ES2951736T3 - Uso de compuestos conocidos como inhibidores de la D-aminoácido oxidasa - Google Patents

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yu-li Liu
Chung-Ming Sun
Hai-Gwo Hwu
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Abstract

La invención utiliza una estrategia de detección virtual para buscar fármacos actuales en el mercado como terapia antiesquizofrenia y reutilización de fármacos. La estrategia de reutilización de medicamentos encuentra nuevos usos además de las indicaciones médicas originales de los medicamentos existentes. Encontrar nuevas indicaciones para dichos medicamentos beneficiará a los pacientes que necesitan una nueva terapia potencial antes, ya que los medicamentos conocidos suelen tener perfiles farmacocinéticos y de seguridad aceptables. En este estudio, se realizó la reutilización de medicamentos comercializados para inhibidores de DAAO como nueva terapia para la esquizofrenia mediante detección virtual de los medicamentos comercializados y sus metabolitos. Los fármacos y compuestos identificados y disponibles se confirmaron adicionalmente con un ensayo inhibidor enzimático de DAAO in vitro. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de compuestos conocidos como inhibidores de la D-aminoácido oxidasa
Campo de la invención
La invención se refiere a esomeprazol como inhibidor de la D-aminoácido oxidasa (DAAO). También se describe la selección de compuestos conocidos como inhibidores de la DAAO.
Antecedentes de la invención
El mecanismo regulador anómalo de la transmisión de glutamato en el receptor del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) ha sido notificado como una de las neuropatologías de la esquizofrenia. El receptor es un heterotetrámero compuesto por dos subunidades estructurales del receptor 1 del NMDa (NR1) y NR2. El dominio extracelular de estas dos subunidades fue responsable de las funciones moduladoras y de unión de ligandos, donde NR1 se une al co-agonista glicina y NR2 se une al neurotransmisor glutamato. El dominio del canal de membrana es responsable de la entrada de iones de calcio. El receptor requiere la unión de glutamato de la subunidad NR2 para activar el receptor y requiere el co-agonista de la unión de glicina para la apertura eficaz del canal iónico. La modulación del sitio de unión de la glicina del receptor del NMDA puede mejorar la función cognitiva y los síntomas negativos de la esquizofrenia. Se encontró que la D-aminoácido oxidasa (DAAO) está implicada en el proceso de activación del receptor del NMDA. Los sustratos de DAAO, especialmente la D-serina, pueden unirse al sitio de glicina del receptor del NMDA como un co­ agonista. Esto a su vez puede regular el receptor del NMDA en la apertura de su canal de calcio. Se ha encontrado que la D-serina inhibe la corriente mediada por el receptor del ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA) en las neuronas del hipocampo de rata (Gong, X. Q. et al., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 2007, 85 (5), 546-55). Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que la DAAO estaba implicada en la patogénesis de la esquizofrenia. Como el receptor del NMDA también está implicado en el trastorno afectivo (Kaster, M. P. et al., Pharmacological reports: PR 2012, 64 (3), 706-13), es probable que la inhibición de la DAAO pueda elevar la función del NMDA y mejorar tanto los síntomas de la esquizofrenia como los del trastorno afectivo depresivo (Hashimoto, K. et al., European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2013).
La esquizofrenia es un trastorno mental devastador que afecta aproximadamente al 1 por ciento de la población mundial. Los costes directos e indirectos asociados con este trastorno lo hacen extremadamente costoso (Abbott A. Nature, 2010; 468: 158-9). Clínicamente, la esquizofrenia se caracteriza principalmente por síntomas positivos, que incluyen delirios y alucinaciones, síntomas negativos, tales como emociones embotadas, anhedonia y aislamiento social, y déficits cognitivos, tales como el deterioro de la función ejecutiva, la atención y la memoria operativa. La hipótesis inicial y más común sobre la fisiopatología de la esquizofrenia derivada de los tratamientos antipsicóticos es la hipótesis de la dopamina, especialmente para el tratamiento de los síntomas positivos (Howes, OD; Kapur, S, Bulletin, 2009, 35(3), 549-62; Madras, B.K, Journal of the History of the Neurosciences, 2013, 22(1), 62-78). A diferencia de los síntomas positivos, los síntomas negativos y los déficits cognitivos no han recibido una atención considerable hasta hace poco tiempo. Desafortunadamente, los medicamentos antipsicóticos disponibles son relativamente ineficaces para mejorar los síntomas negativos y los déficits cognitivos. Después del descubrimiento inicial de los antipsicóticos hace más de medio siglo, en este campo existe la necesidad no solo de medicamentos alternativos sino también de dianas alternativas, especialmente para los síntomas negativos y cognitivos (Abbott A. Nature, 2010; 468: 158-9).
