ES2951736T3 - Uso de compuestos conocidos como inhibidores de la D-aminoácido oxidasa - Google Patents
Uso de compuestos conocidos como inhibidores de la D-aminoácido oxidasa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2951736T3 ES2951736T3 ES19150604T ES19150604T ES2951736T3 ES 2951736 T3 ES2951736 T3 ES 2951736T3 ES 19150604 T ES19150604 T ES 19150604T ES 19150604 T ES19150604 T ES 19150604T ES 2951736 T3 ES2951736 T3 ES 2951736T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- daao
- schizophrenia
- compound
- inhibition
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108010003989 D-amino-acid oxidase Proteins 0.000 title claims abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 102000004674 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 title claims 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 17
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 22
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 14
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical group C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims 1
- 102100026908 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 31
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract description 5
- 238000009511 drug repositioning Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003041 virtual screening Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 28
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 20
- TWXDTVZNDQKCOS-UHFFFAOYSA-N 5'-O-Desmethyl omeprazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(O)=CC=C3N=2)=C1C TWXDTVZNDQKCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 9
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 9
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 8
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 8
- BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N Quinolinediol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(O)=CC2=C1 BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 5
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229920006130 high-performance polyamide Polymers 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical group CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 3
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- DTXXMQRFTUCBHG-YOEHRIQHSA-N 4-[[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methoxy]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(OC[C@H]2[C@@H](CCNC2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 DTXXMQRFTUCBHG-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- WSMQKESQZFQMFW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NN1 WSMQKESQZFQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- FKDCQSMMHZOWSL-LURJTMIESA-N (2S)-2-diazenyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N=N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 FKDCQSMMHZOWSL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BFYCFODZOFWWAA-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=C(C=O)C(C)=N1 BFYCFODZOFWWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMAIBGHDBYQYDI-UHFFFAOYSA-N 4h-furo[3,2-b]pyrrole-5-carboxylic acid Chemical compound O1C=CC2=C1C=C(C(=O)O)N2 MMAIBGHDBYQYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMHDSACGRKBACK-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C=CC2=C1C=C(C(=O)O)N2 PMHDSACGRKBACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEJVUVGUVCOISV-YOEHRIQHSA-N 5-[[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methoxy]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CCNC1 HEJVUVGUVCOISV-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJAPSPJRTQCDNO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(O)=NOC2=C1 SJAPSPJRTQCDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 108700019745 Disks Large Homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000047174 Disks Large Homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010025076 Holoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNNOSTQEZICQQP-UHFFFAOYSA-N N-desmethylclozapine Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C2C=1N1CCNCC1 JNNOSTQEZICQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229940087098 Oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001116459 Sequoia Species 0.000 description 1
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- PDICCECAPKBDBB-UHFFFAOYSA-N Thelephoric acid Chemical compound O1C2=CC(O)=C(O)C=C2C(C2=O)=C1C(=O)C1=C2OC2=C1C=C(O)C(O)=C2 PDICCECAPKBDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 102100024141 Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit Human genes 0.000 description 1
- 101710151606 Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124604 anti-psychotic medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000002359 drug metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001703 neuroimmune Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003033 structure based virtual screening Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/26—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y104/00—Oxidoreductases acting on the CH-NH2 group of donors (1.4)
- C12Y104/03—Oxidoreductases acting on the CH-NH2 group of donors (1.4) with oxygen as acceptor (1.4.3)
- C12Y104/03003—D-Amino-acid oxidase (1.4.3.3)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B35/00—ICT specially adapted for in silico combinatorial libraries of nucleic acids, proteins or peptides
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
- G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
- G16C20/60—In silico combinatorial chemistry
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
- G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
- G16C20/60—In silico combinatorial chemistry
- G16C20/64—Screening of libraries
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/902—Oxidoreductases (1.)
- G01N2333/906—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.7)
- G01N2333/90605—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.7) acting on the CH-NH2 group of donors (1.4)
- G01N2333/90633—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.7) acting on the CH-NH2 group of donors (1.4) with oxygen as acceptor (1.4.3) in general
- G01N2333/90638—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.7) acting on the CH-NH2 group of donors (1.4) with oxygen as acceptor (1.4.3) in general with a definite EC number (1.4.3.-)
- G01N2333/90644—D-Amino acid oxidase (1.4.3.3)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
- G01N2800/302—Schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Library & Information Science (AREA)
- Computing Systems (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
La invención utiliza una estrategia de detección virtual para buscar fármacos actuales en el mercado como terapia antiesquizofrenia y reutilización de fármacos. La estrategia de reutilización de medicamentos encuentra nuevos usos además de las indicaciones médicas originales de los medicamentos existentes. Encontrar nuevas indicaciones para dichos medicamentos beneficiará a los pacientes que necesitan una nueva terapia potencial antes, ya que los medicamentos conocidos suelen tener perfiles farmacocinéticos y de seguridad aceptables. En este estudio, se realizó la reutilización de medicamentos comercializados para inhibidores de DAAO como nueva terapia para la esquizofrenia mediante detección virtual de los medicamentos comercializados y sus metabolitos. Los fármacos y compuestos identificados y disponibles se confirmaron adicionalmente con un ensayo inhibidor enzimático de DAAO in vitro. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Uso de compuestos conocidos como inhibidores de la D-aminoácido oxidasa
Campo de la invención
La invención se refiere a esomeprazol como inhibidor de la D-aminoácido oxidasa (DAAO). También se describe la selección de compuestos conocidos como inhibidores de la DAAO.
Antecedentes de la invención
El mecanismo regulador anómalo de la transmisión de glutamato en el receptor del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) ha sido notificado como una de las neuropatologías de la esquizofrenia. El receptor es un heterotetrámero compuesto por dos subunidades estructurales del receptor 1 del NMDa (NR1) y NR2. El dominio extracelular de estas dos subunidades fue responsable de las funciones moduladoras y de unión de ligandos, donde NR1 se une al co-agonista glicina y NR2 se une al neurotransmisor glutamato. El dominio del canal de membrana es responsable de la entrada de iones de calcio. El receptor requiere la unión de glutamato de la subunidad NR2 para activar el receptor y requiere el co-agonista de la unión de glicina para la apertura eficaz del canal iónico. La modulación del sitio de unión de la glicina del receptor del NMDA puede mejorar la función cognitiva y los síntomas negativos de la esquizofrenia. Se encontró que la D-aminoácido oxidasa (DAAO) está implicada en el proceso de activación del receptor del NMDA. Los sustratos de DAAO, especialmente la D-serina, pueden unirse al sitio de glicina del receptor del NMDA como un co agonista. Esto a su vez puede regular el receptor del NMDA en la apertura de su canal de calcio. Se ha encontrado que la D-serina inhibe la corriente mediada por el receptor del ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA) en las neuronas del hipocampo de rata (Gong, X. Q. et al., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 2007, 85 (5), 546-55). Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que la DAAO estaba implicada en la patogénesis de la esquizofrenia. Como el receptor del NMDA también está implicado en el trastorno afectivo (Kaster, M. P. et al., Pharmacological reports: PR 2012, 64 (3), 706-13), es probable que la inhibición de la DAAO pueda elevar la función del NMDA y mejorar tanto los síntomas de la esquizofrenia como los del trastorno afectivo depresivo (Hashimoto, K. et al., European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2013).
La esquizofrenia es un trastorno mental devastador que afecta aproximadamente al 1 por ciento de la población mundial. Los costes directos e indirectos asociados con este trastorno lo hacen extremadamente costoso (Abbott A. Nature, 2010; 468: 158-9). Clínicamente, la esquizofrenia se caracteriza principalmente por síntomas positivos, que incluyen delirios y alucinaciones, síntomas negativos, tales como emociones embotadas, anhedonia y aislamiento social, y déficits cognitivos, tales como el deterioro de la función ejecutiva, la atención y la memoria operativa. La hipótesis inicial y más común sobre la fisiopatología de la esquizofrenia derivada de los tratamientos antipsicóticos es la hipótesis de la dopamina, especialmente para el tratamiento de los síntomas positivos (Howes, OD; Kapur, S, Bulletin, 2009, 35(3), 549-62; Madras, B.K, Journal of the History of the Neurosciences, 2013, 22(1), 62-78). A diferencia de los síntomas positivos, los síntomas negativos y los déficits cognitivos no han recibido una atención considerable hasta hace poco tiempo. Desafortunadamente, los medicamentos antipsicóticos disponibles son relativamente ineficaces para mejorar los síntomas negativos y los déficits cognitivos. Después del descubrimiento inicial de los antipsicóticos hace más de medio siglo, en este campo existe la necesidad no solo de medicamentos alternativos sino también de dianas alternativas, especialmente para los síntomas negativos y cognitivos (Abbott A. Nature, 2010; 468: 158-9).
