KR20220123738A - D-아미노산 옥시다제 억제제로서 공지된 화합물의 용도 - Google Patents

D-아미노산 옥시다제 억제제로서 공지된 화합물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항-정신분열증 치료요법-약물 리퍼포싱하여 현재 시판되는 약물을 모색하기 위한 가상 스크리닝 전략을 사용한다. 약물 리퍼포싱 전략은 기존의 약물의 본래의 의학적 용도 이외의 새로운 용도를 모색한다. 상기 약물에 대한 새로운 용도의 발견은 공지된 약물이 일반적으로 허용되는 안정성 및 약리역학적 프로필을 갖기 때문에 잠재적인 새로운 치료요법을 급하게 필요로 하는 환자에게 이득이 될 것이다. 상기 연구에서, 새로운 정신분열증 치료요법으로서 DAAO 억제제에 대해 시판되는 약물의 리퍼포싱은 시판되는 약물 및 이의 대사물에 대한 가상 스크리닝과 함께 수행하였다. 상기 동정되고 가용한 약물 및 화합물은 시험관내 DAAO 효소적 억제 검정을 사용하여 추가로 확인하였다.

Description

D-아미노산 옥시다제 억제제로서 공지된 화합물의 용도{USE OF KNOWN COMPOUNDS AS D-AMINO ACID OXIDASE INHIBITORS}
본 발명은 D-아미노산 옥시다제(DAAO) 억제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 DAAO 억제제로서 공지된 화합물들의 선택에 관한 것이다.
N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체에 대한 글루타메이트 전달의 비정상적 조절 메커니즘은 정신분열증에서 신경병리의 하나로서 보고되었다. 상기 수용체는 NMDA 수용체 1(NR1) 및 NR2의 2개의 구조의 서브유니트로 구성된 이종사량체이다. 이들 2개의 서브유니트의 세포외 도메인은 조절 및 리간드 결합 기능에 관여하고, 여기서, NR1은 공동-효능제 글라이신에 결합하고 NR2는 신경전달물질 글루타메이트에 결합한다. 막 채널 도메인은 칼슘 이온 진입에 관여한다. 상기 수용체는 수용체를 활성화시키기 위해 NR2 서브유니트로부터의 글루타메이트 결합을 요구하고 이온 채널의 효율적인 개방을 위해 글라이신의 공동-효능제의 결합을 요구한다. NMDA 수용체의 글라이신 결합 부위의 조절은 정신분열증에서 인식 기능 및 음성적 증상을 개선시킬 수 있다. D-아미노산 옥시다제(DAAO)는 NMDA 수용체의 활성화 과정에 관여하는 것으로 밝혀졌다. DAAO의 기질, 특히, D-세린은 공동-효능제로서 NMDA 수용체의 글라이신 부위에 결합할 수 있다. 이것은 이어서 이의 칼슘 채널을 개방하는데 NMDA 수용체를 조절할 수 있다. D-세린은 래트 해마 뉴런에서 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산(AMPA) 수용체-매개된 전류를 억제하는 것으로 밝혀졌다(문헌참조: Gong, X. Q. et al., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 2007, 85 (5), 546-55). 따라서, DAAO는 정신분열증의 발병에 연루되어 있는 것으로 추정되었다. NMDA 수용체는 또한 정동 장애에 관여하므로(문헌참조: Raster, M. P. et al., Pharmacological reports : PR 2012, 64 (3), 706-13), DAAO를 억제하는 것이 NMDA의 기능을 상승시키고 정신분열증의 증상 및 우울증 정동 장애 증상 둘 다를 개선시킬 가능성이 있다(문헌참조: Hashimoto, K. et al., European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2013).
정신분열증은 전세계 인구의 대략 1%가 앓고 있는 파괴적인 정신 장애이다. 상기 장애와 관련된 직간접적인 비용은 이를 극히 고가이게 한다(문헌참조: Abbott A. Nature, 2010; 468: 158-9). 임상적으로, 정신분열증은 주로 망상 및 환각을 포함하는 양성 증상, 직절적 감정, 성욕장애 및 사회적 고립과 같은 음성 증상 및 수행 기능, 주의력 및 작업 기억의 손상과 같은 인식 결핍을 특징으로 한다. 항정신병 치료로부터 기원하는 정신분열증의 병리생리학에 관한 초기 및 대부분의 공통된 가설은 도파민 가설, 특히 양성 증상의 치료를 위한 도파민 가설이다(문헌참조: Howes, O.D; Kapur, S, Bulletin, 2009, 35(3), 549-62; Madras, B.K, Journal of the History of the Neurosciences, 2013, 22(1), 62-78). 양성 증상과는 대조적으로 음성 증상 및 인식 결핍은 최근까지 상당한 주의를 얻지 못하였다. 불행하게도, 가용한 항정신병 약물 치료는 또한 상대적으로 음성 증상 및 인식 결핍을 개선시키는데 효과적이지 않다. 반세기 이상 동안의 항정신병약의 초기 발견 후, 상기 분야는 특히 음성 및 인식 증상에 대해 대안적 약물 치료 뿐만 아니라 대안적 표적물을 필요로 하는 것으로 밝혀졌다(문헌참조: Abbott A. Nature, 2010; 468: 158-9).
