JP2020138956A - 魚類受精卵抽出物を含有する医薬組成物、皮膚コラーゲン増殖促進剤、薬用化粧品、傷口ドレッシング剤及び抗酸化剤、ならびに魚類受精卵抽出物の用途 - Google Patents
魚類受精卵抽出物を含有する医薬組成物、皮膚コラーゲン増殖促進剤、薬用化粧品、傷口ドレッシング剤及び抗酸化剤、ならびに魚類受精卵抽出物の用途 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】皮膚創傷癒合を促進する、魚類受精卵抽出物を含有する医薬組成物、皮膚コラーゲン増殖促進剤、薬用化粧品、傷口ドレッシング剤及び抗酸化剤、ならびに魚類受精卵抽出物の用途を提供する。【解決手段】本発明の魚類受精卵抽出物を含有する医薬組成物、皮膚コラーゲン増殖促進剤、薬用化粧品、傷口ドレッシング剤及び抗酸化剤、ならびに魚類受精卵抽出物の用途は、魚類受精卵中複合性成分を抽出し、それが備えるフリーラジカルを除去する抗酸化力と、細胞チロシナーゼ活性を抑制し、皮膚線維芽細胞のコラーゲン分泌を促進する機能とを利用することにより、皮膚美白、アンチエイジング及び傷口修復癒合を促進し、皮膚の全方位的な修復と保護を達成する。また、本発明の魚類受精卵抽出物は、皮膚創傷癒合を促進する薬物、化粧品原料及び傷口ドレッシング材の調製に利用される。【選択図】図２
Description
本発明は皮膚創傷癒合に用いられる組成物に関する。
特に、魚類受精卵抽出物が備える抗酸化力、メラニン生成抑制、コラーゲン増殖促進及び促進細胞増殖等機能を利用し、傷口の癒合を促進することにより、環境病原菌による傷口感染の時間と機会を減らすことができる魚類受精卵抽出物を含む医薬組成物、皮膚コラーゲン増殖促進剤、薬用化粧品、傷口ドレッシング剤及び抗酸化剤、ならびに魚類受精卵抽出物の用途に関する。
特に、魚類受精卵抽出物が備える抗酸化力、メラニン生成抑制、コラーゲン増殖促進及び促進細胞増殖等機能を利用し、傷口の癒合を促進することにより、環境病原菌による傷口感染の時間と機会を減らすことができる魚類受精卵抽出物を含む医薬組成物、皮膚コラーゲン増殖促進剤、薬用化粧品、傷口ドレッシング剤及び抗酸化剤、ならびに魚類受精卵抽出物の用途に関する。
生理学上の定義では、組織傷口の癒合（wound healing）のプロセスは概ね、炎症期（inflammation）、増殖期（proliferation）、成熟期（maturation）の三段階に分けられる。炎症期が長くなれば、傷口が感染にさらされる機会が増え、また傷口の癒合が遅れる。
さらに、傷口の回復のプロセスは、表皮層と真皮層との増殖修復に分けられる。通常、外から観察される限りでは、表皮層の癒合は比較的速いが、内部の真皮層が、組織を再構築して原状を回復するには、比較的長い時間が必要である。
さらに、傷口の回復のプロセスは、表皮層と真皮層との増殖修復に分けられる。通常、外から観察される限りでは、表皮層の癒合は比較的速いが、内部の真皮層が、組織を再構築して原状を回復するには、比較的長い時間が必要である。
アジアでは、養殖漁業が非常に進歩している。中でも、養殖によって魚種を家畜化し、種魚として繁殖に用いる技術は、世界をリードしている。
種魚が繁殖期に生産する受精卵の数は、市場の養殖ニーズに応じて、必要分のみ孵化養殖される。そのため、オフシーズン或いは養殖品種の流行が変わった時などには、当該品種の受精卵が過剰となり、廃棄するしかなくなるため、非常にもったいない。
受精卵は完全な個体に発育する能力を有するため、受精卵には、細胞増殖及び分化と関連する可能性がある成長因子、サイトカイン等の各種因子が豊富に含まれているといわれている。
この無駄になってしまう受精卵を有効に利用し、創傷のケアや手当てに応用することができれば、資源を無駄にしないで済むだけでなく、養殖漁業の付加価値を増進することができる。
種魚が繁殖期に生産する受精卵の数は、市場の養殖ニーズに応じて、必要分のみ孵化養殖される。そのため、オフシーズン或いは養殖品種の流行が変わった時などには、当該品種の受精卵が過剰となり、廃棄するしかなくなるため、非常にもったいない。
受精卵は完全な個体に発育する能力を有するため、受精卵には、細胞増殖及び分化と関連する可能性がある成長因子、サイトカイン等の各種因子が豊富に含まれているといわれている。
この無駄になってしまう受精卵を有効に利用し、創傷のケアや手当てに応用することができれば、資源を無駄にしないで済むだけでなく、養殖漁業の付加価値を増進することができる。
前記先行技術には、オフシーズン或いは養殖品種の流行が変わった時などには、当該品種の受精卵が過剰となり、廃棄するしかなくなるため、非常にもったいないという欠点がある。
本発明は魚類受精卵抽出物を含有する医薬組成物、皮膚コラーゲン増殖促進剤、薬用化粧品、傷口ドレッシング剤及び抗酸化剤、ならびに魚類受精卵抽出物の用途を提供することを目的とする。