Como punto de partida de una teoría basada en neurotransmisores, la hipofunción de las vías de señalización mediadas por el receptor del N-metil-D-aspartato (NMDAR) se ha implicado acumulativamente en el aprendizaje asociado, las deficiencias sociales, la potenciación a largo plazo y varios tipos de aprendizaje y memoria (Riedel G, Platt B, Micheau Behavioral Brain Res. 2003; 140:1-47). La participación del sistema NMDAR en la esquizofrenia se evidencia por las observaciones de que los antagonistas de NMDAR (es decir, fenciclidina (PCP) y ketamina) indujeron síntomas negativos y disfunción cognitiva similar a la de la esquizofrenia, lo que sugiere que el NMDAR puede ser particularmente relevante para las formas persistentes de esquizofrenia con malos resultados (Moghaddam B, Javitt D. Neuropsychopharmacology, 2012; 37: 4-15). Aunque el efecto de la disfunción glutamatérgica en la etiología de la esquizofrenia sigue sin estar claro, la acumulación de estudios también sugiere que la desregulación de la neurotransmisión glutamatérgica puede estar implicada en la fisiopatología de la esquizofrenia (Goff DC, Coyle JT. Am J Psychiatry, 2001; 158: 1367-77; Moghaddam B. Neuron, 2003; 40: 881-4; Lin CH, Lane HY, Tsai GE. Pharmacol Biochem Behav, 2012; 100: 665-77). En la versión más simple de los modelos de NMDAR, el objetivo principal del tratamiento sería la restauración de la función en el propio NMDAR o en otras dianas más allá del NMDAR (Moghaddam B, Javitt D. Neuropsychopharmacology, 2012; 37: 4-15). Por lo tanto, la hipofunción de la transmisión glutamatérgica en pacientes esquizofrénicos es una diana potencial del tratamiento y los fármacos que mejoran la función de los NMDAR se han considerado como la terapia potencial (Lin CH, Lane HY, Tsai GE. Pharmacol Biochem Behav, 2012; 100: 665-77). Los NMDARs son complejos heteroméricos que contienen subunidades NR1, NR2 y NR3. Los NMDARs también contienen un sitio de reconocimiento de glutamato en la subunidad NR2 y un sitio modulador de glicina en la subunidad NR1. Tanto el glutamato como la glicina son agonistas de los NMDARs (Clements JD, Westbrook GL. Activation kinetics reveal the number of glutamate and glycine binding sites on the N-methyl-d-aspartate receptor. Neuron, 1991; 7: 605-613). Dado que la estimulación directa del sitio de unión de glutamato de los NMDARs puede producir la muerte neuronal excitotóxica, la mejora de la función del NMDAR al dirigirse al sitio de la glicina o
al sitio de la D-serina del NMDAR puede ser más beneficiosa. Una diana prometedora es la D-aminoácido oxidasa (DAO, DAAO), que es una flavoenzima que metaboliza la D-serina, un co-agonista del NMDAR endógeno. Como tal, tiene el potencial de modular la función del NMDAR y de contribuir a la implicación ampliamente hipotética de la señalización del NMDAR en la esquizofrenia. En la misma línea, la acumulación de datos de tres líneas de evidencia respalda esta posibilidad (L Verrall, PWJ Burnet, JF Betts y PJ Harrison, Mol Psychiatry. 2010 Feb; 15(2): 122-137). (1) DAO muestra las asociaciones genéticas con el trastorno en varios, pero no en todos los estudios; (2) la expresión y la actividad de la DAO aumentan en la esquizofrenia; y (3) la inactivación de la DAO dio como resultado efectos bioquímicos y de comportamiento en roedores, lo que sugiere posibles beneficios terapéuticos. Debido a que se considera que la disfunción del NMDAR está implicada en los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia, ha habido mucho interés en desarrollar inhibidores de la DAO potentes y selectivos para el tratamiento de los síntomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia (Sean M Smith, Jason M Uslaner y Peter H Hutson, Open Med Chem J. 2010; 4: 3-9).
Se ha informado de que el potenciador del receptor del NMDA tiene las siguientes indicaciones:
(i) tratamiento de todos los dominios de síntomas de la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo, incluyendo los dominios de síntomas negativos, cognitivos, depresivos, positivos y de psicopatología general (Tsai, G. E. and P.Y. Lin, Curr Pharm Des, 2010. 16(5): p. 522-37; and Singh, S.P. and V. Singh, CNS Drugs, 2011. 25(10): p. 859-85); (ii) tratamiento de la depresión (Huang, CC, et al., Biol Psychiatry, 2013. 74(10): p. 734-41); (iii) tratamiento de la enfermedad de Parkinson (Gelfin, E., et al., Int J Neuropsychopharmacol, 2012. 15(4): p. 543-9; (iv) tratamiento del síndrome de Tourette (Singer, H.S., C. Morris and M. Grados, Med Hypotheses, 2010. 74(5): p. 862-7); (v) tratamiento del deterioro cognitivo leve (MCI) y la enfermedad de Alzheimer (AD) (Lin, C.H., et al., Biol Psychiatry, 2014. 75(9): p.
678-85); (vi) tratamiento del trastorno de estrés postraumático (PTSD) (Heresco-Levy, U., et al., Int J Neuropsychopharmacol, 2009. 12(9): p. 1275-82; Difede, J., et al., Neuropsychopharmacolgy, 2014. 39(5): p. 1052-8); (vii) tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) (Wu, P.L., et al., J Clin Psychopharmacol, 2011. 31(3): p.
369-74; and Wilhelm, S., et al., Am J Psychiatry, 2008. 165(3): p. 335-41; quiz 409); (viii) analgésicos (Gong, N., et al., Neuropharmacology, 2012. 63(3): p. 460-8).
La D-serina es un agonista completo en el sitio de unión de la glicina alostérica del receptor del NMDA, y se informó de que mejora los síntomas cognitivos, negativos y los síntomas que el antagonista D2 estándar aborda de manera deficiente en la esquizofrenia (Ferraris, D. V. et al., Current pharmaceutical design 2011, 17 (2), 103-11) y en la depresión (Hashimoto, K. et al., European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2013). La inhibición de la DAAO puede aumentar directamente el nivel de D-serina en el cerebro, por lo que puede usarse potencialmente para la terapia de la esquizofrenia. (Miyamoto, S. et al., Molecular psychiatry 2012, 17 (12), 1206-27; Sacchi, S. et al., Current pharmaceutical design 2012; Ono, K. et al., Journal of neural transmission (Vienna, Austria: 1996) 2009, 116 (10), 1335-47) y aún más para el trastorno afectivo.