신경전달물질-기반 이론으로부터의 출발점으로서, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체(NMDAR)-매개된 시그날 전달 경로의 기능 저하가 연합된 학습, 사회적 손상, 장기 강화 및 다양한 유형의 학습 및 기억에 점증적으로 연루되어 왔다(문헌참조: Riedel G, Piatt B, Micheau Behavioural Brain Res. 2003; 140: 1-47). 정신분열증에서 NMDAR 시스템의 관여는 NMDAR 길항제(즉, 펜사이클리딘(PCR) 및 케타민)가 정신분열증과 유사한 음성 증상 및 인식 기능부전을 유도했다는 관찰에 의해 입증되었고, 이는 NMDAR이 지속적이고 불량한 결과 형태의 정신분열증과 특히 관련될 수 있음을 시사한다(문헌참조: Moghaddam B, Javitt D. Neuropsychopharmacology, 2012; 37: 4-15). 정신분열증의 병리에 대한 글루타메이트 신경 전달 기능부전의 효과가 불명확한 상태로 있지만, 누적된 연구는 또한 글루타메이트 신경 전달의 조절장애가 정신분열증의 병리생리학에 관여할 수 있음을 시사한다(문헌참조: Goff DC, Coyle JT. Am J Psychiatry, 2001; 158: 1367-77; Moghaddam B. Neuron, 2003; 40: 881-4; Lin CH, Lane HY, Tsai GE. Pharmacol Biochem Behav, 2012; 100: 665-77). 가장 단순한 버젼의 NMDAR 모델에서, 치료의 1차 목표는 NMDAR 자체 또는 NMDAR 이외의 다른 표적에서의 기능 복구일 것이다(Moghaddam B, Javitt D. Neuropsychopharmacology, 2012; 37: 4-15). 따라서, 정신분열증에서 글루타메이트 신경전달의 기능저하는 치료의 잠재적 표적이고 NMDAR 기능을 증진시키는 약물은 잠재적 치료요법으로서 사료되었다(문헌참조: Lin CH, Lane HY, Tsai GE. Pharmacol Biochem Behav, 2012; 100: 665-77). NMDAR은 NR1, NR2, 및 NR3 서브유니트를 함유하는 이형 복합체이다. NMDAR은 또한 NR2 서브유니트에 글루타메이트 인지 부위 및 NR1 서브유니트에 글라이신 조절 부위를 포함한다. 글루타메이트 및 글라이신 둘 다는 NMDAR의 효능제이다(문헌참조: Clements JD, Westbrook GL. Activation kinetics reveal the number of glutamate and glycine binding sites on the N-methyl-d-aspartate receptor. Neuron, 1991; 7: 605-613). NMDAR의 글루타메이트-결합 부위의 직접적인 자극은 흥분독성 신경세포 사를 나타낼 수 있기 때문에, NMDAR의 글라이신 부위 또는 D-세린 부위를 표적화함에 의한 NMDAR 기능의 증진은 보다 이로울 수 있다. 하나의 전망있는 표적은 D-아미노산 옥시다제(DAO, DAAO)이고 이는 내인성 NMDAR의 공동 효능제인 D-세린을 대사시키는 플라보효소(flavoenzyme)이다. 이와 같이, 이것은 정신분열증에서 NMDAR 기능을 조절하고 광범위하게 추정된 NMDAR 시그날 전달의 관여에 기여할 잠재력을 갖는다. 동일한 맥락에서, 3개 부류의 증거로부터 누적된 데이터는 상기 가능성을 지지한다(문헌참조: L Verrall, PWJ Burnet, JF Betts, and PJ Harrison, Mol Psychiatry. 2010 Feb; 15(2): 122-137). (1) DAO는 모든 연구에서는 아니지만 여러 연구에서 장애와의 유전학적 연관성을 보여주고; (2) DAO의 발현 및 활성은 정신분열증에서 증가하고; (3) DAO의 불활성화는 설치류에서 행동 및 생화학적 효과를 유발하였고 이는 잠재적 치료학적 이득을 시사한다. NMDAR 기능부전은 정신분열증의 양성, 음성 및 인식 증상에 관여하는 것으로 고려되기 때문에, 정신분열증의 음성 및 인식 증상의 치료를 위해 강하고 선택적인 DAO 억제제를 개발하는데 많은 관심이 있어왔다(문헌참조: Sean M Smith, Jason M Uslaner, and Peter H Hutson, Open Med Chem J. 2010; 4: 3-9).
NMDA 수용체 증진제는 하기의 징후를 갖는 것으로 보고되었다: (i) 음성, 인식, 우울증, 양성 및 일반 정신병리 증상 범위를 포함하는 정신분열증 및 분열정동 장애의 모든 증상 범위에 대한 치료(문헌참조: Tsai, G.E. and P. Y. Lin, Curr Pharm Des, 2010. 16(5): p. 522-37; and Singh, S.P. and V. Singh, CNS Drugs, 2011. 25(10): p. 859-85); (ii) 우울증에 대한 치료(문헌참조: Huang, C.C., et al., Biol Psychiatry, 2013. 74(10): p. 734-41); (iii) 파킨슨 질환에 대한 치료(문헌참조: Gelfin, E., et al., Int J Neuropsychopharmacol, 2012. 15(4): p. 543-9; (iv) 투렛 증후군에 대한 치료(문헌참조: Singer, H.S., C. Morris, and M. Grados, Med Hypotheses, 2010. 74(5): p. 862-7); (v) 경미한 인식 손상(MCI) 및 알츠하이머 질환(AD)에 대한 치료(문헌참조: Lin, C.H., et al., Biol Psychiatry, 2014. 75(9): p. 678-85); (vi) 외상후 스트레스 장애(PTSD)에 대한 치료(문헌참조: Heresco-Levy, U., et al., Int J Neuropsychopharmacol, 2009. 12(9): p. 1275-82; Difede, J., et al., Neuropsychopharmacology, 2014. 39(5): p. 1052-8); (vii) 우울증-강박 장애(OCD)에 대한 치료(문헌참조: Wu, P.L., et al., J Clin Psychopharmacol, 2011. 31(3): p. 369-74; and Wilhelm, S., et al., Am J Psychiatry, 2008. 165(3): p. 335-41; quiz 409); (viii) 진통제(문헌참조: Gong, N., et al., Neuropharmacology, 2012. 63(3): p. 460-8).
D-세린은 NMDA 수용체의 알로스테릭 글라이신 결합 부위에서 완전한 효능제이고 정신분열증(문헌참조: Ferraris, D. V. et al., Current pharmaceutical design 2011, 17 (2), 103-11) 및 우울증(문헌참조: Hashimoto, K. et al, European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2013)에서 음성, 인식 증상 및 표준 D2 길항제에 의해 불량하게 해소되는 증상을 개선시키는 것으로 보고되었다. DAAO의 억제는 뇌 D-세린 수준을 직접적으로 증가시킬 수 있고 따라서 정신분열증 치료요법(문헌참조: Miyamoto, S. et al., Molecular psychiatry 2012, 17 (12), 1206-27; Sacchi, S. et al., Current pharmaceutical design 2012; Ono, K. et al., Journal of neural transmission (Vienna, Austria : 1996) 2009, 116 (10), 1335-47) 및 심지어 정동 장애를 치료하기 위해 잠재적으로 사용될 수 있다.
DAAO의 공지된 억제제는 벤조산, 피롤-2-카복실산 및 인돌-2-카복실산을 포함한다. 인돌 유도체 및 특히 특정 인돌-2-카복실레이트는 신경퇴행성 질환 및 신경독성 손상의 치료에 대한 문헌에 기재되어 있다. EP 396124는 CNS 장애 또는 외상 사건으로부터 비롯된 신경독성 손상의 치료 또는 관리를 위한 또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 관리에서의 인돌-2-카복실레이트 및 유도체를 기재하고 있다. 미국 특허 제5,373,018호; 제5,374,649호; 제5,686,461호; 제5,962,496호 및 제6,100,289호는 인돌 유도체를 사용한 신경독성 손상 및 신경퇴행성 질환의 치료를 기재하고 있다. WO 03/039540은 인돌-2-카복실산을 포함하는 DAAO 억제제 및 학습, 기억 및 인식을 증진시키는 방법 및 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 방법을 기재하고 있다. 특허 출원 WO/2005/089753은 벤즈이속사졸 유사체 및 정신분열증과 같은 정신 장애를 치료하는 방법을 기재하고 있다. 최근에, AS057278(5-메틸피라졸-3-카복실산)(문헌참조: Adage, T. et al., Eur Neuropsychopharmacol 2008, 18 (3), 200-14), CBIO(6-클로로벤조[d]이속사졸-3-올)(문헌참조: Ferraris, D. et al., J Med Chem 2008, 51 (12), 3357-9) 및 4H-티에노[3,2-b] 피롤-5-카복실산(제조원: Merck)(Smith, S. M. et al., J Pharmacol Exp Ther 2009, 328 (3), 921-30)와 같은 화합물이 DAAO 억제 효과를 갖는 것으로 보고되었다.
다양한 신경학적 및 신체적 장애를 치료하기 위해 DAAO 억제 효과를 갖는 후보 약물을 개발할 필요가 있다.
본 발명에 따르면 전술한 과제를 해결할 수 있다.
