては、その全体が参考として本明細書に援用される)に対する優先権の利益を主張する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
非ヒトT細胞受容体(TCR)α定常遺伝子配列に作動可能に連結した、少なくとも1つのヒトVαセグメントおよび少なくとも1つのヒトJαセグメントを含む再配列されていないTCRα可変遺伝子座を、ゲノム中に含む遺伝子改変非ヒト動物。
(項目2)
前記再配列されていないTCRα可変遺伝子座が、内在性非ヒトTCRα可変遺伝子座と置き換わっている、項目1に記載の動物。
(項目3)
内在性非ヒトVαセグメントおよび内在性非ヒトJαセグメントが、再配列によって再配列Vα/Jα配列を形成することができない、項目1に記載の動物。
(項目4)
機能性内在性非ヒトTCRα可変遺伝子座を欠如している、項目1に記載の動物。
(項目5)
前記機能性内在性非ヒトTCRα可変遺伝子座の前記欠如が、(a)全ての内在性Vα遺伝子セグメントの欠失、(b)全ての内在性Jα遺伝子セグメントの欠失および(c)それらの組合せからなる群より選択される欠失を含む、項目4に記載の動物。
(項目6)
前記ヒトVαセグメントおよび前記ヒトJαセグメントが再配列されて、再配列ヒトVα/Jα配列を形成する、項目1に記載の動物。
(項目7)
T細胞の表面においてヒトTCRα可変領域を含むT細胞受容体を発現する、項目6に記載の動物。
(項目8)
前記動物のT細胞が、胸腺T細胞の発生を経て、CD4シングルポジティブT細胞およびCD8シングルポジティブT細胞を生成する、項目1に記載の動物。
(項目9)
脾臓CD3+T細胞対総脾細胞の正常な比率を含む、項目1に記載の動物。
(項目10)
目的の抗原に対してセントラルメモリーT細胞およびエフェクターメモリーT細胞の集団を産生する、項目1に記載の動物。
(項目11)
前記再配列されていないTCRα可変遺伝子座が、ヒトJαセグメントの完全なレパートリーおよびヒトVαセグメントの完全なレパートリーを含む、項目1に記載の動物。
(項目12)
前記動物が内在性非ヒトTCRα可変遺伝子座を保持し、前記遺伝子座が非機能性遺伝子座である、項目1に記載の動物。
(項目13)
齧歯動物である、項目1に記載の動物。
(項目14)
前記齧歯動物がマウスである、項目13に記載の動物。
(項目15)
非ヒトTCRβ定常遺伝子配列に作動可能に連結した、少なくとも1つのヒトVβセグメント、少なくとも1つのヒトDβセグメントおよび少なくとも1つのヒトJβセグメントを含む再配列されていないTCRβ可変遺伝子座を、ゲノム中に含む遺伝子改変非ヒト動物。
(項目16)
前記再配列されていないTCRβ可変遺伝子座が、内在性非ヒトTCRβ可変遺伝子座と置き換わっている、項目15に記載の動物。
(項目17)
内在性齧歯動物Vβセグメント、内在性齧歯動物Dβセグメントおよび内在性齧歯動物Jβセグメントが、再配列によって再配列Vβ/Dβ/Jβ配列を形成することができない、項目15に記載の動物。
(項目18)
機能性内在性非ヒトTCRβ可変遺伝子座を欠如している、項目15に記載の動物。
(項目19)
前記機能性内在性齧歯動物TCRβ可変遺伝子座の前記欠如が、(a)全ての内在性Vβ遺伝子セグメントの欠失、(b)全ての内在性Dβ遺伝子セグメントの欠失、(c)全ての内在性Jβ遺伝子セグメントの欠失および(d)それらの組合せからなる群より選択される欠失を含む、項目18に記載の動物。
(項目20)
前記ヒトVβセグメント、前記ヒトDβセグメントおよび前記ヒトJβセグメントが再配列されて、再配列ヒトVβ/Dβ/Jβ配列を形成する、項目15に記載の動物。
(項目21)
T細胞の表面においてヒトTCRβ可変領域を含むT細胞受容体を発現する、項目20に記載の動物。
(項目22)
前記動物のT細胞が、胸腺T細胞の発生を経て、CD4シングルポジティブT細胞およびCD8シングルポジティブT細胞を生成する、項目15に記載の動物。
(項目23)
脾臓CD3+T細胞対総脾細胞の正常な比率を含む、項目15に記載の動物。
(項目24)
目的の抗原に対してセントラルメモリーT細胞およびエフェクターメモリーT細胞の集団を産生する、項目15に記載の動物。
(項目25)