Los inhibidores conocidos de la DAAO incluyen ácido benzoico, ácidos pirrol-2-carboxílicos y ácidos indol-2-carboxílicos. Los derivados de indol y particularmente ciertos indol-2-carboxilatos se han descrito en la bibliografía para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y lesiones neurotóxicas. El documento de patente EP 396124 describe indol-2-carboxilatos y derivados para el tratamiento o manejo de lesiones neurotóxicas resultantes de un trastorno del CNS o suceso traumático o en el tratamiento o manejo de una enfermedad neurodegenerativa. Los documentos de patente de EE. UU. n.os 5,373,018; 5,374,649; 5,686,461; 5,962,496 y 6,100,289 describen el tratamiento de lesiones neurotóxicas y enfermedades neurodegenerativas utilizando derivados de indol. El documento de patente WO 03/039540 describe inhibidores de la DAAO, incluyendo los ácidos indol-2-carboxílicos, y métodos para mejorar el aprendizaje, la memoria y la cognición, así como métodos para tratar trastornos neurodegenerativos. La solicitud de patente n.° WO/2005/089753 describe análogos de benzisoxazol y métodos para tratar trastornos mentales, tales como esquizofrenia. Recientemente, compuestos tales como el AS057278 (ácido 5-metilpirazol-3-carboxílico) (Adage, T. et al., Eur Neuropsychopharmacol 2008, 18 (3), 200-14), CBIO (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-ol) (Ferraris, D. et al., J Med Chem 2008, 51 (12), 3357-9) y el ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico de Merck (Smith, S. M. et al., J Pharmacol Exp Ther 2009, 328 (3), 921-30) se ha informado de que tienen un efecto inhibidor de la DAAO.
Existe la necesidad de desarrollar fármacos candidatos que tengan un efecto inhibidor de la DAAO para tratar diversos trastornos neurológicos y físicos.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el análisis estructural del 5-O-Desmetil-Omeprazol. (a) La comparación con el modo de unión de 3-hidroxiquinolin-2(1H)-ona. (b) 5-O-Desmetil-Omeprazol unido al complejo DAAO-FAD (c) Estructura 2D del 5-O-Desmetil-Omeprazol (d) Restos de la unión de 5-O-Desmetil-Omeprazol. Los cartones verdes mostraron estructura de la DAAO. Los palitos de color rosa, azul y amarillo mostraron FAD, 3-hidroxiquinolin-2(1H)-ona y 5-O-Desmetil-Omeprazol, respectivamente. Las líneas moradas eran los restos que interactuaban con 5-O-Desmetil-Omeprazol. Las líneas discontinuas amarillas eran interacciones de enlaces de hidrógeno.
La Figura 2 muestra el IC50 de los fármacos seleccionados.
La Figura 3 muestra que la inyección de RS-D7 aumenta la función de nocicepción (A & B) y la función de activación sensoriomotora (C) en ratones.
La Figura 4 muestra que la inyección de RS-D7 alivia el déficit de activación sensoriomotora en ratones ICR inyectados con metanfetamina (3 mg/kg).
La Figura 5 muestra que la inyección de RS-D7 alivia los déficits de comportamiento inducidos por MK-801 (0,2 mg/kg) en (A) prueba de preferencia de sacarosa, (B & C) prueba de placa caliente y (D) inhibición de prepulso en ratones.
Descripción detallada de la invención
La invención se define en las reivindicaciones anexas. La invención se basa en la idea de descubrir los fármacos y compuestos conocidos como posibles inhibidores de la DAAO: reutilización de fármacos, la selección virtual basada en la estructura se realizó con la base de datos del banco de fármacos. La invención utiliza una estrategia de selección virtual para buscar fármacos en el mercado actual como reutilización de fármacos para la terapia contra la esquizofrenia. La estrategia de reutilización de fármacos encuentra nuevos usos distintos de las indicaciones médicas originales de los fármacos existentes. Encontrar nuevas indicaciones para dichos fármacos beneficiará a los pacientes que necesitan una nueva terapia potencial cuanto antes, ya que los fármacos conocidos suelen tener perfiles farmacocinéticos y de seguridad aceptables. En nuestro trabajo, se aplicó una estrategia de reutilización para descubrir el inhibidor de la DAAO a medida que se realizaba una nueva terapia para la esquizofrenia con una selección virtual de fármacos comercializados y sus metabolitos. Los fármacos y compuestos identificados y disponibles se confirmaron aún más con el ensayo inhibidor enzimático de la DAAO in vitro.
Todos los términos científicos y técnicos utilizados en esta solicitud tienen los significados comúnmente utilizados en la técnica a menos que se especifique lo contrario. Tal como se utilizan en esta solicitud, las siguientes palabras o frases tienen los significados especificados.
Los términos "un" y "una" se refieren a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo.
El término "o" se refiere a "y/o" a menos que se indique explícitamente que se refiere únicamente a alternativas o al menos que las alternativas se excluyan mutuamente.
El término "sujeto" incluye organismos vivos tales como seres humanos, monos, vacas, ovejas, caballos, cerdos, vacas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas, células cultivadas y especies transgénicas de los mismos. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.
El término "administrar" incluye rutas de administración que permiten que el ingrediente activo de la invención realice su función prevista.
El término "tratar" o "tratamiento" se refiere a un método para reducir los efectos de una enfermedad o afección. El tratamiento también se puede referir a un método para reducir la causa subyacente de la enfermedad o afección en sí, en lugar de solo los síntomas. El tratamiento puede ser cualquier reducción de los niveles nativos y puede ser, pero no se limita a, la ablación completa de la enfermedad, afección o los síntomas de la enfermedad o afección.
El término "prevenir", "prevención" o "que previene" significa inhibición o prevención de los síntomas asociados con la enfermedad diana.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto, material o composición que comprende un compuesto de la presente invención que es eficaz para producir un efecto terapéutico deseado, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
El término "trastorno neurológico" se refiere a cualquier afección indeseable del sistema nervioso central o periférico de un mamífero. El término "trastorno neurológico" incluye enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica), enfermedades neuropsiquiátricas (por ejemplo, esquizofrenia y ansiedades, tal como el trastorno de ansiedad general). Ejemplos de trastornos neurológicos incluyen MLS (ataxia cerebelosa), enfermedad de Huntington, síndrome de Down, demencia multiinfarto, estado epiléptico, lesiones por contusión (por ejemplo, lesión de la médula espinal y lesión en la cabeza), neurodegeneración inducida por infecciones virales (por ejemplo, AIDS, encefalopatías), epilepsia, olvido benigno, traumatismo craneoencefálico cerrado, trastornos del sueño, depresión (por ejemplo, trastorno bipolar), demencias, trastornos del movimiento, psicosis, alcoholismo, trastorno de estrés postraumático y similares. El "Trastorno neurológico" también incluye cualquier afección indeseable asociada con el trastorno. Por ejemplo, un método para tratar un trastorno neurodegenerativo incluye métodos para tratar la pérdida de memoria y/o la pérdida de cognición asociadas con un trastorno neurodegenerativo. Dicho método también incluye el tratamiento o la prevención de la pérdida de la función neuronal característica del trastorno neurodegenerativo.
En un aspecto, la invención proporciona esomeprazol o una sal o isómero del mismo terapéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO en un sujeto, como se cita en la reivindicación 1.
Las estructuras de los compuestos considerados en el presente trabajo se enumeran a continuación:
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o prevención de cualquier enfermedad y/o afección, en la que la modulación de los niveles de D-serina y/o sus productos oxidativos es eficaz para mejorar los síntomas La inhibición de la enzima puede provocar aumentos en los niveles de D-serina y una reducción en la formación de productos tóxicos de oxidación de D-serina. Estos compuestos también se pueden utilizar en métodos para el tratamiento o prevención de la enfermedad mediada por la inhibición de la DAAO; preferiblemente, dominios de síntomas de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, depresión, síndrome de Tourette, trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), analgésicos, pérdida de memoria y/o cognición asociada con enfermedades neurodegenerativas o pérdida de función neuronal característica de las enfermedades neurodegenerativas. En algunas realizaciones, los dominios de síntomas de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo incluyen dominios de síntomas negativos, cognitivos, depresivos, positivos y de psicopatología general. En otra realización, la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es el deterioro cognitivo leve (MCI), la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la esquizofrenia. En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es dolor, ataxia o convulsiones. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar o prevenir la pérdida de memoria y/o cognición asociada con enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia) y para prevenir la pérdida de la función neuronal característica de enfermedades neurodegenerativas. Además, se proporcionan métodos para el tratamiento o la prevención del dolor, la ataxia y las convulsiones.
En alguna realización, la cantidad eficaz del compuesto descrito en la presente memoria está en el intervalo de 2 mg/kg de peso corporal hasta 5 g/kg de peso corporal; preferiblemente, de 10 mg/kg de peso corporal hasta 3 g/kg de peso corporal o de 20 mg/kg de peso corporal hasta 2 g/kg de peso corporal.