도 1은 5-O-데스메틸-오메프라졸에 대한 구조적 분석을 보여준다. (a) 3-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 결합 방식과의 비교, (b) DAAO-FAD 복합체와 결합된 5-O-데스메틸-오메프라졸 (c) 5-O-데스메틸-오메프라졸의 2D 구조 (d) 5-O-데스메틸-오메프라졸 결합을 위한 잔기. 녹색 상자는 DAAO 구조를 보여주었다. 분홍색, 청색 및 황색 스틱은 각각 FAD, 3-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 및 5-O-데스메틸-오메프라졸을 나타내었다. 자주색 라인은 5-O-데스메틸-오메프라졸과 상호작용하는 잔기였다. 황색 파선은 수소 결합 상호작용이었다.
도 2는 선택된 약물의 IC50을 보여준다.
도 3은 RS-D7의 주사가 마우스에서 통각수용 기능(A 및 B) 및 감각운동 게이팅 기능(C)을 증가시킴을 보여준다.
도 4는 RS-D7의 주사가 메탐페타민(3mg/kg)으로 주사된 ICR 마우스에서 감각운동 게이팅 결핍을 완화시킴을 보여준다.
도 5는 RS-D7의 주사가 (A) 슈크로스 선호 시험, (B 및 C) 고온 플레이트 시험 및 (D) 마우스에서 프리펄스 억제에서 MK-801(0.2 mg/kg) 유도된 행동 결핍을 완화시킴을 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 잠재적 DAAO 억제제-약물 리퍼포싱(repurposing)하여 공지된 약물 및 화합물을 모색하는 발상에 기초하고, 구조-기반 가상(virtual) 스크리닝은 드럭뱅크(drugbank) 데이타베이스와 함께 수행하였다. 본 발명은 항-정신분열증 치료요법-약물 리퍼포싱하여 현재 시판되는 약물을 모색하기 위한 가상 스크리닝 전략을 활용한다. 약물 리퍼포싱 전략으로 기존 약물의 본래의 의학적 용도 이외의 다른 새로운 용도를 모색한다. 상기 약물에 대한 새로운 용도를 모색하는 것은, 공지된 약물이 일반적으로 허용되는 안전성 및 약리역학적 프로필을 갖기 때문에 잠재적 새로운 치료요법을 급하게 필요로 하는 환자에게 이득이 될 것이다. 본원 발명자의 연구에서, 리퍼포싱 전략은 새로운 정신분열증 치료요법이 시판되는 약물 및 이의 대사물에 대한 가상 스크리닝과 함께 수행되기 때문에 DAAO 억제제를 모색하기 위해 적용하였다. 상기 동정되고 가용한 약물 및 화합물은 시험관내 DAAO 효소적 검정과 함께 추가로 확인하였다.
본원에 사용된 모든 과학적 및 기술적 용어는 달리 특정되지 않는 경우 당업계에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 하기의 용어 또는 문장은 특정된 의미를 갖는다.
용어 "a" 및 "an"은 문법적으로 대상체의 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 언급한다.
용어 "또는"은 단지 대안물을 언급하기 위해 명백히 지적되지 않거나 상기 대안물이 상호 배타적이지 않다면 "및/또는"을 언급한다.
용어 "대상체"는 인간, 원숭이, 암소, 양, 말, 돼지, 소, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 배양된 세포 및 이의 유전자 전이 종과 같은 생유기체를 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 대상체는 인간이다.
용어 "투여하는"은 본 발명의 활성 성분이 이들의 의도된 기능을 수행하도록 하는 투여 경로를 포함한다.
용어 "치료한다" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 효과를 감소시키는 방법을 언급한다. 치료는 또한 단지 증상 보다는 질환 또는 병태의 근본 원인 자체를 감소시키는 방법을 언급할 수 있다. 상기 치료는 천연 수준으로부터의 임의의 감소일 수 있고 이에 제한되지 않지만 질환, 병태 또는 상기 질환 또는 병태의 증상의 완전한 제거일 수 있다.
용어 "예방한다", "예방" 또는 "예방하는"은 표적 질환과 관련된 증상의 억제 또는 회피를 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합당한 이득/위험 비율로 목적하는 치료학적 효과를 나타내기 위해 효과적인, 화합물, 물질 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 양을 언급한다.
용어 "신경학적 장애"는 포유동물의 중추 또는 말초 신경계의 임의의 목적하지 않은 병태를 언급한다. 용어 "신경학적 장애"는 신경 퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 및 근위축성측색 경화증), 신경정신 질환(예를 들어, 정신분열증 및 불안, 예를 들어, 일반 불안 장애)를 포함한다. 예시적 신경학적 장애는 MLS(소뇌성 운동실조), 헌팅톤 질환, 다운 증후군, 다중 경색 치매, 간질중첩증(status epilecticus), 타박 손상(예를 들어, 척주 손상 및 두부 손상), 바이러스 감염 유도된 신경 퇴행, (예를 들어. AIDS, 뇌증), 뇌전증, 양성 건망증, 폐쇄성 두부 손상, 수면 장애, 우울증(예를 들어, 양극성 장애), 치매, 운동 장애, 정신병, 알콜중독, 외상 후 스트레스 장애 등을 포함한다. "신경학적 장애"는 또한 상기 장애와 관련된 임의의 목적하지 않은 병태를 포함한다. 예를 들어, 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법은 신경퇴행성 장애와 관련된 기억 상실 및/또는 인식 손상을 치료하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 또한 신경퇴행성 장애를 특징으로 하는 신경세포 기능의 상실을 치료하거나 예방함을 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대상체에서 DAAO 억제와 연관된 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 에소메프라졸, 올란자핀, 5-O-데스메틸-옴프라졸, (-)-트랜스 4-(4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페녹시메틸) 피페리딘(BRL 36583A), (-)트랜스 4-(4-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페녹시메틸) 피페리딘-하이드로클로라이드(BRL 3661OA), 아모디아퀸, 둘록세틴, 날부핀 및 N-데스메틸클로자핀, 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염, 용매화물, 프로드럭 또는 이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 유효량을 대상체에게 투여함을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체에 대한 글루타메이트 전달의 비정상적 조절 메카니즘을 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 에소메프라졸, 올란자핀, 5-O-데스메틸-옴프라졸, (-)-트랜스 4-(4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페녹시메틸) 피페리딘(BRL 36583A), (-)트랜스 4-(4-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페녹시메틸) 피페리딘-하이드로클로라이드(BRL 3661OA), 아모디아퀸, 둘록세틴, 날부핀 및 N-데스메틸클로자핀, 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 유효량을 대상체에게 투여함을 포함한다. 따라서, 본 발명은 대상체에서 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체에 대한 글루타메이트 전달의 비정상적 조절 메카니즘을 억제하기 위한 약물의 제조에 있어서 에소메프라졸, 올란자핀, 5-O-데스메틸-옴프라졸, (-)-트랜스 4-(4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페녹시메틸) 피페리딘(BRL 36583A), (-)트랜스 4-(4-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페녹시메틸) 피페리딘-하이드로클로라이드(BRL 3661OA), 아모디아퀸, 둘록세틴, 날부핀 및 N-데스메틸클로자핀, 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염, 용매화물, 프로드럭 또는 이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체(NMDAR)-매개된 시그날 전달 경로의 기능저하를 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 에소메프라졸, 올란자핀, 5-O-데스메틸-옴프라졸, (-)-트랜스 4-(4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페녹시메틸) 피페리딘(BRL 36583A), (-)트랜스 4-(4-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페녹시메틸) 피페리딘-하이드로클로라이드(BRL 3661OA), 아모디아퀸, 둘록세틴, 날부핀 및 N-데스메틸클로자핀, 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염, 용매화물, 프로드럭 또는 이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 유효량을 투여함을 포함한다. 따라서, 본 발명은 대상체에서 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체(NMDAR)-매개된 시그날 전달 경로의 기능저하를 억제하기 위한 약물의 제조에 있어서, 에소메프라졸, 올란자핀, 5-O-데스메틸-옴프라졸, (-)-트랜스 4-(4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페녹시메틸) 피페리딘(BRL 36583A), (-)트랜스 4-(4-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페녹시메틸) 피페리딘-하이드로클로라이드(BRL 3661OA), 아모디아퀸, 둘록세틴, 날부핀 및 N-데스메틸클로자핀, 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염, 용매화물, 프로드럭 또는 이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물의 용도를 제공한다.
