JP2020143131A - Ｅｇｆｒモジュレーターとしての置換２−アミノピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】ＥＧＦＲ活性に関連する疾患又は障害の治療又は予防に有用な、２−アニリノピリミジン誘導体の提供。【解決手段】式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。式中、Ｇは、インドール−３−イル、１Ｈ−又は２Ｈ−インダゾール−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され、Ｘは、Ｏ、Ｓ、メチレンから選択される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、この出願は、２０１４年１２月１１日に出願された米国仮出願番号第６２／
０９０，８６９号、及び２０１５年５月２７日に出願された第６２／１６６，８８３号に
対して、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張するものであり、それらは
全体として参照により本明細書中に組み込まれる。

発明の分野
本発明は、種々の癌などの表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の変異型を介して媒介され
る疾患若しくは医学的症状の治療又は予防に有用な、置換２−アニリノピリミジン誘導体
、並びに、その薬学的に許容される塩及び組成物に関する。

発明の背景
表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ１、ＥｒｂＢ１）は、４つの構造的に関連する
細胞表面受容体のＥｒｂＢファミリーの主要メンバーであり、他のメンバーはＨｅｒ２（
Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨｅｒ４（ＥｒｂＢ４）である。
ＥＧＦＲは、その内因性触媒チロシンプロテインキナーゼ活性を介してその主要な細胞機
能を発揮する。受容体は、触媒的に不活性なＥＧＦＲモノマーを触媒的に活性なホモ二量
体及び異種二量体に変換する上皮増殖因子（ＥＧＦ）及びトランスフォーミング成長因子
−α（ＴＧＦα）などの成長因子リガンドとの結合によって活性化される。これらの触媒
的に活性な二量体は、細胞内チロシンキナーゼ活性を開始させ、特異的ＥＧＦＲチロシン
残基の自己リン酸化をもたらし、シグナル伝達タンパク質の下流活性化を誘発する。続い
て、シグナル伝達タンパク質は、最終的に細胞増殖、増殖、運動及び生存の必須生物学的
プロセスを媒介する複数のシグナル伝達カスケード（ＭＡＰＫ、Ａｋｔ及びＪＮＫ）を開
始する。

ＥＧＦＲは、多くのタイプの癌細胞の表面上で異常に高いレベルで見出され、ＥＧＦＲ
のレベルの上昇は、進行した疾患、癌の広がり、及び予後不良に関連している。ＥＧＦＲ
における突然変異は、受容体の過剰発現、永久的な活性化又は持続的な活動亢進をもたら
し、制御されない細胞増殖、すなわち癌をもたらす可能性がある。結果として、ＥＧＦＲ
突然変異は、転移性肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌及び膵臓癌を含むいくつかのタイプの悪
性腫瘍において同定されている。肺癌では、突然変異は、キナーゼドメインのアデノシン
三リン酸（ＡＴＰ）−結合ポケットをコードするエキソン１８〜２１において主に起こる
。最も臨床的に関連する薬剤感受性ＥＧＦＲ突然変異は、エキソン２１における共通のア
ミノ酸モチーフ（ＬＲＥＡ）及び点突然変異を排除するエキソン１９の欠損であり、８５
８位のロイシン（Ｌ８５８Ｒ）にアルギニンを置換する。これらの２つの突然変異はとも
に、肺癌で観察されるＥＧＦＲ突然変異のほぼ８５％を占める。両方の突然変異は永続的
なチロシンキナーゼ活性を有し、結果として発癌性である。生化学的研究は、これらの突
然変異したＥＧＦＲが、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に対するエルロチニブ及びゲフィ
チニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬に優先的に結合することを実証した。

エルロチニブ及びゲフィチニブは、ＥＧＦＲにおいて活性化突然変異を有する非小細胞
肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者のための第一選択療法である経口ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害
剤である。これらの患者の約７０％は当初は反応するが、残念なことに１０−１６ヶ月の
無増悪期間中央値で耐性を発達させる。これらの初期応答性患者の少なくとも５０％にお
いて、疾患の進行は、ＥＧＦＲのエキソン２０における二次突然変異Ｔ７９０Ｍ（ゲート
キーパー突然変異と呼ばれる）の発生と関連する。さらなるＴ７９０Ｍ突然変異は、ＡＴ
Ｐに対するＥＧＦＲキナーゼドメインの親和性を増加させ、それによってゲフィチニブ及
びエルロチニブのようなＡＴＰ競合阻害剤の阻害活性を低下させる。

最近、Ｔ７９０Ｍ二重突然変異体のキナーゼドメインを効果的に阻害する不可逆的ＥＧ
ＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が開発され、その結果、臨床において可逆的阻害剤で観察さ
れた耐性が克服された。これらの阻害剤は、活性部位システインの求核性チオールと反応
する反応性求電子性官能基を有する。高度に選択的な不可逆的阻害剤は、ＡＴＰ結合部位
内の特定のシステイン残基の位置とともに、所与の骨格の固有の非共有結合選択性を利用
することによって達成することができる。これらの阻害剤のアクリルアミド部分は両方と
もＥＧＦＲ^{Ｔ７９ＯＭ}のＡＴＰ結合部位においてＣｙｓ７９７とマイケル反応して共有結
合を形成する。この共有結合機構は、Ｔ７９０Ｍ ＥＧＲＦ二重変異体のＡＴＰ親和性の
増加を克服し、有効な阻害を引き起こすと考えられる。しかしながら、これらの阻害剤は
、様々な望ましくない毒性を引き起こす可能性がある。したがって、様々なＥＧＦＲ関連
癌の治療のための新規阻害剤の開発は依然として高い需要がある。

本発明は、様々な癌などの、多数のＥＧＦＲ関連疾患又は障害の治療又は予防に治療上
有用なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としての新規化合物を提供する。

一態様において、本発明は、式Ｉ：

の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供す
る；
ここで、
Ｇは、置換又は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、置換又は非置換１Ｈ−インダゾー
ル−３−イル、置換又は非置換２Ｈ−インダゾール−３−イル、及び置換又は非置換ピラ
ゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、及び置換又は非置換４，５，６，７−テトラ
ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、及びメチレンから選択され；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、及びシアノから選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、同じか又は異なり、独立して、水素、ハロゲン、及びトリフ
ルオロメチルから選択され；
Ｒ^５は、低級アルキル、置換されていてもよい３〜６員環のヘテロ環、Ｒ^７Ｒ^８Ｎ−（
低級アルキル）、及びＲ^７Ｒ^８Ｎ−（シクロアルキルアルキル）から選択され、ここで、
Ｒ^７及びＲ^８は、同じか又は異なり、独立して、水素、及び低級アルキルから選択され；
Ｒ^６は、低級アルコキシ及び低級アルキルから選択される。

いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉにおいて、Ｇは式：

を有する１Ｈ−インドール−３−イル又は１Ｈ−インダゾール−３−イル部分であり；本
発明は、式ＩＩの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロド
ラッグを提供する；

ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２であり；
Ｑは、Ｃ−Ｒ^１０又はＮであり；
Ｒ^９は、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^１０は、Ｈ又はＣＨ_３である。

いくつかの他の好ましい実施形態では、式Ｉにおいて、Ｇはピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジン−３−イルであり、本発明は式Ｖの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶
媒和物、若しくはプロドラッグを提供する；

ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２である。

他の態様において、本発明は、いずれかの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物を
提供する。

本発明の化合物及び組成物は、１つ又は複数のＥＧＦＲ突然変異に関連する疾患、障害
、又は症状を治療するために有用である。このような疾患、障害、又は症状には、本明細
書に記載のもの、例えば様々な癌が含まれる。

したがって、他の態様において、本発明は、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患又は障害、例
えば１つ又は複数のＥＧＦＲ突然変異に関連する様々な癌、の治療方法、あるいは、これ
らの疾患又は障害の治療のための薬剤の製造における化合物又は組成物の使用を提供する
。

他の態様において、本発明の化合物は、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼの
研究に有用である。そのようなキナーゼによって媒介される形質導入経路の研究；新しい
キナーゼ阻害剤の比較評価を含む。

他の態様において、本発明は、本明細書中に開示される化合物を合成する方法を提供す
る。

本発明の他の態様又は利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲を考慮して、よりよく理
解されるであろう。

図１は、マウスにおける実施例１のＨ１９７５腫瘍増殖阻害アッセイ結果を示す。 図２は、マウスにおける実施例２のＨ１９７５腫瘍増殖阻害アッセイ結果を示す。 図３は、マウスにおける実施例１のＨＣＣ８２７腫瘍増殖阻害アッセイ結果を示す。 図４は、ＨＣＣ８２７マウス異種移植片モデルにおいて２５ｍｇ／ｋｇ用量の経口投与後のマウスにおける血漿、脳及び腫瘍組織における実施例１の平均濃度を示す。

発明の詳細な説明
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和
物、若しくはプロドラッグを提供する。

ここで、
Ｇは、置換又は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、置換又は非置換１Ｈ−インダゾー
ル−３−イル、置換又は非置換２Ｈ−インダゾール−３−イル、置換又は非置換ピラゾロ
［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、及び置換又は非置換４，５，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、又はメチレンであり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシアノであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、同じか又は異なり、独立して、水素、ハロゲン、及びトリフ
ルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、低級アルキル、置換されていてもよい３〜６員環のヘテロ環、Ｒ^７Ｒ^８Ｎ−（
低級アルキル）、及びＲ^７Ｒ^８Ｎ−（シクロアルキルアルキル）からなる群から選択され
、ここで、Ｒ^７及びＲ^８は、同じか又は異なり、それぞれ独立して、水素及び低級アルキ
ルから選択され；
Ｒ^６は、低級アルコキシ又は低級アルキルである。

