JP2020100611A

JP2020100611A - 内服用医薬組成物

Info

Publication number: JP2020100611A
Application number: JP2018241831A
Authority: JP
Inventors: 真平野; Makoto Hirano
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-12-25
Filing date: 2018-12-25
Publication date: 2020-07-02
Anticipated expiration: 2038-12-25
Also published as: JP7229013B2

Abstract

【課題】本発明の目的は、ナブメトンの抗炎症作用を向上させた内服用医薬組成物を提供することである。【解決手段】内服用医薬組成物において、ナブメトンと共に、トラネキサム酸及び／又はε−アミノカプロン酸を組み合わせて使用すると、ナブメトンの抗炎症作用が飛躍的に向上し得る。【選択図】なし

Description

本発明は、ナブメトンを含む内服用医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、ナブメトンの抗炎症作用が向上されている内服用医薬組成物に関する。

ナブメトン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム等の非ステロイド性抗炎症剤は、ステロイド性抗炎症剤で見られるような重篤な副作用の懸念が少なく、使用量や使用期間等の制約も少ないため、解熱、鎮痛、消炎等を目的とした内服用医薬組成物において汎用されている。

一方、近年、医薬分野において薬効の向上に対する要望があり、非ステロイド性抗炎症剤を利用した医薬組成物でも抗炎症作用を向上させることが求められている。非ステロイド性抗炎症剤の用量を増大させると、抗炎症作用の向上につながるが、非ステロイド性抗炎症剤では、胃粘膜障害等の副作用を伴うものがあり、用量の増大が必ずしも有効になるとは限らない。

そこで、従来、ステロイド性抗炎症剤の抗炎症作用自体を増強した製剤処方について種々検討が行われている。例えば、特許文献１には、ロキソプロフェン類と、カフェイン類、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素、アセトアミノフェン類及び／又はエテンザミドとを併用することによって、ロキソプロフェン類の抗炎症作用が増強されることが報告されている。しかしながら、特許文献１が開示する製剤技術は、その他の非ステロイド性抗炎症剤に適用可能なものでない。

一方、ナブメトンは、肝臓で代謝されて活性体である6-メトキシ-2-ナフチル酢酸に変換され、当該活性化体がシクロオキシゲナーゼ１よりもシクロオキシゲナーゼ２に対する阻害作用が高い非ステロイド性抗炎症剤である。非ステロイド性抗炎症剤の中でも、ナブメトンは、服用回数が少なく、更に副作用が比較的少ないことが知られており、ナブメトンを配合した内服用医薬組成物が実用化されている。しかしながら、ナブメトンの抗炎症作用を向上させ得る製剤技術については、依然として十分な検討が行われていない。

特開平１１−１３９９７１号公報

本発明は、ナブメトンの抗炎症作用を向上させた内服用医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、内服用医薬組成物において、ナブメトンと共に、トラネキサム酸及び／又はε−アミノカプロン酸を組み合わせて使用すると、ナブメトンの抗炎症作用が飛躍的に向上し得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． (A)ナブメトン、並びに(B)トラネキサム酸及び／又はε−アミノカプロン酸を含有する、内服用医薬組成物。
項２．前記(A)成分を１〜８５重量％含む、項１に記載の内服用医薬組成物。
項３．前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B)成分を１５〜６０００重量部含む、項１又は２に記載の内服用医薬組成物。
項４．前記(B)成分がトラネキサム酸である、項１〜３のいずれかに記載の内服用医薬組成物。
項５．ナブメトンの抗炎症作用を増強する方法であって、
内服用医薬組成物に、(A)ナブメトンと共に、(B)トラネキサム酸及び／又はε−アミノカプロン酸を配合する、抗炎症作用増強方法。

本発明の内服用医薬組成物によれば、ナブメトンと、トラネキサム酸及び／又はε−アミノカプロン酸とを併用することによって、ナブメトンの抗炎症作用が飛躍的に向上しており、優れた消炎鎮痛作用を発揮することができる。従って、本発明の内服用医薬組成物は、鎮痛、解熱；感冒症状の緩和等に卓効を示すことができる。

試験例１において、各群について浮腫率の経時的変化を測定した結果を示す図である。試験例１において、各群についてＡＵＣ（浮腫率の総和）を測定した結果を示す図である。参考試験例１において、各群について浮腫率の経時的変化を測定した結果を示す図である。参考試験例１において、各群についてＡＵＣ（浮腫率の総和）を測定した結果を示す図である。

１．内服用医薬組成物
本発明の内服用医薬組成物は、ナブメトン（以下、「(A)成分」と表記することもある）と、トラネキサム酸及び／又はε−アミノカプロン酸（以下、「(B)成分」と表記することもある）を含有することを特徴とする。以下、本発明の内服用医薬組成物について詳述する。