상기 언급된 화합물의 구조는 하기에 열거된다:
Figure pat00001
Figure pat00002
본 발명의 화합물은 임의의 질환 및/또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 유용하고, 여기서, D-세린 수준 및/또는 이의 산화적 생성물의 조절은 증상을 완화시키는데 효과적이다. 효소의 억제는 D-세린 수준을 증가시키고 독성 D-세린 산화 생성물의 형성을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 신경학적 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법 및 학습, 기억 및/또는 인식을 증진시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 DAAO 억제에 의해 매개된 질환; 바람직하게 정신분열증 및 정신정동장애, 우울증, 투렛 증후군, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 강박 신경증(OCD), 진통, 신경퇴행성 질환과 연관된 기억 및/또는 인식 상실 또는 뇌퇴화 질환을 특징으로 하는 신경세포 기능 상실의 증상 범위의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 정신분열증 및 정신정동 장애의 증상 범위는 음성, 인식, 우울증, 양성 및 일반 정신병리 증상 범위를 포함한다. 또 다른 양태에서, DAAO 억제와 연관된 질환은 경미한 인식 손상(MCI), 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 또는 정신분열증이다. 일부 양태에서, DAAO 억제와 연관된 질환은 통증, 운동실조 또는 경련이다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머 질환 및 정신분열증)과 연관된 기억 및/또는 인식 상실을 치료하거나 예방하기 위해 그리고 신경퇴행성 질환을 특징으로 하는 신경세포 기능의 상실을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 추가로, 통증, 운동실조 및 경련의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공된다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물의 유효량은 2 mg/kg 체중 내지 5 g/kg 체중; 바람직하게, 10 mg/kg 체중 내지 3 g/kg 체중 또는 20 mg/kg 체중 내지 2 g/kg 체중 범위이다.
약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염은 상기 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 활성 성분과 혼화성이어야만 하고 활성 성분의 치료학적 이득에 부작용을 유발하지 않고 이의 수용자에게 해롭지 않음을 의미한다.
본 발명을 수행하기 위한 활성 성분 또는 이의 약제학적 조성물의 투여는 상기 화합물을 전신적으로 및/또는 국소적으로 (예를 들어, 골절, 골절술 부위 또는 정형외과 수술 부위) 전달하는 임의의 방법에 의한 것일 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 비경구 경로, 십이지장내 등을 포함한다.
국소 적용을 위해, 활성 성분 또는 이의 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체 중에서 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 활성 성분 또는 이의 약제학적 조성물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스, 슈가, 예를 들어, 락토스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체중에 현탁되거나 용해된 활성 성분 또는 이의 약제학적 조성물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림에 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
시험될 특정 병태, 장애 또는 질환에 따라, 추가의 치료학적 제제는 활성 성분 또는 이의 약제학적 조성물과 함께 투여될 수 있다. 이들 추가의 제제는 활성 성분 또는 이의 약제학적 조성물로부터 다중 용량 용법의 일부로서 임의의 순서로 연속적으로 투여될 수 있다(연속적 또는 간헐적 투여). 대안적으로, 이들 제제는 단일 투여 형태의 일부일 수 있거나 활성 성분 또는 이의 약제학적 조성물과 함께 혼합될 수 있다(동시 또는 함께 투여).
경구 투여를 위해, 본 발명에 유용한 약제학적 조성물은 용제, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 반고체, 지연 방출 제형, 엘릭시르제, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 나트륨 시트레이트, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 복합 실리케이트와 같은 다양한 부형제와 함께 사용되고, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스, 겔라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용된다. 추가로, 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크는 흔히 타정 목적을 위해 매우 유용하다. 보다 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전된 겔라틴 캡슐내 충전제로서 사용되고; 이와 관련된 바람직한 물질은 또한 락토스 또는 밀크 슈가, 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여를 위해 요망되는 경우, 본 발명의 활성 성분 또는 이의 약제학적 조성물은 다양한 감미제, 향제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 다양한 유형의 조합물과 배합될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하, 골수내 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 언급한다. 비경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용제, 분산제, 현탁제 또는 에멀젼 및 사용 직전 멸균 주사용제 또는 분산제로 재구성하기 위한 산제를 포함할 수 있다. 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적을 위해 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 널리 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 수득될 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸셀룰로스 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들어, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적당한 유동성은 예를 들어, 렉시틴과 같은 피복 물질을 사용하여, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지시키고 계면활성제를 사용함에 의해 유지될 수 있다.
본 발명에 유용한 약제학적 조성물은 또한 이에 제한되지 않지만 보존제, 습윤화제, 유화제, 및 분산제와 같은 용매를 함유할 수 있다. 미생물 작용 예방은 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등과 같은 다양한 항세균 및 항진균제를 포함시켜 보장될 수 있다. 또한 슈가, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제제를 포함하는 것이 요구될 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 지속적 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 겔라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시켜 유발될 수 있다.
느린 주입에 의한 투여는 특히 척추강내 또는 경막외 경로가 사용되는 경우 유용하다. 조절된 비율로 화합물로 전달하는데 유용한 다수의 이식가능하거나 신체-탑재가능한 펌프가 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,619,652호를 참조한다.
활성 화합물에 추가로 현탁제는 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세 결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 이의 혼합물과 같은 현탁 제제를 포함할 수 있다.
경피(예를 들어, 국소) 투여 목적을 위해, 그 외에는 상기 비경구 용액과 유사한 희석 멸균물, 수성 또는 부분적 수용액(일반적으로, 약 0.1 % 내지 5 % 농도)을 제조한다.
본 발명에 유용한 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약제 제형화 분야 널리 공지된 기술에 따라 제조하고 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생물유용성을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용제로서 제조할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게 활성 성분 또는 이의 약제학적 조성물을, 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 약물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극 부형제 또는 담체와 혼합함에 의해 제조될 수 있는 좌제이다.