本態様の一実施形態において、Ｇは、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ
−インドール−３−イル、１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−
３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、及び２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３
−イルからなる群から選択される。

好ましい実施形態において、Ｇは、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（
２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−インド
ール−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、及び１−メチル−１Ｈ
−インダゾール−３−イルからなる群から選択される。

より好ましい実施形態において、Ｇは、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１
−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、又は１，２−ジメチル−１Ｈ
−インドール−３−イルであり、より好ましくは１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ルである。

他のより好ましい実施形態において、Ｇは、ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−
イルである。

他のより好ましい実施形態において、Ｇは、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イ
ルである。

本態様の他の実施形態において、Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換又は非置換アゼチ
ジニル、置換又は非置換ピロリジニル、置換又は非置換ピペリジニル、Ｒ^７Ｒ^８Ｎ−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎ−（ｎは１〜５から選択される整数である）、Ｒ^７Ｒ^８Ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロ
アルキル）−（ＣＨ_２）_ｍ−（ｍ＝１，２，３）からなる群から選択され、ここで、Ｒ^７
及びＲ^８は、同じか又は異なり、独立して、水素及び低級アルキルから選択される。

本態様の好ましい実施形態において、Ｒ^５は、メチル、１−（ジメチルアミノ）−シク
ロプロピルメチル、３−（ジメチルアミノ）シクロブチル、１−メチルアゼチジン−３−
イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−
イル、及び１−メチルピペリジン−４−イル、及び２−ジメチルアミノ−エチルからなる
群から選択される。

より好ましい実施形態において、Ｒ^５は、２−ジメチルアミノ−エチル［すなわち、（
ＣＨ_３）_２ＮＣＨ_２ＣＨ_２−］である。

本態様の他の実施形態において、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、又はメチルである。

本態様の好ましい実施形態において、Ｒ^１は、水素である。

本態様の他の実施形態において、Ｒ^２は、水素又はハロゲンであり、ここで、ハロゲン
は、好ましくは、Ｆ又はＣｌである。

本態様の他の実施形態において、Ｒ^３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又は−ＣＦ^３である。

本態様の他の実施形態において、Ｒ^４は、水素である。

本態様の他の実施形態において、Ｒ^２は、水素、Ｆ、又はＣｌであり；Ｒ^３は、水素、
Ｆ、Ｃｌ、又は−ＣＦ_３であり；Ｒ^４は、水素である。

本態様の好ましい実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、全て水素である。

本態様の好ましい実施形態において、Ｒ^６は、低級アルコキシ、好ましくはメトキシ又
はエトキシである。

より好ましい実施形態において、Ｒ^６は、メトキシである。

本態様の他の実施形態において、時に好ましくは、Ｘは、酸素である。

本態様の他の実施形態において、時に好ましくは、Ｘは、硫黄である。

本態様の他の実施形態において、時に好ましくは、Ｘは、−ＣＨ_２−である。

当業者に理解されるように、本明細書に開示されたすべての実施形態又は好ましい実施
形態の、任意の妥当な構造的に許容される組合せが包含され、これにより本発明に具体的
に含まれる。

例えば、本態様のいくつかの実施形態において、Ｇは、１Ｈ−インドール−３−イル、
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インド
ール−３−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ピラゾロ［１，５−
ａ］−ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、及び２−メチル−２Ｈ−
インダゾール−３−イルからなる群から選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、及びメチレンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選
択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、同じか又は異なり、独立して、水素、ハロゲン、及びトリフ
ルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、１−（ジメチルアミノ）−シクロプロピルメチル、３−（ジメチルアミノ）シ
クロブチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イ
ル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、及び１−メチルピペリジン−４−イル、
及び２−ジメチルアミノ−エチルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、低級アルコキシである。

いくつかの好ましい実施形態において、Ｇは、式：

を有する１Ｈ−インドール−３−イル又は１Ｈ−インダゾール−３−イル部分であり；本
発明は、式ＩＩの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロド
ラッグを提供する；

ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２であり；
Ｑは、Ｃ−Ｒ^１０又はＮであり；
Ｒ^９は、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^１０は、Ｈ又はＣＨ_３である。

好ましい一実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｑは、Ｃ−Ｒ^１０であり、本発明は式ＩＩ
Ｉの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供
する：

ここで、Ｒ^９は、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｆであり、Ｒ^１０は、Ｈ又はＣＨ_３である。

他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ^９は、ＣＨ_３であり、Ｒ^１
０は、Ｈである。

他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ^９は、ＣＨ_３であり、Ｒ^１
０は、ＣＨ_３である。

他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ^９は、２−フルオロエチル
（ＦＣＨ_２ＣＨ_２−）であり、Ｒ_１０はＨである。

他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ^９は、ＣＨ_３であり、Ｒ^１０は、Ｈ
であり、Ｘは、Ｏであり、当該化合物は式１の構造を有する。

他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ^９は、ＣＨ_３であり、Ｒ^１０は、Ｃ
Ｈ_３であり、Ｘは、Ｏであり、当該化合物は式８の構造を有する。

他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ^９は、ＣＨ_３であり、Ｒ^１０は、Ｈ
であり、Ｘは、Ｓであり、当該化合物は式２の構造を有する。

他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ^９は、ＣＨ_３であり、Ｒ^１０は、Ｈ
であり、Ｘは、ＣＨ_２であり、当該化合物は式４の構造を有する。

他の好ましい実施形態では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ^９は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆであり、Ｒ
^１０は、Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、当該化合物は式１１の構造を有する。

好ましい一実施形態では、式ＩＩにおいて、Ｑは、Ｎであり、本発明は式ＩＶの化合物
、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する：

ここで、Ｒ^９は、Ｈ又はＣＨ_３であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２である。

より好ましい実施形態では、式ＩＶにおいて、Ｒ^９は、Ｈ又はＣＨ_３であり、Ｘは、Ｏ
であり、当該化合物は式１０の構造を有する。

いくつかの他の好ましい実施形態では、式Ｉにおいて、Ｇは、ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジン−３−イルであり、本発明は式Ｖの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、
溶媒和物、若しくはプロドラッグを提供する：

ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２である。

より好ましい実施形態では、式Ｖにおいて、Ｘは、Ｏであり、当該化合物は式９の構造
を有する。

いくつかの他の好ましい実施形態において、本発明は、列挙された実施例からなる群か
ら選択される化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッ
グを提供する。

より好ましい化合物を以下に列挙する：

他の態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物、又は、そ
の薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体
、アジュバント、希釈剤、及び／又は賦形剤と、を含む薬学的組成物を提供する。

本態様の態様の一実施形態において、組成物は、第２の治療剤をさらに含む。

本態様の他の実施形態において、第２の治療剤は、異なるＥＧＦＲモジュレーターであ
る。

本態様の他の実施形態において、第２の治療剤は、化学療法剤である。

他の態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶのいずれか１つに係
る化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、あるい
は、その組成物を、治療を必要とする患者に治療的に有効な量投与することを含む、ＥＧ
ＦＲ活性に関連する疾患又は障害の治療方法を提供する。

本態様の一実施形態において、疾患又は障害は、ＥＧＦＲの１つ又は複数の突然変異体
と関連する。

本態様の他の実施形態において、ＥＧＦＲの１つ又は複数の突然変異体は、Ｌ８５８Ｒ
活性化突然変異体Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０、Ｇ７１９Ｓ；エクソン１９欠
失活性化突然変異体；及びＴ７９０Ｍ耐性変異体から選択される。

本態様の他の実施形態において、疾患又は障害は、癌である。

本態様の他の実施形態において、癌は、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌
、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎
癌、子宮頸癌、リンパ腫、及び甲状腺腫瘍、並びに、それらの合併症から選択される。

本態様の他の実施形態において、本方法は、患者に第２の治療剤を投与することと併用
される。

本態様の他の実施形態において、第２の治療剤は、化学療法剤である。

本態様の他の実施形態において、第２の治療剤は、異なるＥＧＦＲモジュレーターであ
る。

他の態様において、本発明は、対象者の生物学的サンプルを、本明細書で開示される任
意の実施形態に係る式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶのいずれか１つの化合物、又は、
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグと接触させることを含む、
対象者におけるＥＧＦＲの変異体を阻害する方法を提供する。そのような阻害は、インビ
トロ又はインビボであり得る。インビボであれば、本方法は、本明細書で開示される任意
の実施形態に係る式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物、又は、その薬学的に許容
される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、前記対象者に投与することを含み得る。
インビトロであれば、そのような阻害は、当業者に知られている任意の容器中の培地中で
行われうる。

他の態様において、本発明は、本明細書で開示される任意の実施形態に係る式Ｉ、ＩＩ
、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶのいずれか１つの化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶
媒和物、若しくはプロドラッグ、あるいは、本明細書で開示される任意の実施形態に係る
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶのいずれか１つの化合物の組成物の、ＥＧＦＲ活性に
関連する疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。

本態様の一実施形態において、疾患又は障害は、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌
、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚
癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、及び甲状腺腫瘍、並びに、それらの合併症からなる群
から選択される。好ましい実施形態において、癌は、脳腫瘍又は肺癌である。肺癌には、
非小細胞肺癌及び小細胞肺癌が含まれるが、これらに限定されない。

本出願における用語は、特に定義されなければ、当業者に理解されるような通常の意味
に解する。

本明細書で使用される、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒを指す
。

用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは
１〜２個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖のアルキル基を指す。

用語「低級アルコキシ」は、１〜７個、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜２個
の炭素原子を有するアルコキシ基（−ＯＲ）を指す。

用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。

本明細書で使用される、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で
、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、又は合理的な利益／リスク比に見合った他の問
題若しくは合併症を伴わずに、患者の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ、
意図された使用に有効な、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。