Como punto de partida de una teoría basada en neurotransmisores, la hipofunción de las vías de señalización mediadas por el receptor del N-metil-D-aspartato (NMDAR) se ha implicado acumulativamente en el aprendizaje asociado, las deficiencias sociales, la potenciación a largo plazo y varios tipos de aprendizaje y memoria (Riedel G, Platt B, Micheau Behavioral Brain Res. 2003; 140:1-47). La participación del sistema NMDAR en la esquizofrenia se evidencia por las observaciones de que los antagonistas de NMDAR (es decir, fenciclidina (PCP) y ketamina) indujeron síntomas negativos y disfunción cognitiva similar a la de la esquizofrenia, lo que sugiere que el NMDAR puede ser particularmente relevante para las formas persistentes de esquizofrenia con malos resultados (Moghaddam B, Javitt D. Neuropsychopharmacology, 2012; 37: 4-15). Aunque el efecto de la disfunción glutamatérgica en la etiología de la esquizofrenia sigue sin estar claro, la acumulación de estudios también sugiere que la desregulación de la neurotransmisión glutamatérgica puede estar implicada en la fisiopatología de la esquizofrenia (Goff DC, Coyle JT. Am J Psychiatry, 2001; 158: 1367-77; Moghaddam B. Neuron, 2003; 40: 881-4; Lin CH, Lane HY, Tsai GE. Pharmacol Biochem Behav, 2012; 100: 665-77). En la versión más simple de los modelos de NMDAR, el objetivo principal del tratamiento sería la restauración de la función en el propio NMDAR o en otras dianas más allá del NMDAR (Moghaddam B, Javitt D. Neuropsychopharmacology, 2012; 37: 4-15). Por lo tanto, la hipofunción de la transmisión glutamatérgica en pacientes esquizofrénicos es una diana potencial del tratamiento y los fármacos que mejoran la función de los NMDAR se han considerado como la terapia potencial (Lin CH, Lane HY, Tsai GE. Pharmacol Biochem Behav, 2012; 100: 665-77). Los NMDARs son complejos heteroméricos que contienen subunidades NR1, NR2 y NR3. Los NMDARs también contienen un sitio de reconocimiento de glutamato en la subunidad NR2 y un sitio modulador de glicina en la subunidad NR1. Tanto el glutamato como la glicina son agonistas de los NMDARs (Clements JD, Westbrook GL. Activation kinetics reveal the number of glutamate and glycine binding sites on the N-methyl-d-aspartate receptor. Neuron, 1991; 7: 605-613). Dado que la estimulación directa del sitio de unión de glutamato de los NMDARs puede producir la muerte neuronal excitotóxica, la mejora de la función del NMDAR al dirigirse al sitio de la glicina o al sitio de la D-serina del NMDAR puede ser más beneficiosa. Una diana prometedora es la D-aminoácido oxidasa (DAO, DAAO), que es una flavoenzima que metaboliza la D-serina, un co-agonista del NMDAR endógeno. Como tal, tiene el potencial de modular la función del NMDAR y de contribuir a la implicación ampliamente hipotética de la señalización del NMDAR en la esquizofrenia. En la misma línea, la acumulación de datos de tres líneas de evidencia respalda esta posibilidad (L Verrall, PWJ Burnet, JF Betts y PJ Harrison, Mol Psychiatry. 2010 Feb; 15(2): 122-137). (1) DAO muestra las asociaciones genéticas con el trastorno en varios, pero no en todos los estudios; (2) la expresión y la actividad de la DAO aumentan en la esquizofrenia; y (3) la inactivación de la DAO dio como resultado efectos bioquímicos y de comportamiento en roedores, lo que sugiere posibles beneficios terapéuticos. Debido a que se considera que la disfunción del NMDAR está implicada en los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia, ha habido mucho interés en desarrollar inhibidores de la DAO potentes y selectivos para el tratamiento de los síntomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia (Sean M Smith, Jason M Uslaner y Peter H Hutson, Open Med Chem J. 2010; 4: 3-9).
Se ha informado de que el potenciador del receptor del NMDA tiene las siguientes indicaciones:
(i) tratamiento de todos los dominios de síntomas de la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo, incluyendo los dominios de síntomas negativos, cognitivos, depresivos, positivos y de psicopatología general (Tsai, G. E. and P.Y. Lin, Curr Pharm Des, 2010. 16(5): p. 522-37; and Singh, S.P. and V. Singh, CNS Drugs, 2011. 25(10): p. 859-85); (ii) tratamiento de la depresión (Huang, CC, et al., Biol Psychiatry, 2013. 74(10): p. 734-41); (iii) tratamiento de la enfermedad de Parkinson (Gelfin, E., et al., Int J Neuropsychopharmacol, 2012. 15(4): p. 543-9; (iv) tratamiento del síndrome de Tourette (Singer, H.S., C. Morris and M. Grados, Med Hypotheses, 2010. 74(5): p. 862-7); (v) tratamiento del deterioro cognitivo leve (MCI) y la enfermedad de Alzheimer (AD) (Lin, C.H., et al., Biol Psychiatry, 2014. 75(9): p.
678-85); (vi) tratamiento del trastorno de estrés postraumático (PTSD) (Heresco-Levy, U., et al., Int J Neuropsychopharmacol, 2009. 12(9): p. 1275-82; Difede, J., et al., Neuropsychopharmacolgy, 2014. 39(5): p. 1052-8); (vii) tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) (Wu, P.L., et al., J Clin Psychopharmacol, 2011. 31(3): p.
369-74; and Wilhelm, S., et al., Am J Psychiatry, 2008. 165(3): p. 335-41; quiz 409); (viii) analgésicos (Gong, N., et al., Neuropharmacology, 2012. 63(3): p. 460-8).
La D-serina es un agonista completo en el sitio de unión de la glicina alostérica del receptor del NMDA, y se informó de que mejora los síntomas cognitivos, negativos y los síntomas que el antagonista D2 estándar aborda de manera deficiente en la esquizofrenia (Ferraris, D. V. et al., Current pharmaceutical design 2011, 17 (2), 103-11) y en la depresión (Hashimoto, K. et al., European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2013). La inhibición de la DAAO puede aumentar directamente el nivel de D-serina en el cerebro, por lo que puede usarse potencialmente para la terapia de la esquizofrenia. (Miyamoto, S. et al., Molecular psychiatry 2012, 17 (12), 1206-27; Sacchi, S. et al., Current pharmaceutical design 2012; Ono, K. et al., Journal of neural transmission (Vienna, Austria: 1996) 2009, 116 (10), 1335-47) y aún más para el trastorno afectivo.
Los inhibidores conocidos de la DAAO incluyen ácido benzoico, ácidos pirrol-2-carboxílicos y ácidos indol-2-carboxílicos. Los derivados de indol y particularmente ciertos indol-2-carboxilatos se han descrito en la bibliografía para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y lesiones neurotóxicas. El documento de patente EP 396124 describe indol-2-carboxilatos y derivados para el tratamiento o manejo de lesiones neurotóxicas resultantes de un trastorno del CNS o suceso traumático o en el tratamiento o manejo de una enfermedad neurodegenerativa. Los documentos de patente de EE. UU. n.os 5,373,018; 5,374,649; 5,686,461; 5,962,496 y 6,100,289 describen el tratamiento de lesiones neurotóxicas y enfermedades neurodegenerativas utilizando derivados de indol. El documento de patente WO 03/039540 describe inhibidores de la DAAO, incluyendo los ácidos indol-2-carboxílicos, y métodos para mejorar el aprendizaje, la memoria y la cognición, así como métodos para tratar trastornos neurodegenerativos. La solicitud de patente n.° WO/2005/089753 describe análogos de benzisoxazol y métodos para tratar trastornos mentales, tales como esquizofrenia. Recientemente, compuestos tales como el AS057278 (ácido 5-metilpirazol-3-carboxílico) (Adage, T. et al., Eur Neuropsychopharmacol 2008, 18 (3), 200-14), CBIO (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-ol) (Ferraris, D. et al., J Med Chem 2008, 51 (12), 3357-9) y el ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico de Merck (Smith, S. M. et al., J Pharmacol Exp Ther 2009, 328 (3), 921-30) se ha informado de que tienen un efecto inhibidor de la DAAO.