다른 약제학적으로 허용되는 담체는 비독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제형화 보조제를 포함하지만 이에 제한되지 않고 상기 유형의 제형화 보조제는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 렉시틴, 혈청 단백질, 예를 들어, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어, 포스페이트, 글라이신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
고체 약제학적 부형제는 전분, 셀룰로스, 탈크, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 겔라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 스킴 밀크 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일(석유 오일, 동물 오밀, 식물 오일 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참깨유 등을 포함하는)로부터 선택될 수 있다. 특히 주사용 용제를 위한 바람직한 액체 담체는 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
특정 양의 활성 성분을 갖는 다양한 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나 본원의 기재 관점에서 당업자에게 자명할 것이다. 다른 적합한 약제학적 부형제 및 이들의 제형은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th ed. 1995]에 기재되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 DAAO 억제제를 선택하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 약물 데이터베이스를 선택하고; 금속 원자를 함유하는 화합물 및 100-700 g/몰 범위 밖의 분자량을 갖는 화합물을 제거하고; DAAO의 Leu51, Gln53, Leu215, His217, Tyr224, Tyr228, Ile230, Arg283 및 Gly313 중 3개 이상의 잔기와 상호자용하는 화합물 후보물을 선택하고, 상기 선택된 화합물 후보물을 억제 활성 검정에 적용함을 포함한다.
임의의 약물 데이터베이스는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 금속 원자를 함유하는 분자 및 100-700 g/몰 범위 밖의 분자량을 갖는 분자를 제거함에 의해 서브세트로 감소된다. DAAO의 활성 부위에서 이들의 가능한 결합 방식 및 상호작용 패턴을 평가하기 위해, MSD는 상기 선택된 화합물에 대해서 수행하였다. MDS의 결과로부터, 각각의 화합물 근처의 인접한 DAAO 잔기들을 분석하였다. 문헌에 따라, DAAO의 활성 부위는 하기의 5개의 잔기를 함유하였다: Leu51, Gln53, Leu215, His217, Tyr224, Tyr228, Ile230, Arg283 및 Gly313. 인근 3Å 거리 내에 상기 언급된 3개 초과의 잔기를 갖는 분자는 후보물로 고려된다. 본원에 언급된 상기 DAAO 억제 화합물은 본 발명의 선택 방법을 수행함에 의해 수득한다.
실시예
실시예 1 DAAO 억제제의 선택
재료
D-알라닌, 3-(4-하이드록시페닐)프로피온산(HPPA), 돼지 신장 DAAO, 퍼옥시다제, 트리스-염기, 에소메프라졸, N-데스메틸클로자핀, 날부핀, 및 아모디아퀸은 제조원(Sigma-Aldrich Co. LLC.(Sigma-Aldrich, USA))으로부터 구입하였다. 트리스-하이드로클로라이드는 제조원(invitrogen(Life Technologies Corporation, USA))으로부터 구입하였다. 5-O-데스메틸-오메프라졸 및 올란자핀은 제조원(Toronto Research Chemicals(Canada))으로부터 구입하였다. PM-BRL 36583A 및 PM-BRL 36610A는 GlaxoSmithkline(영국)으로부터 기부되었다. 둘록세틴은 제조원(Sequoia Research Products (United Kingdom))으로부터 구입하였다. 블랙 96 웰 플레이트는 제조원(Nunc (Thermo Scientific, USA))으로부터 구입하였다.
가상 스크리닝
상기 DAAO 결정 구조는 단백질 데이터 뱅크(Schnell, E.; Sizemore, M.; Karimzadegan, S.; Chen, L.; Bredt, D. S.; Nicoll, R. A., Direct interactions between PSD-95 and stargazin control synaptic AMPA receptor number. Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99 (21), 13902-7)(PDB id: 3G3E)로부터 구입하였다. 드럭뱅크(drugbank) 기원의 총 1463개 화합물(DrugBank http://www.drugbank.ca/) 및 약물 대사물 및 화합물의 본 발명자의 내부 수거물은 가상 스크리닝을 위해 사용하였다. 상기 화합물은 금속 원자를 함유하는 분자 및 100-700 g/몰 범위 밖의 분자량을 갖는 분자를 제거함에 의해 서브세트로 감소시켰다. 총 1367개 화합물에 대한 결과는 하기의 단계를 위해 예비선택하였다. 상기 화합물은 케막손(ChemAxon) (Weber, L., JChem Base - ChemAxon. Chem World-Uk 2008, 5 (10), 65-66)에 의한 mmff94 (Halgren, T. A., Merck molecular force field .1. Basis, form, scope, parameterization, and performance of MMFF94. J Comput Chem 1996, 17 (5-6), 490-519) 역장(force field)을 사용하여 기하학적으로 최적화하였다. DAAO 결정 구조는 단지 단량체로서 유지되었다. MGL-도구 팩키지(MGL-tools package. http://mgltools.scripps.edu/)를 사용하여 DAAO 결정 구조에서 물을 제거하고 수소를 첨가하였다. 화합물 3-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온은 결정 복합체에서 제거하고 조인자 FAD는 보유하였다. MGL-도구 팩키지(MGL-tools package, http://mgltools.scripps.edu/)를 사용하여 화합물에 부분적 전하를 할당하였다. 총 1367개 화합물은 오토독 비나(AutoDock Vina)(Trott, O.; Olson, A. J., Software News and Update AutoDock Vina: Improving the Speed and Accuracy of Docking with a New Scoring Function, Efficient Optimization, and Multithreading. J Comput Chem 2010, 31 (2), 455-461)를 사용하여 DAAO-FAD 복합체에 도킹하였고, 도킹 스코어는 AMBER 역장을 기반으로 하였다(문헌참조: Cornell, W. D.; Cieplak, P.; Bayly, C. I.; Gould, I. R.; Merz, K. M.; Ferguson, D. M.; Spellmeyer, D. C.; Fox, T.; Caldwell, J. W.; Kollman, P. A., A second generation force field for the simulation of proteins, nucleic acids, and organic molecules(vol 117, pg 5179, 1995). J Am Chem Soc 1996, 118 (9), 2309-2309)). 도킹 박스는 중앙 배위가 DAAO 결정 구조에서 (10.932, -36.407, 31.470)인 20Å 평방이었다. 연구에 소비된 시간인 소모값의 설정은 8이었다. 가장 바람직한 도킹 스코어를 갖는 상위 100개의 화합물은 MDS 단계에 참여하도록 선택하였다.
분자 동력학적 시뮬레이션(MDS)
본원 발명자는 각각의 화합물에 대한 최저 에너지를 갖는 결합 방식을 선택하였고, GROMACS 버젼 4.5.2 및 GROMOS 53A6 역장(Oostenbrink, C.; Soares, T. A.; van der Vegt, N. F. A.; van Gunsteren, W. F., Validation of the 53A6 GROMOS force field. Eur Biophys J Biophy 2005, 34 (4), 273-284)을 사용함에 의해 MDS 과정을 수행한다. 상기 단백질 구조는 SPC216-유형 물 분자의 단순한 정육면체 주기 박스에 위치시키고, 단백질과 상기 박스의 각각의 가장자리 사이의 거리는 0.9 nm로서 설정하였다. 전체 정전 중화성 및 등장성 조건을 유지하기 위해, Na+ 및 Cl- 이온은 상기 용매화 박스 내에 무작위로 위치시켰다. 적당한 구조를 유지하고 바람직하지 않은 반 데르 발스 접촉을 제거하기 위해, 가장 가파른 강하 알고리듬을 사용한 1000-단계 에너지 최소화는 1000 kJ mol-1 nm-1 보다 작은 단계 사이의 차이의 에너지 최소화 집합점 표준과 함께 사용하였다. 에너지 최소화 후, 상기 시스템은 1000 단계 마다 기록한 시스템의 배위를 갖는 일정한 온도(300 K), 압력(1 atm), 및 0.001 ps(1 fs)의 시간 단계에서 1ns 분자 동력학적 시뮬레이션에 적용하였다.