本明細書中で使用される、用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲
内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と
接触させて使用するのに適しており、かつ、合理的な利益／リスク比に見合った、塩を指
す。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機及び有機の酸並びに塩基に由
来するものを含む。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水
素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、
酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸などの有機酸と共に形成されるアミノ基の塩
、あるいは、イオン交換のような当技術分野において使用される他の方法を用いることに
より形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩としては、アジピ
ン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、
シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩
、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫
酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン
酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイ
ン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩
、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫
酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステア
リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。

本明細書で使用される、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、化学量論量又は非化
学量論量の溶媒分子との物理的会合を意味する。例えば、１分子の化合物は、１つ又は複
数、好ましくは１〜３つの溶媒分子と会合する。複数（例えば、２つ）分子の化合物が１
つの溶媒分子を共有することも可能である。この物理的会合には、水素結合が含まれうる
。場合によっては、溶媒和物は結晶性固体として単離することができる。溶媒和物中の溶
媒分子は、規則的な配列及び／又は非規則的な配列で存在しうる。例示的な溶媒和物とし
ては、水和物、エタノラート、メタノラート、及びイソプロパノラートなどが挙げられる
が、これらに限定されない。溶媒和の方法は、当技術分野で一般的に知られている。

本明細書中で使用される、用語「プロドラッグ」は、例えば、血中での加水分解によっ
て、インビボで変換されて親化合物を得ることができる化合物の誘導体を指す。一般的な
例としては、活性カルボン酸化合物のエステル及びアミド形態；又はその逆で、活性アル
コール化合物のエステル形態又は活性アミン化合物のアミド形態が挙げられるが、これら
に限定されない。そのようなアミド又はエステルのプロドラッグ化合物は、当技術分野に
おける公知の従来法に従って調製されうる。例えば、本発明の式ＩＩの化合物のプロドラ
ッグは、以下の式ＶＩの形態であり得る。

式中、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、独立して、Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒであり、ここで、ＲはＣ_１−
Ｃ_４アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、より好ましくはメチルである。本発
明の他のプロドラッグは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶのいずれかから同様に調製
することができる。

治療において使用するために、治療的に有効な量の、本発明の化合物、又は、その薬学
的に許容される塩若しくは溶媒和物を、原化学物質（raw chemical）として投与すること
が可能である場合、活性成分を医薬組成物として提供することが可能である。したがって
、本開示は、本発明の任意の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
と、１つ又は複数、好ましくは１〜３つの、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は他の
賦形剤と、を含む医薬組成物をさらに提供する。担体、希釈剤、又は他の賦形剤は、製剤
の他の成分と適合し、治療される対象者に有害ではないという意味において許容可能でな
ければならない。

医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含む単位用量形態で提供されうる。典
型的には、本開示の医薬組成物は、１日当たり約１〜５回、あるいは連続注入として投与
される。そのような投与は、慢性又は急性の治療として使用することができる。単一の剤
形を製造するために担体材料と組合せることができる活性成分の量は、治療される症状、
症状の重症度、投与時間、投与経路、使用される化合物の排泄速度、治療期間、並びに患
者の年齢、性別、体重、及び症状に依存する。好ましい単位用量製剤は、本明細書で上記
したような、活性成分の１日用量又は副用量、又はその適切な分数（fraction）を含むも
のである。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも実質的に少ない少量で開始される。
その後、状況下での最適効果に達するまで、用量を少しずつ増加させる。一般に、化合物
は、実質的に害を及ぼす、又は、有害な副作用を引き起こすことなく、有効な結果を一般
にもたらす濃度レベルで投与することが最も望ましい。

本開示の組成物が、本開示の化合物と、１つ又は複数、好ましくは１つ又は２つの追加
の治療剤又は予防剤との組合せを含む場合、化合物及び追加の薬剤の両方は、通常、単独
療法の投薬計画で通常投与される容量の、約１０〜１５０％、より好ましくは約１０〜８
０％の用量レベルで存在する。

医薬製剤は、任意の適切な経路による投与に適合させることができ、例えば、経口（頬
又は舌下を含む）、直腸、鼻、局所（頬側、舌下、又は経皮を含む）、膣内、又は非経口
（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内、又は
皮内注射若しくは注入を含む）経路が挙げられる。そのような製剤は、例えば、活性成分
を担体又は賦形剤と会合させることによって、薬学分野で公知の任意の方法によって調製
することができる。経口投与又は注射による投与が好ましい。

経口投与に適合した医薬製剤は、カプセル又は錠剤；粉末又は顆粒；水性若しくは非水
性液体中の、溶液又は懸濁液；食用の泡又はホイップ；又は水中油型液体エマルジョン若
しくは油中水型エマルジョンのような別個の単位として提供されうる。

例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与のために、活性薬物成分は、エタノール
、グリセロール、水などのような経口の非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組合せ
ることができる。粉剤は、化合物を適切な微細なサイズに微粉砕し、同様に粉砕された食
用炭水化物（例えば、デンプン又はマンニトール）のような医薬担体と混合することによ
って調製される。香味料、防腐剤、分散剤、及び着色剤が存在してもよい。

カプセルは、上記のように、粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンシース（sheath
s）に充填することによって製造される。充填操作の前に、コロイダルシリカ、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固体ポリエチレングリコール
などの流動促進剤及び潤滑剤を粉体混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウ
ム、若しくは炭酸ナトリウムのような崩壊剤又は可溶化剤を添加して、カプセルが摂取さ
れたときの薬剤の効能を改善することもできる。

さらに、所望する場合又は必要な場合には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤
を混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコ
ース又はベータ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント又は
アルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチ
レングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン
酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセ
ルロース、寒天、ベントナイト（betonite）、キサンタンガムなどが挙げられるが、これ
らに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラッギングし（sl
ugging）、潤滑剤及び崩壊剤を添加し、そして錠剤へと圧縮することによって製剤化され
る。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を上記の希釈剤又は基剤と、場合により、カ
ルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩（aliginate）、ゲル化剤、又はポリビニルピ
ロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、四級塩などの吸収促進剤、及び／
又はベントナイト（betonite）、カオリン、又はリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合
することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液
、又はセルロース材料若しくはポリマー材料の溶液などの結合剤で濡らし、強制的にスク
リーンを通すことにより造粒することができる。造粒の代わりに、粉末混合物を打錠機に
通してもよく、その結果、不完全に形成されたスラグが顆粒に粉砕される。顆粒は、錠剤
を形成するダイへの粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又
は鉱油を添加することによって、潤滑されうる。次いで、潤滑化された混合物を圧縮して
錠剤にする。本開示の化合物は、自由流動性のある不活性担体と組合せて、造粒工程又は
スラッギング工程を経ることなく、直接、錠剤に圧縮されてもよい。セラック（shellac
）のシーリングコート、糖又はポリマー材料のコーティング、及びワックスのポリッシュ
コーティングからなる透明又は不透明の保護コーティングを提供することができる。異な
る単位用量を区別するために、これらのコーティングに染料を加えてもよい。

溶液、シロップ、及びエリキシル剤のような経口液剤は、所与の量が予め定められた量
の化合物を含むように用量単位形態で調製することができる。シロップは、適切に風味付
けされた水溶液に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル
剤は、無毒性賦形剤を用いて調製される。エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリ
オキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存料、ペパーミント
油又は天然甘味料などの香味用添加剤、又はサッカリン若しくは他の人工甘味料なども添
加することができる。

適切な場合には、経口投与のための用量単位製剤をマイクロカプセル化することができ
る。製剤は、放出を延長又は持続させるために、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に
粒状材料を被覆する又は埋め込むことによって、調製することもできる。

上記で特に言及した成分に加えて、製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して当技術分野
において慣用される他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適した製剤は香味剤を
含んでもよいことを理解されたい。

用語「患者」又は「対象者」は、ヒト及び他の哺乳類の両方を含む。

用語「哺乳類」又は「哺乳動物」は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウ
サギ及びマウスを含むが、これらに限定されない。好ましい哺乳類は、ヒトである。

用語「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために対象者に投与される際、その疾患
を治療するのに十分な化合物又は組成物の量を指す。「治療的に有効な量」は、とりわけ
、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される対象者の年齢、体重、又は他の因子に
依存して変化しうる。単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、この用語は、
その成分のみを指す。組合せに適用される場合、当該用語は、組合せて、連続して、又は
同時に投与されるかに関わらず、治療効果をもたらす活性成分の総量を指す。

用語「治療する」又は「治療」は、（ｉ）疾患、障害、又は症状を阻害すること、すな
わちその発症を阻止すること；（ｉｉ）疾患、障害、又は症状を緩和すること、すなわち
疾患、障害及び／又は症状の退行を引き起こすこと；又は（ｉｉｉ）疾患、障害及び／又
は症状に罹り易いが、まだそれを有すると診断されていない対象者において、疾患、障害
、又は症状が発生するのを予防することを指す。したがって、一実施形態において、「治
療する」又は「治療」は、１つ又は複数の物理的パラメータを改善することを含みうる、
疾患又は障害を改善することを指す。他の実施形態において、「治療する」又は「治療」
は、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）又は生理学的（例えば、物理的パラメー
タの安定化）のいずれか、又はその両方で疾患又は障害を調節することを含む。さらに他
の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延させるこ
とを含む。

用語「約」を、量、温度、時間などのパラメータに適用する場合、当該パラメータは、
通常±１０％まで、好ましくは±５％以内、より好ましくは±２％以内で変動しうること
が示される。当業者に理解されるように、パラメータが臨界的でない場合、実施例におい
て示された数は、限定するためではなく、説明目的のために与えられることが多い。

本明細書で使用される、用語「ａ」、「ａｎ」、又は「ｔｈｅ」は、単数形及び複数形
の両方を表す。一般に、名詞の単数形又は複数形のいずれかが使用されるとき、それは名
詞の単数形及び複数形の両方を意味する。