前記再配列されていないTCRβ可変遺伝子座が、ヒトJβセグメントの完全なレパートリー、ヒトDβセグメントの完全なレパートリーおよびヒトVβセグメントの完全なレパートリーを含む、項目15に記載の動物。
(項目26)
前記動物が内在性非ヒトTCRβ可変遺伝子座を保持し、前記遺伝子座が非機能性遺伝子座である、項目15に記載の動物。
(項目27)
齧歯動物である、項目15に記載の動物。
(項目28)
前記齧歯動物がマウスである、項目27に記載の動物。
(項目29)
非ヒトT細胞受容体(TCR)α定常遺伝子配列に作動可能に連結した、少なくとも1つのヒトVαセグメントおよび少なくとも1つのヒトJαセグメントを含む再配列されていないTCRα可変遺伝子座と、
非ヒトTCRβ定常遺伝子配列に作動可能に連結した、少なくとも1つのヒトVβセグメント、少なくとも1つのヒトDβセグメントおよび少なくとも1つのヒトJβセグメントを含む再配列されていないTCRβ可変遺伝子座と
を、ゲノム中に含む遺伝子改変非ヒト動物。
(項目30)
前記再配列されていないTCRα可変遺伝子座が、内在性非ヒトTCRα可変遺伝子座と置き換わっており、かつ前記再配列されていないTCRβ可変遺伝子座が、内在性非ヒトTCRβ可変遺伝子座と置き換わっている、項目29に記載の動物。
(項目31)
内在性非ヒトVαセグメントおよび内在性非ヒトJαセグメントが、再配列によって再配列Vα/Jα配列を形成することができず、かつ内在性非ヒトVβセグメント、内在性非ヒトDβセグメントおよび内在性非ヒトJβセグメントが、再配列によって再配列Vβ/Dβ/Jβ配列を形成することができない、項目29に記載の動物。
(項目32)
機能性内在性非ヒトTCRα可変遺伝子座を欠如し、かつ機能性内在性非ヒトTCRβ可変遺伝子座を欠如している、項目29に記載の動物。
(項目33)
前記機能性内在性非ヒトTCRα可変遺伝子座の前記欠如が、(a)全ての内在性Vα遺伝子セグメントの欠失、(b)全ての内在性Jα遺伝子セグメントの欠失および(c)それらの組合せからなる群より選択される欠失を含み、かつ
前記機能性内在性非ヒトTCRβ可変遺伝子座の前記欠如が、(a)全ての内在性Vβ遺伝子セグメントの欠失、(b)全ての内在性Dβ遺伝子セグメントの欠失、(c)全ての内在性Jβ遺伝子セグメントの欠失および(d)それらの組合せからなる群より選択される欠失を含む、項目32に記載の動物。
(項目34)
前記ヒトVαセグメントおよび前記ヒトJαセグメントが再配列されて、再配列ヒトVα/Jα配列を形成し、かつ前記ヒトVβセグメント、前記ヒトDβセグメントおよび前記ヒトJβセグメントが再配列されて、再配列ヒトVβ/Dβ/Jβ配列を形成する、項目29に記載の動物。
(項目35)
T細胞の表面においてヒト可変領域および非ヒト定常領域を含むT細胞受容体を発現する、項目34に記載の動物。
(項目36)
前記動物のT細胞が、胸腺T細胞の発生を経て、CD4シングルポジティブT細胞およびCD8シングルポジティブT細胞を生成する、項目29に記載の動物。
(項目37)
脾臓CD3+T細胞対総脾細胞の正常な比率を含む、項目29に記載の動物。
(項目38)
目的の抗原に対してセントラルメモリーT細胞およびエフェクターメモリーT細胞の集団を産生する、項目29に記載の動物。
(項目39)
前記再配列されていないTCRα可変遺伝子座が61のヒトJαセグメントおよび8つのヒトVαセグメントを含み、かつ前記再配列されていないTCRβ可変遺伝子座が14のヒトJβセグメント、2つのヒトDβセグメントおよび14のヒトVβセグメントを含む、項目29に記載の動物。
(項目40)
前記再配列されていないTCRα可変遺伝子座がヒトJαセグメントの完全なレパートリーおよびヒトVαセグメントの完全なレパートリーを含み、かつ前記再配列されていないTCRβ可変遺伝子座がヒトJβセグメントの完全なレパートリー、ヒトDβセグメントの完全なレパートリーおよびヒトVβセグメントの完全なレパートリーを含む、項目29に記載の動物。
(項目41)
前記動物が内在性非ヒトTCRα可変遺伝子座および内在性非ヒトTCRβ可変遺伝子座を保持し、前記遺伝子座が非機能性遺伝子座である、項目29に記載の動物。
(項目42)