DAAO 효소적 검정
DAAO 효소적 활성 검정은 문헌[Oguri et al(Oguri, S., Screening of d-amino acid oxidase inhibitor by a new multi-assay method. Food chemistry 2007, 100 (2), 616)]의 보고에 따라 변형시켰다. 상기 DAAO 활성은 3-(4-하이드록시페닐) 프로피온산(HPPA)과 추가로 반응시키기 위해 기질 D-알라닌 반응으로 생성된 과산화수소(H2O2)를 사용함에 의해 측정하였다. HPPA는 H2O2 및 퍼옥시다제로 산화시켜 DAAO의 활성을 나타내기 위해 측정되는 형광원 이량체가 되게 하였다. DAA의 기질은 50 mM D-알라닌(0.2 M Tris-HCl 완충액, pH 8.3 중에 용해된) 중에서 제조하였다. 100 ㎕의 D-알라닌 용액은 31.36 nM, 94.08 nM, 0.28 μM, 0.85 μM, 2.54 μM, 7.62 μM, 22.86 μM, 68.59 μM, 0.21 mM, 0.62 mM, 1.85 mM, 5.56 mM, 16.67 mM, 및 50.00 mM 범위의 상이한 약물 농도를 갖는 4 ㎕(100 %의 디메틸 설폭사이드 DMSO 중)와 혼합하고, 각각의 반응 농도에서 최종 DMSO 농도는 0.167 %였다. 10 ㎕의 D-알라닌 및 약물 혼합물은 37 ℃에서 5분 동안 블랙 96웰 플레이트에서 220 ㎕의 반응 마스터 믹스로 항온처리하였다. 상기 반응 마스터 믹스는 110개 반응 검정을 위해 110 ㎕의 5 U/mL 돼지 신장 DAAO(Sigma-Aldrich, USA) 용액(0.2 M Tris - HC1 완충액, pH 8.3으로 용해된), 1.1 mL의 15 U/mL 퍼옥시다제 용액(0.2 M Tris-HCl 완충액, pH 8.3으로 용해된), 1.1 mL의 20 mM HPPA 용액(0.2 M Tris-HCl 완충액, pH 8.3으로 용해된), 및 2.2 ml의 2 M Tris-HCl 완충액(pH 8.3)을 함유하였다.
형광 강도(Fs)는 320 nm에서 조사 여기에 의해 405 nm에서 측정하였다. DAAO 효소적 활성이 높을수록 형광 강도는 높다. 형광측정 억제 지시기(Fi)는 하기의 수학식으로부터 수득하였다: Fi = (Fs- F약물)/(FDMSO). 여기서, 형광 약물 블랭크(F약물)는 약물 혼합물 용액 중에서 측정되었다((D-알라닌 없이 0.2 M Tris HC1 완충액, pH 8.3을 사용하여). DMSO 블랭크(FDMSO)는 100 % DMSO 용액하에 측정하였다. D-아미노산 옥시다제에 대한 검정에서, 상기 조인자가 할로효소로부터 용이하게 해리되기 때문에 FAD는 일반적으로 반응 혼합물에 포함된다 하더라도, 본 발명의 방법은 FAD 없이 수행하였다. DAAO 억제제의 억제 효과는 DAAO 활성의 50 %를 감소시키는 억제 농도(IC50)를 사용함에 의해 비교하였다. 상기 IC50 값은 비선형 회귀 모델을 통해 GraphPad Prism, 버젼 5 소프트웨어(GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA)(GraphPad Prism 5, GraphPad software Inc: California, USA)에 의해 계산하였다.
결과
후보 화합물의 선택. DAAO의 활성 부위에서 이들의 가능한 결합 방식 및 상호작용 패턴을 평가하기 위해, MSD는 100개의 선택된 화합물에 대해 수행하였다. GROMOS 53A6 역장(Oostenbrink, C.; Soares, T. A.; van der Vegt, N. F. A.; van Gunsteren, W. F., Validation of the 53A6 GROMOS force field. Eur Biophys J Biophy 2005, 34 (4), 273-284) 및 SPC216-유형 물 분자를 사용하여 복합체 시스템을 시뮬레이션하였다. Na+ 또는 Cl-는 상기 시스템이 정전 중화 조건이 아닌 경우에 첨가할 수 있다. MDS의 결과로부터, 각각의 화합물 근처 인근 DAAO 잔기들을 분석하였다. 문헌에 따라, DAAO의 활성 부위는 하기의 잔기를 함유하였다: Leu51, Gln53, Leu215, His217, Tyr224, Tyr228, Ile230, Arg283 및 Gly313. (문헌참조: Sparey, T et al., Bioorg Med Chem Lett 2008, 18 (11), 3386-91; Kawazoe, T. et al, Biochem Bioph Res Co 2007, 355 (2), 385-391; Duplantier, A. J. et al., J Med Chem 2009, 52 (11), 3576-3585). 3Å 인근 거리 내 상기 언급된 3개 초과의 잔기들을 갖는 분자는 후보물인 것으로 고려되었다. 9개의 후보물은 시험을 위해 상업적 공급원으로부터 획득될 수 있고 시험관내 연구와 함께 진행할 수 있다. 이들의 IC50을 갖는 화합물의 명칭 및 구조는 표 1에 열거한다.
실험적 평가. 상기 화합물은 320 nm에서 조사 여기에 의해 405 nm에서 측정된 형광 강도(Fs)에서 시험하였다. 상이한 농도의 나트륨 벤조에이트로 항온처리 한 후 DAAO 효소적 활성은 IC50(나트륨 벤조에이트 농도의 50 %의 DAAO 활성 감소를 유발하는)이 약 71.74 μM(62.67 μM 내지 82.13 μM 범위의 95 % 신뢰 구간)임을 보여주었다. 다른 공지된 약물에 대해, 본원 발명자는 또한 IC50을 확인하기 위한 효소적 검정을 수행하였다. 각각의 공지된 약물의 IC50은 표 1에 나타내고 IC50은 도 2에 플롯팅하였다. DAAO 효소적 활성이 높을수록 형광 강도는 높다. 모든 9개의 호합물은 마이크로몰 범위의 IC50 값을 가졌다. 1 내지 10 μM 범위의 IC50 값을 갖는 억제 활성을 갖는 것으로 확인된 5개의 화합물이 있다. 상기 5개의 약물 리퍼포싱 후보물은 5-O-데스메틸-오메프라졸, 올란자핀, PM-BRL 36583A, PM-BRL 3661OA 및 둘록세틴이었다. 이들 중에서, 5-O-데스메틸-오메프라졸은 최상의 억제를 가졌고 효소적 검정 시험에서 IC50 값은 1.19 μM이었다. 5-O-데스메틸-오메프라졸은 소화불량, 펩신 궤양 질환 및 위식도 역류 질환의 치료에서 이의 치료학적 용도를 위해 공지된 오메프라졸의 대사물이다.