［(A)成分］
本発明の内服用医薬組成物は、消炎鎮痛成分として、ナブメトンを含有する。ナブメトンとは、４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−２−ブタノンとも称される公知の非ステロイド性抗炎症剤である。

本発明の外用医薬組成物における(A)成分の含有量については、剤型、投与量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１〜８５重量％、好ましくは１〜８０重量％、更に好ましくは１０〜６０重量％が挙げられる。

［(B)成分］
本発明の内服用医薬組成物は、(B)成分として、トラネキサム酸及び／又はε−アミノカプロン酸を含有する。これらの(B)成分をナブメトンと併用することによって、ナブメトンの抗炎症作用を飛躍的に向上させることができる。

トラネキサム酸は、トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸とも称される公知の人工アミノ酸である。また、ε−アミノカプロン酸は、６−アミノヘキサン酸とも称される公知の人工アミノ酸である。

本発明の内服用医薬組成物において、(B)成分として、トラネキサム酸又はε−アミノカプロン酸のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。

これらの(B)成分の中でも、ナブメトンの抗炎症作用をより一層効果的に向上させるという観点から、好ましくは、トラネキサム酸が挙げられる。

本発明の内服用医薬組成物における(B)成分の含有量については、使用する(B)成分の種類、１日当たりの服用量、剤型、投与量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１０〜９５重量％、好ましくは１０〜８０重量％、更に好ましくは１０〜７０重量％が挙げられる。

また、本発明の内服用医薬組成物において、(A)成分と(B)成分の比率については、前記各含有量に応じた範囲内であればよく、特に制限されないが、例えば、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が１５〜６０００重量部、好ましくは２５〜６０００重量部、更に好ましくは２５〜３０００重量部が挙げられる。

より具体的には、(B)成分として、トラネキサム酸を使用する場合であれば、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が、好ましくは１５〜１０００重量部、更に好ましくは２５〜１０００重量部、特に好ましくは２５〜５００重量部が挙げられる。また、(B)成分として、ε−アミノカプロン酸を使用する場合であれば、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が、好ましくは６０〜６０００重量部、更に好ましくは１００〜６０００重量部、特に好ましくは１００〜３０００重量部が挙げられる。

［その他の含有成分］
本発明の内服用医薬組成物には、前述する成分以外に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。このような薬理成分の種類については、特に制限されないが、例えば、ビタミン類、ナブメトン以外の消炎鎮痛剤、腸管運動改善剤、制酸剤、胃粘膜保護剤、消化剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、プロトンポンプ阻害剤、カフェイン類、メントール類、ポリフェノール等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの薬理成分の含有量については、使用する薬理成分の種類や内服用医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよい。

本発明の医薬組成物には、所望の剤型に調製するために、必要に応じて、薬学的に許容される基剤や添加剤等が含まれていてもよい。このような基剤及び添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤等が挙げられる。これらの基剤や添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの基剤や添加剤の含有量については、使用する添加成分の種類や内服用医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよい。

［剤型］
本発明の内服用医薬組成物の剤型については、特に制限されず、固体状製剤、半固体状製剤、又は液体状製剤のいずれであってもよい。

固体状製剤としては、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、散剤、顆粒剤（ドライシロップを含む）等が挙げられる。半固体状製剤としては、具体的には、ゼリー剤等が挙げられる。液体状製剤としては、具体的には、液剤、懸濁剤、シロップ剤等が挙げられる。

これらの剤型の中でも、好ましくは固体状製剤が挙げられる。

本発明の内服用医薬組成物を前記剤型に調製するには、(A)成分、(B)成分、及び必要に応じて添加される他の薬理成分、基剤、及び添加剤を用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。

［用法・用量］
本発明の内服用医薬組成物は、抗炎症作用が向上しており、優れた消炎鎮痛効果を奏し得るので、例えば、頭痛、月経痛（生理痛）・歯痛、抜歯後の疼痛、咽喉痛、腰痛、関節痛、神経痛、筋肉痛、肩こり痛、耳痛、打撲痛、骨折痛、ねんざ痛、外傷痛等の鎮痛；悪寒・発熱時の解熱；感冒症状の緩和等の目的で使用することができる。

本発明の内服用医薬組成物の服用量については、症状の程度、服用者の年齢等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１日当たりのナブメトン服用量が２００〜１６００ｍｇ程度、好ましくは４００〜１０００ｍｇ程度となる量で、１日当たり１回服用すればよく、年齢、症状によっては複数回に分けて服用してもよい。

２．抗炎症作用の増強方法
本発明は、更に、ナブメトンの抗炎症作用を増強する方法であって、内服用医薬組成物に、ナブメトンと共に、トラネキサム酸及び／又はε−アミノカプロン酸を配合することを特徴とする抗炎症作用増強方法を提供する。

当該抗炎症作用増強方法において、使用される成分の種類、配合量、内服用医薬組成物の剤型等については、前記「１．内服用医薬組成物」の欄に記載の通りである。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