Existe la necesidad de desarrollar fármacos candidatos que tengan un efecto inhibidor de la DAAO para tratar diversos trastornos neurológicos y físicos.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el análisis estructural del 5-O-Desmetil-Omeprazol. (a) La comparación con el modo de unión de 3-hidroxiquinolin-2(1H)-ona. (b) 5-O-Desmetil-Omeprazol unido al complejo DAAO-FAD (c) Estructura 2D del 5-O-Desmetil-Omeprazol (d) Restos de la unión de 5-O-Desmetil-Omeprazol. Los cartones verdes mostraron estructura de la DAAO. Los palitos de color rosa, azul y amarillo mostraron FAD, 3-hidroxiquinolin-2(1H)-ona y 5-O-Desmetil-Omeprazol, respectivamente. Las líneas moradas eran los restos que interactuaban con 5-O-Desmetil-Omeprazol. Las líneas discontinuas amarillas eran interacciones de enlaces de hidrógeno.
La Figura 2 muestra el IC50 de los fármacos seleccionados.
La Figura 3 muestra que la inyección de RS-D7 aumenta la función de nocicepción (A & B) y la función de activación sensoriomotora (C) en ratones.
La Figura 4 muestra que la inyección de RS-D7 alivia el déficit de activación sensoriomotora en ratones ICR inyectados con metanfetamina (3 mg/kg).
La Figura 5 muestra que la inyección de RS-D7 alivia los déficits de comportamiento inducidos por MK-801 (0,2 mg/kg) en (A) prueba de preferencia de sacarosa, (B & C) prueba de placa caliente y (D) inhibición de prepulso en ratones.
Descripción detallada de la invención
La invención se define en las reivindicaciones anexas. La invención se basa en la idea de descubrir los fármacos y compuestos conocidos como posibles inhibidores de la DAAO: reutilización de fármacos, la selección virtual basada en la estructura se realizó con la base de datos del banco de fármacos. La invención utiliza una estrategia de selección virtual para buscar fármacos en el mercado actual como reutilización de fármacos para la terapia contra la esquizofrenia. La estrategia de reutilización de fármacos encuentra nuevos usos distintos de las indicaciones médicas originales de los fármacos existentes. Encontrar nuevas indicaciones para dichos fármacos beneficiará a los pacientes que necesitan una nueva terapia potencial cuanto antes, ya que los fármacos conocidos suelen tener perfiles farmacocinéticos y de seguridad aceptables. En nuestro trabajo, se aplicó una estrategia de reutilización para descubrir el inhibidor de la DAAO a medida que se realizaba una nueva terapia para la esquizofrenia con una selección virtual de fármacos comercializados y sus metabolitos. Los fármacos y compuestos identificados y disponibles se confirmaron aún más con el ensayo inhibidor enzimático de la DAAO in vitro.
Todos los términos científicos y técnicos utilizados en esta solicitud tienen los significados comúnmente utilizados en la técnica a menos que se especifique lo contrario. Tal como se utilizan en esta solicitud, las siguientes palabras o frases tienen los significados especificados.
Los términos "un" y "una" se refieren a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo.
El término "o" se refiere a "y/o" a menos que se indique explícitamente que se refiere únicamente a alternativas o al menos que las alternativas se excluyan mutuamente.
El término "sujeto" incluye organismos vivos tales como seres humanos, monos, vacas, ovejas, caballos, cerdos, vacas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas, células cultivadas y especies transgénicas de los mismos. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.
El término "administrar" incluye rutas de administración que permiten que el ingrediente activo de la invención realice su función prevista.
El término "tratar" o "tratamiento" se refiere a un método para reducir los efectos de una enfermedad o afección. El tratamiento también se puede referir a un método para reducir la causa subyacente de la enfermedad o afección en sí, en lugar de solo los síntomas. El tratamiento puede ser cualquier reducción de los niveles nativos y puede ser, pero no se limita a, la ablación completa de la enfermedad, afección o los síntomas de la enfermedad o afección.
El término "prevenir", "prevención" o "que previene" significa inhibición o prevención de los síntomas asociados con la enfermedad diana.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto, material o composición que comprende un compuesto de la presente invención que es eficaz para producir un efecto terapéutico deseado, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
El término "trastorno neurológico" se refiere a cualquier afección indeseable del sistema nervioso central o periférico de un mamífero. El término "trastorno neurológico" incluye enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica), enfermedades neuropsiquiátricas (por ejemplo, esquizofrenia y ansiedades, tal como el trastorno de ansiedad general). Ejemplos de trastornos neurológicos incluyen MLS (ataxia cerebelosa), enfermedad de Huntington, síndrome de Down, demencia multiinfarto, estado epiléptico, lesiones por contusión (por ejemplo, lesión de la médula espinal y lesión en la cabeza), neurodegeneración inducida por infecciones virales (por ejemplo, AIDS, encefalopatías), epilepsia, olvido benigno, traumatismo craneoencefálico cerrado, trastornos del sueño, depresión (por ejemplo, trastorno bipolar), demencias, trastornos del movimiento, psicosis, alcoholismo, trastorno de estrés postraumático y similares. El "Trastorno neurológico" también incluye cualquier afección indeseable asociada con el trastorno. Por ejemplo, un método para tratar un trastorno neurodegenerativo incluye métodos para tratar la pérdida de memoria y/o la pérdida de cognición asociadas con un trastorno neurodegenerativo. Dicho método también incluye el tratamiento o la prevención de la pérdida de la función neuronal característica del trastorno neurodegenerativo.
En un aspecto, la invención proporciona esomeprazol o una sal o isómero del mismo terapéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO en un sujeto, como se cita en la reivindicación 1.
Las estructuras de los compuestos considerados en el presente trabajo se enumeran a continuación:
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Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o prevención de cualquier enfermedad y/o afección, en la que la modulación de los niveles de D-serina y/o sus productos oxidativos es eficaz para mejorar los síntomas La inhibición de la enzima puede provocar aumentos en los niveles de D-serina y una reducción en la formación de productos tóxicos de oxidación de D-serina. Estos compuestos también se pueden utilizar en métodos para el tratamiento o prevención de la enfermedad mediada por la inhibición de la DAAO; preferiblemente, dominios de síntomas de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, depresión, síndrome de Tourette, trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), analgésicos, pérdida de memoria y/o cognición asociada con enfermedades neurodegenerativas o pérdida de función neuronal característica de las enfermedades neurodegenerativas. En algunas realizaciones, los dominios de síntomas de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo incluyen dominios de síntomas negativos, cognitivos, depresivos, positivos y de psicopatología general. En otra realización, la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es el deterioro cognitivo leve (MCI), la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la esquizofrenia. En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es dolor, ataxia o convulsiones. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar o prevenir la pérdida de memoria y/o cognición asociada con enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia) y para prevenir la pérdida de la función neuronal característica de enfermedades neurodegenerativas. Además, se proporcionan métodos para el tratamiento o la prevención del dolor, la ataxia y las convulsiones.