[표 1] DAAO IC50에 의한 화합물의 순위
Figure pat00003
Figure pat00004
DAAO-FAD 구조에서 5-O-데스메틸-오메프라졸의 도킹 및 상호작용 연구. 이전의 연구는 여러 억제제가 PDB(Schnell, E.; et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99 (21), 13902-7), 예를 들어, 이미노-DOPA(Kawazoe, T. et al., Biochem Bioph Res Co 2007, 355 (2), 385-391), 3-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온(Duplantier, A. J. et al., J Med Chem 2009, 52 (11), 3576-3585) 및 4H-푸로[3,2-b]피롤-5-카복실산(Sparey, T. et al.,; Bioorg Med Chem Lett 2008, 18 (11), 3386-91)로부터의 가용한 DAAO-FAD-화합물 결정 복합체를 갖는 것으로 지적되었다. 이들의 PDB ids는 각각 2E82, 3G3E 및 3CUK이었다. 구조적 분석으로부터, 3개의 화합물은 FAD 근처에 위치하고 있었다. 주요 상호작용은 잔기 Leu51, Gln53, Leu215, His217, Tyr224, Tyr228, Ile230, Arg283 및 Gly313으로부터 발생할 수 있다. 또한, 주요 잔기의 대부분은 Leu51, Leu215 및 Ile230을 제외한 화합물과 수소 결합을 형성한다. (문헌참조: Sparey, T. et al., Biochem Bioph Res Co 2007, 355 (2), 385-391; Duplantier, A. J. et al., J Med Chem 2009, 52 (11), 3576-3585)
본원 발명자는 도 1에 보여지는 바와 같이 DAAO-FAD-5-O-데스메틸-오메프라졸 복합체의 도킹 및 MDS 결과를 분석하였다. 5-0-데스메틸-오메프라졸 및 3-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온의 상대적 결합 포즈 및 위치(문헌참조: Duplantier, A. J. et al., J Med Chem 2009, 52 (11), 3576-3585)(PDB 결정 구조로부터 수득된)는 도 1a에 나타내었다. 3-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온은 도 1a에서 FAD에 근접하였다. 그러나, 5-O-데스메틸-오메프라졸의 벤즈이미다졸 부분이 FAD 근처에 위치하는 반면, 상기 결합 포즈는 상기된 화합물과는 상이하였다. 5-O-데스메틸-오메프라졸의 피리딘 환은 FAD와는 원거리의 다른 영역에 위치한다. 도 1b 및 1d에서, 상기 잔기들은 5-O-데스메틸-오메프라졸과 상호작용하고 Leu51, Pro54, Leu56, Trpl07, His217, Asp218, Tyr224 및 Gly313에 포함된다. 이들 중에서, Leu56, Trpl07 및 Tyr224는 5-O-데스메틸-오메프라졸과 수소 결합을 형성하였다. 이들 분석으로부터, 본원 발명자는 5-O-데스메틸-오메프라졸이 3-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온과는 유사하지 않은 결합 방식을 가졌고 수소 결합은 또한 복합체 시스템에서 중요한 역할을 수행함을 제안하였다.
실시예 2 마우스에서 임상전 약물 시험
인간 연구와 상보적으로, 강력한 방법은 동물 모델을 사용하여 기능적 결과를 동정하고 유전학적 이종성이 거의 없는 집단 중에 잠재적 화합물을 스크리닝하는 것이다. 임상전 약물 시험에서, 동물 모델은 약제학적 발견 및 개발 노력에서 중요한 도구를 제공한다(Everitt J.I, Toxicologic Pathology. 2015, 43(1), 70-7). 실제로, 동물 모델은 잠재적 약물/치료의 발견 및 확증에서 필수적인 역할을 수행할 뿐만 아니라 유전자와 관련 증상 간의 인과 관계를 해명하기 위해 실행가능한 방법을 제공한다(Lai, W.S et al., Current Pharmaceutical Design, 2014, 20(32), 5139-50). 한편, 건강한 동물 모델은 치료학적 잠재력의 품질, 효능 및 안정성을 보장하는 것을 도와줄 수 있다(문헌참조: Lebron, J.A et al., Expert Review of Vaccines, 2005, 4(6), 855-66). 또 다른 한편, 특정 유전자들을 갖는 유전학적으로 변형된 마우스 또는 유전자전이 마우스의 제조는 연구자가 생체내 정신분열증 민감성 유전자의 생물학적 기능을 연구할 수 있게 해준다. 도파민 가설에서, 예를 들어, 시냅스 도파민 수준을 증가시키는 암페타민/메탐페타민이 정상 개체에서 정신병을 유발하거나 정신분열증을 갖는 개체에서 정신병을 악화시키는 것으로 보고되었다(문헌참조: Lieberman, J. A et al., Psychopharmacology(Berl), 1987, 91(4), 415-433; Grant, K. M et al., Journal of Neuroimmune Pharmacology, 2012, 7(1), 113-139). 따라서, 마우스에서 암페타민/메탐페타민 투여는 정신분열증의 병리생리학을 추가로 조사하기 위해 우수한 모델을 제공한다. 그러나, 도파민 시스템에 대한 집착은 인식 기능부전 및 정신분열증의 음성 증상의 메카니즘을 이해하는데 제한된 진전을 유도하였다(문헌참조: Miyamoto, S et al., Molecular Psychiatry, 2012, 17, 1206-1227). 따라서, 정신분열증의 병리 및 징후학(특히, 인식 및 음성 증상)의 이해를 개선시키기 위해, 글루타메이트 경로의 기능부전은 질환 병리생리학을 지지하는 중요한 메카니즘 중 하나이다(문헌참조: Egerton, A et al., Current Pharmaceutical Biotechnology, 2012, 13(8), 1500-1512; Moghaddam, B; Javitt, D, Neuropsychopharmacology, 2012, 37(1), 4-15).
동일한 선상을 따라 축적된 연구는 NMDA 수용체 길항제, 예를 들어, 펜사이클리딘(PCP) 및 디조실핀(MK-801)이 건강한 개체에서 "정신분열증형" 증상을 나타내고(문헌참조: Javitt, D. C; Zukin, S. R, The American Journal of Psychiatry, 1991, 148, 1301-1308; Krystal, J. H et al., Archives of General Psychiatry, 1994, 51, 199-214), 이상조절된 NMDA 수용체 서브유니트가 정신분열증 환자 및 NMDA 길항작용 동물 모델 기원의 조직 검시에서 나타남을 보여주었다(문헌참조: Gunduz-Bruce, H et al., Brain Research Reviews, 2009, 60, 279-286; Lisman, J. E et al., Trends in Neurosciences, 2008, 31, 234-242). PCP 사용을 제한하는 합법적 규제에 따라, MK-801은 NMDA 수용체의 이온 채널 내부에 결합하여 따라서 이온의 흐름을 차단하는 보다 우수한 NMDA 길항제이다. 게다가, 최근에 밝혀진 증거는 또한 마우스에서 정신분열증과 관련된 인식 결핍 및 음성 증상을 유도하는 MK-801의 능력을 나타낸다(문헌참조: Neill, J. C; Barnes et al., Pharmacology & Therapeutics, 2010, 128(3), 419-32; Bubenikova-Valesova, V et al., Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2008, 32(5), 1014-23). 현상학적 타당성을 보여주기 위해 정신분열증의 MK-801 마우스 모델을 아용할 가치가 있고 항정신병 효과를 갖는 새로운 물질을 모색하기 위해 적합하다.