本発明は、皮膚創傷の癒合を促進し、しかも養殖漁業の付加価値を増進できる魚類受精卵抽出物を含有する医薬組成物、皮膚コラーゲン増殖促進剤、薬用化粧品、傷口ドレッシング剤及び抗酸化剤、ならびに魚類受精卵抽出物の用途を提出する。
そのうち、本発明による医薬組成物は、魚類受精卵抽出物を含有する。該魚類受精卵抽出物は、低温水で魚類受精卵から抽出して得られる。
そのうち、本発明による医薬組成物は、魚類受精卵抽出物を含有する。該魚類受精卵抽出物は、低温水で魚類受精卵から抽出して得られる。
さらに、該魚類はスズキ目魚類である。
さらに、該魚類は、ハタ科マハタ亜科内の全ての属の魚類を含む。
さらに、該魚類は、タマカイ（Epinephelus lanceolatus）、アカマダラハタ（Epinephelus fuscoguttatus）、龍虎斑（Epinephelus fuscoguttatus♀ x Epinephelus lanceolatus♂）、チャイロマルハタ（Epinephelus coioides）、ヤイトハタ（Epinephelus malabaricus）、サラサハタ（Cromileptes altivelis）、スジアラ（Plectropomus leopardus）、キジハタ（Epinephelus akaara）、クエ（Epinephelus bruneus）、マハタ（Epinephelus septemfasciatus）のいずれか一つ、或いはその二つ以上の組合せから選択される。
さらに、該皮膚創傷は切り傷、擦り傷、やけど、日焼けのいずれか一つ、或いはその二つ以上の組合せから選択される。
さらに、該魚類受精卵抽出物の重量パーセンテージ（ｗｔ％）は０．０１〜１％である。
さらに、一つ或いは二つ以上の医薬上許容可能な賦形剤をさらに含む。
さらに、該魚類受精卵抽出物は水液状、粉体状、顆粒状、ジェル状或いはクリーム状のいずれかの状態を呈する。
さらに、該医薬組成物は、経口服用薬型或いは外用薬型を含む。
本発明による魚類受精卵抽出物は、皮膚創傷癒合を促進する薬物の調製に用いられる。
本発明による皮膚コラーゲン増殖促進剤は、前述の魚類受精卵抽出物を含む。
本発明による薬用化粧品は、前述の医薬組成物を含み、皮膚の損傷修復を加速し、チロシナーゼ活性を抑制し、皮膚コラーゲンの増殖を促進する効果を備える。
本発明による魚類受精卵抽出物は、チロシナーゼ活性を抑制し、皮膚コラーゲンの増殖を促進する化粧品原料の調製に用いられる。
本発明による傷口ドレッシング材は、前述の皮膚創傷癒合を促進する医薬組成物を含み、傷口上に被覆される。
本発明による魚類受精卵抽出物は、傷口ドレッシング材の調製に用いられる。
本発明による抗酸化剤は、前述の魚類受精卵抽出物を含む。該魚類受精卵抽出物の濃度は０．２１ｗｔ％で、フリーラジカルを除去する能力を備える。
上述の技術的特徴に基づき、本発明は以下の効果を達成する。
１．魚類受精卵抽出物を取り出し、皮膚創傷患部に使用することで、傷口の癒合を促進でき、炎症期を大幅に短縮できる。真皮層まで傷ついている場合には、真皮層乳頭構造を再構築できる。これにより、傷口の表皮層及び真皮層の予後が良好となる。
２．魚類受精卵抽出物は、フリーラジカルを除去する抗酸化力を備えるため、細胞チロシナーゼ活性を抑制し、皮膚線維芽細胞のコラーゲン分泌を促進することが、出願人らが実施した試験により証明された。よって、基礎化粧品、医療器材の傷口ドレッシング材等の領域にも応用できる。美白、アンチエイジング効果を備えるばかりか、皮膚創傷（プチ整形後の傷、やけど、切り傷、擦り傷或いは日焼けなど）の癒合を加速することができ、応用範囲が非常に広い。
１．魚類受精卵抽出物を取り出し、皮膚創傷患部に使用することで、傷口の癒合を促進でき、炎症期を大幅に短縮できる。真皮層まで傷ついている場合には、真皮層乳頭構造を再構築できる。これにより、傷口の表皮層及び真皮層の予後が良好となる。
２．魚類受精卵抽出物は、フリーラジカルを除去する抗酸化力を備えるため、細胞チロシナーゼ活性を抑制し、皮膚線維芽細胞のコラーゲン分泌を促進することが、出願人らが実施した試験により証明された。よって、基礎化粧品、医療器材の傷口ドレッシング材等の領域にも応用できる。美白、アンチエイジング効果を備えるばかりか、皮膚創傷（プチ整形後の傷、やけど、切り傷、擦り傷或いは日焼けなど）の癒合を加速することができ、応用範囲が非常に広い。
本発明による医薬組成物は、魚類受精卵抽出物を含む。
前述の魚類受精卵抽出物は、従来の低温水抽出方法で獲得される。低温下（１０〜１８℃）で、超音波或いは高速ホモゲナイザーを用いて受精卵に対して均質化処理を行い、受精卵中のタンパク或いはペプチド分子を水液中に入れ、多段階の夾雑物ろ過（１ｍｍ〜０．１ｕｍ孔径のフィルター／フィルム）及び脱臭過程（1g活性炭／1L抽出液）を経て得られる。