ヒト化TCRα遺伝子座にヒトVδセグメントのヌクレオチド配列をさらに含む、項目29に記載の動物。
(項目43)
前記ヒト化TCRα遺伝子座にヒトVδセグメントの完全なレパートリー、ヒトDδセグメントの完全なレパートリーおよびヒトJδセグメントの完全なレパートリーをさらに含む、項目42に記載の動物。
(項目44)
齧歯動物である、項目29に記載の動物。
(項目45)
前記齧歯動物がマウスである、項目44に記載の動物。
(項目46)
T細胞の表面においてヒト可変領域および非ヒト定常領域を含むT細胞受容体を発現する遺伝子改変非ヒト動物を作製するための方法であって、前記方法は:
第1の非ヒト動物において、内在性非ヒトTCRα可変遺伝子座を、少なくとも1つのヒトVαセグメントおよび少なくとも1つのヒトJαセグメントを含む再配列されていないヒト化TCRα可変遺伝子座と置き換えて、ヒト化TCRα可変遺伝子座を作成するステップであって、前記ヒト化TCRα可変遺伝子座が内在性非ヒトTCRα定常領域に作動可能に連結している、ステップと、
第2の非ヒト動物において、内在性非ヒトTCRβ可変遺伝子座を、少なくとも1つのヒトVβセグメント、少なくとも1つのヒトDβセグメントおよび少なくとも1つのヒトJβセグメントを含む再配列されていないヒト化TCRβ可変遺伝子座と置き換えて、ヒト化TCRβ可変遺伝子座を作成するステップであって、前記ヒト化TCRβ可変遺伝子座が内在性非ヒトTCRβ定常領域に作動可能に連結している、ステップと、
前記第1の動物および前記第2の動物を交配して、ヒト可変領域および非ヒト定常領域を含むT細胞受容体を発現する非ヒト動物を得るステップと
を含む、方法。
(項目47)
内在性非ヒトVαセグメントおよび内在性非ヒトJαセグメントが、再配列によって再配列Vα/Jα配列を形成することができず、かつ内在性非ヒトVβセグメント、内在性非ヒトDβセグメントおよび内在性非ヒトJβセグメントが、再配列によって再配列Vβ/Dβ/Jβ配列を形成することができない、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記遺伝子改変動物は、機能性内在性非ヒトTCRα可変遺伝子座を欠如し、かつ機能性内在性非ヒトTCRβ可変遺伝子座を欠如している、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記機能性内在性非ヒトTCRα可変遺伝子座の前記欠如が、(a)全ての内在性Vα遺伝子セグメントの欠失、(b)全ての内在性Jα遺伝子セグメントの欠失および(c)それらの組合せからなる群より選択される欠失を含み、かつ
前記機能性内在性非ヒトTCRβ可変遺伝子座の前記欠如が、(a)全ての内在性Vβ遺伝子セグメントの欠失、(b)全ての内在性Dβ遺伝子セグメントの欠失、(c)全ての内在性Jβ遺伝子セグメントの欠失および(d)それらの組合せからなる群より選択される欠失を含む、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記ヒトVαセグメントおよび前記ヒトJαセグメントが再配列されて、再配列ヒトVα/Jα配列を形成し、かつ前記ヒトVβセグメント、前記ヒトDβセグメントおよび前記ヒトJβセグメントが再配列されて、再配列ヒトVβ/Dβ/Jβ配列を形成する、項目46に記載の方法。
(項目51)
前記齧歯動物のT細胞が、胸腺T細胞の発生を経て、CD4シングルポジティブT細胞およびCD8シングルポジティブT細胞を生成する、項目46に記載の方法。
(項目52)
前記動物が、脾臓CD3+T細胞対総脾細胞の正常な比率を含む、項目46に記載の方法。
(項目53)
前記動物が、目的の抗原に対してセントラルメモリーT細胞およびエフェクターメモリーT細胞の集団を産生する、項目46に記載の方法。
(項目54)
前記再配列されていないヒト化TCRα可変遺伝子座が61のヒトJαセグメントおよび8つのヒトVαセグメントを含み、かつ前記再配列されていないヒト化TCRβ可変遺伝子座が14のヒトJβセグメント、2つのヒトDβセグメントおよび14のヒトVβセグメントを含む、項目46に記載の方法。
(項目55)