以下の非限定的な実施例は、本発明の特定の態様をさらに説明する。

化学合成
本発明の化合物は、以下に記載される例示的で非限定的な実施例において、一般的に合
成スキーム１〜８に従って調製される。

略語
以下の略語が使用されうる：
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ｃｏｎｃ．＝濃縮
ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ｓａｔ．＝飽和水溶液；
ＦＣＣ＝シリカを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ｒ．ｔ．＝室温；
ＤＩ＝脱イオン；
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＨＡＴＵ＝ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ｈ＝時間；
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）_３＝トリ（ｏ−トリル）ホスフィン。

実施例１
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アク
リルアミド（１）

Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル
）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキー
ム１、中間体Ｂ）。ＮａＨ（３０ｍｍｏｌ、ヘキサンで予め洗浄した６０％油性分散液）
及び５０ｍＬの１，４−ジオキサンのスラリーに、Ｎ_２下で攪拌しながら２−ジメチルア
ミノエタノール（２７ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）を滴下した。１時間攪拌した後、５０ｍＬ
の１，４−ジオキサン中のＡ（５．４ｍｍｏｌ）のスラリーを、Ｎ_２気流下で１５分間か
けて少しずつ添加した。得られた混合物を一晩攪拌し、次いで水に注ぎ、固体を集め、水
ですすぎ、真空下で乾燥させて、２．６ｇの生成物を黄色固体として得た。クロマトグラ
フィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨグラジエント）より精製サンプルを得た
。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．２６（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ
，Ｊ＝６Ｈｚ），７．００−７．５３（ｍ，５Ｈ），８．１８−８．７８（ｍ，５Ｈ）。
Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_４ ｍ／ｚ ＭＨ^＋ ４６３。

４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−Ｎ１−（４−（１−メチル
−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（
スキーム１、中間体Ｃ）。２．６ｇの中間体Ｂ、１．６ｇのＦｅ^０、３０ｍＬのエタノー
ル、１５ｍＬの水、及び２０ｍＬの濃塩酸の懸濁液を、７８℃で３時間加熱した。溶液を
室温まで冷却し、１０％ＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ１０に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した
。混合物をダイカライトで濾過し、濾液層を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出し
、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨグラジエント）により、１．２ｇの中間体Ｃを固
体として得た。Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２ ｍ／ｚ ＭＨ^＋ ４３３。

Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アク
リルアミド（１）。５０ｍＬのＴＨＦ及び１０ｍＬの水中の、中間体Ｃ（２．８ｍｍｏｌ
）の溶液に、攪拌しながら３−クロロプロピオン酸クロライド（２．８ｍｍｏｌ）を滴下
した。５時間攪拌した後、ＮａＯＨ（２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１８時間
加熱した。室温まで冷却後、ＴＨＦを減圧下で一部除去し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出
し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル、
ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）により、０．５８３ｇの実施例１をベージュ色固体として得た
。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．２８（ｓ，６Ｈ），２．５０−２．６
０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．７３−５．７７（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２７（ｍ，１Ｈ）
，６．４４−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．５３（ｏｖ
ｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．３０（ｏｖｅ
ｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ，３Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．８
４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３ ｍ／ｚ ＭＨ^＋ ４８７。

実施例２
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−４−メトキシ−５−（（４−
（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル
）アクリルアミド（２）

Ｎ−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−２−メトキシ−５−ニトロフ
ェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（
スキーム２、中間体Ｄ）。ＮａＨ（５４ｍｍｏｌ、ヘキサンで予め洗浄した６０％油性分
散液）及び２５ｍＬのＤＭＦのスラリーに、Ｎ_２気流下で２５ｍＬのＤＭＦ中の２−ジメ
チルアミノエタンチオール塩酸塩（２７ｍｍｏｌ）のスラリーを添加した。４５分間攪拌
した後、２５ｍＬのＤＭＦ中のＡ（５．４ｍｍｏｌ）のスラリーを、Ｎ_２気流下で混合物
に１５分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を一晩攪拌し、次いで水に注ぎ、固
体を回収し、水で繰り返しすすぎ、真空下で乾燥させて、２．５ｇの生成物を黄色固体と
して得た。Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３Ｓ ｍ／ｚ ＭＨ^＋ ４７９。

４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−６−メトキシ−Ｎ^１−（４−（１−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジア
ミン（スキーム２、中間体Ｅ）。２．５ｇの中間体Ｄ、３．０ｇのＦｅ^０、５０ｍＬのエ
タノール、２０ｍＬの水、及び７ｍＬの濃塩酸の懸濁液を、７８℃で３時間加熱した。溶
液を室温まで冷却し、１０％ＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ１０に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈
した。混合物をダイカライトで濾過し、濾液層を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽
出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨグラジエント）により、１．２ｇの中間体Ｅ
を固体として得た。Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_６ＯＳ ｍ／ｚ ＭＨ^＋ ４４９。

Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−４−メトキシ−５−（（４−
（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル
）アクリルアミド（２）。５０ｍＬのＴＨＦ及び１０ｍＬの水中の、中間体Ｅ（２．７ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら３−クロロプロピオン酸クロライド（４．０ｍｍｏｌ）
を滴下した。２時間攪拌した後、ＮａＯＨ（２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１
８時間加熱した。室温まで冷却後、ＴＨＦを減圧下で一部除去し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２
で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨグラジエント）により、０．６２２ｇの実施
例２をオフホワイトの固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．
１９（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．５０−６．５７（ｏ
ｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ，３Ｈ），７．１２−９．８８（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ
，１０Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_２Ｓ ｍ／ｚ ＭＨ^＋
５０３。

実施例３
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）ピリミジン−２−イル）アミノ）−フェニル）アクリルアミド（３）

Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インド
ール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキーム３、中間体Ｆ）。メタノール（４０
ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシド２５重量％溶液を、攪拌した周囲温度
の、メタノール（１２５ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェ
ニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（ス
キーム１、中間体Ａ；５．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加え、窒素ブ
ランケット下で４日間加熱還流し、この間、固体は溶解しなかった。反応を冷却し、生成
物の沈殿物を濾過により単離し、冷メタノールで洗浄し、乾燥して、Ｎ−（２，４−ジメ
トキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリ
ミジン−２−アミン（中間体Ｆ）を黄色粉末として得た。Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４ ｍ／ｚ
ＭＨ^＋ ４０６。

４，６−ジメトキシ−Ｎ^１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリ
ミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（スキーム３、中間体Ｇ）。攪拌された
周囲温度の、酢酸エチル（２００ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシ−５−ニトロフェ
ニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中
間体Ｆ；３．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化第一スズ二水和物（８．９ｇ、３
９．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ブランケット下で３時間還流加熱した。反応を冷却させ、
次いで脱イオン水（４００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウムの５％（ｗ／ｖ）溶液に注ぎ、１
時間攪拌した。次いで、多相混合物を密に詰めたセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エ
チルですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、液相を分離した。生成物の残留酢酸エチル溶液
をブラインで洗浄し、無水硫酸カルシウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させて、１．６ｇ
の粗生成物を得た。グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜７０％
ヘキサン／酢酸エチル、２０分間）により精製して、０．９ｇの４，６−ジメトキシ−Ｎ
^１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼ
ン−１，３−ジアミン（中間体Ｇ）を黄色泡状物として得た。Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２ ｍ
／ｚ ＭＨ^＋ ３７６。

Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（３）。素早く攪拌した、
周囲温度、窒素雰囲気の酢酸エチル（９．４ｍＬ）中の４，６−ジメトキシ−Ｎ^１−（４
−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３
−ジアミン（中間体Ｇ；３５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０
．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、塩化３−クロロプロピオニル（９０μＬ、０．９
２ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、沈殿が直ちに形成され、反応を４０分間進行させ、蒸発
乾固させ、１０％（ｖ／ｖ）脱イオン水／テトラヒドロフラン中にに溶解した。固体水酸
化ナトリウム（３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌混合物を５０℃で１７時間加熱した
。反応溶液を冷却し、ブラインと酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル相を無水硫酸カル
シウムで乾燥させ、濾過し、次いで氷浴中で攪拌しながらゆっくりとヘキサンで希釈しな
がら冷却し、生成物を沈殿させた。この物質を濾過により単離し、乾燥させて１８９ｍｇ
の実施例３を微黄色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．８
８（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１５，１．
９２Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９５，２．０３Ｈｚ），６．７０（ｑ，
１Ｈ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），
７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ），
７．９３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，
１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３３
．４，５６．５，５６．７，９７．３，１０７．１，１１０．８，１１３．０，１１８．
５，１１９．５，１２１．３，１２１．５，１２２．３，１２２．５，１２５．９，１２
６．４，１３２．８，１３３．８，１３８．１，１４７．３，１４８．３，１５７．８，
１６０．８，１６２．３，１６３．５ｐｐｍ。Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３ ｍ／ｚ ＭＨ^＋
４３０。

実施例４
Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−メトキシ−５−（（４−（１−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アク
リルアミド（４）

Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−２−メトキシ−
５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−
２−アミン（スキーム４、中間体Ｈ）。１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の３−ジメチ
ルアミノ−１−プロピン（１．３７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍリチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド（１２．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で窒
素雰囲気下で３０分間攪拌した。得られた反応混合物（白色スラリーとして現れた）を、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−
インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ａ；１．００ｇ、２．５４ｍｍ
ｏｌ）で一度に処理し、窒素下で５時間激しく攪拌しながら８０℃で加熱した。反応混合
物を室温まで冷却し、１０ｍＬの水の添加によりクエンチし、続いて減圧下で濃縮した。
残渣を水（１００ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）とに分配した。塩基性の水層をＣＨ
_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、１．０ｇの粗生成物を暗
赤褐色の固体として得た。この物質を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０〜１０％メタノール（２％Ｎ
Ｈ_４ＯＨを含有する）で溶離するＳｉＯ_２上のグラジエントフラッシュクロマトグラフィ
ーにより６０分間かけて精製して、９８ｍｇのＮ−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロ
プ−１−イン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−
１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｈ）を橙色固体として得
た。Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_３ ｍ／ｚ ＭＨ^＋ ４５７。