前述の魚類受精卵抽出物は、従来の低温水抽出方法で獲得される。低温下（１０〜１８℃）で、超音波或いは高速ホモゲナイザーを用いて受精卵に対して均質化処理を行い、受精卵中のタンパク或いはペプチド分子を水液中に入れ、多段階の夾雑物ろ過（１ｍｍ〜０．１ｕｍ孔径のフィルター／フィルム）及び脱臭過程（1g活性炭／1L抽出液）を経て得られる。
本発明が属する技術領域中で通常の知識を有する者なら誰でも、前述の魚類受精卵抽出物が一種のタンパク質総和という概念にあてはまることが理解できる。つまり、受精卵中に存在する可能性がある、細胞増殖分化と関連するすべてのタンパク質、ペプチド分子はすべて含まれており、その中には多くの未知の成長因子（Growth factor）或いはサイトカイン（Cytokines）が含まれている可能性がある。
世界のゲノムバンクは、ハタ科マハタ亜科魚種については遺伝子解析が未完成であるため、前述の未知の成長因子或いはサイトカインを単離したり定義したりすることはできない（標準品を入手することができない）。
よって、出願人はタンパク質総和という概念をもって前述の魚類受精卵抽出物を定義することにより、細胞増殖及び分化に対して最も有利なタンパク質及びペプチド分子をできる限り魚類受精卵抽出物中に保留し、将来的なアンチエイジング化粧品及び医薬品領域への応用を期する。
世界のゲノムバンクは、ハタ科マハタ亜科魚種については遺伝子解析が未完成であるため、前述の未知の成長因子或いはサイトカインを単離したり定義したりすることはできない（標準品を入手することができない）。
よって、出願人はタンパク質総和という概念をもって前述の魚類受精卵抽出物を定義することにより、細胞増殖及び分化に対して最も有利なタンパク質及びペプチド分子をできる限り魚類受精卵抽出物中に保留し、将来的なアンチエイジング化粧品及び医薬品領域への応用を期する。
好ましくは、前述の魚類はスズキ目魚類である。
好ましくは、前述の魚類は、ハタ科マハタ亜科内の全ての属の魚類を含む。
好ましくは、前述の魚類はタマカイ、アカマダラハタ、龍虎斑、チャイロマルハタ、ヤイトハタ、サラサハタ、スジアラ、キジハタ、クエ、マハタのいずれか一つ或いはその二つ以上の組合せから選択される。
この他、前述の魚類受精卵は、上述の任意の２品種が交雑して生まれた新品種系受精卵でもよく、親世代の優良な遺伝を兼ね備えている。
前述の魚類は、捕獲され、養殖された後に大量に人工繁殖された魚種であり、すでに大量に繁殖できる手段が確保されているため、取得可能な数の受精卵により、抽出物を量産し市場に供給することができ、産業上の利用価値を備えている。
好ましくは、前述の魚類は、ハタ科マハタ亜科内の全ての属の魚類を含む。
好ましくは、前述の魚類はタマカイ、アカマダラハタ、龍虎斑、チャイロマルハタ、ヤイトハタ、サラサハタ、スジアラ、キジハタ、クエ、マハタのいずれか一つ或いはその二つ以上の組合せから選択される。
この他、前述の魚類受精卵は、上述の任意の２品種が交雑して生まれた新品種系受精卵でもよく、親世代の優良な遺伝を兼ね備えている。
前述の魚類は、捕獲され、養殖された後に大量に人工繁殖された魚種であり、すでに大量に繁殖できる手段が確保されているため、取得可能な数の受精卵により、抽出物を量産し市場に供給することができ、産業上の利用価値を備えている。
本発明の実施形態中では、前述のタマカイ、アカマダラハタ、龍虎斑、チャイロマルハタ、ヤイトハタ等数種の魚類の受精卵を、同じ比率で混合し、抽出して得られた抽出物を例として説明するが、これは多品種の魚類受精卵の混合物であるか、単一品種の受精卵の抽出物であるかを限定するためのものではない。
本発明が属する技術領域中で通常の知識を有する者は、同品種の魚類から生まれる受精卵の抽出物が具備する効果が推測可能な範囲内に属しており、相同或いは接近していることを理解することができる。
本発明が属する技術領域中で通常の知識を有する者は、同品種の魚類から生まれる受精卵の抽出物が具備する効果が推測可能な範囲内に属しており、相同或いは接近していることを理解することができる。
本発明の実施形態において、前述の魚類受精卵抽出物の重量パーセンテージ濃度は凡そ０．０１〜１ｗｔ％である。
濃度範囲の境界は、理論上、濃度が高ければ高いほど、出現する効果も高いはずである。
但し、皮膚に対する使用の安全性を考慮し、皮膚パッチの安全性評価後、濃度１ｗｔ％を上限とする。
好ましくは、前述の魚類受精卵抽出物は、水液状、ジェル状、或いはフリーズドライを経た粉体状、顆粒状、或いは乳化作用を経たクリーム状のいずれかの状態を呈し、異なる薬型のニーズに対応する。
当然、本発明の医薬組成物は、一つ或いは二つ以上の医薬上許容可能な賦形剤をさらに含む。これにより、薬型はさらに多様となる。
好ましくは、該医薬組成物は、経口服用薬型或いは外用薬型を含む。