前記再配列されていないヒト化TCRα可変遺伝子座がヒトJαセグメントの完全なレパートリーおよびヒトVαセグメントの完全なレパートリーを含み、かつ前記再配列されていないヒト化TCRβ可変遺伝子座がヒトJβセグメントの完全なレパートリー、ヒトDβセグメントの完全なレパートリーおよびヒトVβセグメントの完全なレパートリーを含む、項目46に記載の方法。
(項目56)
前記非ヒト動物が齧歯動物である、項目46に記載の方法。
(項目57)
前記齧歯動物がマウスである、項目56に記載の方法。
(項目58)
マウスT細胞受容体(TCR)α定常遺伝子配列に作動可能に連結した、ヒトJαセグメントの完全なレパートリーおよびヒトVαセグメントの完全なレパートリーを含む再配列されていないTCRα可変遺伝子座と、
マウスTCRβ定常遺伝子配列に作動可能に連結した、ヒトJβセグメントの完全なレパートリー、ヒトDβセグメントの完全なレパートリーおよびヒトVβセグメントの完全なレパートリーを含む再配列されていないTCRβ可変遺伝子座と
を、ゲノム中に含む遺伝子改変マウス。
(項目59)
前記再配列されていないTCRα可変遺伝子座が、内在性マウスTCRα可変遺伝子座と置き換わっており、かつ前記再配列されていないTCRβ可変遺伝子座が、内在性マウスTCRβ可変遺伝子座と置き換わっている、項目58に記載のマウス。
(項目60)
内在性マウスVαセグメントおよび内在性マウスJαセグメントが、再配列によって再配列Vα/Jα配列を形成することができず、かつ内在性マウスVβセグメント、内在性マウスDβセグメントおよび内在性マウスJβセグメントが、再配列によって再配列Vβ/Dβ/Jβ配列を形成することができない、項目58に記載のマウス。
(項目61)
前記ヒトVαセグメントおよび前記ヒトJαセグメントが再配列されて、再配列ヒトVα/Jα配列を形成し、かつ前記ヒトVβセグメント、前記ヒトDβセグメントおよび前記ヒトJβセグメントが再配列されて、再配列ヒトVβ/Dβ/Jβ配列を形成する、項目58に記載のマウス。
(項目62)
T細胞の表面においてヒト可変領域およびマウス定常領域を含むT細胞受容体を発現する、項目61に記載のマウス。
(項目63)
前記マウスのT細胞が、胸腺T細胞の発生を経て、CD4シングルポジティブT細胞およびCD8シングルポジティブT細胞を生成する、項目58に記載のマウス。
(項目64)
脾臓CD3+T細胞対総脾細胞の正常な比率を含む、項目58に記載のマウス。
(項目65)
目的の抗原に対してセントラルメモリーT細胞およびエフェクターメモリーT細胞の集団を産生する、項目58に記載のマウス。
(項目66)
ヒト化TCRα遺伝子座にVδセグメントの完全なレパートリー、Dδセグメントの完全なレパートリーおよびJδセグメントの完全なレパートリーをさらに含む、項目58に記載のマウス。
(項目67)
前記マウスが内在性マウスTCRα可変遺伝子座および内在性マウスTCRβ可変遺伝子座を保持し、前記遺伝子座が非機能性遺伝子座である、項目58に記載のマウス。
(項目68)
目的の抗原に対してヒトT細胞受容体を生成する方法であって、前記方法は:
項目1に記載の非ヒト動物を前記目的の抗原で免疫化するステップと、
前記動物に免疫応答を開始させるステップと、
前記目的の抗原に反応性のT細胞を前記動物から単離するステップと、
前記T細胞によって発現されたヒトTCR可変領域の核酸配列を決定するステップと、
ヒトTCR定常領域の核酸配列を含むヌクレオチド構築物に前記ヒトTCR可変領域をクローニングするステップであって、前記ヒトTCR可変領域が前記ヒトTCR定常領域に作動可能に連結している、ステップと、
ヒトT細胞受容体を細胞中で発現させるステップと
を含む、方法。
本発明は、ヒト化T細胞受容体を発現する遺伝子改変非ヒト動物、例えば、齧歯動物、例えば、マウスまたはラットを提供する。本発明はまた、再配列されていないT細胞受容体可変遺伝子座を生殖細胞系に含む遺伝子改変非ヒト動物に関する。それらを含む胚、細胞および組織;それらの作製方法;ならびにそれらの使用方法も提供する。特に定義しない限り、本明細書中で使用する全ての用語および語句は、その用語または語句が使用されている文脈からそうでないことが明白に示されるまたは明らかにわかる場合を除いて、その用語および語句が当技術分野で獲得している意味を含む。