En alguna realización, la cantidad eficaz del compuesto descrito en la presente memoria está en el intervalo de 2 mg/kg de peso corporal hasta 5 g/kg de peso corporal; preferiblemente, de 10 mg/kg de peso corporal hasta 3 g/kg de peso corporal o de 20 mg/kg de peso corporal hasta 2 g/kg de peso corporal.
Un vehículo, diluyente, excipiente y/o sal farmacéuticamente aceptable significa que el vehículo, diluyente, excipiente y/o sal debe ser compatible con el ingrediente activo, no afecta de manera adversa al beneficio terapéutico del ingrediente activo y no es perjudicial para el destinatario del mismo.
La administración del ingrediente activo o de las composiciones farmacéuticas del mismo puede realizarse mediante cualquier método que suministre los compuestos sistémica y/o localmente (p. ej., en el lugar de la fractura ósea, osteotomía o cirugía ortopédica). Estos métodos incluyen vías orales, vías parenterales, vías intraduodenales, etc.
Para aplicaciones tópicas, el ingrediente activo o una composición farmacéutica de este pueden formularse en una pomada adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Entre los vehículos para administración tópica del ingrediente activo o una composición farmacéutica de este se incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina filante, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante, azúcares como lactosa y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuadas que contienen el ingrediente activo o una composición farmacéutica de este suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Dependiendo de la enfermedad, trastorno o afección particular que se ha de tratar, se pueden administrar agentes terapéuticos adicionales junto con el ingrediente activo o una composición farmacéutica de este. Esos agentes adicionales se pueden administrar secuencialmente en cualquier orden, como parte de una pauta posológica múltiple, a partir del ingrediente activo o una composición farmacéutica de este (administración consecutiva o intermitente). Alternativamente, esos agentes puede ser parte de una forma farmacéutica única, mezclados con el ingrediente activo o una composición farmacéutica de este (administración simultánea o concurrente).
Para administración oral, una composición farmacéutica útil en la invención puede tomar la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, semisólidos, formulaciones de liberación sostenida, elixires, aerosoles y similares. Se emplean comprimidos que contienen diversos excipientes como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato cálcico junto con diversos disgregantes como almidón, preferiblemente almidón de patata o tapioca, y determinados silicatos complejos, junto con aglutinantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco son con frecuencia muy útiles para formar comprimidos. Se emplean también composiciones sólidas de un tipo similar como agentes de carga en cápsulas de gelatina blandas o duras rellenadas; entre los materiales preferidos con respecto a esto también se incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicol de peso molecular alto. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo o una composición farmacéutica de este de esta invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de estos.
El término «parenteral» como aquí se utiliza se refiere a modos de administración entre los que se incluyen infusión e inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intramedular e intraarticular. Una composición farmacéutica para inyección parenteral puede comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles aceptables farmacéuticamente, así como polvos estériles para reconstituir en dispersiones o disoluciones inyectables estériles justo antes del uso. Las disoluciones acuosas son especialmente adecuadas para fines de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados son todos obtenibles fácilmente mediante técnicas estándar bien conocidas por los expertos en la materia. Entre los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos aptos se incluyen agua, etanol, polioles (como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas aptas de esta, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como el oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, utilizando materiales de recubrimiento como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y utilizando tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención también pueden contener adyuvantes como, pero no limitadas a, agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Se puede prevenir la acción de microorganismos incluyendo diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, como, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenol y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos como azúcares, cloruro sódico y similares. Se puede producir una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable por la inclusión de agentes que retardan la absorción como el monoestearato de aluminio y la gelatina.
La administración mediante infusión lenta es particularmente útil cuando se emplean las vías intratecal o epidural. Se conocen en la técnica varias bombas implantables o montables en el cuerpo útiles para administrar el compuesto a una frecuencia regulada. Véase, p. ej., la patente de EE. UU. n.° 4,619,652.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma tragacanto y mezclas de estos.
Para fines de administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan disoluciones diluidas estériles, acuosas o parcialmente acuosas (normalmente en una concentración de aproximadamente 0,1 % a 5 %), por lo demás similares a las disoluciones parenterales anteriores.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o por inhalación. Dichas composiciones se preparan según las técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como disoluciones en suero salino, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando el ingrediente activo o una composición farmacéutica del mismo con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan los fármacos.
Otros vehículos aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a, un agente de carga sólido, semisólido o líquido no tóxico, diluyente, material de encapsulación o formulación auxiliar de cualquier tipo, incluyendo, pero no limitándose a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, como seroalbúmina humana, sustancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, disodiohidrógeno fosfato, potasiohidrógeno fosfato, cloruro sódico, sales de cinc, sílice colidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Los excipientes farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato cálcico, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro sódico, leche desnatada en polvo y similares. Pueden seleccionarse excipientes líquidos y semisólidos de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, p. ej., aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Entre los vehículos líquidos preferidos, particularmente para disoluciones inyectables, se incluyen agua, suero fisiológico, dextrosa acuosa y gliceroles.
Se conocen métodos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una determinada cantidad de ingrediente activo o resultarán evidentes a la luz de esta descripción para los expertos en la técnica. Se describen otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a ed. 1995.
También se describe en esta memoria pero sin ser parte de la invención un método para seleccionar un inhibidor de la DAAO que comprende seleccionar una base de datos de fármacos; eliminar compuestos que contienen átomos metálicos y compuestos con pesos moleculares fuera del intervalo 100-700 g/mol; seleccionar los compuestos candidatos con interacción con más de tres restos de Leu51, Gln53, Leu215, His217, Tyr 224, Tyr228, Ile230, Arg283 y Gly313 de DAAO y someter los compuestos candidatos seleccionados a una prueba de actividad inhibitoria.
Se puede utilizar cualquier base de datos de fármacos en el método. Los compuestos se reducen a un subconjunto mediante la eliminación de moléculas que contenían átomos metálicos y moléculas con pesos moleculares fuera del intervalo de 100-700 g/mol. Para evaluar su probable modo de unión y patrones de interacción en el sitio activo de la DAAO, se realizó MSD en los compuestos seleccionados. A partir de los resultados de MDS, se analizaron los restos de la DAAO cercanos a cada compuesto. Según la bibliografía, el sitio activo de la DAAO contenía los siguientes restos: Leu51, Gln53, Leu215, His217, Tyr 224, Tyr228, Ile230, Arg283 y Gly313. Las moléculas con más de tres restos mencionados anteriormente dentro de una distancia cercana de 3 Å se consideraron candidatas. Los compuestos inhibidores de la DAAO mencionados aquí se obtienen llevando a cabo el método de selección anterior.