Un vehículo, diluyente, excipiente y/o sal farmacéuticamente aceptable significa que el vehículo, diluyente, excipiente y/o sal debe ser compatible con el ingrediente activo, no afecta de manera adversa al beneficio terapéutico del ingrediente activo y no es perjudicial para el destinatario del mismo.
La administración del ingrediente activo o de las composiciones farmacéuticas del mismo puede realizarse mediante cualquier método que suministre los compuestos sistémica y/o localmente (p. ej., en el lugar de la fractura ósea, osteotomía o cirugía ortopédica). Estos métodos incluyen vías orales, vías parenterales, vías intraduodenales, etc.
Para aplicaciones tópicas, el ingrediente activo o una composición farmacéutica de este pueden formularse en una pomada adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Entre los vehículos para administración tópica del ingrediente activo o una composición farmacéutica de este se incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina filante, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante, azúcares como lactosa y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuadas que contienen el ingrediente activo o una composición farmacéutica de este suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Dependiendo de la enfermedad, trastorno o afección particular que se ha de tratar, se pueden administrar agentes terapéuticos adicionales junto con el ingrediente activo o una composición farmacéutica de este. Esos agentes adicionales se pueden administrar secuencialmente en cualquier orden, como parte de una pauta posológica múltiple, a partir del ingrediente activo o una composición farmacéutica de este (administración consecutiva o intermitente). Alternativamente, esos agentes puede ser parte de una forma farmacéutica única, mezclados con el ingrediente activo o una composición farmacéutica de este (administración simultánea o concurrente).
Para administración oral, una composición farmacéutica útil en la invención puede tomar la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, semisólidos, formulaciones de liberación sostenida, elixires, aerosoles y similares. Se emplean comprimidos que contienen diversos excipientes como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato cálcico junto con diversos disgregantes como almidón, preferiblemente almidón de patata o tapioca, y determinados silicatos complejos, junto con aglutinantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco son con frecuencia muy útiles para formar comprimidos. Se emplean también composiciones sólidas de un tipo similar como agentes de carga en cápsulas de gelatina blandas o duras rellenadas; entre los materiales preferidos con respecto a esto también se incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicol de peso molecular alto. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo o una composición farmacéutica de este de esta invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de estos.
El término «parenteral» como aquí se utiliza se refiere a modos de administración entre los que se incluyen infusión e inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intramedular e intraarticular. Una composición farmacéutica para inyección parenteral puede comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles aceptables farmacéuticamente, así como polvos estériles para reconstituir en dispersiones o disoluciones inyectables estériles justo antes del uso. Las disoluciones acuosas son especialmente adecuadas para fines de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados son todos obtenibles fácilmente mediante técnicas estándar bien conocidas por los expertos en la materia. Entre los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos aptos se incluyen agua, etanol, polioles (como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas aptas de esta, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como el oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, utilizando materiales de recubrimiento como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y utilizando tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención también pueden contener adyuvantes como, pero no limitadas a, agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Se puede prevenir la acción de microorganismos incluyendo diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, como, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenol y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos como azúcares, cloruro sódico y similares. Se puede producir una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable por la inclusión de agentes que retardan la absorción como el monoestearato de aluminio y la gelatina.
La administración mediante infusión lenta es particularmente útil cuando se emplean las vías intratecal o epidural. Se conocen en la técnica varias bombas implantables o montables en el cuerpo útiles para administrar el compuesto a una frecuencia regulada. Véase, p. ej., la patente de EE. UU. n.° 4,619,652.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma tragacanto y mezclas de estos.
Para fines de administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan disoluciones diluidas estériles, acuosas o parcialmente acuosas (normalmente en una concentración de aproximadamente 0,1 % a 5 %), por lo demás similares a las disoluciones parenterales anteriores.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o por inhalación. Dichas composiciones se preparan según las técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como disoluciones en suero salino, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes
solubilizantes o dispersantes convencionales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando el ingrediente activo o una composición farmacéutica del mismo con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan los fármacos.
Otros vehículos aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a, un agente de carga sólido, semisólido o líquido no tóxico, diluyente, material de encapsulación o formulación auxiliar de cualquier tipo, incluyendo, pero no limitándose a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, como seroalbúmina humana, sustancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, disodiohidrógeno fosfato, potasiohidrógeno fosfato, cloruro sódico, sales de cinc, sílice colidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Los excipientes farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato cálcico, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro sódico, leche desnatada en polvo y similares. Pueden seleccionarse excipientes líquidos y semisólidos de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, p. ej., aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Entre los vehículos líquidos preferidos, particularmente para disoluciones inyectables, se incluyen agua, suero fisiológico, dextrosa acuosa y gliceroles.
Se conocen métodos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una determinada cantidad de ingrediente activo o resultarán evidentes a la luz de esta descripción para los expertos en la técnica. Se describen otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a ed. 1995.
También se describe en esta memoria pero sin ser parte de la invención un método para seleccionar un inhibidor de la DAAO que comprende seleccionar una base de datos de fármacos; eliminar compuestos que contienen átomos metálicos y compuestos con pesos moleculares fuera del intervalo 100-700 g/mol; seleccionar los compuestos candidatos con interacción con más de tres restos de Leu51, Gln53, Leu215, His217, Tyr 224, Tyr228, Ile230, Arg283 y Gly313 de DAAO y someter los compuestos candidatos seleccionados a una prueba de actividad inhibitoria.
Se puede utilizar cualquier base de datos de fármacos en el método. Los compuestos se reducen a un subconjunto mediante la eliminación de moléculas que contenían átomos metálicos y moléculas con pesos moleculares fuera del intervalo de 100-700 g/mol. Para evaluar su probable modo de unión y patrones de interacción en el sitio activo de la DAAO, se realizó MSD en los compuestos seleccionados. A partir de los resultados de MDS, se analizaron los restos de la DAAO cercanos a cada compuesto. Según la bibliografía, el sitio activo de la DAAO contenía los siguientes restos: Leu51, Gln53, Leu215, His217, Tyr 224, Tyr228, Ile230, Arg283 y Gly313. Las moléculas con más de tres restos mencionados anteriormente dentro de una distancia cercana de 3 Å se consideraron candidatas. Los compuestos inhibidores de la DAAO mencionados aquí se obtienen llevando a cabo el método de selección anterior.
Ejemplo
Ejemplo 1 Selección de inhibidores de la DAAO
Materiales
D-alanina, ácido 3-(4-hidroxifenil) propiónico (HPPA), DAAO de riñón porcino, peroxidasa, Tris-base, esomeprazol, N-desmetilclozapina, nalbufina y amodiaquina se adquirieron de Sigma-Aldrich Co. LLC. (Sigma-Aldrich, USA). El Trishidrocloruro se adquirió de invitrogen (Life Technologies Corporation, USA). El 5-O-Desmetil-Omeprazol y la Olanzapina se adquirieron de Toronto Research Chemicals (Canadá). PM-Br L 36583A y PM-BRL 36610A fueron regalos de GlaxoSmithKline (Reino Unido). La duloxetina se adquirió de Sequoia Research Products (Reino Unido). Se adquirieron placas negras de 96 pocillos de Nunc (Thermo Scientific, USA).
