JP2020112558A - 疾患をd−アミノ酸オキシダーゼ(daao)阻害により治療するための薬物 - Google Patents
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Abstract
Description
材料
D−アラニン、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(HPPA)、ブタ腎臓DAAO、ペルオキシダーゼ、トリス塩基(Tris-base)、エソメプラゾール、N−デスメチルクロザピン、ナルブフィン及びアモジアキンはSigma-Aldrich Co. LLC.(Sigma-Aldrich、米国)から購入した。トリス−ヒドロクロリドはinvitrogen(Life Technologies Corporation、米国)から購入した。5−O−デスメチル−オメプラゾール及びオランザピンはToronto Research Chemicals(カナダ)から購入した。PM−BRL 36583A及びPM−BRL 36610AはGlaxo Smith Kline(英国)からの寄進を受けた。デュロキセチンはSequoia Research Products(英国)から購入した。ブラック96ウェルプレートはNunc(Thermo Scientific、米国)から購入した。
DAAO結晶構造はタンパク質データバンク(Schnell, E.; Sizemore, M.; Karimzadegan, S.; Chen, L.; Bredt, D. S.; Nicoll, R. A., Direct interactions between PSD-95 and stargazin control synaptic AMPA receptor number. Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99 (21), 13902-7)(PDB ID:3G3E)から入手した。DrugBank(DrugBank http://www.drugbank.ca/)並びに薬物代謝物及び化合物の自社(our in-house)コレクションから合計1463の化合物を仮想スクリーニングに使用した。これらの化合物を、金属原子を含有する分子及び分子量が100g/mol〜700g/mol範囲外の分子を除外することによりサブセットにまで縮小した。その結果、合計1367の化合物が下記のステップに合わせて予め選択された。これらの化合物を、ChemAxon(Weber, L, JChem Base - ChemAxon. Chem World-Uk 2008, 5 (10), 65-66)により提出された力場mmff94(Halgren, T. A., Merck molecular force field .1. Basis, form, scope, parameterization, and performance of MMFF94. J Comput Chem 1996, 17 (5-6), 490-519)を用いて幾何学的に最適化した。DAAO結晶構造は単量体のみの状態を保ったままであった。MGL−ツールパッケージ(MGL−ツールパッケージ。http://mgltools.scripps.edu/)を用いて、DAAO結晶構造において水を取り出し、水素を付加した。化合物3−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンを結晶複合体にて取り出し、コファクターFADを保持した。化合物の部分電荷を、MGL−ツールパッケージ(MGL−ツールパッケージ。http://mgltools.scripps.edu/)を用いて割り当てた。合計1367の化合物を、AutoDock Vina(Trott, O.; Olson, A. J., Software News and Update AutoDock Vina: Improving the Speed and Accuracy of Docking with a New Scoring Function, Efficient Optimization, and Multithreading. J Comput Chem 2010, 31 (2), 455-461)を用いてDAAO−FAD複合体にドッキングした。ドッキングスコアは提出されたAMBER力場に基づくものであった(Cornell, W. D.; Cieplak, P.; Bayly, C. I.; Gould, I. R.; Merz, K. M.; Ferguson, D. M.; Spellmeyer, D. C; Fox, T.; Caldwell, J. W.; Kollman, P. A., A second generation force field for the simulation of proteins, nucleic acids, and organic molecules (vol 117, pg 5179, 1995). J Am Chem Soc 1996, 118 (9), 2309-2309)。ドッキングボックスは20Å四方であり、DAAO結晶構造においてその中心配位は(10.932、−36.407、31.470)であった。探索に費やした時間である網羅性値(exhaustiveness value)の設定は8であった。ドッキングスコアが最も有利な上位100の化合物を選択して、MDSステップに加えた。