Ejemplo
Ejemplo 1 Selección de inhibidores de la DAAO
Materiales
D-alanina, ácido 3-(4-hidroxifenil) propiónico (HPPA), DAAO de riñón porcino, peroxidasa, Tris-base, esomeprazol, N-desmetilclozapina, nalbufina y amodiaquina se adquirieron de Sigma-Aldrich Co. LLC. (Sigma-Aldrich, USA). El Trishidrocloruro se adquirió de invitrogen (Life Technologies Corporation, USA). El 5-O-Desmetil-Omeprazol y la Olanzapina se adquirieron de Toronto Research Chemicals (Canadá). PM-Br L 36583A y PM-BRL 36610A fueron regalos de GlaxoSmithKline (Reino Unido). La duloxetina se adquirió de Sequoia Research Products (Reino Unido). Se adquirieron placas negras de 96 pocillos de Nunc (Thermo Scientific, USA).
Selección virtual
Las estructuras cristalinas de la DAAO se obtuvieron del Protein Data Bank (Schnell, E.; Sizemore, M.; Karimzadegan, S.; Chen, L.; Bredt, D. S.; Nicoll, R. A., Direct interactions between PSD-95 and stargazin control synaptic AMPA receptor number. Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99 (21), 13902-7) (ID de PDB: 3G3E). Para la selección virtual se utilizó un total de 1463 compuestos de DrugBank (DrugBank http://www.drugbank.ca/) y nuestras colecciones internas de metabolitos y compuestos de fármacos. Los compuestos se redujeron a un subconjunto mediante la eliminación de moléculas que contenían átomos metálicos y moléculas con pesos moleculares fuera del intervalo de 100-700 g/mol. El resultado fue un total de 1367 compuestos preseleccionados para las siguientes etapas. Los compuestos se optimizaron geométricamente usando mmff94 (Halgren, T. A., Merck molecular force field.1. Basis, form, scope, parameterization, and performance of MMFF94. J Comput Chem 1996, 17 (5-6), 490-519) fuerza presentada por ChemAxon (Weber, L., JChem base - ChemAxon. Chem World-Reino Unido 2008, 5 (10), 65-66). En la estructura cristalina de la DAAO solo se retuvo un monómero. El paquete de herramientas MGL (MGL-tools package. http://mgltools.scripps.edu/) se usó para eliminar aguas y añadir hidrógenos en la estructura cristalina de la DAAO. Se eliminó el compuesto 3-hidroxiquinolin-2(1H)-ona en el complejo cristalino mientras se retuvo el cofactor FAD. Las cargas parciales de los compuestos se asignaron utilizando el paquete de herramientas MGL (MGL-tools package. http://mgltools.scripps.edu/). Se acoplaron un total de 1367 compuestos en el complejo DAAO-FAD utilizando AutoDock Vina (Trott, O.; Olson, A. J., Software News and Update AutoDock Vina: Improving the Speed and Accuracy of Docking with a New Scoring Function, Efficient Optimization, and Multithreading. J Comput Chem 2010, 31 (2), 455­ 461), y la puntuación de acoplamiento se basó en la fuerza AMBER presentada (Cornell, WD; Cieplak, P.; Bayly, CI; Gould, I. R.; Merz, K. M.; Ferguson, D. M.; Spellmeyer, DC; Fox, T.; Caldwell, J. W.; Kollman, P. A., A second generation force field for the simulation of proteins, nucleic acids, and organic molecules (vol 117, pág. 5179, 1995). J Am Chem Soc 1996, 118 (9), 2309-2309). La caja de acoplamiento era un cuadrado de 20 Å cuya coordinación central era (10,932, -36,407, 31,470) en la estructura cristalina de la DAAO. El ajuste del valor de exhaustividad, el tiempo dedicado a la búsqueda, fue de ocho. Se seleccionaron los 100 compuestos principales con las puntuaciones de acoplamiento más favorables para participar en la etapa de MDS.
Simulación Dinámica Molecular (MDS)
Elegimos el modo de unión con la energía más baja para cada compuesto y realizamos el proceso MDS utilizando GROMACS versión 4.5.2 y el campo de fuerza GROMOS 53A6 (Oostenbrink, C.; Soares, TA; van der Vegt, N. F. A.; van Gunsteren, W. F., Validation of the 53A6 GROMOS force field. Eur Biophys J Biophy 2005, 34 (4), 273-284). La estructura de la proteína se colocó en una caja periódica cúbica simple de moléculas de agua tipo SPC216, y la distancia entre la proteína y cada borde de la caja se fijó en 0,9 nm. Para mantener la neutralidad electrostática general y las condiciones isotónicas, los iones Na+ y Cl- se colocaron aleatoriamente dentro de esta caja de solvatación. Para mantener la estructura adecuada y eliminar los contactos desfavorables de van der Waals, se empleó una minimización de energía de 1000 etapas utilizando el algoritmo de descenso más pronunciado con un criterio de convergencia de minimización de energía de una diferencia entre etapas menor que 1000 kJ mol-1 nm-1. Después de la minimización de energía, el sistema fue sometido a una simulación de dinámica molecular de 1 ns a temperatura constante (26,85 °C (300 K)), presión (1 atm), y un intervalo de tiempo de 0,001 ps (1 fs) con las coordenadas de los sistemas registradas cada 1000 etapas.