scanning mutagenesis)において使用されるような、タンパク質中の任意のネイティブな残基の、アラニンによる置換であることができる。一部の実施形態において、Gonnetら((1992年)Exhaustive Matching
of the Entire Protein Sequence Database、Science 256巻:1443〜45頁)(参照により本明細書中に組み込む)に開示されているPAM250対数尤度行列(log−likelihood matrix)において正の値を有する保存的置換を行う。一部の実施形態において、置換は中程度に保存的な置換であり、置換はPAM250対数尤度行列において負でない値を有する。
種々の実施形態において、本発明は一般に、遺伝子改変非ヒト動物であって、再配列されていないヒト化TCR可変遺伝子座をゲノム中に含む遺伝子改変非ヒト動物を提供する。
T cell development、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105巻:1539〜44頁を参照のこと。したがって、一実施形態において、本明細書中に記載した非ヒト動物は、胸腺において約2:1〜3:1(CD4+:CD8+)の比率で、CD4+およびCD8+T細胞を生成する。
種々の実施形態において、本発明の遺伝子改変非ヒト動物は、表面にヒト化TCR分子を有するT細胞を作製し、結果としてMHC複合体によってそれらに提示されたペプチドを、ヒトと同様な方法で認識するであろう。本明細書中に記載した遺伝子改変非ヒト動物を使用すれば、ヒトT細胞の発生および機能ならびに免疫寛容のプロセスを研究すること;ヒトワクチン候補を試験すること;TCR遺伝子療法のために特定の特異性を有するTCRを作成すること;疾患関連抗原(例えば、腫瘍関連抗原(TAA)に対するTCRライブラリーを作成することなどが可能である。
Gene Therapy: Critical Parameters for Clinical Success、J. Invest. Dermatol. 131巻:1806〜16頁を参照のこと。しかし、これらの治療法の成功はこれまで、黒色腫および腎細胞癌に限られており;TIL養子移植は、限定された腫瘍関連抗原(TAA)に特異的に向けるものではない。Linnermannら(上記)。
Patients After Transfer of Genetically Engineered Lymphocytes、Science 314巻:126〜29頁。MART−1特異的TCRが、TIL療法後に腫瘍退縮を経験した患者から単離された。しかし、このようなTCR、特に高アビディティTCR(治療的に有用である可能性が最も高い)の同定は、ほとんどの腫瘍抗原が自己抗原であり、これらの抗原を標的化するTCRは多くの場合、主に免疫寛容のため、欠失しているかまたは最適以下の親和性を有するという事実により複雑化される。
Sci. USA. 91巻:12654〜58頁を参照のこと);およびノンネイティブなジスルフィド結合をTCR定常ドメイン間の界面に作出すること(BoulterおよびJakobsen(2005年)Stable, soluble, high−affinity, engineered T cell receptors: novel antibody−like proteins for specific
targeting of peptide antigens、Clinical and Experimental Immunology 142巻:454〜60頁に概説されている;また、米国特許第7,569,664号も参照のこと)を含むものであった。可溶性T細胞受容体の他の形式も記載されている。本明細書中に記載した非ヒト動物を使用すれば、目的の抗原に高い親和性で結合するT細胞受容体の配列を決定しかつ続いてその配列に基づいて可溶性T細胞受容体を設計することができる。
内因性TCR(αまたはβ)可変遺伝子座の欠失、ならびに内因性Vセグメントおよび内因性Jセグメントの置き換え、または内因性Vセグメント、内因性Dセグメント、および内因性Jセグメントの置き換えを含むマウスは、VELOCIGENE(登録商標)遺伝子操作法(例えば、米国特許第6,586,251号およびValenzuela, D.M.ら(2003年)、High−throughput engineering