試験例１：抗炎症作用の評価試験
５週齢の雄性ラット（Slc:Wister(SPF)、日本エスエルシー株式会社）を、コントロール群、及び試験群（実施例１、及び比較例１の２群）の合計３群（１群当たり６匹）に分けた。各群のラットを１週間飼育して馴化させた後に、以下の条件で試験を行った。

・コントロール群
試験開始（-1 hr）時に注射用水（蒸留水）を１０ｍｌ／ｋｇ（ラット体重）となるように経口投与した。試験開始から１時間後（0 hr）に、カラゲニン１重量％を含む生理食塩水を０．１ｍｌ／ｈｅａｄとなるようにラットの後肢足蹠に皮下投与し、炎症による浮腫を惹起させた。試験開始時（-1 hr）（注射用水の投与前）に後肢足蹠容積を測定し、更にカラゲニン投与の１時間後（1 hr）から５時間後（5 hrs）まで１時間毎に後肢足蹠容積を測定した。

・試験群
試験開始（-1 hr）時に、表１に示す成分を所定の投与量となるように注射用水（蒸留水）に添加した試験液を１０ｍｌ／ｋｇ（ラット体重）となる用量でラットに経口投与した。試験開始から１時間後（0 hr）に、カラゲニン１重量％を含む生理食塩水を０．１ｍｌ／ｈｅａｄとなるようにラットの後肢足蹠に皮下投与した。試験開始時（-1 hr）（試験液の投与前）に後肢足蹠容積を測定し、更にカラゲニン投与の１時間後（1 hr）から５時間後（5 hrs）まで１時間毎に後肢足蹠容積を測定した。

ラットの後肢足蹠容積の測定は、水を用いたデジタル肢容積測定装置（「Digital Plethysmometer ＬＥ7500」、Panlab, S.L.U.）を用いて行った。測定した後肢足蹠容積から、以下の式に従って、浮腫率（％）、及びＡＵＣ（浮腫率の総和）（％・時間）を算出した。なお、浮腫率及びＡＵＣは、個体毎に算出し、各群での平均値を求めた。

浮腫率の経時的変化及びＡＵＣの測定結果を表２に示す。また、浮腫率の経時的変化を測定した結果を図１に示し、ＡＵＣの測定結果を図２に示す。この結果、コントロール群では、浮腫率及びＡＵＣが高く、カラゲニン投与によって炎症が惹起されていた。一方、ナブメトン単独の投与した場合（比較例１）では、コントロール群に比べて浮腫率及びＡＵＣをある程度低減できていた。これに対して、ナブメトンと共に、トラネキサム酸を投与した場合（実施例１）では、コントロール群に比べて、浮腫率及びＡＵＣが格段に低くなっており、ナブメトンの抗炎症作用が飛躍的に向上していた。

参考試験例１：抗炎症作用の評価試験
試験群として、表２に示す成分を所定の投与量となるように投与したこと以外は、前記試験例１と同様の方法で試験を行い、浮腫率及びＡＵＣを求めた。ジクロフェナクナトリウムは、ナブメトンと同じフェニル酢酸系非ステロイド抗炎症剤である。

浮腫率の経時的変化及びＡＵＣの測定結果を表４に示す。また、浮腫率の経時的変化を測定した結果を図３に示し、ＡＵＣの測定結果を図４に示す。この結果、ジクロフェナクナトリウムと、トラネキサムを併用した場合（参考例２）では、浮腫率及びＡＵＣは、ジクロフェナクナトリウム単独の場合（参考例１）とほぼ同程度であった。即ち、本試験結果から、トラネキサム酸を使用することによる抗炎症作用の向上は、非ステロイド性抗炎症剤としてナブメトンを選択した場合に認められる特有の効果であることが確認された。

処方例
表５に示す組成の錠剤（処方例１〜９）及び顆粒剤（処方例１０及び１１）を調製した。表５において各含有成分の含有量の単位は、１日当たりの服用量（ｍｇ）である。これらの顆粒剤及び錠剤は、ナブメトンの抗炎症作用の飛躍的な向上が期待できる。

Claims

(A)ナブメトン、並びに(B)トラネキサム酸及び／又はε−アミノカプロン酸を含有する、内服用医薬組成物。
前記(A)成分を１〜８５重量％含む、請求項１に記載の内服用医薬組成物。
前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B)成分を１５〜６０００重量部含む、請求項１又は２に記載の内服用医薬組成物。
前記(B)成分がトラネキサム酸である、請求項１〜３のいずれかに記載の内服用医薬組成物。
ナブメトンの抗炎症作用を増強する方法であって、
内服用医薬組成物に、(A)ナブメトンと共に、(B)トラネキサム酸及び／又はε−アミノカプロン酸を配合する、抗炎症作用増強方法。