Ensayo enzimático de la DAAO
El ensayo de actividad enzimática de la DAAO se modificó según el informe de Oguri et al. (Oguri, S., Screening of damino acid oxidase inhibitor by a new multi-assay method. Food chemistry 2007, 100 (2), 616). La actividad de la DAAO se midió usando el peróxido de hidrógeno (H2O2) producido por la reacción del sustrato D-alanina, que reaccionaba después con ácido 3-(4-hidroxifenil) propiónico (HPPA). Los HPPA fueron oxidados por H2O2 y peroxidasa para convertirse en el dímero fluorogénico que se midió para representar la actividad de la DAAO. El sustrato de DAAO se preparó en D-alanina 50 mM (disuelta en tampón Tris-HCl 0,2 M, pH 8,3). Se mezcló una disolución de 100 ul de D-alanina con 4 ul (al 100 %) de dimetilsulfóxido, (DMSO) de diferentes concentraciones de fármacos que variaban desde 31,36 nM, 94,08 nM, 0,28 uM, 0,85 uM, 2,54 uM, 7,62 uM, 22,86 uM, 68,59 uM, 0,21 mM, 0,62 mM, 1,85 mM, 5,56 mM, 16,67 mM y 50,00 mM con concentraciones finales de DMSO de 0,167 % en cada concentración de reacción. Se incubó una mezcla de 10 ul de D-alanina y fármaco con 220 ul de mezcla maestra de reacción en una placa negra de 96 pocillos a 37 °C durante 5 min. La mezcla maestra de reacción contenía 110 ul de disolución de DAAO de riñón porcino de 5 U/mL (Sigma-Aldrich, USA) (disuelta con tampón Tris-HCl 0,2 M, pH 8,3), 1,1 mL de disolución de peroxidasa de 15 U/mL (disuelta con tampón Tris-HCl 0,2 M, pH 8,3), 1,1 ml de disolución HPPA 20 mM (disuelta con tampón Tris-HCl 0,2 M, pH 8,3) y 2,2 ml de tampón Tris-HCl 2 M (pH 8,3) para 110 ensayos de reacción.
La intensidad de la fluorescencia (Fs) se midió a 405 nm mediante excitación por irradiación a 320 nm. Cuanto mayor es la actividad enzimática de la DAAO, mayor es la intensidad de fluorescencia. El indicador de inhibición fluorométrica (Fi) se obtuvo a partir de la siguiente ecuación: Fi = (Fs-FFármaco)/(FDMSO). Donde el blanco de fármaco fluorescente (FFármaco) se midió en la disolución de mezcla de fármacos (usando tampón Tris HCl 0,2 M, pH 8,3, sin D-alanina). Un blanco de DMSO (Fd m s o ) se midió en una disolución de DMSO al 100 %. Aunque, en el ensayo de D-aminoácido oxidasa, generalmente se incluyó FAD en la mezcla de reacción debido a que este cofactor se disocia fácilmente de la holoenzima, el presente método se realizó sin FAD. El efecto inhibitorio de los inhibidores de la DAAO se comparó utilizando concentraciones inhibitorias que reducen el 50 % de la actividad de la DAAO (IC50). El valor IC50 se calculó con el software GraphPad Prism, versión 5 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) (GraphPad Prism 5, GraphPad software Inc: California, USA) mediante un modelo de regresión no lineal.***
Resultados
Selección de compuestos candidatos. Para evaluar su probable modo de unión y patrones de interacción en el sitio activo de la DAAO, se realizó MSD en los 100 compuestos seleccionados. El campo de fuerza GROMOS 53A6 (Oostenbrink, C.; Soares, TA; van der Vegt, N. F. A.; van Gunsteren, W. F., Validation of the 53A6 GROMOS force field. Eur Biophys J Biophy 2005, 34 (4), 273-284) y las moléculas de agua tipo SPC216 se utilizaron para simular el complejo sistema. Se podrían añadir Na+ o Cl- si los sistemas no tuvieran las condiciones de neutralidad electrostática.
A partir de los resultados de MDS, se analizaron los restos de la DAAO cercanos a cada compuesto. Según la bibliografía, el sitio activo de la DAAO contenía los siguientes restos: Leu51, Gln53, Leu215, His217, Tyr 224, Tyr228, Ile230, Arg283 y Gly313. (Sparey, T et al,. Bioorg Med Chem Lett 2008, 18 (11), 3386-91; Kawazoe, T. et al, Biochem Bioph Res Co 2007, 355 (2), 385-391; Duplantier, A. J. et al., J Med Chem 2009, 52 (11), 3576-3585). Las moléculas con más de tres restos mencionadas anteriormente dentro de una distancia cercana de 3 Å se consideraron candidatas. Nueve candidatos podrían adquirirse de fuentes comerciales para la prueba y proceder con el estudio in vitro. El nombre y la estructura de los compuestos con su IC50 se enumeran en la Tabla 1.
Evaluación experimental. Los compuestos se comprobaron en cuanto a intensidad de fluorescencia (Fs) medida a 405 nm mediante excitación por irradiación a 320 nm. Las actividades enzimáticas de la DAAO después de la incubación con diferentes concentraciones de benzoato de sodio mostraron que la IC50 (que causa una reducción del 50 % de la actividad de la DAAO en la concentración de benzoato de sodio) es de alrededor de 71,74 uM (intervalo de confianza del 95 % que varía de 62,67 uM a 82,13 uM). Para otros fármacos conocidos, también realizamos el ensayo enzimático para validar la IC50. Las IC50 de cada fármaco conocido se mostraron en la Tabla 1 y las IC50 se representaron en la Figura 2. Cuanto mayor es la actividad enzimática de la DAAO, mayor es la intensidad de fluorescencia. Todos los nueve compuestos tenían valores de IC50 situados en el intervalo micromolar. Se confirmó que cinco compuestos tenían actividad inhibitoria con los valores de IC50 en el intervalo de 1 a 10 uM. Los cinco candidatos para la reutilización de fármacos fueron 5-O-Desmetil-Omeprazol, Olanzapina, PM-BRL 36583A, PM-BRL 36610A y Duloxetina. Entre ellos, el 5-O-Desmetil-Omeprazol tuvo la mejor inhibición con un valor de IC50 de 1,19 uM en la prueba de ensayo enzimático. El 5-O-Desmetil-Omeprazol es el metabolito del Omeprazol que es conocido por su uso terapéutico en el tratamiento de la dispepsia, la enfermedad de la úlcera péptica y la enfermedad por reflujo gastroesofágico.
Tabla 1. Clasificación de los compuestos por su IC50 de DAAO
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Estudios de acoplamiento e interacción del 5-O-Desmetil-Omeprazol en la estructura DAAO-FAD. Los estudios previos indicaron que varios inhibidores con el complejo cristalino compuesto-DAAO-FAD disponible de PDB (Schnell, E.; et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99 (21), 13902-7), por ejemplo, imino-DOPA (Kawazoe, T. et al., Biochem Bioph Res Co 2007, 355 (2), 385-391), 3-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona (Duplantier, A. J. et al., J Med Chem 2009, 52 (11), 3576­ 3585) y ácido 4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Sparey, T. et al., ; Bioorg Med Chem Lett 2008, 18 (11), 3386-91). Sus identificaciones de PDB eran 2E82, 3G3E y 3CUK, respectivamente. Del análisis estructural, los tres compuestos se localizaron cerca del FAD. Las interacciones clave pueden surgir de los restos Leu51, Gln53, Leu215, His217, Tyr 224, Tyr228, Ile230, Arg283 y Gly313. Además, la mayoría de los restos clave formarían enlaces de hidrógeno con los compuestos, excepto Leu51, Leu215 e Ile230. (Sparey, T. et al., Biochem Bioph Res Co 2007, 355 (2), 385-391 ; Duplantier, A. J. et al., J Med Chem 2009, 52(11), 3576-3585).