各化合物に対してエネルギーが最も低い結合形態を選び、GROMACSバージョン4.5.2及びGROMOS 53A6力場を用いることによりMDSプロセスを行う(Oostenbrink, C; Soares, T. A.; van der Vegt, N. F. A.; van Gunsteren, W. F., Validation of the 53A6 GROMOS force field. Eur Biophys J Biophy 2005, 34 (4), 273-284)。タンパク質構造をSPC216タイプの水分子の単純な立方体の周期箱(cubic periodic box)に入れ、タンパク質と箱の各縁との間の距離を0.9nmに設定した。全体の静電気的な中性及び等張状態を維持するために、Na+イオン及びCl−イオンをこのソルベーションボックス(solvation box)内にランダムに配置した。適切な構造を維持し、不利なファンデルワールス力による接触を除くために、最急降下アルゴリズムを用いた1000ステップのエネルギー最小化を、1000kJ/mol・nmより小さいステップ間差というエネルギー最小化の集束基準にて用いた。エネルギー最小化の後、システムを一定の温度(300K)、圧力(1atm)及び0.001ps(1fs)の時間ステップにて1ns分子動的シミュレーションに供し、1000ステップごとにシステムの配位を記録した。
DAAO酵素活性アッセイをOguri et alのレポートに従い変更した(Oguri, S., Screening of d-amino acid oxidase inhibitor by a new multi-assay method. Food chemistry 2007, 100 (2), 616)。DAAO活性は、基質D−アラニン反応を用いて過酸化水素(H2O2)を生成させ、更に3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(HPPA)と反応させることにより測定した。HPPAはH2O2及びペルオキシダーゼにより酸化し、蛍光性二量体となり、これをDAAOの活性を表すものとして測定した。DAAOの基質は50mM D−アラニン(0.2M トリス−HClバッファー(pH8.3)に溶解)中で調製した。100ulのD−アラニン溶液を、31.36nM、94.08nM、0.28uM、0.85uM、2.54uM、7.62uM、22.86uM、68.59uM、0.21mM、0.62mM、1.85mM、5.56mM、16.67mM及び50.00mMの範囲の様々な薬物濃度の4ulの(100%の)ジメチルスルホキシド(DMSO)と混合した。各反応濃度における最終DMSO濃度は0.167%であった。10ulのD−アラニンと薬物との混合物をブラック96ウェルプレートにおいて37℃で5分間、220ulのReaction Master Mixとインキュベートした。Reaction Master Mixには、110の反応アッセイについて110ulの5U/mL ブタ腎臓DAAO(Sigma-Aldrich、米国)溶液(0.2M トリス−HClバッファー(pH8.3)に溶解)と、1.1mLの15U/mL ペルオキシダーゼ溶液(0.2M トリス−HClバッファー(pH8.3)に溶解)と、1.1mLの20mM HPPA溶液(0.2M トリス−HClバッファー(pH8.3)に溶解)と、2.2mlの2M トリス−HClバッファー(pH8.3)とが含まれていた。
候補化合物の選択。DAAOの活性部位における起こり得る結合形態及び相互作用パターンを判定するために、MSDを100の選択した化合物に対して行った。GROMOS 53A6力場(Oostenbrink, C.; Soares, T. A.; van der Vegt, N. F. A.; van Gunsteren, W. F., Validation of the 53A6 GROMOS force field. Eur Biophys J Biophy 2005, 34 (4), 273-284)及びSPC216型の水分子を用いて、複合体系をシミュレートした。Na+又はCl−はこの系が静電気的に中性状態ではない場合に付加する。MDSの結果から、各化合物の近くにあるDAAO残基を解析した。文献によると、DAAOの活性部位には以下の残基が含まれていた:Leu51、Gln53、Leu215、His217、Tyr224、Tyr228、Ile230、Arg283及びGly313(Sparey, T et al., Bioorg Med Chem Lett 2008, 18 (11), 3386-91、Kawazoe, T. et al, Biochem Bioph Res Co 2007, 355 (2), 385-391、Duplantier, A. J. et al., J Med Chem 2009, 52 (11), 3576-3585)。3つ以上の上述の残基が3Å距離内の近くにある分子を候補と見なした。9つの候補を検査用の商業的供給源から入手して、in vitro研究を進めることができた。化合物の名称及び構造をIC50とともに表1に挙げている。