因伝統的に食用に供される魚類の受精卵は、食用可能な食材と認定されているため、径口服用薬型として使用でき、口腔内膜などにも使用できると考えられる。
本発明の実施形態中では、水液状（従来のエッセンス剤型）の外用薬型を、各種試験の例として説明する。
濃度範囲の境界は、理論上、濃度が高ければ高いほど、出現する効果も高いはずである。
但し、皮膚に対する使用の安全性を考慮し、皮膚パッチの安全性評価後、濃度１ｗｔ％を上限とする。
好ましくは、前述の魚類受精卵抽出物は、水液状、ジェル状、或いはフリーズドライを経た粉体状、顆粒状、或いは乳化作用を経たクリーム状のいずれかの状態を呈し、異なる薬型のニーズに対応する。
当然、本発明の医薬組成物は、一つ或いは二つ以上の医薬上許容可能な賦形剤をさらに含む。これにより、薬型はさらに多様となる。
好ましくは、該医薬組成物は、経口服用薬型或いは外用薬型を含む。
因伝統的に食用に供される魚類の受精卵は、食用可能な食材と認定されているため、径口服用薬型として使用でき、口腔内膜などにも使用できると考えられる。
本発明の実施形態中では、水液状（従来のエッセンス剤型）の外用薬型を、各種試験の例として説明する。
本発明による魚類受精卵抽出物は、薬物の調製に用いられる。
本発明による薬用化粧品は、前述の医薬組成物を含み、皮膚の損傷修復を加速し、チロシナーゼ活性を抑制し、皮膚コラーゲンの増殖を促進する効果を備える。
本発明による魚類受精卵抽出物は、チロシナーゼ活性を抑制し、皮膚コラーゲンの増殖を促進する化粧品原料の調製に用いられる。
本発明による傷口ドレッシング材は、前述の医薬組成物を含み、傷口上に被覆される。
本発明による魚類受精卵抽出物は、傷口ドレッシング材の調製に用いられる。
本発明による抗酸化剤は、前述の魚類受精卵抽出物を使用し、該魚類受精卵抽出物の濃度が０．２１ｗｔ％である時に、フリーラジカルを除去する能力を備える。
（一実施形態）
本発明の実施形態は、以下の通りである。
１．細胞毒性試験
図１は、本発明の実施形態における魚類受精卵抽出物の細胞毒性テストの生存率の結果を示す図である。
本発明が属する技術領域中で通常の知識を有する者が理解可能な細胞増殖／生存アッセイ法（MTT assay）を利用し、ヒト皮膚線維芽細胞（Hs68）の成長に対する魚類受精卵抽出物の影響を分析した。
異なる濃度の前述の魚類受精卵抽出物（0.01wt%、0.05wt%、0.1wt%及び0.5wt%）を加え、２４時間培養後に観察を行った。
その内、前述の濃度0.01wt%、0.05wt%、0.1wt%及び0.5wt%は、280nm吸光値を測定し、換算したもので、含まれる総タンパク質濃度は順番に約0.03mg/ml、0.15mg/ml、0.3mg/ml及び1.5mg/mlである。
上述の各組の細胞の型態を顕微鏡で撮影した結果、0.5%高濃度に達した時、細胞外観には顕著な変化はなく、明確な傷害もないことが発見され、その成長に対して不良な影響がないことが示された。各組を計算すると、該Hs68細胞はなお90%以上の生存率を有し、前述の魚類受精卵抽出物はHs68細胞に対して毒性影響がないことが示された。
本発明の実施形態は、以下の通りである。
１．細胞毒性試験
図１は、本発明の実施形態における魚類受精卵抽出物の細胞毒性テストの生存率の結果を示す図である。
本発明が属する技術領域中で通常の知識を有する者が理解可能な細胞増殖／生存アッセイ法（MTT assay）を利用し、ヒト皮膚線維芽細胞（Hs68）の成長に対する魚類受精卵抽出物の影響を分析した。
異なる濃度の前述の魚類受精卵抽出物（0.01wt%、0.05wt%、0.1wt%及び0.5wt%）を加え、２４時間培養後に観察を行った。
その内、前述の濃度0.01wt%、0.05wt%、0.1wt%及び0.5wt%は、280nm吸光値を測定し、換算したもので、含まれる総タンパク質濃度は順番に約0.03mg/ml、0.15mg/ml、0.3mg/ml及び1.5mg/mlである。
上述の各組の細胞の型態を顕微鏡で撮影した結果、0.5%高濃度に達した時、細胞外観には顕著な変化はなく、明確な傷害もないことが発見され、その成長に対して不良な影響がないことが示された。各組を計算すると、該Hs68細胞はなお90%以上の生存率を有し、前述の魚類受精卵抽出物はHs68細胞に対して毒性影響がないことが示された。
２．フリーラジカル除去能力試験
本発明の実施形態は、抗酸化力測定に常用されるDPPH（1,1-ジフェニル-2-トリニトロフェニルヒドラジン; 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl）を試薬に用いて測定を行った。
三回試験の結果、以下のことが発見された。