Analizamos los resultados de acoplamiento y MDS del complejo DAAO-FAD-5-O-Desmetil-Omeprazol como se muestra en la Figura 1. Las poses y posiciones de unión relativas del 5-O-Desmetil-Omeprazol y 3-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona (Duplantier, A. J. et al., J Med Chem 2009, 52 (11), 3576-3585) (que se obtuvo de la estructura cristalina del PDB) se mostraron en la Figura 1(a). La 3-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona estaba cerca del FAD en la Figura 1(a). Sin embargo, mientras que la parte de bencimidazol del 5-O-Desmetil-Omeprazol estaba localizada cerca del FAD, la posición de unión era diferente de los compuestos descritos anteriormente. El anillo de piridina del 5-O-Desmetil-Omeprazol, se localiza en otra región alejada del FAD. En la Figura 1(b) y (d), los restos interactuaron con el 5-O-Desmetil-Omeprazol y se incluyeron en Leu51, Pro54, Leu56, Trp107, His217, Asp218, Tyr224 y Gly313. Entre ellos, Leu56, Trp107 y Tyr224 formaron enlaces de hidrógeno con 5-O-Desmetil-Omeprazol. A partir de estos análisis, sugerimos que el 5-O-Desmetil-Omeprazol tenía un modo de unión diferente al de la 3-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona, y los enlaces de hidrógeno también desempeñaban un papel importante en el sistema complejo.
Ejemplo 2 Pruebas preclínicas de fármacos en ratones
En estudios complementarios a humanos, un enfoque poderoso es el uso de modelos animales para identificar consecuencias funcionales y descartar compuestos potenciales en poblaciones con poca o ninguna heterogeneidad genética. En las pruebas preclínicas de fármacos, el modelo animal proporciona una herramienta importante en los esfuerzos de desarrollo y descubrimiento farmacéutico (Everitt J.I, Toxicologic Pathology. 2015, 43(1), 70-7). De hecho, los modelos animales no solo desempeñan un papel indispensable en el descubrimiento y la verificación de fármacos/tratamientos potenciales, sino que también proporcionan un enfoque factible para dilucidar las relaciones causales entre los genes y los síntomas relacionados (Lai, W.S et al., Current Pharmaceutical Design, 2014, 20(32), 5139-50). Por un lado, el modelo animal sano puede ayudar a garantizar la calidad, la potencia y la seguridad del potencial terapéutico (Lebron, J.A et al., Expert Review of Vaccines, 2005, 4(6), 855-66). Por otro lado, la generación de ratones modificados genéticamente o ratones transgénicos con genes específicos permite a los investigadores estudiar las funciones biológicas de los genes de susceptibilidad a la esquizofrenia in vivo. En la hipótesis de la dopamina, por ejemplo, se reportó que la anfetamina/metanfetamina, que aumenta los niveles de dopamina sináptica, provoca psicosis en individuos normales o exacerba la psicosis en individuos con esquizofrenia. (Lieberman, J. A et al., Psychopharmacology (Berl), 1987, 91(4), 415-433; Grant, K. M et al., Journal of Neuroimmune Pharmacology, 2012, 7(1), 113-139). En consecuencia, las administraciones de anfetamina/metanfetamina en ratones proporcionan un buen modelo para investigar más a fondo la fisiopatología de la esquizofrenia. Sin embargo, centrarse en el sistema de la dopamina ha llevado a un progreso limitado en la comprensión del mecanismo de la disfunción cognitiva y los síntomas negativos de la esquizofrenia (Miyamoto, S et al., Molecular Psychiatry, 2012, 17, 1206-1227J. Por lo tanto, para mejorar la comprensión de la patología y la sintomatología (particularmente los síntomas cognitivos y negativos) de la esquizofrenia, la disfunción de la vía del glutamato es uno de los mecanismos prominentes que subyacen en la fisiopatología de la enfermedad (Egerton, A et al., Current Pharmaceutical Biotechnology, 2012, 13(8), 1500-1512; Moghaddam, B; Javitt, D, Neuropsychopharmacology, 2012, 37(1), 4-15).
En la misma línea, la acumulación de estudios ha demostrado que los antagonistas de los receptores de NMDA, tal como la fenciclidina (PCP) y la dizocilpina (MK-801), producen síntomas "similares a la esquizofrenia" en individuos sanos (Javitt, DC; Zukin, S. R., The American Journal of Psychiatry, 1991,148, 1301-1308; Krystal, J. H et al., Archives of General Psychiatry, 1994, 51, 199-214^, y se observan subunidades del receptor de NMDA desreguladas en tejido post mortem de pacientes con esquizofrenia y modelos animales de antagonismo de NMDA (Gunduz-Bruce, H et al, Brain Research Reviews, 2009, 60, 279-286; Lisman, J. E et al., Trends in Neurosciences, 2008, 31,234-242). Según la restricción legal para limitar el uso de PCP, MK-801 es un mejor antagonista de NMDA para unirse dentro del canal de iones del receptor de NMDA, evitando así el flujo de iones. Además, la evidencia emergente también muestra la capacidad de MK-801 para inducir déficits cognitivos y síntomas negativos de relevancia para la esquizofrenia en ratones (Neill, J.C.; Barnes et al., Pharmacology & Therapeutics, 2010, 128(3), 419-32; Bubeníková-Valesová, V et al., Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2008, 32(5), 1014-23). Vale la pena aprovechar el modelo de ratón MK-801 de esquizofrenia para mostrar validez fenomenológica y es adecuado para buscar nuevas sustancias con efectos antipsicóticos.***
Los resultados de RS-D7 in vivo Eficacia en ratones
Aprovechando los modelos animales farmacológicos y de ratón de tipo nativo (WT, sanos) de esquizofrenia, tal como MK-801 y el modelo de esquizofrenia de ratón con metanfetamina, como modelos animales bien establecidos de esquizofrenia, investigamos el potencial terapéutico de RS-D7, un inhibidor de la DAO, en el alivio de los déficits cognitivos y negativos relacionados con la esquizofrenia. Se seleccionó y llevó a cabo una serie de tareas conductuales para imitar los síntomas cognitivos (por ejemplo, inhibición prepulso) y negativos (por ejemplo, prueba de preferencia de sacarosa y prueba de placa caliente) de la esquizofrenia en ratones de control sanos o modelo farmacológico de esquizofrenia en ratones (Lai, W.S et al., Current Pharmaceutical Design, 2014, 20(32), 5139-50). El modelo animal farmacológico de la esquizofrenia se debe en parte a las similitudes en la presentación clínica y la respuesta al tratamiento. Estas tareas de comportamiento se han evaluado con diversos grados de validez de prueba para evaluar los déficits de comportamiento relevantes para la esquizofrenia en ratones. Se usaron diferentes lotes de ratones C57/B16 machos adultos y los detalles de las diferentes tareas de comportamiento se describieron en otra parte.