마우스에서 RS-D7 생체내 효능의 결과
야생형(WT, 건강한) 마우스, 및 정신분열증의 잘 확립된 동물 모델로서 MK-801 및 정신분열증의 메탐페타민 마우스 모델과 같은 정신분열증의 약리학적 동물 모델을 이용하여, 본원 발명자는 정신분열증-관련 음성 및 인식 결핍의 완화에 대한 DAO 억제제인 RS-D7의 치료학적 잠재력을 조사한다. 일련의 행동 과제를 선택하고 정신분열증의 건강한 대조군 마우스 또는 약리학적 마우스 모델에서 인식(예를 들어, 프리펄스 억제) 및 음성 증상(예를 들어, 슈크로스 선호 시험 및 고온 플레이트 시험)에 대해 수행하였다(문헌참조: Lai, W.S et al., Current Pharmaceutical Design, 2014, 20(32), 5139-50). 정신분열증의 생리학적 동물 모델은 부분적으로 임상 제공 및 치료에 대한 반응의 유사성으로 인한 것이다. 이들 행동 과제는 마우스에서 정신분열증 관련 행동 결핍을 평가하기 위한 다양한 정도의 시험 타당성으로 평가하였다. 상이한 배치의 수컷 성인 C57/B16 마우스를 사용하였고 상이한 행동 과제의 세부사항은 그 밖의 다른 곳에 기재되어 있다.
WT 마우스 모델에서:
마우스에서 정신분열증형 음성 증상에 대해, 고온 플레이트 시험을 사용하여 마우스에서 기본 통증 및 통각수용 기능을 평가하였다. WT 대조군과 비교하여, 40 mg/kg RS-D7(i.p.) 주사 후 마우스 제1 반응(즉, 점프)의 잠재능은 가속화되고 점프 수는 55 ℃ 고온 플레이트 시험상에서 증가하였다(도 3a 및 도 3b). 이들 결과는 40 mg/kg RS-D7의 주사가 마우스에서 통각수용 기능을 증가시킴을 시사한다.
마우스에서 정신분열증형 인식 기능을 평가하기 위해, 프리펄스 억제(PPI)를 사용하여 RS-D7 주사 후 감각운동 게이팅 기능을 평가하였다. 프리펄스 억제(PPI)는 보다 약한 프레스티물루스(프리펄스)가 후속적 강한 놀라운 자극(펄스)에 대한 유기체의 반응을 억제하는 신경학적 현상이다. PPI의 결핍은 일부 장애에서 나타나고, 정신분열증을 갖는 환자를 포함한다. 식염수 대조군과 비교하여, 20 mg/kg RS-D7(i.p.)의 주사는 78 dB 프리펄스 하에 보다 큰 PPI를 유도하였다(도 3c). 이러한 발견은 20 mg/kg RS-D7이 마우스에서 감각운동 게이팅 기능을 증가시킴을 시사한다.
정신분열증의 메탐페타민 마우스 모델에서
메탐페타민은 뇌에서 세포외 도파민의 양을 증가시키는 강력한 정신자극제이다. 메탐페타민(또는 암페타민)-유도된 정신병 모델은 잘-확립되어 있고 연구 동물에서 정신분열증을 위해 유용하다. DMSO 및 CBIO 대조군과 비교하여, 20 mg/kg RS-D7(i.p.)의 주사는 메탐페타민이 주사(3 mg/kg, i.p.)된 ICR 마우스에서, 특히 74dB 프리펄스에서 보다 큰 PPI를 유도한다(도 4). 상기 발견은 20 mg/kg RS-D7의 주사가 메탐페타민-처리된 마우스에서 감각운동 게이팅 기능을 증가시킴을 시사한다.
정신분열증의 MK-801 마우스 모델에서:
MK-801은 비-경쟁 NMDA 수용체 길항제이다. MK-801의 주사 및 만성 주사는 정신분열증의 음성 및 인식 증상 둘 다를 모사하는 잠재적인 동물 모델을 제공한다. C57/B16 마우스에 MK-801(0.2 mg/kg, i.p.)을 급성 투여하였고 MK-801의 용량은 개방 분야에서 정형화된 행동을 피하기 위해 선택하였다. 식염수 대조군과 비교하여, 슈크로스 흡수의 상당한 감소는 급성 MK-801 주사 후 관찰하였다. 흥미롭게도, 20 mg/kg RS-D7의 주사는 마우스에서 MK-801 유도된 결핍을 구제하였다(도 5a). 이러한 결과는 급성 RS-D7 주사가 슈크로스 선호 시험에서 MK-801-유도된 쾌감 상실을 완화시켰음을 시사한다.
고온 플레이트 시험에 대해, RS-D7의 주사가 또한 고온 플레이트 시험에서 각각 잠재능 및 반응 수의 MK-801 유도된 변화를 완화시켰다(도 5b 및 5c). PPI에 대해, 도 5d에 도시된 바와 같이, 급성 MK-801이 주사된 마우스는 청각 PPI의 상당한 감소를 나타냈다. 중요하게, 40 mg/kg RS-D7의 주사는 이들 마우스에서 MK-801 유도된 PPI 결핍을 상당히 완화시켰다. 이들 결과는 RS-D7이 마우스에서 MK-801-유도된 기능부전을 표준화시킬 수 있음을 시사한다.
총체적으로, 본 발명의 대조군 마우스 및 정신분열증의 약리학적 마우스 모델로부터의 모든 발견은 RS-D7이 마우스에서 정신분열증-관련 음성 및 인식 증상을 개선시키거나 완화시키는 잠재력을 가짐을 지지한다.

Claims (8)

  1. 유효량의 5-O-데스메틸-오메프라졸(RS-D7), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 프로드럭 또는 입체이성체를 포함하는, 대상체에서 DAAO 억제와 연관된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물로서, DAAO 억제와 연관된 상기 질환이 정신분열증, 정신정동장애, 정신분열증 및 정신정동장애의 증상 범위, 경미한 인식 손상(MCI), 우울증, 투렛 증후군, 운동 실조증, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 강박 장애(OCD), 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 통증, 치매, 신경퇴행성 질환과 연관된 기억 및/또는 인식 상실, 및 신경퇴행성 질환을 특징으로 하는 신경세포 기능의 상실, 및 경련으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 5-O-데스메틸-오메프라졸(RS-D7) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 입체이성체의 유효량이 2 mg/kg 체중 내지 5 g/kg 체중인, 약제학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 정신분열증 및 정신정동 장애의 증상 범위가 음성, 인식, 우울증, 양성 및 일반 생리병리 증상 범위를 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, DAAO 억제와 연관된 상기 질환이 경미한 인식 손상(MCI), 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 또는 정신분열증인, 약제학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, DAAO 억제와 연관된 상기 질환이 통증, 운동 실조증 또는 경련인, 약제학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 약제학적 조성물이 인간에게 투여하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 약제학적 조성물이 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하, 골수내, 관절내, 십이지장내, 경피, 주입, 척추강내, 경막외, 비강 에어로졸, 흡입, 직장, 또는 질내 투여용인, 약제학적 조성물.
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