４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−６−メトキシ−Ｎ^１−（４−（１−メチル
−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（
スキーム４、中間体Ｉ）。１０ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）中のＮ−（４−（３
−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニ
ル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間
体Ｈ；５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を、窒素
雰囲気下で添加した。水素充填バルーンを反応容器に接続し、反応物を室温で水素雰囲気
下で６時間攪拌した。反応混合物をセライト５４５で濾過し、減圧濃縮して５０ｍｇの粗
生成物を得た。この物質を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０〜１０％メタノール（２％ＮＨ_４ＯＨを
含む）で溶離するＳｉＯ_２上のグラジエントフラッシュクロマトグラフィーにより５０分
間かけて精製して、３４ｍｇの４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−６−メトキシ
−Ｎ^１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベ
ンゼン−１，３−ジアミン（中間体Ｉ）を泡状物として得た。Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ ｍ／
ｚ ＭＨ^＋ ４３１。

Ｎ−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−メトキシ−５−（（４−（１−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アク
リルアミド（４）。３．２ｍＬのＴＨＦ／水（９：１）中の４−（３−（ジメチルアミノ
）プロピル）−６−メトキシ−Ｎ^１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（中間体Ｉ；３４ｍｇ、０．０７
９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロプロパノイルクロライド（１８．２μＬ、０．１９０
ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で攪拌しながら、素早く加えた。３時間後、１Ｍ ＮａＯＨ
水溶液（０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１７時間加熱
した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、得られた明灰色の沈殿物
を濾過により単離し、３１ｍｇの粗生成物を得た。この物質を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０〜１
０％メタノール（２％ＮＨ_４ＯＨを含む）で溶離するＳｉＯ_２上のグラジエントフラッシ
ュクロマトグラフィーにより３５分間かけて精製して、２２ｍｇの実施例４をオフホワイ
トの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．８１−１．９２
（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．６
９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），５．
７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９
，１０．１Ｈｚ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ），６．６６（ｓ
，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２２−７．４３（ｍ，３Ｈ），
７．７２（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５
．３Ｈｚ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）。Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２ ｍ／ｚ ＭＨ^＋ ４８５。

実施例５、６、及び７

Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−
メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ア
クリルアミド（５）

Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）−４−メトキシ−５−（（４−
（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニ
ル）アクリルアミド（６）

Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−（（４−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イ
ル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（７）

Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（２−メチル−２Ｈ
−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｊ）の合成をスキーム５に
示す。実施例５、６、及び７は、それぞれスキーム１、２、及び３のように、これらのス
キームのそれぞれの中間体Ａを中間体Ｊに置き換えることによって調製される。

実施例８
Ｎ−（５−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−
２−イル）アミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル
）アクリルアミド（８）

３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール（ス
キーム６、中間体Ｋ）。無水１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中に、溶解１，２
−ジメチル−１Ｈ−インドール（４．９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピ
リミジン（５．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を溶解し、脱気した透明な黄色溶液に、塩化第
二鉄（５．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で攪拌しながら、素早く加えた。得ら
れた黒色不透明溶液を、周囲温度で乾燥窒素雰囲気下で３時間攪拌し、次いで素早く攪拌
した５％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。粗生成物を
濾過により単離し、フィルター上で脱イオン水で洗浄した。沈殿物をメタノール（２００
ｍＬ）に懸濁し、蒸発乾固して過剰の水を除去し、次いで熱アセトニトリル中で粉砕し、
冷却し、濾過して、６．２ｇの３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，２−ジメ
チル−１Ｈ−インドール（中間体Ｋ）を褐色の粉末として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｑｕ
ｉｎ，２Ｈ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ），７．７２
，（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ），８．６
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
１２．８，３０．３，１０８．８，１１０．８，１１７．５，１２０．０，１２１．８，
１２２．５，１２５．８，１３７．４，１４２．６，１５９．８，１６０．４，１６５．
２ｐｐｍ。Ｃ_１４Ｈ_１２ＣｌＮ_３ ｍ／ｚ ＭＨ^＋ ２５８。

４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−
メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−２−アミン（スキーム６、中間体Ｌ）。
還流冷却器及びブランケット窒素入口を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに入れた、３−（
２−クロロピリミジン−４−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール（１．４７ｇ
、５．７０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１．０６ｇ
、５．６９ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３１ｇ、６．８９ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、試薬グレードの１，４−ジオキサン（５７ｍＬ）を入れた。マグネ
チックスターラーで攪拌した懸濁液を、窒素ブランケット下で加熱還流した。還流温度に
近づく間に、懸濁した固体は溶解した。還流を一晩続けた後、反応物を冷却し、素早く攪
拌している脱イオン水（２５０ｍＬ）に注ぎ、生成物を沈殿させた。粗生成物を濾過によ
り単離し、水で洗浄し、沸騰する２−プロパノールから再結晶化させて、２．０６ｇの４
−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メト
キシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−２−アミン（中間体Ｌ）を微黄色粉末として
得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．７１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ
，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ），７．９８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ），８．８３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）。Ｃ_２１Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_３ ｍ／
ｚ ＭＨ^＋ ４０８。

４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチ
ルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（
スキーム６、中間体Ｍ）。無水１，４−ジオキサン中の６０重量％ナトリウム（１７３ｍ
ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、２−ジメチルアミノエタノール（０．４３ｍＬ
、４．２７ｍｍｏｌ）を、室温で、シリンジで５分間かけて添加した。ガスの発生が容易
に観察された。１０分後、それ以上観測可能なガスの発生はなくなり、４−（１，２−ジ
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニト
ロフェニル）−ピリミジン−２−アミン（中間体Ｊ）（３５１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）
を、素早く攪拌したポットに、一気に（as one bolus）無溶媒で(neat)加えた。反応懸濁
液は直ちに濁った赤茶色に変化した。５分後、反応の一部を取り出し、脱イオン水中でク
エンチし、酢酸エチル中に抽出した。ＵＨＰＬＣ−ＭＳによるこの抽出物の分析は、反応
が完了することを明らかにした。次いで、ポットの内容物を脱イオン水（１５０ｍＬ）中
の塩化アンモニウム（０．２３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に注ぎ、生成物を沈殿
させた。黄色の沈殿物を濾過により単離し、脱イオン水で洗浄し、乾燥させて、３８６ｍ
ｇの４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−ジメチ
ルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（
中間体Ｍ）を得た。Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_４ ｍ／ｚ ＭＨ^＋＝４７７。

Ｎ^１−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イ
ル）−４−（２−（ジメチルアミノ）−エトキシ）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジ
アミン（スキーム６、中間体Ｎ）。酢酸エチル（４０ｍＬ）中の４−（１，２−ジメチル
−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチル−アミノ）エトキシ）２
−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｍ；３８６ｍｇ、０
．８１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、塩化第一スズ二水和物（１．７３ｇ、７．６７ｍｍｏ
ｌ）を周囲温度で添加し、混合物を窒素ブランケット下で１７時間加熱還流した。反応物
を冷却し、次いで脱イオン水（２００ｍＬ）中の水酸化ナトリウムの１％（ｗ／ｖ）溶液
に注ぎ、１時間攪拌した。多相混合物を密に詰めたセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸
エチルですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、液相を分離した。生成物の残留酢酸エチル溶
液をブラインで洗浄し、無水硫酸カルシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色固体
フォームを得、これをグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＭｅＯＨ
／酢酸エチル中２％ＮＨ_４ＯＨ、４０分間）により精製して、１８１ｍｇのＮ^１−（４−
（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（２
−（ジメチルアミノ）−エトキシ）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミン（中間体
Ｎ）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．３４（ｓ
，６Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．５８
（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝５．３４Ｈｚ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１９Ｈ
ｚ），７．１７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５５（
ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６，１．７７Ｈｚ），８．１８（ｓ，１
Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_２ ｍ／ｚ
ＭＨ^＋＝４４７。

Ｎ−（５−（（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−
２−イル）アミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル
）アクリルアミド（８）。Ｎ^１−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）ピリミジン−２−イル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ
−ベンゼン−１，３−ジアミン（スキーム６、中間体Ｎ）を、実施例１の調製に記載の手
順を用いて、３−クロロプロピオニルクロライドと反応させ、続いてＮａＯＨで処理する
ことにより、実施例８に変換する。

実施例９
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ア
クリルアミド（９）

Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル
）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキ
ーム７、中間体Ｐ）。ＮａＨ（２１ｍｍｏｌ、ヘキサンで予め洗浄した６０％油性分散液
）及び２０ｍＬの１，４−ジオキサンのスラリーに、Ｎ_２下で攪拌しながら２−ジメチル
アミノエタノール（２０ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ）を滴下した。４５分間攪拌した後、化合
物Ｏ（７．９ｍｍｏｌ）のスラリーを攪拌しながらＮ_２気流下で少しずつ添加した。得ら
れた混合物を一晩攪拌し、次いで水に注ぎ、固体を回収し、水ですすぎ、真空下で乾燥さ
せて、１．７ｇの中間体Ｐを黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次の工
程で使用した：Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ_４ ｍ／ｚ ＭＨ^＋ ４５０。