Selección virtual
Las estructuras cristalinas de la DAAO se obtuvieron del Protein Data Bank (Schnell, E.; Sizemore, M.; Karimzadegan, S.; Chen, L.; Bredt, D. S.; Nicoll, R. A., Direct interactions between PSD-95 and stargazin control synaptic AMPA receptor number. Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99 (21), 13902-7) (ID de PDB: 3G3E). Para la selección virtual se utilizó un total de 1463 compuestos de DrugBank (DrugBank http://www.drugbank.ca/) y nuestras colecciones internas de metabolitos y compuestos de fármacos. Los compuestos se redujeron a un subconjunto mediante la eliminación de moléculas que contenían átomos metálicos y moléculas con pesos moleculares fuera del intervalo de 100-700 g/mol. El resultado fue un total de 1367 compuestos preseleccionados para las siguientes etapas. Los compuestos se optimizaron geométricamente usando mmff94 (Halgren, T. A., Merck molecular force field.1. Basis, form, scope,
parameterization, and performance of MMFF94. J Comput Chem 1996, 17 (5-6), 490-519) fuerza presentada por ChemAxon (Weber, L., JChem base - ChemAxon. Chem World-Reino Unido 2008, 5 (10), 65-66). En la estructura cristalina de la DAAO solo se retuvo un monómero. El paquete de herramientas MGL (MGL-tools package. http://mgltools.scripps.edu/) se usó para eliminar aguas y añadir hidrógenos en la estructura cristalina de la DAAO. Se eliminó el compuesto 3-hidroxiquinolin-2(1H)-ona en el complejo cristalino mientras se retuvo el cofactor FAD. Las cargas parciales de los compuestos se asignaron utilizando el paquete de herramientas MGL (MGL-tools package. http://mgltools.scripps.edu/). Se acoplaron un total de 1367 compuestos en el complejo DAAO-FAD utilizando AutoDock Vina (Trott, O.; Olson, A. J., Software News and Update AutoDock Vina: Improving the Speed and Accuracy of Docking with a New Scoring Function, Efficient Optimization, and Multithreading. J Comput Chem 2010, 31 (2), 455 461), y la puntuación de acoplamiento se basó en la fuerza AMBER presentada (Cornell, WD; Cieplak, P.; Bayly, CI; Gould, I. R.; Merz, K. M.; Ferguson, D. M.; Spellmeyer, DC; Fox, T.; Caldwell, J. W.; Kollman, P. A., A second generation force field for the simulation of proteins, nucleic acids, and organic molecules (vol 117, pág. 5179, 1995). J Am Chem Soc 1996, 118 (9), 2309-2309). La caja de acoplamiento era un cuadrado de 20 Å cuya coordinación central era (10,932, -36,407, 31,470) en la estructura cristalina de la DAAO. El ajuste del valor de exhaustividad, el tiempo dedicado a la búsqueda, fue de ocho. Se seleccionaron los 100 compuestos principales con las puntuaciones de acoplamiento más favorables para participar en la etapa de MDS.
Simulación Dinámica Molecular (MDS)
Elegimos el modo de unión con la energía más baja para cada compuesto y realizamos el proceso MDS utilizando GROMACS versión 4.5.2 y el campo de fuerza GROMOS 53A6 (Oostenbrink, C.; Soares, TA; van der Vegt, N. F. A.; van Gunsteren, W. F., Validation of the 53A6 GROMOS force field. Eur Biophys J Biophy 2005, 34 (4), 273-284). La estructura de la proteína se colocó en una caja periódica cúbica simple de moléculas de agua tipo SPC216, y la distancia entre la proteína y cada borde de la caja se fijó en 0,9 nm. Para mantener la neutralidad electrostática general y las condiciones isotónicas, los iones Na+ y Cl- se colocaron aleatoriamente dentro de esta caja de solvatación. Para mantener la estructura adecuada y eliminar los contactos desfavorables de van der Waals, se empleó una minimización de energía de 1000 etapas utilizando el algoritmo de descenso más pronunciado con un criterio de convergencia de minimización de energía de una diferencia entre etapas menor que 1000 kJ mol-1 nm-1. Después de la minimización de energía, el sistema fue sometido a una simulación de dinámica molecular de 1 ns a temperatura constante (26,85 °C (300 K)), presión (1 atm), y un intervalo de tiempo de 0,001 ps (1 fs) con las coordenadas de los sistemas registradas cada 1000 etapas.
Ensayo enzimático de la DAAO
El ensayo de actividad enzimática de la DAAO se modificó según el informe de Oguri et al. (Oguri, S., Screening of damino acid oxidase inhibitor by a new multi-assay method. Food chemistry 2007, 100 (2), 616). La actividad de la DAAO se midió usando el peróxido de hidrógeno (H2O2) producido por la reacción del sustrato D-alanina, que reaccionaba después con ácido 3-(4-hidroxifenil) propiónico (HPPA). Los HPPA fueron oxidados por H2O2 y peroxidasa para convertirse en el dímero fluorogénico que se midió para representar la actividad de la DAAO. El sustrato de DAAO se preparó en D-alanina 50 mM (disuelta en tampón Tris-HCl 0,2 M, pH 8,3). Se mezcló una disolución de 100 ul de D-alanina con 4 ul (al 100 %) de dimetilsulfóxido, (DMSO) de diferentes concentraciones de fármacos que variaban desde 31,36 nM, 94,08 nM, 0,28 uM, 0,85 uM, 2,54 uM, 7,62 uM, 22,86 uM, 68,59 uM, 0,21 mM, 0,62 mM, 1,85 mM, 5,56 mM, 16,67 mM y 50,00 mM con concentraciones finales de DMSO de 0,167 % en cada concentración de reacción. Se incubó una mezcla de 10 ul de D-alanina y fármaco con 220 ul de mezcla maestra de reacción en una placa negra de 96 pocillos a 37 °C durante 5 min. La mezcla maestra de reacción contenía 110 ul de disolución de DAAO de riñón porcino de 5 U/mL (Sigma-Aldrich, USA) (disuelta con tampón Tris-HCl 0,2 M, pH 8,3), 1,1 mL de disolución de peroxidasa de 15 U/mL (disuelta con tampón Tris-HCl 0,2 M, pH 8,3), 1,1 ml de disolución HPPA 20 mM (disuelta con tampón Tris-HCl 0,2 M, pH 8,3) y 2,2 ml de tampón Tris-HCl 2 M (pH 8,3) para 110 ensayos de reacción.
La intensidad de la fluorescencia (Fs) se midió a 405 nm mediante excitación por irradiación a 320 nm. Cuanto mayor es la actividad enzimática de la DAAO, mayor es la intensidad de fluorescencia. El indicador de inhibición fluorométrica (Fi) se obtuvo a partir de la siguiente ecuación: Fi = (Fs-FFármaco)/(FDMSO). Donde el blanco de fármaco fluorescente (FFármaco) se midió en la disolución de mezcla de fármacos (usando tampón Tris HCl 0,2 M, pH 8,3, sin D-alanina). Un blanco de DMSO (Fd m s o ) se midió en una disolución de DMSO al 100 %. Aunque, en el ensayo de D-aminoácido oxidasa, generalmente se incluyó FAD en la mezcla de reacción debido a que este cofactor se disocia fácilmente de la holoenzima, el presente método se realizó sin FAD. El efecto inhibitorio de los inhibidores de la DAAO se comparó utilizando concentraciones inhibitorias que reducen el 50 % de la actividad de la DAAO (IC50). El valor IC50 se calculó con el software GraphPad Prism, versión 5 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) (GraphPad Prism 5, GraphPad software Inc: California, USA) mediante un modelo de regresión no lineal.***
Resultados
Selección de compuestos candidatos. Para evaluar su probable modo de unión y patrones de interacción en el sitio activo de la DAAO, se realizó MSD en los 100 compuestos seleccionados. El campo de fuerza GROMOS 53A6 (Oostenbrink, C.; Soares, TA; van der Vegt, N. F. A.; van Gunsteren, W. F., Validation of the 53A6 GROMOS force field. Eur Biophys J Biophy 2005, 34 (4), 273-284) y las moléculas de agua tipo SPC216 se utilizaron para simular el complejo sistema. Se podrían añadir Na+ o Cl- si los sistemas no tuvieran las condiciones de neutralidad electrostática.
A partir de los resultados de MDS, se analizaron los restos de la DAAO cercanos a cada compuesto. Según la bibliografía, el sitio activo de la DAAO contenía los siguientes restos: Leu51, Gln53, Leu215, His217, Tyr 224, Tyr228, Ile230, Arg283 y Gly313. (Sparey, T et al,. Bioorg Med Chem Lett 2008, 18 (11), 3386-91; Kawazoe, T. et al, Biochem Bioph Res Co 2007, 355 (2), 385-391; Duplantier, A. J. et al., J Med Chem 2009, 52 (11), 3576-3585). Las moléculas con más de tres restos mencionadas anteriormente dentro de una distancia cercana de 3 Å se consideraron candidatas. Nueve candidatos podrían adquirirse de fuentes comerciales para la prueba y proceder con el estudio in vitro. El nombre y la estructura de los compuestos con su IC50 se enumeran en la Tabla 1.