本発明中の前述の魚類受精卵抽出物のフリーラジカル抑制率は50%濃度（IC50）で2.11ア0.31mg/ml、換算重量パーセンテージは0.21%前後であった。即ち、これらは50%のフリーラジカルを除去する能力を備える。
これより、以下のことが証明された。すなわち、前述の魚類受精卵抽出物は、フリーラジカルを除去する抗酸化能力を備え、環境フリーラジカルの侵襲への皮膚の抵抗に協力し、皮膚の老化現象を緩和できる。
本発明の実施形態は、抗酸化力測定に常用されるDPPH（1,1-ジフェニル-2-トリニトロフェニルヒドラジン; 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl）を試薬に用いて測定を行った。
三回試験の結果、以下のことが発見された。
本発明中の前述の魚類受精卵抽出物のフリーラジカル抑制率は50%濃度（IC50）で2.11ア0.31mg/ml、換算重量パーセンテージは0.21%前後であった。即ち、これらは50%のフリーラジカルを除去する能力を備える。
これより、以下のことが証明された。すなわち、前述の魚類受精卵抽出物は、フリーラジカルを除去する抗酸化能力を備え、環境フリーラジカルの侵襲への皮膚の抵抗に協力し、皮膚の老化現象を緩和できる。
３．チロシナーゼ活性抑制試験
本発明実施形態では、マウスのメラニン細胞瘤細胞株（B16-F10; BCRC60031）により試験を行い、対照組（未処理）と実験組に分けた。
実験組は、0.0125wt%の前述の魚類受精卵抽出物と細胞を７２時間処理培養し、細胞を取った。20mM Tris-0.1% Triton X-100で、細胞を溶解後に遠心分離を行い、一部の上澄み液を取りタンパク質定量分析を行った。
さらに、その上澄み液を取り、L-DOPA（L-3,4-Dihydroxyphenylanine）溶液中に入れ、３７℃で１０分間反応させた後、４７５ｎｍ吸光値を測った。
換算により得られた結果は以下の通りである。
対照組のチロシナーゼ活性を100%とすると、実験組中のチロシナーゼ活性は76.93%だけである。言い換えれば、0.0125wt%の前述の魚類受精卵抽出物は、23.07%のチロシナーゼ活性抑制率を備える。
上述の試験により、以下のことが証明された。すなわち、前述の魚類受精卵抽出物は、確実にチロシナーゼ活性を抑制する効果を備えるため、皮膚メラニンの生成を抑制し、美白効果を備える。
本発明実施形態では、マウスのメラニン細胞瘤細胞株（B16-F10; BCRC60031）により試験を行い、対照組（未処理）と実験組に分けた。
実験組は、0.0125wt%の前述の魚類受精卵抽出物と細胞を７２時間処理培養し、細胞を取った。20mM Tris-0.1% Triton X-100で、細胞を溶解後に遠心分離を行い、一部の上澄み液を取りタンパク質定量分析を行った。
さらに、その上澄み液を取り、L-DOPA（L-3,4-Dihydroxyphenylanine）溶液中に入れ、３７℃で１０分間反応させた後、４７５ｎｍ吸光値を測った。
換算により得られた結果は以下の通りである。
対照組のチロシナーゼ活性を100%とすると、実験組中のチロシナーゼ活性は76.93%だけである。言い換えれば、0.0125wt%の前述の魚類受精卵抽出物は、23.07%のチロシナーゼ活性抑制率を備える。
上述の試験により、以下のことが証明された。すなわち、前述の魚類受精卵抽出物は、確実にチロシナーゼ活性を抑制する効果を備えるため、皮膚メラニンの生成を抑制し、美白効果を備える。
４．コラーゲン増殖促進試験
図２は、本発明の実施形態における魚類受精卵抽出物によるヒト線維芽細胞株（Hs68）処理後のコラーゲン増殖促進の効果を示す図である。
本発明の実施形態は、従来の総コラーゲン分析キット（Total Collagen Assay kit, BioVision）により測定分析を行った。試験中ではヒト線維芽細胞が試験対象で、前述の魚類受精卵抽出物を添加して培養を行い、得られた濃度点はそれぞれ対照組が（0%）、0.01%、0.05%、0.1%及び0.5%で、各試験は三回行った。２４時間培養後に細胞を取り、20mM Tris-0.1% Triton X-100細胞を溶解後に遠心分離を行い、タンパク質溶液を収集し測定分析を行った。個別に560nm吸光値を得て、換算した結果、以下のことが発見された。
対照組と比較すると、前述の魚類受精卵抽出物0.01%、0.05%、0.1%、0.5%は順番にそれぞれ約24%、48.2%、88.2%及び126.4%のコラーゲン増殖率を有し、しかもP<0.05（図中＊位置参照）で、対照組と顕著な差異を示した。
本実施形態は、前述の0.01%、0.05%、0.1%、0.5%等、四つの濃度点で試験を行い、しかもデータ結果の線形性規則に基づき合理的に推測すると、濃度が0.5%以上上がるとそれに従って高くなり、より良いコラーゲン増殖率が得られることが予期される。よって、通常の知識を有する者は、この濃度範囲が、本発明のコラーゲン増殖促進効果を達成可能な制限とはならないことを理解可能である。