of the mouse genome coupled with high−resolution expression analysis、Nat. Biotech.、21巻(6号):652〜659頁を参照されたい)を用いて作製し、この場合、細菌相同組換えを用いてBACライブラリーから導き出されたヒト配列は、マウスES細胞内の大型標的化ベクター(LTVEC)を内因性マウスTCR可変遺伝子座に対して標的とするための標的化アームにより挟まれるヒトTCR可変遺伝子座のゲノム断片を含むLTVECを作製するのに用いる。LTVECは、直鎖化し、Valenzuelaらに従い、マウスES細胞系統へと電気穿孔する。ES細胞は、ハイグロマイシン耐性またはネオマイシン耐性について選択し、マウス対立遺伝子の喪失またはヒト対立遺伝子の獲得についてスクリーニングする。
Pharmaceuticalsにより承認された。
110のマウスVセグメントおよび60のマウスJセグメントに対応するマウスTCRα遺伝子座における1.5メガベースのDNAを、図2および3にまとめられる漸進的ヒト化戦略を用いて、ヒトTCRαの54のVセグメントおよび61のJセグメントに対応する1メガベースのDNAで置き換えた。TCRα遺伝子座の漸進的ヒト化戦略のために用いられる多様な標的化ベクターの接合部の核酸配列を表2にまとめ、配列表に組み入れる。
図6および7にまとめられる漸進的ヒト化戦略を用いて、33のマウスVセグメント、2つのマウスDセグメント、および14のマウスJセグメントに対応するマウスTCRβ遺伝子座における0.6メガベースのDNAを、ヒトTCRβの67のVセグメント、2つのDセグメント、および14のJセグメントに対応する0.6メガベースのDNAで置き換えた。TCRβ遺伝子座の漸進的ヒト化戦略のために用いられる多様な標的化ベクターの接合部の核酸配列を表3にまとめ、配列表に組み入れる。
TCRα遺伝子座およびTCRβ遺伝子座の漸進的ヒト化の各ステップでは、ヒト化TCRα可変遺伝子座についてホモ接合性のマウスを、ヒト化TCRβ可変遺伝子座についてホモ接合性のマウスと交配して、ヒト化TCRα可変遺伝子座およびヒト化TCRβ可変遺伝子座を含む子孫を形成することができる。子孫は、ヒト化TCRα遺伝子座およびヒト化TCRβ遺伝子座に関してホモ接合性となるように交配する。
野生型(WT)マウス;マウスTCRα遺伝子座を欠失させたマウス(「MAID1540」、図3を参照されたい);ヒトTCRα遺伝子座についてホモ接合性のマウス(「MAID1767」、図3を参照されたい);残りの2つのマウスVセグメントを除きTCRβVセグメントを欠失させたマウス(「MAID1545」、図7を参照されたい);ヒトTCRβ遺伝子座についてホモ接合性であり、また、残りの2つのマウスVセグメントも含むマウス(「MAID1716」、図7を参照されたい);ならびにヒトTCRα遺伝子座およびヒトTCRβ遺伝子座の両方についてホモ接合性であり、また、TCRβ遺伝子座が残りの2つのマウスVセグメントも含むマウス(「MAID1767 1716」)に由来する脾臓を、コラゲナーゼD(Roche Bioscience)で潅流し、赤血球をACK溶解緩衝液で溶解させた後、RPMI培地中で洗浄した。
ヒト化TCRα遺伝子座および/またはヒト化TCRβ遺伝子座についてホモ接合性のマウスが、胸腺における正常なT細胞の発生を呈示するのかどうかを決定するために、WT、1767HO、1716HO、および1716HO1767HOの週齢を一致させた動物(7〜10週齢)の各々のうちの4匹ずつに由来する脾細胞を、フローサイトメトリーにおいて用いて、多様な発生段階におけるT細胞の生成について評価するほか、DN T細胞、DP T細胞、CD4 SP T細胞、およびCD8 SP T細胞の各々の頻度および絶対数について評価した。
T細胞、およびCD8 SP T細胞を生成することが可能であったことから、ヒト化遺伝子座から生成されるT細胞にも、胸腺におけるT細胞の発生を経ることが可能なことが示される。