En el modelo de ratón WT:
Para los síntomas negativos similares a los de la esquizofrenia en ratones, se utilizó la prueba de placa caliente para evaluar el dolor básico y la función nociceptiva en ratones. En comparación con los controles de WT, la latencia de la primera reacción del ratón (es decir, el salto) se aceleró y el número de saltos aumentó en la prueba de placa caliente a 55 °C después de la inyección de 40 mg/kg de RS-D7 (i.p.) (Figuras 3A y 3B). Estos resultados sugieren que la inyección de 40 mg/kg de RS-D7 aumenta la función nociceptiva en ratones.
Para evaluar la función cognitiva similar a la esquizofrenia en ratones, se utilizó la inhibición prepulso (PPI) para evaluar las funciones de activación sensoriomotora en ratones después de la inyección de RS-D7. La inhibición prepulso (PPI) es un fenómeno neurológico en el que un preestímulo más débil (prepulso) inhibe la reacción de un organismo a un estímulo fuerte posterior (pulso). Los déficits de PPI se observan en algunos trastornos, incluyendo los pacientes con esquizofrenia. En comparación con los controles de disolución salina, la inyección de 20 mg/kg de RS-D7 (i.p.) indujo un PPI mayor por debajo del prepulso de 78 dB (Figura 3C). Este hallazgo sugiere que 20 mg/kg de RS-D7 aumentaron la función de activación sensoriomotora en ratones.
En modelo de esquizofrenia en ratones con metanfetamina
La metanfetamina es un potente psicoestimulante que aumenta la cantidad de dopamina extracelular en el cerebro. El modelo de psicosis inducida por metanfetamina (o anfetamina) está bien establecido y es útil para la esquizofrenia en animales de laboratorio. En comparación con los controles de DMSO y CBIO, la inyección de 20 mg/kg de RS-D7 (i.p.) induce una mayor PPI en ratones ICR con inyección de metanfetamina (3 mg/kg, i.p.), especialmente en prepulso de 74 dB (Figura 4). Este hallazgo sugiere que la inyección de 20 mg/kg de RS-D7 aumentó la función de activación sensoriomotora en ratones tratados con metanfetamina.
En el modelo de esquizofrenia en ratones con MK-801:
MK-801 es un antagonista del receptor de NMDA no competitivo. Una inyección e inyecciones crónicas de MK-801 proporcionan un modelo animal potencial para imitar tanto los síntomas negativos como cognitivos de la esquizofrenia. Los ratones C57/B16 recibieron una administración aguda de MK-801 (0,2 mg/kg, i.p.) y las dosis de MK-801 se eligieron para evitar comportamientos estereotípicos en campo abierto. En comparación con los controles de disolución salina, se observó una reducción significativa de la captación de sacarosa después de la inyección aguda de MK-801. Curiosamente, la inyección de 20 mg/kg de RS-D7 rescató el déficit inducido por MK-801 en ratones (Figura 5A). Este resultado sugiere que la inyección aguda de RS-D7 alivió la anhedonia inducida por MK-801 en la prueba de preferencia de sacarosa.
Para la prueba de placa caliente, la inyección de RS-D7 también alivió la alteración inducida por MK-801 de la latencia y los números de reacción en la prueba de placa caliente, respectivamente (Figuras 5B y 5C). Para PPI, como se muestra en la Figura 5D, los ratones con inyección aguda de MK-801 mostraron una profunda reducción del PPI acústica. Es importante destacar que la inyección de 40 mg/kg de RS-D7 alivió significativamente el déficit de PPI inducido por MK-801 en estos ratones. Estos resultados sugieren que RS-D7 puede normalizar la disfunción inducida por MK-801 en ratones.
En conjunto, todos los hallazgos de nuestros ratones de control sanos y modelos farmacológicos de esquizofrenia en ratones respaldan que RS-D7 tiene potencial para mejorar o aliviar los síntomas cognitivos y negativos relacionados con la esquizofrenia en ratones.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es esomeprazol o una sal del mismo terapéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada con la inhibición de la D-aminoácido oxidasa (DAAO) por medio de la inhibición de la DAAO en un sujeto, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO se selecciona de dominios de síntomas de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, depresión, síndrome de Tourette, trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), esquizofrenia, deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia, pérdida de memoria y/o cognición asociada a enfermedades neurodegenerativas y pérdida de función neuronal característica de enfermedades neurodegenerativas, dolor, ataxia y convulsiones.
2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es dominios de síntomas de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, depresión, síndrome de Tourette, trastorno de estrés postraumático (PTSD) o trastorno obsesivo-compulsivo (OCD).
3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que los dominios de síntomas de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo incluyen dominios de síntomas negativos, cognitivos, depresivos, positivos y de psicopatología general.
4. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es esquizofrenia, deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
5. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es trastorno esquizoafectivo.
6. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es depresión o síndrome de Tourette.
7. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es PTSD u OCD.
8. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es ataxia o convulsiones.
9. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es pérdida de memoria y/o cognición asociada a enfermedades neurodegenerativas o pérdida de la función neuronal característica de enfermedades neurodegenerativas.
10. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es demencia.
11. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto es un humano.
12. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto o una sal o isómero del mismo terapéuticamente aceptable es para administración oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intramedular, intraarticular, por infusión, intratecal, epidural, intraduodenal, transdérmica, por aerosol nasal, por inhalación, rectal o vaginal.
13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto esomeprazol o una sal del mismo terapéuticamente aceptable y vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO en un sujeto, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO se selecciona de dominios de síntomas de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, depresión, síndrome de Tourette, trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), esquizofrenia, deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia, pérdida de memoria y/o cognición asociada a enfermedades neurodegenerativas y pérdida de función neuronal característica de enfermedades neurodegenerativas, dolor, ataxia y convulsiones.
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