ヒトでの研究の補足として、機能的結果を特定し、遺伝的異質性の少ない又はない集団において潜在化合物を選別するのに動物モデルを使用することは有効なアプローチである。前臨床薬物検査では、動物モデルは医薬の発見及び開発努力における重要なツールをもたらすものである(Everitt J.I, Toxicologic Pathology. 2015, 43(1), 70-7)。実際、動物モデルは潜在薬物/治療の発見及び検証において不可欠な役割を果たすだけでなく、遺伝子と関連症状との因果関係を解明するのに実施可能なアプローチをもたらす(Lai, W.S et al., Current Pharmaceutical Design, 2014, 20(32), 5139-50)。一方、健常動物モデルは治療可能性の質、効力及び安全性を確保するのを助けることができる(Lebron, J.A et al., Expert Review of Vaccines, 2005, 4(6), 855-66)。他方、特異的な遺伝子を用いた遺伝子組換えマウス又はトランスジェニックマウスの作製により、研究者らはin vivoでの統合失調症感受性遺伝子の生物学的機能を研究することが可能となる。ドーパミン仮説では、例えばアンフェタミン/メタンフェタミンがシナプスのドーパミンレベルを増大させ、正常個体において精神病を引き起こすか又は統合失調症の個体において精神病を悪化させることが報告されていた(Lieberman, J. A et al., Psychopharmacology (Berl), 1987, 91(4), 415-433、Grant, K. M et al., Journal of Neuroimmune Pharmacology, 2012, 7(1), 113-139)。したがって、マウスへのアンフェタミン/メタンフェタミンの投与は統合失調症の病態生理を更に調べるための良好なモデルをもたらす。しかしながら、ドーパミン系に注目しても、統合失調症の認知機能障害及び陰性症状のメカニズムについての理解の進展は限られている(非特許文献27)。そのため、統合失調症の病理及び総体的症状(特に認知症状及び陰性症状)の理解を高めるのに、グルタミン酸経路の機能障害は疾患の病態生理に関する顕著なメカニズムの一つである(Egerton, A et al., Current Pharmaceutical Biotechnology, 2012, 13(8), 1500-1512、非特許文献8)。
野生型(WT、健常)マウス及び統合失調症の薬理学的動物モデル、例えば統合失調症のMK−801及びメタンフェタミンのマウスモデルを、統合失調症の十分に確立された動物モデルとして利用して、統合失調症関連の陰性障害及び認知障害の緩和に対するDAO阻害剤であるRS−D7の治療可能性を調べている。健常な対照マウス又は統合失調症の薬理学的マウスモデルにおいて統合失調症の認知症状(例えばプレパルスインヒビジョン)及び陰性症状(例えばスクロース嗜好性試験及びホットプレート試験)に似た症状に対して、一連の行動タスクを選択し、実行している(Lai, W.S et al., Current Pharmaceutical Design, 2014, 20(32), 5139-50)。統合失調症の薬理学的動物モデルは一部、臨床像及び治療に対する応答における類似性のためのものである。マウスにおける統合失調症関連の行動の欠陥を判定するために、これらの行動タスクを多様な試験有効性にて評価している。異なるバッチの雄性の成体C57/B16マウスを使用し、異なる行動タスクの詳細は他に記載した。
マウスにおける統合失調症様の陰性症状については、ホットプレート試験を用いて、マウスにおける基礎的疼痛及び痛覚機能を判定した。40mg/kg RS−D7(i.p.)注射後の55℃のホットプレート試験において、WT対照と比べてマウスの第1の反応(すなわち跳躍)の潜時が早まり、跳躍の回数が増加した(図3A及び図3B)。これらの結果から、40mg/kg RS−D7の注射によりマウスの痛覚機能が増大することが示唆される。
メタンフェタミンは脳における細胞外ドーパミンの量を増大させる強力な精神刺激薬である。メタンフェタミン(又はアンフェタミン)誘導性の精神病モデルは十分に確立されており、実験動物における統合失調症に有用である。DMSO及びCBIO対照と比べて20mg/kg RS−D7(i.p.)の注射により、特に74dBのプレパルスにてメタンフェタミン(3mg/kg、i.p.)を注射したICRマウスでより大きいPPIが誘導された(図4)。この所見から、20mg/kg RS−D7の注射によりメタンフェタミン処理マウスにおいて感覚運動ゲーティング機能が増大したことが示唆される。