Evaluación experimental. Los compuestos se comprobaron en cuanto a intensidad de fluorescencia (Fs) medida a 405 nm mediante excitación por irradiación a 320 nm. Las actividades enzimáticas de la DAAO después de la incubación con diferentes concentraciones de benzoato de sodio mostraron que la IC50 (que causa una reducción del 50 % de la actividad de la DAAO en la concentración de benzoato de sodio) es de alrededor de 71,74 uM (intervalo de confianza del 95 % que varía de 62,67 uM a 82,13 uM). Para otros fármacos conocidos, también realizamos el ensayo enzimático para validar la IC50. Las IC50 de cada fármaco conocido se mostraron en la Tabla 1 y las IC50 se representaron en la Figura 2. Cuanto mayor es la actividad enzimática de la DAAO, mayor es la intensidad de fluorescencia. Todos los nueve compuestos tenían valores de IC50 situados en el intervalo micromolar. Se confirmó que cinco compuestos tenían actividad inhibitoria con los valores de IC50 en el intervalo de 1 a 10 uM. Los cinco candidatos para la reutilización de fármacos fueron 5-O-Desmetil-Omeprazol, Olanzapina, PM-BRL 36583A, PM-BRL 36610A y Duloxetina. Entre ellos, el 5-O-Desmetil-Omeprazol tuvo la mejor inhibición con un valor de IC50 de 1,19 uM en la prueba de ensayo enzimático. El 5-O-Desmetil-Omeprazol es el metabolito del Omeprazol que es conocido por su uso terapéutico en el tratamiento de la dispepsia, la enfermedad de la úlcera péptica y la enfermedad por reflujo gastroesofágico.
Tabla 1. Clasificación de los compuestos por su IC50 de DAAO
Estudios de acoplamiento e interacción del 5-O-Desmetil-Omeprazol en la estructura DAAO-FAD. Los estudios previos indicaron que varios inhibidores con el complejo cristalino compuesto-DAAO-FAD disponible de PDB (Schnell, E.; et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99 (21), 13902-7), por ejemplo, imino-DOPA (Kawazoe, T. et al., Biochem Bioph Res Co 2007, 355 (2), 385-391), 3-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona (Duplantier, A. J. et al., J Med Chem 2009, 52 (11), 3576 3585) y ácido 4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Sparey, T. et al., ; Bioorg Med Chem Lett 2008, 18 (11), 3386-91). Sus identificaciones de PDB eran 2E82, 3G3E y 3CUK, respectivamente. Del análisis estructural, los tres compuestos se localizaron cerca del FAD. Las interacciones clave pueden surgir de los restos Leu51, Gln53, Leu215, His217, Tyr 224, Tyr228, Ile230, Arg283 y Gly313. Además, la mayoría de los restos clave formarían enlaces de hidrógeno con los compuestos, excepto Leu51, Leu215 e Ile230. (Sparey, T. et al., Biochem Bioph Res Co 2007, 355 (2), 385-391 ; Duplantier, A. J. et al., J Med Chem 2009, 52(11), 3576-3585).
Analizamos los resultados de acoplamiento y MDS del complejo DAAO-FAD-5-O-Desmetil-Omeprazol como se muestra en la Figura 1. Las poses y posiciones de unión relativas del 5-O-Desmetil-Omeprazol y 3-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona (Duplantier, A. J. et al., J Med Chem 2009, 52 (11), 3576-3585) (que se obtuvo de la estructura cristalina del PDB) se mostraron en la Figura 1(a). La 3-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona estaba cerca del FAD en la Figura 1(a). Sin embargo, mientras que la parte de bencimidazol del 5-O-Desmetil-Omeprazol estaba localizada cerca del FAD, la posición de unión era diferente de los compuestos descritos anteriormente. El anillo de piridina del 5-O-Desmetil-Omeprazol, se localiza en otra región alejada del FAD. En la Figura 1(b) y (d), los restos interactuaron con el 5-O-Desmetil-Omeprazol y se incluyeron en Leu51, Pro54, Leu56, Trp107, His217, Asp218, Tyr224 y Gly313. Entre ellos, Leu56, Trp107 y Tyr224 formaron enlaces de hidrógeno con 5-O-Desmetil-Omeprazol. A partir de estos análisis,
sugerimos que el 5-O-Desmetil-Omeprazol tenía un modo de unión diferente al de la 3-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona, y los enlaces de hidrógeno también desempeñaban un papel importante en el sistema complejo.
Ejemplo 2 Pruebas preclínicas de fármacos en ratones
En estudios complementarios a humanos, un enfoque poderoso es el uso de modelos animales para identificar consecuencias funcionales y descartar compuestos potenciales en poblaciones con poca o ninguna heterogeneidad genética. En las pruebas preclínicas de fármacos, el modelo animal proporciona una herramienta importante en los esfuerzos de desarrollo y descubrimiento farmacéutico (Everitt J.I, Toxicologic Pathology. 2015, 43(1), 70-7). De hecho, los modelos animales no solo desempeñan un papel indispensable en el descubrimiento y la verificación de fármacos/tratamientos potenciales, sino que también proporcionan un enfoque factible para dilucidar las relaciones causales entre los genes y los síntomas relacionados (Lai, W.S et al., Current Pharmaceutical Design, 2014, 20(32), 5139-50). Por un lado, el modelo animal sano puede ayudar a garantizar la calidad, la potencia y la seguridad del potencial terapéutico (Lebron, J.A et al., Expert Review of Vaccines, 2005, 4(6), 855-66). Por otro lado, la generación de ratones modificados genéticamente o ratones transgénicos con genes específicos permite a los investigadores estudiar las funciones biológicas de los genes de susceptibilidad a la esquizofrenia in vivo. En la hipótesis de la dopamina, por ejemplo, se reportó que la anfetamina/metanfetamina, que aumenta los niveles de dopamina sináptica, provoca psicosis en individuos normales o exacerba la psicosis en individuos con esquizofrenia. (Lieberman, J. A et al., Psychopharmacology (Berl), 1987, 91(4), 415-433; Grant, K. M et al., Journal of Neuroimmune Pharmacology, 2012, 7(1), 113-139). En consecuencia, las administraciones de anfetamina/metanfetamina en ratones proporcionan un buen modelo para investigar más a fondo la fisiopatología de la esquizofrenia. Sin embargo, centrarse en el sistema de la dopamina ha llevado a un progreso limitado en la comprensión del mecanismo de la disfunción cognitiva y los síntomas negativos de la esquizofrenia (Miyamoto, S et al., Molecular Psychiatry, 2012, 17, 1206-1227J. Por lo tanto, para mejorar la comprensión de la patología y la sintomatología (particularmente los síntomas cognitivos y negativos) de la esquizofrenia, la disfunción de la vía del glutamato es uno de los mecanismos prominentes que subyacen en la fisiopatología de la enfermedad (Egerton, A et al., Current Pharmaceutical Biotechnology, 2012, 13(8), 1500-1512; Moghaddam, B; Javitt, D, Neuropsychopharmacology, 2012, 37(1), 4-15).