ヒト化TCRα遺伝子座および/またはヒト化TCRβ遺伝子座についてホモ接合性のマウスが、末梢(例えば、脾臓)における正常なT細胞の分化を呈示するのかどうかを決定するために、WT、1767HO、1716HO、および1716HO1767HOの週齢を一致させた動物(7〜10週齢)の各々のうちの4匹ずつを、フローサイトメトリーにおいて用いて、脾臓における多様なT細胞型(CD3+、CD4+、CD8+、ナイーブT、Tcm、およびTeff/Tem)の生成について評価するほか、脾臓における各T細胞型の絶対数についても評価した。
ヒト化TCRβ遺伝子座についてホモ接合性のマウス(1716HO)、ならびにヒト化TCRβ遺伝子座およびヒト化TCRα遺伝子座の両方についてホモ接合性のマウス(1716HO1767HO)において、それぞれフローサイトメトリーおよびTAQMAN(商標)リアルタイムPCRを用いて、タンパク質レベルおよびRNAレベルについて、ヒトTCRβVセグメントの発現を評価した。
for Microarrays Total RNA Isolation Kit(Life TechnologiesによるAmbion)を用いて、全RNAを脾臓および胸腺から精製した。ゲノムDNAは、上記で挙げたMAGMAXキットによるMAGMAX(商標)TURBO(商標)DNase BufferおよびTURBO DNase(Life TechnologiesによるAmbion)を用いて除去した。mRNA(2.5ug以下)は、SUPERSCRIPT(登録商標)VILO(商標)Master Mix(Life TechnologiesによるInvitrogen)を用いて、cDNAへと逆転写した。cDNAは、2〜5ng/μLへと希釈し、製造元の指示書に従い、表4に描示されるプライマーおよびTAQMAN MGBプローブ(Applied Biosystems)またはBHQ1/BHQ−PLUSプローブ(Biosearch Technologies)を用いる、ABI 7900HT Sequence Detection System(Applied Biosystems)を用いて、TAQMAN(登録商標)Gene Expression Master Mix(Life TechnologiesによるApplied Biosystems)により、10〜25ngのcDNAを増幅した。各遺伝子の相対発現は、マウスTCRベータ定常1(TRBC1)対照に対して正規化した。
前出の例で特徴付けられたホモ接合性のヒト化TCRαマウス(1767HO、図3を参照されたい)は、8つのヒトVαセグメントおよび61のヒトJαセグメントを含有した。23のヒトVαセグメントおよび61のヒトJαセグメントを含むホモ接合性のヒト化TCRαマウス(1979HO、図3を参照されたい)を、脾臓CD3+T細胞を産生し、胸腺におけるT細胞の発生を呈示するそれらの能力について調べた。
ヒトTCRα可変領域セグメントの完全なレパートリー(即ち、54のヒトVαおよび61のヒトJα)についてホモ接合性であり、かつ、ヒトTCRβ可変領域セグメントの完全なレパートリー(67のヒトVβ、2つのヒトDβ、および14のヒトJβ)についてホモ接合性のマウスである「1771HO6192HO」(図3および7を参照されたい)を、正常なT細胞の発生を経る胸腺細胞を生成し、末梢における正常なT細胞の分化を経るT細胞を生成し、それらのヒトVαセグメントおよびヒトVβセグメントの完全なレパートリーを使用するそれらの能力について調べる。
Coulter)を使用する(実施例8を参照されたい)。リアルタイムPCRを用いるRNA発現のためには、製造元の指示書に従い、かつ、上記の実施例8で記載した通り、ヒトTCR−VプライマーおよびTAQMANプローブを用いて、脾臓または胸腺に由来するcDNAを増幅する。
当業者は、ほんの日常的な実験を用いて、本明細書で記載される本発明の特定の実施形態の多くの同等物を認識するであろう、または確認することが可能であろう。このような同等物は、以下の特許請求の範囲により包摂されることを意図する。
Claims (1)
- 遺伝子改変非ヒト動物または方法など。
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