４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−Ｎ１−（４−（ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゼン）−１，３−ジアミン（スキーム９、中間体
Ｑ）。０．７ｇの中間体Ｐ、０．９ｇのＦｅ^０、７ｍＬのエタノール、３ｍＬの水、及び
２ｍＬの氷酢酸の懸濁液を７８℃で１時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ダイカライ
トで濾過し、１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ１０に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。濾
液層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で
乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ
グラジエント）により、０．２８ｇの中間体Ｑを黄褐色の固体として得た。Ｃ_２２Ｈ_２５
Ｎ_７Ｏ_２ ｍ／ｚ ＭＨ^＋ ４２０。

Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（４−（ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゼン）−アクリルアミド（９）
１０ｍＬのＴＨＦ及び４ｍＬの水中の、中間体Ｑ（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液
に、攪拌しながら３−クロロプロピオン酸クロライド（０．１５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）
を滴下した。２２時間攪拌した後、ＮａＯＨ（０．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を６５℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、ＴＨＦを減圧下で除去し、混合物をＣＨ_２
Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（
シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）により、０．２９４ｇの実施例９をベージュ色の
固体として得た。Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_３ ｍ／ｚ ＭＨ^＋ ４７４。^１Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．２８（ｓ，６Ｈ），２．６１−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．
８２（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．２２（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．７３（ｍ，１Ｈ）
，６．２０−６．２２（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．
１１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．５９（ｏｖｅｒｌ
ａｐｐｉｎｇ ｍ，４Ｈ），８．７２−８．９６（ｍ，２Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）
ｐｐｍ。

実施例１０
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−
メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ア
クリルアミド（１０）
Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ
−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキーム８、中間体Ｒ）。窒素の
不活性雰囲気でパージして維持した１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコの中に、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、８４．６５ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）の溶液、Ｉ_２（２１．５ｇ、８４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）
を加えた。これに続いて、ＫＯＨ（１９ｇ、３３８．６２ｍｍｏｌ、４．００当量）を０
℃で数回のバッチで添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、２００ｍＬ
のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加えて反応を停止させた。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢
酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン３×５００ｍＬで洗浄
した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた混合物を１
×１００ｍＬのヘキサンで洗浄した。これにより、１４ｇ（６８％）の３−ヨード−１Ｈ
−インダゾールが白色固体として得られた。

窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、テトラ
ヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１４ｇ、５７．３７
ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、ＮａＨ（６５％）（２．５ｇ
、１．２０当量）を０℃で数回のバッチで添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。
これに０℃で攪拌しながらヨードメタン（９．７ｇ、６８．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量
）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、水／氷３００ｍＬを加え
て反応を停止させた。得られた溶液を２×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合
わせた。得られた混合物をブライン１×３００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用
いてシリカゲルカラムにかけた。これにより、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾ
ール８ｇ（５４％）が黄色固体として得られた。

窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１，４
−ジオキサン（２００ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、
１９．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ヘキサメチルジスタンナン（１２ｇ、３６
．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（
２．２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で６時
間攪拌した。反応混合物を水／氷浴で室温まで冷却した。次いで、攪拌しながら３０ｍＬ
のＫＦ（１Ｎ）水溶液を滴下して反応を停止させた。得られた溶液を室温で０．５時間攪
拌した。得られた溶液を２００ｍＬのＨ_２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２００ｍＬ
の酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×２００ｍＬのブライン
で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸
エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムにかけた。これにより、１−
メチル−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール３．９ｇ（６８％）が黄色
の液体として得られた。

窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１−メ
チル−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール（３．９ｇ、１３．２２ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、２，４−ジクロロピリミジ
ン（２．０ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ァン）パラジウム（１．５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた溶
液を１０５℃で一晩攪拌した。反応混合物を水／氷浴で室温まで冷却した。次いで、２０
０ｍＬの水／氷を加えて反応を停止させた。固体を濾過により回収した。濾過ケーキを１
×１００ｍＬのＥｔ_２Ｏで洗浄した。これにより、２．１ｇ（６５％）の３−（２−クロ
ロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールが淡黄色固体として得られ
た。

２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メ
チル−１Ｈ−インダゾール（２．９ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−フル
オロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２．２ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、１．００当
量）、２−プロパノール（８０ｍＬ）、ＴｓＯＨ（２．４ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ、１．
２０当量）を加えた。得られた溶液を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水／氷浴で室
温まで冷却した。固体を濾過により回収した。濾過ケーキを１００ｍＬのＣＨ_３ＣＮで洗
浄した。固体をオーブン中で乾燥させた。これにより、１．０６ｇ（２３％）のＮ−（４
−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾ
ール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｒ）を黄色固体として得た。（ＥＳ，
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，）δ
８．９６（ｂｒ，１Ｈ），８．８７−８．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５６
−８．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９−８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ），７．７７−７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｄ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４
−７．４０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル
）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキ
ーム８、中間体Ｓ）。１０ｍＬの１，４−ジオキサン中のＮａＨ（３１ｍｇ、１．３ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液に、Ｎ_２下で攪拌しながら２−ジメチルアミノエタノール（０．１６ｍＬ
、１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間攪拌した後、中間体Ｒ（０．２ｇ、０．５１
ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０．５時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ
_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（４−（２−（
ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル
−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｓ）を得た：ｍ／ｚ
ＭＨ^＋＝４６４。

４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−Ｎ^１−（４−（１−メチル
−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
（スキーム８、中間体Ｔ）。Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メト
キシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリ
ミジン−２−アミン（０．２３ｇ）の懸濁液、０．２８ｇのＦｅ^０、１０ｍＬの７０％エ
タノール／Ｈ_２Ｏ、及び０．５ｍＬの酢酸の混合物を還流下で２時間攪拌しながら加熱し
た。混合物を室温まで冷却し、次いで濾過した。濾液をｐＨ１０に調整し、次いでＣＨ_２
Ｃｌ_２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生
成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２−１％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨグラ
ジエント）により精製して、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−
Ｎ^１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベ
ンゼン−１，３−ジアミン（中間体Ｔ）をオフホワイトの固体として得た：ｍ／ｚ ＭＨ
^＋ ４３４。

Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−
メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ア
クリルアミド（実施例１０）。４：１のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解した４−（
２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−Ｎ１−（４−（１−メチル−１Ｈ−
インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（６０ｍ
ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、３−クロロプロピオニルクロリド（１７ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。４時間後、ＮａＯＨ（１．４ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）を加え、混合物を還
流下で５時間加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相
を合わせ、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をクロマト
グラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨグラジエント）で精製して、実施例１
０を固体として得た：Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_３：ｍ／ｚ ＭＨ^＋ ４８８；^１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．２８（ｓ，６Ｈ），２．５１−２．６３（ｍ，２Ｈ），
３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．４４（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ，５Ｈ），５
．６８−５．７６（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．１９（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４８
（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７
．４５（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ，２Ｈ），７．６８−７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ），８．３９−８．４３（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ，４Ｈ），９．７５（ｓ
，１Ｈ）ｐｐｍ。

実施例１１
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（（４−（１−（２−フルオロ
エチル）−１Ｈ−インドリル−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキ
シフェニル）アクリルアミド（１１）
１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール（スキーム９）。０℃、透明、無色の
、無水テトラヒドロフラン中のインドール（１０．１ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に、油中６０重量％の水素化ナトリウム（２．３ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を、水素発生の
制御を維持しながら速い速度で加えた。ガス発生が止まるまで、溶液を０℃でＮ_２ブラン
ケット下で攪拌し、反応は微細な白色懸濁液となった。次いで、無水テトラヒドロフラン
（６ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ヨードエタン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液をシリン
ジでゆっくり加え、氷浴を取り外し、ポットを一晩還流加熱した。反応混合物を冷却し、
脱イオン水（３００ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４．６ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液で希
釈し、分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＣａＳＯ_４）、蒸発さ
せて黄色の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘ
キサン）して４．２ｇの黄色油状物を得て、ＬＣ−ＭＳによりインドールと所望の生成物
との６０／４０の混合物であることを同定した。この不純な生成物をベンゼンスルホニル
クロライドで処理して、混合物の溶出特性を改変して以下のように所望の生成物を単離で
きるようにした：上記で分離したインドールと所望の生成物との６０／４０の混合物の０
℃溶液及び無水トルエン（１００ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムビサルフェート（
１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）に、脱イオン水（２５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２４．
７ｇ、６１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで急速に攪拌した０℃の混合物に、
塩化ベンゼンスルホニル（５．５ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を攪拌し、
Ｎ_２ブランケット下で一晩室温まで温めた。

次いで、反応混合物を酢酸エチルと脱イオン水とに分配し、有機相を乾燥させ（ＣａＳ
Ｏ_４）、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％アセトン／ヘキサン）によ
り１−フェニルスルホニルインドールを所望の生成物から完全に分離して１．３ｇの１−
（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドールを透明で無色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．５４（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．８０（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，０．８Ｈｚ），７．０３（
ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ）δ４６．４（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１９．５Ｈｚ），８３．３（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１
６６．５Ｈｚ），１０１．４，１１０．３，１１９．６，１２０．９，１２１．６，１２
８．６，１２９．３，１３６．４ｐｐｍ。Ｃ_１０Ｈ_１０ＮＦ ｍ／ｚ ＭＨ^＋ １６４。

３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イン
ドール（スキーム９、中間体Ｕ）。無水１，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）に溶解し
た１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール及び２，４−ジクロロピリミジン（１
．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の攪拌した、周囲温度の、脱気した、透明、無色の溶液に、塩
化第二鉄（１．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黒色の不透明な溶液を乾燥
窒素雰囲気下、６０℃で１７時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶
液との間で分配した。有機相を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて、２．３ｇの紫色の
油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜９０％
酢酸エチル）により精製して、５５７．５ｍｇの３−（２−クロロピリミジン−４−イル
）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール（Ｕ）を淡黄色粉末として得た。^１
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．
６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．９０
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．４４（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４７．２（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１９．８Ｈｚ），
８２．８（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１６７．７Ｈｚ），１１１．６，１１１．９，１１５．０，１２
２．１，１２２．３，１２３．４，１２５．８，１３４．６，１３７．８，１５９．４，
１６０．８，１６４．９ｐｐｍ。Ｃ_１４Ｈ_１１ＣｌＦＮ_３ ｍ／ｚ ＭＨ^＋ ２７６。

Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−（２−フルオ
ロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（スキーム９、中間
体Ｖ）。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−（２−クロロピリミジン−４−イル）
−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール（Ｕ）（５３５．３ｍｇ、１．９ｍｍ
ｏｌ）及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（３６１．４ｍｇ、１．９
ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４４２．８ｍｇ、２
．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ブランケット下で加熱還流した。還流温度に近づくと、懸濁
した固体は溶解した。還流を一晩続けた後、反応物を冷却し、脱イオン水（２００ｍＬ）
中の急速に攪拌した炭酸水素ナトリウム５％（ｗ／ｖ）溶液中に注いで生成物を沈殿させ
た。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、９２１．４ｍｇのＮ−（４−
フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−（２−フルオロエチル）−
１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｖ）を得た。Ｃ_２１Ｈ_１７Ｆ_２
Ｎ_５Ｏ_３ ｍ／ｚ ＭＨ^＋＝４２６。

Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル
）−４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２
−アミン（スキーム９、中間体Ｗ）。無水１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中の水素化ナ
トリウム、油中６０重量％（３０６．４ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、２
−（ジメチルアミノ）エタノール（０．８ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ア
ニオン形成を０．５時間進行させ、次いでＮ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニト
ロフェニル）−４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリ
ミジン−２−アミン（中間体Ｖ）（６５２．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を一気に添加し
た。反応物はすぐに赤色に変わり、攪拌された。１０分後、ＬＣ−ＭＳは反応が完了する
と報告した。脱イオン水（５ｍＬ）を添加してクエンチし、次いで混合物を酢酸エチルと
飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸
発させて黄色固体を得た。この固体を沸騰酢酸エチル／ヘプタンから再結晶し、冷却する
と鮮黄色の結晶性粉末が析出した。この粉末を濾過により単離し、ヘプタンで洗浄し、乾
燥させて、５７２．０ｍｇのＮ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メト
キシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−（２−フルオロメチル）−１Ｈ−インドール−
３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｗ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ）δ２．２７（ｓ，６Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０１（ｓ，
３Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ
），４．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），
４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ）
，７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２２（ｓ，１Ｈ
），８．３６（ｍ，３Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ）δ４６．２，４７．０（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１９．５Ｈｚ），５７．３，５８．０
，６９．０，８２．８（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１６６．６Ｈｚ），９９．２，１０８．２，１１１
．１，１１３．４，１１９．２，１２１．４，１２２．４，１２２．６，１２２．８，１
２６．０，１３１．３，１３２．８，１３７．６，１５０．６，１５６．２，１５７．７
，１６０．５，１６２．５ｐｐｍ。Ｃ_２５Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ_４ ｍ／ｚ ＭＨ^＋＝４９５。

４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ１−（４−（１−（２−フルオロエチル
）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−６−メトキシベンゼン−１
，３−ジアミン（スキーム９、中間体Ｘ）。酢酸エチル（３０ｍＬ）中のＮ−（４−（２
−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−（
２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｗ）（
３０３．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌した、周囲温度の黄色の懸濁液に、塩化第一ス
ズ二水和物（７０８．３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ブランケット下で４時間還
流加熱した。反応物を冷却させ、次いで脱イオン水（２００ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウ
ムの５％（ｗ／ｖ）溶液に注ぎ、０．５時間攪拌した。次いで、多相混合物を密に詰めた
セライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、液相を
分離した。生成物の残留酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（
ＣａＳＯ_４）、蒸発させて赤色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、メタノール／酢酸エチル中の２％ＮＨ_４ＯＨ（ａｑ）、０〜１０％）で精製して
、Ｘを１６５．４ｍｇの赤色の油状物として単離した。Ｃ_２５Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_２ ｍ／ｚ
ＭＨ^＋＝４６５。

Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（（４−（１−（２−フルオロ
エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキ
シフェニル）アクリルアミド（１１、スキーム９）。無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ
）中の４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ１−（４−（１−（２−フルオロエ
チル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−６−メトキシベンゼン
−１，３−ジアミン（中間体Ｘ）の、すばやく攪拌した、０℃の、窒素ブランケットした
溶液に、塩化３−クロロプロピオニル（３８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっく
り加えた。この添加により、沈殿物が直ちに形成された。懸濁液を０℃でさらに５分間攪
拌し、氷浴を外した。３−クロロプロパンアミド中間体への完全な変換が確認されたら、
脱イオン水（５．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７２６．０ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）
溶液を反応懸濁液に加え、１時間加熱還流し、次いで冷却し、ブライン及び追加のテトラ
ヒドロフランで分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて、４４５．
１ｍｇの橙色の泡状物を得、これをグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、メタノール／酢酸エチル中の２％ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）、０〜１０％）によって精
製し、酢酸エチル／ヘプタンから結晶化させて１３０ｍｇの実施例１１を淡黄色粉末とし
て単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．２８（ｓ，６Ｈ），２．５
８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５
．３Ｈｚ），４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５
Ｈｚ），４．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ
），５．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１７．０，１．９Ｈｚ），６．４８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．８０
（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
δ４５．６，４６．９（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１９．９Ｈｚ），５６．６，５７．９，６０．２，
６９．４，８２．９（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝１６８．２Ｈｚ），１０１．６，１０７．５，１１１
．１，１１３．６，１１６．９，１２１．４，１２２．３，１２２．６，１２３．２，１
２６．０，１２６．６，１３２．６，１３３．２，１３７．６，１４５．３，１４７．８
，１５８．０，１６０．７，１６２．１，１６３．２ｐｐｍ。Ｃ_２８Ｈ_３１ＦＮ_６Ｏ_３
ｍ／ｚ ＭＨ^＋＝５１９。

以下の非限定的な実施例は、上記一般的合成スキーム１〜９に従って調製される、本発
明の特定の態様をさらに示す。

生物学的アッセイ
新規なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物を、以下に記載の手順に
従ってＥＧＦＲに対するそれらの活性について評価した。

細胞培養
Ａ４３１（継代３）及びＮＣＩ−Ｈ１９７５（継代５）細胞（ＡＴＣＣ）を凍結ストッ
クから開始し、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン／
グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、及び０．２５％Ｄ−グルコース（増殖培
地）を補充したＴ１７５フラスコ中のＲＰＭＩ１６４０培地で、加湿した３０℃、５％Ｃ
Ｏ_２インキュベーター中で培養した。細胞単層を０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡ溶液（
ライフテクノロジーズ）に５分間暴露することによって分散させ、溶液を新鮮な増殖培地
で中和した。プールした細胞を遠心分離（２００×ｇ、８分）によりペレット化し、増殖
培地に再懸濁し、自動細胞計数器（ロゴスバイオシステムズ）を用いて細胞計数のために
アリコートを取り出した。細胞は、研究の期間中、正常な形態及び成長特性を維持した。

細胞増殖アッセイ
分散した細胞を遠心分離（２００×ｇ、８分）によってプールし、新鮮な培地に１．０
０Ｅ＋０４細胞／ｍｌの濃度に再懸濁した。２００μＬの細胞懸濁液を黒色壁９６ウェル
プレートの各ウェルに添加し（２，０００細胞／ウェル）、細胞を通常の培養条件下で一
晩付着させた。一晩培養した後、最終濃度が１０、３．３３、１．１１、０．３７０、０
．１２４、０．０４１２、０．０１３７、０．００４６、及び０．００１５μＭになるよ
うに、１ウェルあたり１μＬの試験化合物（ｎ＝３、濃度当たり）を添加した。ウェル中
の最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％ｖ／ｖであった。ビヒクル、未処理、及び無細胞ウェルも
アッセイに含めた。細胞を通常の条件下で毎日目視検査して７２時間培養した。

色素アラマーブルー（レサズリン）を用いて細胞増殖を測定した。レサズリンは細胞酵
素によって還元され、蛍光（５４４ｎＭ励起、６１２ｎｍ発光）であるレゾルフィンにな
る。蛍光強度は細胞数に比例した。レサズリンストック溶液を、４４０μＭのストック濃
度になるようにリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中で調製した。レザズリンストック溶
液（各４０μＬ）を７２時間のインキュベーション時間の６７時間に各ウェルに加えた。
プレートを通常の培養条件に戻し、Ｃｙｔａｔｉｏｎ３マルチモードプレートリーダー（
バイオテック）を用いて７２時間で蛍光測定値を収集した。

データ分析
蛍光測定値を無細胞（バックグラウンド）読み取り値に対して正規化し、ビヒクル対照
ウェルの平均に対して７２時間にわたる総増殖を測定した。各条件（ｎ＝３）について平
均及び標準偏差値を決定した。

表１は、Ａ４３１（野生型）細胞よりもＨ１９７５（二重突然変異体）細胞の増殖を阻
害する優れた選択性を示す、本発明の代表的な化合物の研究からの例示的なデータを含む
。

実施例１及び２のインビボ抗癌活性も図１〜４に示す。

Ｈ１９７５マウス異種移植片モデルにおける実施例１の抗腫瘍活性
Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重突然変異を有する腫瘍に対する実施例１のインビボ抗癌活
性を図１に示す。実施例１は、雌性ヌードマウスにおける皮下に移植されたＨ１９７５ヒ
ト非小細胞肺癌の異種移植片において、６．２５、１２．５、及び２５ｍｇ／ｋｇで評価
された。実施例１は、１日１回、１４日間（６〜１９日目）経口投与した。すべての用量
で、実施例１は耐容性が良好であり、治療に関連する死亡はなかった。６．２５、１２．
５、及び２５ｍｇ／ｋｇで１を用いた治療は、評価期間の中央値がそれぞれ２８．９、３
１．６、及び３４．３日となり、それぞれ、１４、１６．７、及び１９．３日の統計学的
に有意な（Ｐ＜０．０５）腫瘍増殖遅延をもたらした。２５ｍｇ／ｋｇでは、治療は１０
０％発生率で完全縮小をもたらし、マウスの１０％は無腫瘍生存者であった。