En la misma línea, la acumulación de estudios ha demostrado que los antagonistas de los receptores de NMDA, tal como la fenciclidina (PCP) y la dizocilpina (MK-801), producen síntomas "similares a la esquizofrenia" en individuos sanos (Javitt, DC; Zukin, S. R., The American Journal of Psychiatry, 1991,148, 1301-1308; Krystal, J. H et al., Archives of General Psychiatry, 1994, 51, 199-214^, y se observan subunidades del receptor de NMDA desreguladas en tejido post mortem de pacientes con esquizofrenia y modelos animales de antagonismo de NMDA (Gunduz-Bruce, H et al, Brain Research Reviews, 2009, 60, 279-286; Lisman, J. E et al., Trends in Neurosciences, 2008, 31,234-242). Según la restricción legal para limitar el uso de PCP, MK-801 es un mejor antagonista de NMDA para unirse dentro del canal de iones del receptor de NMDA, evitando así el flujo de iones. Además, la evidencia emergente también muestra la capacidad de MK-801 para inducir déficits cognitivos y síntomas negativos de relevancia para la esquizofrenia en ratones (Neill, J.C.; Barnes et al., Pharmacology & Therapeutics, 2010, 128(3), 419-32; Bubeníková-Valesová, V et al., Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2008, 32(5), 1014-23). Vale la pena aprovechar el modelo de ratón MK-801 de esquizofrenia para mostrar validez fenomenológica y es adecuado para buscar nuevas sustancias con efectos antipsicóticos.***
Los resultados de RS-D7 in vivo Eficacia en ratones
Aprovechando los modelos animales farmacológicos y de ratón de tipo nativo (WT, sanos) de esquizofrenia, tal como MK-801 y el modelo de esquizofrenia de ratón con metanfetamina, como modelos animales bien establecidos de esquizofrenia, investigamos el potencial terapéutico de RS-D7, un inhibidor de la DAO, en el alivio de los déficits cognitivos y negativos relacionados con la esquizofrenia. Se seleccionó y llevó a cabo una serie de tareas conductuales para imitar los síntomas cognitivos (por ejemplo, inhibición prepulso) y negativos (por ejemplo, prueba de preferencia de sacarosa y prueba de placa caliente) de la esquizofrenia en ratones de control sanos o modelo farmacológico de esquizofrenia en ratones (Lai, W.S et al., Current Pharmaceutical Design, 2014, 20(32), 5139-50). El modelo animal farmacológico de la esquizofrenia se debe en parte a las similitudes en la presentación clínica y la respuesta al tratamiento. Estas tareas de comportamiento se han evaluado con diversos grados de validez de prueba para evaluar los déficits de comportamiento relevantes para la esquizofrenia en ratones. Se usaron diferentes lotes de ratones C57/B16 machos adultos y los detalles de las diferentes tareas de comportamiento se describieron en otra parte.
En el modelo de ratón WT:
Para los síntomas negativos similares a los de la esquizofrenia en ratones, se utilizó la prueba de placa caliente para evaluar el dolor básico y la función nociceptiva en ratones. En comparación con los controles de WT, la latencia de la primera reacción del ratón (es decir, el salto) se aceleró y el número de saltos aumentó en la prueba de placa caliente a 55 °C después de la inyección de 40 mg/kg de RS-D7 (i.p.) (Figuras 3A y 3B). Estos resultados sugieren que la inyección de 40 mg/kg de RS-D7 aumenta la función nociceptiva en ratones.
Para evaluar la función cognitiva similar a la esquizofrenia en ratones, se utilizó la inhibición prepulso (PPI) para evaluar las funciones de activación sensoriomotora en ratones después de la inyección de RS-D7. La inhibición prepulso (PPI) es un fenómeno neurológico en el que un preestímulo más débil (prepulso) inhibe la reacción de un
organismo a un estímulo fuerte posterior (pulso). Los déficits de PPI se observan en algunos trastornos, incluyendo los pacientes con esquizofrenia. En comparación con los controles de disolución salina, la inyección de 20 mg/kg de RS-D7 (i.p.) indujo un PPI mayor por debajo del prepulso de 78 dB (Figura 3C). Este hallazgo sugiere que 20 mg/kg de RS-D7 aumentaron la función de activación sensoriomotora en ratones.
En modelo de esquizofrenia en ratones con metanfetamina
La metanfetamina es un potente psicoestimulante que aumenta la cantidad de dopamina extracelular en el cerebro. El modelo de psicosis inducida por metanfetamina (o anfetamina) está bien establecido y es útil para la esquizofrenia en animales de laboratorio. En comparación con los controles de DMSO y CBIO, la inyección de 20 mg/kg de RS-D7 (i.p.) induce una mayor PPI en ratones ICR con inyección de metanfetamina (3 mg/kg, i.p.), especialmente en prepulso de 74 dB (Figura 4). Este hallazgo sugiere que la inyección de 20 mg/kg de RS-D7 aumentó la función de activación sensoriomotora en ratones tratados con metanfetamina.
En el modelo de esquizofrenia en ratones con MK-801:
MK-801 es un antagonista del receptor de NMDA no competitivo. Una inyección e inyecciones crónicas de MK-801 proporcionan un modelo animal potencial para imitar tanto los síntomas negativos como cognitivos de la esquizofrenia. Los ratones C57/B16 recibieron una administración aguda de MK-801 (0,2 mg/kg, i.p.) y las dosis de MK-801 se eligieron para evitar comportamientos estereotípicos en campo abierto. En comparación con los controles de disolución salina, se observó una reducción significativa de la captación de sacarosa después de la inyección aguda de MK-801. Curiosamente, la inyección de 20 mg/kg de RS-D7 rescató el déficit inducido por MK-801 en ratones (Figura 5A). Este resultado sugiere que la inyección aguda de RS-D7 alivió la anhedonia inducida por MK-801 en la prueba de preferencia de sacarosa.
Para la prueba de placa caliente, la inyección de RS-D7 también alivió la alteración inducida por MK-801 de la latencia y los números de reacción en la prueba de placa caliente, respectivamente (Figuras 5B y 5C). Para PPI, como se muestra en la Figura 5D, los ratones con inyección aguda de MK-801 mostraron una profunda reducción del PPI acústica. Es importante destacar que la inyección de 40 mg/kg de RS-D7 alivió significativamente el déficit de PPI inducido por MK-801 en estos ratones. Estos resultados sugieren que RS-D7 puede normalizar la disfunción inducida por MK-801 en ratones.
En conjunto, todos los hallazgos de nuestros ratones de control sanos y modelos farmacológicos de esquizofrenia en ratones respaldan que RS-D7 tiene potencial para mejorar o aliviar los síntomas cognitivos y negativos relacionados con la esquizofrenia en ratones.
Claims (13)
1. Un compuesto que es esomeprazol o una sal del mismo terapéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada con la inhibición de la D-aminoácido oxidasa (DAAO) por medio de la inhibición de la DAAO en un sujeto, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO se selecciona de dominios de síntomas de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, depresión, síndrome de Tourette, trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), esquizofrenia, deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia, pérdida de memoria y/o cognición asociada a enfermedades neurodegenerativas y pérdida de función neuronal característica de enfermedades neurodegenerativas, dolor, ataxia y convulsiones.
2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es dominios de síntomas de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, depresión, síndrome de Tourette, trastorno de estrés postraumático (PTSD) o trastorno obsesivo-compulsivo (OCD).
3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que los dominios de síntomas de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo incluyen dominios de síntomas negativos, cognitivos, depresivos, positivos y de psicopatología general.
4. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es esquizofrenia, deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
5. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es trastorno esquizoafectivo.
6. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es depresión o síndrome de Tourette.
7. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es PTSD u OCD.
8. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es ataxia o convulsiones.
9. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es pérdida de memoria y/o cognición asociada a enfermedades neurodegenerativas o pérdida de la función neuronal característica de enfermedades neurodegenerativas.
10. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO es demencia.
11. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto es un humano.
12. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto o una sal o isómero del mismo terapéuticamente aceptable es para administración oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intramedular, intraarticular, por infusión, intratecal, epidural, intraduodenal, transdérmica, por aerosol nasal, por inhalación, rectal o vaginal.