従来の背景知識では、コラーゲンは皮膚細胞の細胞外基質の主要な組成成分であり、それにより皮膚は弾力を保持し、コラーゲンの流失と老化が、皮膚の弾力を失わせ、シワを生み出すと認知されている。
この従来の知見と上述の試験結果から、以下のことが分かった。すなわち、本発明の医薬組成物は、皮膚内コラーゲンの増殖を促進し、皮膚を引き締め、弾力を回復させ、シワを伸ばす効果があり、皮膚のアンチエイジングを実現できる。
図２は、本発明の実施形態における魚類受精卵抽出物によるヒト線維芽細胞株（Hs68）処理後のコラーゲン増殖促進の効果を示す図である。
本発明の実施形態は、従来の総コラーゲン分析キット（Total Collagen Assay kit, BioVision）により測定分析を行った。試験中ではヒト線維芽細胞が試験対象で、前述の魚類受精卵抽出物を添加して培養を行い、得られた濃度点はそれぞれ対照組が（0%）、0.01%、0.05%、0.1%及び0.5%で、各試験は三回行った。２４時間培養後に細胞を取り、20mM Tris-0.1% Triton X-100細胞を溶解後に遠心分離を行い、タンパク質溶液を収集し測定分析を行った。個別に560nm吸光値を得て、換算した結果、以下のことが発見された。
対照組と比較すると、前述の魚類受精卵抽出物0.01%、0.05%、0.1%、0.5%は順番にそれぞれ約24%、48.2%、88.2%及び126.4%のコラーゲン増殖率を有し、しかもP<0.05（図中＊位置参照）で、対照組と顕著な差異を示した。
本実施形態は、前述の0.01%、0.05%、0.1%、0.5%等、四つの濃度点で試験を行い、しかもデータ結果の線形性規則に基づき合理的に推測すると、濃度が0.5%以上上がるとそれに従って高くなり、より良いコラーゲン増殖率が得られることが予期される。よって、通常の知識を有する者は、この濃度範囲が、本発明のコラーゲン増殖促進効果を達成可能な制限とはならないことを理解可能である。
従来の背景知識では、コラーゲンは皮膚細胞の細胞外基質の主要な組成成分であり、それにより皮膚は弾力を保持し、コラーゲンの流失と老化が、皮膚の弾力を失わせ、シワを生み出すと認知されている。
この従来の知見と上述の試験結果から、以下のことが分かった。すなわち、本発明の医薬組成物は、皮膚内コラーゲンの増殖を促進し、皮膚を引き締め、弾力を回復させ、シワを伸ばす効果があり、皮膚のアンチエイジングを実現できる。
５．やけど癒合促進試験
実験は以下の三組に分けて行った。すなわち、対照組（注射用生理食塩水処理）、試験Ａ組（前述の魚類受精卵抽出物0.05wt%）及び試験Ｂ組（チャイロマルハタ受精卵抽出物0.05wt%）の三組である。
各６匹のラットを用い、各ラットに麻酔後、背中の皮膚上に９２℃の銅棒を１２秒接触させ、直径２センチ前後の円形の深二度やけどを作った後、第０、１、２、３、５、７、９、１２、１５、１８、２１、２４日に傷口をきれいにし、投薬及び包覆した。
傷口を０、１、２、３、５、７、９、１２、１５、１８、２１、２４、２８日、Isofluraneで動物に麻酔を行い、カメラで撮影し保存し（傷口横には校正用のscaleシールを付す）、スライドで傷口をなぞった後にスキャンしてイメージファイルとした。次にImage Jソフトにより分析し、傷口の癒合パーセンテージ（wound healing rate, %）を計算した。
傷口の癒合パーセンテージ％＝［（第０日傷口面積−第Ｎ日傷口面積）／第０日傷口面積］×100%。
実験は以下の三組に分けて行った。すなわち、対照組（注射用生理食塩水処理）、試験Ａ組（前述の魚類受精卵抽出物0.05wt%）及び試験Ｂ組（チャイロマルハタ受精卵抽出物0.05wt%）の三組である。
各６匹のラットを用い、各ラットに麻酔後、背中の皮膚上に９２℃の銅棒を１２秒接触させ、直径２センチ前後の円形の深二度やけどを作った後、第０、１、２、３、５、７、９、１２、１５、１８、２１、２４日に傷口をきれいにし、投薬及び包覆した。
傷口を０、１、２、３、５、７、９、１２、１５、１８、２１、２４、２８日、Isofluraneで動物に麻酔を行い、カメラで撮影し保存し（傷口横には校正用のscaleシールを付す）、スライドで傷口をなぞった後にスキャンしてイメージファイルとした。次にImage Jソフトにより分析し、傷口の癒合パーセンテージ（wound healing rate, %）を計算した。
傷口の癒合パーセンテージ％＝［（第０日傷口面積−第Ｎ日傷口面積）／第０日傷口面積］×100%。
図３は、本発明の実施形態中における魚類受精卵抽出物でラット皮膚のやけど処理後の癒合状況を示す画像である。図中から以下のことが明確に見て取れる。