Ｈ１９７５マウス異種移植片モデルにおける実施例２の抗腫瘍活性
Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重突然変異を有する腫瘍に対する実施例２のインビボ抗癌活
性を図２に示す。実施例２は、雌性ヌードマウスにおける皮下に移植されたＨ１９７５ヒ
ト非小細胞肺癌腫ゼノグラフにおいて、５０及び１００ｍｇ／ｋｇで評価された。実施例
２には、１日１回、１４日間（７〜２０日目）経口投与した。１００ｍｇ／ｋｇの経口投
与では、実施例２は耐容性が良好であり、それぞれ、１０、１４、及び１７日目の全身腫
瘍組織量の中央値から計算した、１１０．５％、１１６．６％、及び１１６．６％の腫瘍
成長阻害値（％ＴＧＩ）に基づいて有意（Ｐ＜０．０５）の抗癌活性を生じた評価期間（
７５０ｍｍ^３）は３９．６日であり、２２．２日の腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ）をもたらし、
統計学的にも有意であった。治療は１００％発生率で完全な腫瘍の縮小をもたらし、研究
の完了時にマウスの１２．５％は腫瘍が残っていなかった（ＴＦＳ）。

ＨＣＣ８２７マウス異種移植片モデルにおける実施例１の抗腫瘍活性
ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０活性化突然変異を有する腫瘍に対する実施例１のインビボ抗
癌活性を図３に示す。実施例１は、雌性ヌードマウスにおける皮下に移植されたＨＣＣ８
２７ヒト非小細胞肺癌の異種移植片において、６．２５ｍｇ／ｋｇで評価された。実施例
１は、１日１回、１４日間（１３〜２６日目）経口投与した。６．２５ｍｇ／ｋｇの経口
投与では、１は耐容性が良好であり、治療に関連する死亡はなかった。１での治療は、評
価期間の中央値が６１．５日となり、３３．２日の統計学的に有意な（Ｐ＜０．０５）腫
瘍成長遅延をもたらした。治療は投薬の完了時に１００％発生率で完全な腫瘍の縮小をも
たらした。図４は、このモデルにおける２５ｍｇ／ｋｇ経口投与後の血漿、脳、及び腫瘍
組織における実施例１の平均濃度を示す。

前述の実施例及び好ましい実施形態の説明は、特許請求の範囲によって規定される本発
明を限定するものではなく、例示として解釈されるべきである。容易に理解されるように
、特許請求の範囲に記載された本発明から逸脱することなく、前述した特徴の多くの変形
及び組合せを利用することができる。

Claims (47)

1. 式Ｉ：
   の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ；
   ここで、
   Ｇは、置換又は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、置換又は非置換１Ｈ−インダゾー
   ル−３−イル、置換又は非置換２Ｈ−インダゾール−３−イル、及び置換又は非置換ピラ
   ゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、及び置換又は非置換４，５，６，７−テトラ
   ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択され；
   Ｘは、酸素、硫黄、及びメチレンから選択され；
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、及びシアノから選択され；
   Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、同じか又は異なり、独立して、水素、ハロゲン、及びトリフ
   ルオロメチルから選択され；
   Ｒ^５は、低級アルキル、置換されていてもよい３〜６員環のヘテロ環、Ｒ^７Ｒ^８Ｎ−（
   低級アルキル）、及びＲ^７Ｒ^８Ｎ−（シクロアルキルアルキル）から選択され、ここで、
   Ｒ^７及びＲ^８は、同じか又は異なり、独立して、水素、及び低級アルキルから選択され；
   Ｒ^６は、低級アルコキシ及び低級アルキルから選択される。
2. Ｇは、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−
   （２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イン
   ドール−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テ
   トラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾー
   ル−３−イル、及び２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イルからなる群から選択され
   る、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロ
   ドラッグ。
3. Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換又は非置換アゼチジニル、置換又は非置換ピロリジ
   ニル、置換又は非置換ピペリジニル、Ｒ^７Ｒ^８Ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎ＝１〜５）、Ｒ^７
   Ｒ^８Ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）−（ＣＨ_２）_ｍ−（ｍ＝１〜３）であり、ここで
   、Ｒ^７及びＲ^８は、同じか又は異なり、独立して、水素及び低級アルキルから選択される
   、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは
   プロドラッグ。
4. Ｒ^５は、メチル、１−（ジメチルアミノ）−シクロプロピルメチル、３−（ジメチルア
   ミノ）シクロブチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン
   −３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、及び１−メチルピペリジン−４
   −イル、及び２−ジメチルアミノ−エチルから選択される、請求項３に記載の化合物、又
   はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
5. Ｒ^１は、水素、ハロゲン、又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化
   合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
6. Ｒ^１は、水素である、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒
   和物、若しくはプロドラッグ。
7. Ｒ^２は、水素又はハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又は
   その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
8. Ｒ^４は、水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に
   許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
9. Ｒ^２は、水素、Ｆ、又はＣｌであり；
   Ｒ^３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又は−ＣＦ_３であり；
   Ｒ^４は、水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に
   許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
10. Ｘは、酸素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許
    容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
11. Ｘは、硫黄である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許
    容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
12. Ｘは、−ＣＨ_２−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学
    的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
13. 式ＩＩ：
    の構造によって特徴付けられる、請求項１に記載の化合物、又は、その薬学的に許容され
    る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ；
    ここで、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２であり；
    Ｑは、Ｃ−Ｒ^１０又はＮであり；
    Ｒ^９は、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｆであり；
    Ｒ^１０は、Ｈ又はＣＨ_３である。
14. Ｑは、Ｃ−Ｒ^１０である、請求項１３に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
15. Ｒ^９は、ＣＨ_３である、請求項１３又は１４に記載の化合物、又は、その薬学的に許容
    される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
16. Ｘは、Ｏである、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的
    に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
17. 下記構造：
    を有する、請求項１６に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若
    しくはプロドラッグ。
18. 下記構造：
    を有する、請求項１６に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若
    しくはプロドラッグ。
19. Ｘは、Ｓである、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的
    に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
20. 下記構造：
    を有する、請求項１９に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若
    しくはプロドラッグ。
21. Ｘは、ＣＨ_２である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬
    学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
22. 下記構造：
    を有する、請求項２１に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若
    しくはプロドラッグ。
23. Ｒ^９は、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆである、請求項１３又は１４に記載の化合物、又は、その薬学
    的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
24. 下記構造：
    を有する、請求項２３に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若
    しくはプロドラッグ。
25. Ｑは、Ｎである、請求項１３に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒
    和物、若しくはプロドラッグ。
26. 下記構造：
    を有する、請求項２５に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、若
    しくはプロドラッグ。
27. 式Ｖ：
    によって特徴付けられる、請求項１に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、
    溶媒和物、若しくはプロドラッグ；
    ここで、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２である。
28. Ｘは、Ｏである、請求項２３に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒
    和物、若しくはプロドラッグ。
29. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩
    、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
30. からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
31. 請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶
    媒和物、若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤、又
    は賦形剤と、を含む組成物。
32. 第２の治療剤をさらに含む、請求項３１に記載の組成物。
33. 前記第２の治療薬は、異なるＥＧＦＲモジュレーターである、請求項３２に記載の組成
    物。
34. 前記第２の治療剤は、化学療法剤である、請求項３２に記載の組成物。
35. 請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶
    媒和物、若しくはプロドラッグ、あるいは、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の組
    成物を、治療を必要とする患者に治療的に有効な量投与することを含む、ＥＧＦＲ活性に
    関連する疾患又は障害の治療方法。
36. 前記疾患又は障害は、ＥＧＦＲの１つ又は複数の突然変異体と関連する、請求項３５に
    記載の方法。
37. 前記ＥＧＦＲの１つ又は複数の突然変異体は、Ｌ８５８Ｒ活性化突然変異体Ｌ８５８Ｒ
    、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０、Ｇ７１９Ｓ；エクソン１９欠失活性化突然変異体；及びＴ
    ７９０Ｍ耐性変異体から選択される、請求項３６に記載の方法。
38. 前記疾患又は障害は、癌である、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
39. 前記癌は、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、
    結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、及
    び甲状腺腫瘍、並びに、それらの合併症から選択される、請求項３８に記載の方法。
40. 前記癌は、脳腫瘍又は肺癌である、請求項３９に記載の方法。
41. 前記患者に第２の治療剤を投与することを組合せる、請求項３５〜３９のいずれかに記
    載の方法。
42. 前記第２の治療剤は、化学療法剤である、請求項４１に記載の方法。
43. 前記第２の治療薬は、異なるＥＧＦＲモジュレーターである、請求項４１に記載の方法
    。
44. 請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶
    媒和物、若しくはプロドラッグと、対象者の生物学的サンプルを接触させること、あるい
    は、対象者に請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物、又は、その薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記対象者におけるＥＧＦ
    Ｒの変異体を阻害する方法。
45. 請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶
    媒和物、若しくはプロドラッグ、あるいは、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の組
    成物の、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患又は障害の治療のための医薬の製造における使用。
46. 前記疾患又は障害は、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道
    癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リ
    ンパ腫、及び甲状腺腫瘍、並びに、それらの合併症からなる群から選択される癌である、
    請求項４５に記載の使用。
47. 前記疾患又は障害は、脳腫瘍又は肺癌である、請求項４５又は４６に記載の使用。