13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto esomeprazol o una sal del mismo terapéuticamente aceptable y vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO en un sujeto, en el que la enfermedad asociada con la inhibición de la DAAO se selecciona de dominios de síntomas de esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, depresión, síndrome de Tourette, trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), esquizofrenia, deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia, pérdida de memoria y/o cognición asociada a enfermedades neurodegenerativas y pérdida de función neuronal característica de enfermedades neurodegenerativas, dolor, ataxia y convulsiones.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461986480P | 2014-04-30 | 2014-04-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2951736T3 true ES2951736T3 (es) | 2023-10-24 |
Family
ID=54359315
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES19150604T Active ES2951736T3 (es) | 2014-04-30 | 2015-04-30 | Uso de compuestos conocidos como inhibidores de la D-aminoácido oxidasa |
ES15786611T Active ES2911879T3 (es) | 2014-04-30 | 2015-04-30 | Uso de compuestos conocidos como inhibidores de la D-aminoácido oxidasa |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES15786611T Active ES2911879T3 (es) | 2014-04-30 | 2015-04-30 | Uso de compuestos conocidos como inhibidores de la D-aminoácido oxidasa |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | USRE49340E1 (es) |
EP (2) | EP3498275B1 (es) |
JP (2) | JP2017524143A (es) |
KR (2) | KR102537686B1 (es) |
CN (2) | CN112773798B (es) |
AU (1) | AU2015253099B2 (es) |
CA (1) | CA2946153C (es) |
DK (1) | DK3137658T3 (es) |
ES (2) | ES2951736T3 (es) |
IL (1) | IL248567B (es) |
MX (2) | MX2016011551A (es) |
PT (1) | PT3137658T (es) |
SG (2) | SG10202102125SA (es) |
TW (1) | TWI675660B (es) |
WO (1) | WO2015168346A1 (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112773798B (zh) * | 2014-04-30 | 2024-03-29 | 宇凤·简·曾 | 作为d-氨基酸氧化酶抑制剂的已知化合物的用途 |
EP3512840B1 (en) | 2016-09-14 | 2024-03-06 | Yufeng Jane Tseng | Novel substituted benzimidazole derivatives as d-amino acid oxidase (daao) inhibitors |
CN108143734A (zh) * | 2018-02-09 | 2018-06-12 | 南京中医药大学 | 阿莫地喹及其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用 |
CN110297839B (zh) * | 2019-06-25 | 2022-04-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 药物适应症的查询方法、装置、计算机设备和存储介质 |
MX2022007854A (es) * | 2021-06-23 | 2022-12-26 | Yoda Pharmaceuticals Inc | Derivados del benzimidazol para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y trastornos mediados por el nlrp3. |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4619652A (en) | 1982-12-23 | 1986-10-28 | Alza Corporation | Dosage form for use in a body mounted pump |
JPH0347123A (ja) | 1989-05-05 | 1991-02-28 | G D Searle & Co | インドール―2―カルボキシレート化合物類を含有するcns疾患治療用組成物 |
GB9208492D0 (en) | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
GB9304500D0 (en) | 1993-03-05 | 1993-04-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
GB9321221D0 (en) | 1993-10-14 | 1993-12-01 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
AU7586696A (en) * | 1995-11-13 | 1997-06-05 | Akiko Itai | Design method of physiologically active compound |
MXPA03005130A (es) * | 2000-12-07 | 2004-12-06 | Neuromolecular Inc | Metodos para tratar trastornos neurosiquiatricos con antagonistas del receptor del nmda. |
WO2003039540A2 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Sepracor Inc. | D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory |
AU2003241464A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-12-02 | Eisai Co., Ltd. | Compositions and methods using proton pump inhibitors |
CA2559105A1 (en) | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzisoxazoles |
ATE425791T1 (de) * | 2005-07-29 | 2009-04-15 | Rottapharm Spa | Kombination aus itriglumid und ppi zur behandlung von gastrointestinalen- und assozierten krankheiten |
WO2007039773A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of fused pyrrole carboxylic acids for the treatment of neurodegenerative and psychiatric diseases as d-amino acid oxidase inhibitors |
EP1998766A2 (en) * | 2005-12-16 | 2008-12-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Useful indole compounds |
CA2687128C (en) * | 2006-05-10 | 2017-03-28 | Laclede, Inc. | Compositions and methods for enzymatic treatment of lung disorders |
EP2057162A2 (en) | 2006-06-30 | 2009-05-13 | Sepracor Inc. | Fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
KR20090111322A (ko) * | 2007-01-18 | 2009-10-26 | 세프라코 아이엔시. | 디 아미노산 옥시다제의 억제제 |
CN102099362A (zh) | 2008-06-02 | 2011-06-15 | 艾恩伍德医药品股份有限公司 | 硒吩和硒唑羧酸衍生物 |
JP4462382B1 (ja) * | 2009-04-23 | 2010-05-12 | 学校法人北里研究所 | D−アスパラギン酸オキシダーゼおよびd−アミノ酸オキシダーゼに対する新規阻害剤 |
US20120035156A1 (en) * | 2010-08-09 | 2012-02-09 | Daniela Alberati | Combination of glyt1 compound with antipsychotics |
JO3115B1 (ar) * | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
US20130116215A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-09 | Mireia Coma | Combination therapies for treating neurological disorders |
KR101348984B1 (ko) * | 2012-01-31 | 2014-01-10 | 전남대학교산학협력단 | 박테리아 시토크롬 p450을 이용한 오메프라졸로부터 대사산물의 신규한 생산방법 및 이를 위한 조성물 |
CN112773798B (zh) * | 2014-04-30 | 2024-03-29 | 宇凤·简·曾 | 作为d-氨基酸氧化酶抑制剂的已知化合物的用途 |
-
2015
- 2015-04-30 CN CN202011486413.7A patent/CN112773798B/zh active Active
- 2015-04-30 US US16/401,892 patent/USRE49340E1/en active Active
- 2015-04-30 KR KR1020227029414A patent/KR102537686B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-30 WO PCT/US2015/028385 patent/WO2015168346A1/en active Application Filing
- 2015-04-30 IL IL248567A patent/IL248567B/en unknown
- 2015-04-30 DK DK15786611.2T patent/DK3137658T3/da active
- 2015-04-30 CN CN201580021632.9A patent/CN106687626B/zh active Active
- 2015-04-30 ES ES19150604T patent/ES2951736T3/es active Active
- 2015-04-30 PT PT157866112T patent/PT3137658T/pt unknown
- 2015-04-30 ES ES15786611T patent/ES2911879T3/es active Active
- 2015-04-30 SG SG10202102125SA patent/SG10202102125SA/en unknown
- 2015-04-30 AU AU2015253099A patent/AU2015253099B2/en active Active
- 2015-04-30 JP JP2017510438A patent/JP2017524143A/ja active Pending
- 2015-04-30 TW TW104114104A patent/TWI675660B/zh active
- 2015-04-30 MX MX2016011551A patent/MX2016011551A/es unknown
- 2015-04-30 KR KR1020167032409A patent/KR20160147868A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-04-30 CA CA2946153A patent/CA2946153C/en active Active
- 2015-04-30 US US15/125,716 patent/US9868975B2/en not_active Ceased
- 2015-04-30 EP EP19150604.7A patent/EP3498275B1/en active Active
- 2015-04-30 SG SG11201607166XA patent/SG11201607166XA/en unknown
- 2015-04-30 EP EP15786611.2A patent/EP3137658B1/en active Active
-
2016
- 2016-09-06 MX MX2021000133A patent/MX2021000133A/es unknown
-
2020
- 2020-03-03 JP JP2020035496A patent/JP6941326B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2951736T3 (es) | Uso de compuestos conocidos como inhibidores de la D-aminoácido oxidasa | |
US20210053959A1 (en) | Use of selective gaba a alpha 5 negative allosteric modulators for the treatment of central nervous system conditions | |
ES2328148T3 (es) | Procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas y composiciones farmaceuticas. | |
KR20170012449A (ko) | 결정질 베타-d-니코틴아미드 리보시드의 제조 및 용도 | |
US20100029741A1 (en) | Fused heterocycles | |
Jones et al. | Novel GlyT1 inhibitor chemotypes by scaffold hopping. Part 1: Development of a potent and CNS penetrant [3.1. 0]-based lead | |
NZ723652B2 (en) | Use of known compounds as d-amino acid oxidase inhibitors | |
US10835532B2 (en) | Muscarinic agonists as cognitive enhancers | |
US20180042919A1 (en) | PARP Inhibitors for the Treatment of Major Depressive Disorder and Related Conditions | |
WO2021163633A1 (en) | Mono and combination therapies with ulk1/2 inhibitors |