試験Ａ組と試験Ｂ組は、やけど作成後、第２日にすでに傷口が癒合縮小する状況が出現した。それに比べ、対照組では第５日にようやく傷口が癒合縮小する状況がみられた。このことから、前者の方が、確実に２〜３日傷口の癒合修復メカニズムの起動が早いことがわかる。これにより、以下のことが証明された。すなわち、前述の魚類受精卵抽出物は、やけどに対して癒合を早め、促進する効果を備える。
試験Ａ組と試験Ｂ組は、やけど作成後、第２日にすでに傷口が癒合縮小する状況が出現した。それに比べ、対照組では第５日にようやく傷口が癒合縮小する状況がみられた。このことから、前者の方が、確実に２〜３日傷口の癒合修復メカニズムの起動が早いことがわかる。これにより、以下のことが証明された。すなわち、前述の魚類受精卵抽出物は、やけどに対して癒合を早め、促進する効果を備える。
図４は、本発明の実施形態中における魚類受精卵抽出物でラット皮膚のやけど処理後の傷口癒合促進の効果を示した図である。図中から以下のことが明確に発見された。
対照組に比べ、前述の試験Ａ組と試験Ｂ組は、確実に傷口の癒合を早め、しかも促進できる。
統計学上、試験Ａ組は第３、５、９、１２、１５、１９及び２１日（図中のａ位置参照）と対照組を比べると、顕著な差異（P<0.05）を備える。
この結果から以下のことが推測できる。すなわち、前述の魚類受精卵の多品種混合により得られた抽出物の効果は、単一品種により得られた抽出物より優れている。
対照組に比べ、前述の試験Ａ組と試験Ｂ組は、確実に傷口の癒合を早め、しかも促進できる。
統計学上、試験Ａ組は第３、５、９、１２、１５、１９及び２１日（図中のａ位置参照）と対照組を比べると、顕著な差異（P<0.05）を備える。
この結果から以下のことが推測できる。すなわち、前述の魚類受精卵の多品種混合により得られた抽出物の効果は、単一品種により得られた抽出物より優れている。
図５は、本発明の実施形態におけるラット皮膚のやけどに対する魚類受精卵抽出物処理後の皮膚組織切片を染色して示した図である。
本試験は、やけど作成後第１４日（傷口増殖期）、各組ともアットランダムにラットを犠牲にし、その背面部やけどの部位の皮膚を取り、第２８日（傷口成熟期）に残りのラットをすべて犠牲にし、同様にその背面部やけどの皮膚部位を取り、直接１０％（v/v）ホルマリン溶液中に少なくとも２４時間浸した後に、組織切片及び染色（H&E stain）を行った。
図中に示したのは顕微写真下での観察結果（４０ｘ、２００ｘ）である。
第１４日に、各組の傷口位置は、瘡蓋を形成し（図中＊位置参照）、新生上皮（図中＆位置参照）、多核白血球浸潤、線維芽細胞浸潤、新生血管及びコラーゲン表現において顕著な差異はなかった。
第２８日に、対照組と比較した。
前述の試験Ａ組と試験Ｂ組の線維芽細胞増殖程度はさらに顕著で（p<0.05）、大量のコラーゲン分泌を示し、これにより表皮層及び真皮層の皮膚は新生修復を行ったことがわかった（図中＆位置参照）。
前述の試験Ａ組は、他の二組に比べ、新生表皮組織が下へと真皮層まで延伸している状況が見られ、原始の真皮乳頭（dermal papilla）構造が再建されていることがわかった（図中矢印で表示）。
これにより、表皮と真皮の接合面は拡大し、両者の堅固な接合に有利で、表皮が真皮の血管から栄養を獲得し、新生皮膚組織構造の回復がより完全となることがわかる。
本試験は、やけど作成後第１４日（傷口増殖期）、各組ともアットランダムにラットを犠牲にし、その背面部やけどの部位の皮膚を取り、第２８日（傷口成熟期）に残りのラットをすべて犠牲にし、同様にその背面部やけどの皮膚部位を取り、直接１０％（v/v）ホルマリン溶液中に少なくとも２４時間浸した後に、組織切片及び染色（H&E stain）を行った。
図中に示したのは顕微写真下での観察結果（４０ｘ、２００ｘ）である。
第１４日に、各組の傷口位置は、瘡蓋を形成し（図中＊位置参照）、新生上皮（図中＆位置参照）、多核白血球浸潤、線維芽細胞浸潤、新生血管及びコラーゲン表現において顕著な差異はなかった。
第２８日に、対照組と比較した。
前述の試験Ａ組と試験Ｂ組の線維芽細胞増殖程度はさらに顕著で（p<0.05）、大量のコラーゲン分泌を示し、これにより表皮層及び真皮層の皮膚は新生修復を行ったことがわかった（図中＆位置参照）。
前述の試験Ａ組は、他の二組に比べ、新生表皮組織が下へと真皮層まで延伸している状況が見られ、原始の真皮乳頭（dermal papilla）構造が再建されていることがわかった（図中矢印で表示）。
これにより、表皮と真皮の接合面は拡大し、両者の堅固な接合に有利で、表皮が真皮の血管から栄養を獲得し、新生皮膚組織構造の回復がより完全となることがわかる。
上述の動物やけど癒合試験結果から、以下のことが分かった。
この種の深刻な二度のやけど、傷及び表皮層及び真皮層は、ある程度深刻な皮膚創傷である。