MK−801は非競合的なNMDA受容体アンタゴニストである。MK−801の注射及び慢性的な注射(chronic injections)により、統合失調症の陰性症状及び認知症状の両方に似た症状を呈する潜在動物モデルがもたらされる。C57/B16マウスにMK−801(0.2mg/kg、i.p.)の急性投与を行い、オープンフィールドにおいて常同行動が回避されるようなMK−801の用量を選んだ。生理食塩水対照と比べてMK−801の急性注射の後、スクロースの摂取の大幅な低減が観察された。興味深いことに、20mg/kg RS−D7の注射により、マウスにおいてMK−801によって引き起こされた欠損が回復した(図5A)。この結果から、RS−D7の急性注射によりスクロース嗜好性試験におけるMK−801によって引き起こされた快感消失が緩和したことが示唆される。
Claims (13)
- 薬物データベースを選択することと、金属原子を含有する化合物及び分子量が100g/mol〜700g/mol範囲外の化合物を除外することと、DAAOのLeu51、Gln53、Leu215、His217、Tyr224、Tyr228、Ile230、Arg283及びGly313の内の3つ以上の残基との相互作用により化合物候補を選択することと、選択した化合物候補を阻害活性アッセイに供することと、を含む、DAAO阻害剤を選択する方法。
- 前記化合物候補が、エソメプラゾール、オランザピン、5−O−デスメチル−オメプラゾール、(−)−トランス4−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェノキシメチル)ピペリジン(BRL 36583A)、(−)トランス4−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェノキシメチル)ピペリジン−ヒドロクロリド(BRL 36610A)、アモジアキン、デュロキセチン、ナルブフィン及びN−デスメチルクロザピン、又はそれらの治療的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは異性体からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物候補が5−O−デスメチル−オメプラゾール、又はその治療的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは異性体である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物候補がDAAO阻害に関連する疾患を治療又は予防するのに使用される、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が統合失調症及び統合失調感情障害の症状領域、うつ病、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫性障害(OCD)、無痛症、神経変性疾患に関連する記憶及び/又は認知の喪失、又は神経変性疾患の特徴である神経機能の喪失である、請求項4に記載の方法。
- 前記統合失調症及び統合失調感情障害の症状領域が陰性、認知、うつ、陽性及び全身の精神病理的な症状領域を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記疾患が軽度認識障害(MCI)、アルツハイマー病、パーキンソン病又は統合失調症である、請求項4に記載の方法。
- 対象においてDAAO阻害に関連する疾患を治療及び/又は予防する方法であって、エソメプラゾール、オランザピン、5−O−デスメチル−オメプラゾール、(−)−トランス4−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェノキシメチル)ピペリジン(BRL 36583A)、(−)トランス4−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェノキシメチル)ピペリジン−ヒドロクロリド(BRL 36610A)、アモジアキン、デュロキセチン、ナルブフィン及びN−デスメチルクロザピンからなる群から選択される化合物、又はそれらの治療的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは異性体を前記対象に有効量投与することを含む、方法。
- 前記化合物が5−O−デスメチル−オメプラゾール、又はその治療的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは異性体である、請求項8に記載の方法。
- DAAO阻害により媒介される前記疾患が統合失調症及び統合失調感情障害の症状領域、うつ病、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫性障害(OCD)、無痛症、神経変性疾患に関連する記憶及び/又は認知の喪失、又は神経変性疾患の特徴である神経機能の喪失である、請求項8に記載の方法。
- 前記統合失調症及び統合失調感情障害の症状領域が陰性、認知、うつ、陽性及び全身の精神病理的な症状領域を含む、請求項10に記載の方法。
- DAAO阻害に関連する前記疾患が軽度認識障害(MCI)、アルツハイマー病、パーキンソン病又は統合失調症である、請求項8に記載の方法。
- DAAO阻害に関連する前記疾患が疼痛、運動失調又は痙攣である、請求項8に記載の方法。
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