本発明は、この種の深刻な皮膚創傷の癒合修復において、明確な効果を備えることが証明された。
よって、本発明が属する技術領域中で通常の知識を有する者は、以下のことを当然、理解可能であると我々は信じる。
前述の魚類受精卵抽出物は、一般的な傷及び表皮層の軽度な皮膚創傷（美容皮膚科におけるレーザーによる低侵襲の創傷、軽度なやけど、切り傷、擦り傷或いは日焼け）に対して、傷口の癒合修復を促進する相同の効果を備えることは当然である。
この種の深刻な二度のやけど、傷及び表皮層及び真皮層は、ある程度深刻な皮膚創傷である。
本発明は、この種の深刻な皮膚創傷の癒合修復において、明確な効果を備えることが証明された。
よって、本発明が属する技術領域中で通常の知識を有する者は、以下のことを当然、理解可能であると我々は信じる。
前述の魚類受精卵抽出物は、一般的な傷及び表皮層の軽度な皮膚創傷（美容皮膚科におけるレーザーによる低侵襲の創傷、軽度なやけど、切り傷、擦り傷或いは日焼け）に対して、傷口の癒合修復を促進する相同の効果を備えることは当然である。
上記の各種試験結果により、以下のことが証明された。
前述の魚類受精卵抽出物は、抗酸化能力、メラニン生成抑制、皮膚コラーゲン増殖増進、及び皮膚創傷癒合促進等の顕著な効果を確実に備える。
本発明は、医薬品、薬用化粧品及び医療器材であるドレッシング材の開発への応用における潜在力を備えており、漁業及び消費者に利益をもたらすことができる。
前述の魚類受精卵抽出物は、抗酸化能力、メラニン生成抑制、皮膚コラーゲン増殖増進、及び皮膚創傷癒合促進等の顕著な効果を確実に備える。
本発明は、医薬品、薬用化粧品及び医療器材であるドレッシング材の開発への応用における潜在力を備えており、漁業及び消費者に利益をもたらすことができる。
前述した本発明の実施形態は、本発明を限定するものではなく、本発明により保護される範囲は、特許請求の範囲を基準とする。
Claims (16)
- 皮膚創傷の癒合を促進し、低温水で魚類の受精卵を抽出して得られる魚類受精卵抽出物を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 前記魚類はスズキ目の魚類であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記魚類はハタ科マハタ亜科内の全ての属の魚類を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記魚類はタマカイ、アカマダラハタ、龍虎斑、チャイロマルハタ、ヤイトハタ、サラサハタ、スジアラ、キジハタ、クエ、マハタのいずれか一つ或いはその二つ以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記皮膚創傷は切り傷、擦り傷、やけど、日焼けのいずれか一つ或いはその二つ以上の組合せから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記魚類受精卵抽出物の濃度は０．０１〜１ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
- 一つ或いは二つ以上の医薬上許容可能な賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記魚類受精卵抽出物は水液状、粉体状、顆粒状、ジェル状或いはクリーム状のいずれかの状態を呈することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
- 経口服用薬型或いは外用薬型を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
- 皮膚創傷癒合を促進する薬物の調製に用いられることを特徴とする、魚類受精卵抽出物の用途。
- 請求項１に記載の魚類受精卵抽出物を含むことを特徴とする、皮膚コラーゲン増殖促進剤。
- 請求項１に記載の魚類受精卵抽出物を使用し、皮膚の損傷の修復を加速し、チロシナーゼ活性を抑制し、皮膚コラーゲンの増殖を促進する効果を備えることを特徴とする、薬用化粧品。
- チロシナーゼ活性を抑制し、皮膚コラーゲンの増殖を促進する化粧品原料の調製に用いられることを特徴とする、魚類受精卵抽出物の用途。
- 請求項１に記載の魚類受精卵抽出物を使用し、傷口上に被覆されて、皮膚創傷癒合を促進することを特徴とする、傷口ドレッシング材。
- 皮膚創傷癒合を促進する傷口ドレッシング材の調製に用いられることを特徴とする、魚類受精卵抽出物の用途。
- 請求項１に記載の魚類受精卵抽出物を使用し、前記魚類受精卵抽出物の濃度は０．２１ｗｔ％で、フリーラジカルを除去する能力を備えることを特徴とする、抗酸化剤。
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