JP2020073514A - 薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(i) モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体、例えばモメタゾンの薬学的に許容される塩、モメタゾンのプロドラッグ、モメタゾンの溶媒和物、モメタゾンの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びモメタゾンのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも1つのモメタゾン化合物と、
(ii) 1,1−ジフルオロエタン(R−152a)を含む噴霧剤成分と、を含む。
(i) モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体、例えばモメタゾンの薬学的に許容される塩、モメタゾンのプロドラッグ、モメタゾンの溶媒和物、モメタゾンの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びモメタゾンのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも1つのモメタゾン化合物と、
(ii) 1,1−ジフルオロエタン(R−152a)を含む噴霧剤成分と、を含み、
本組成物は、薬学的組成物の総重量を基準として、100ppm未満、好ましくは50ppm未満、より好ましくは10ppm未満、特に5ppm未満の水を含有する。
(i) モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体、例えばモメタゾンの薬学的に許容される塩、モメタゾンのプロドラッグ、モメタゾンの溶媒和物、モメタゾンの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びモメタゾンのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも1つのモメタゾン化合物と、
(ii) 1,1−ジフルオロエタン(R−152a)を含む噴霧剤成分と、を含み、
本組成物は、薬学的組成物の総重量を基準として、1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、より好ましくは100ppm未満、特に50ppm未満の酸素を含有する。
(i) モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体、例えばモメタゾンの薬学的に許容される塩、モメタゾンのプロドラッグ、モメタゾンの溶媒和物、モメタゾンの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びモメタゾンのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも1つのモメタゾン化合物と、
(ii) ホルモテロール及びその薬学的に許容される誘導体、例えばホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールのプロドラッグ、ホルモテロールの溶媒和物、ホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びホルモテロールのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも1つのホルモテロール化合物と、
(iii) 1,1−ジフルオロエタン(R−152a)を含む噴霧剤成分と、を含む。
(i) モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体、例えばモメタゾンの薬学的に許容される塩、モメタゾンのプロドラッグ、モメタゾンの溶媒和物、モメタゾンの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びモメタゾンのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも1つのモメタゾン化合物と、
(ii) ホルモテロール及びその薬学的に許容される誘導体、例えばホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールのプロドラッグ、ホルモテロールの溶媒和物、ホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びホルモテロールのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも1つのホルモテロール化合物と、
(iii) 1,1−ジフルオロエタン(R−152a)を含む噴霧剤成分と、を含む。
本組成物は、薬学的組成物の総重量を基準として、100ppm未満、好ましくは50ppm未満、より好ましくは10ppm未満、特に5ppm未満の水を含有する。
(i) モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体、例えばモメタゾンの薬学的に許容される塩、モメタゾンのプロドラッグ、モメタゾンの溶媒和物、モメタゾンの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びモメタゾンのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも1つのモメタゾン化合物と、
(ii) ホルモテロール及びその薬学的に許容される誘導体、例えばホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールのプロドラッグ、ホルモテロールの溶媒和物、ホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びホルモテロールのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも1つのホルモテロール化合物と、
(iii) 1,1−ジフルオロエタン(R−152a)を含む噴霧剤成分と、を含む。
本組成物は、薬学的組成物の総重量を基準として、1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、より好ましくは100ppm未満、特に50ppm未満の酸素を含有する。
(i) フランカルボン酸モメタゾンと、
(ii) ホルモテロールフマル酸塩二水和物と、
(iii) 1,1−ジフルオロエタン(R−152a)を含む噴霧剤成分と、を含む、薬学的組成物が提供されることは、上の考察から明らかとなるであろう。
初期調製後、及びストレス貯蔵条件下で貯蔵した後に、HFA−227eaまたはHFA−152aのいずれかを噴霧剤として使用して、定量吸入器(MDI)から送達されるフランカルボン酸モメタゾン及びホルモテロールフマル酸塩二水和物の薬学的製剤のインビトロエアロゾル化性能を調査するために、多くの実験が行われた。
オレイン酸を含む場合と含まない場合のHFA−227ea及びHFA−152aにおけるフランカルボン酸モメタゾン及びホルモテロールフマル酸塩二水和物の化学的安定性を、時間ゼロ(T=0)と、バルブを下げて、アルミニウム缶及びスチール缶中で40℃及び75%の相対湿度(RH)、ならびに25℃及び60%の相対湿度(RH)で1ヶ月間(T=1M)及び3ヶ月間(T=3M)貯蔵した後とで調査した。
フランカルボン酸モメタゾン及びホルモテロールフマル酸塩二水和物、ならびにHFA−227eaまたはHFA−152aのいずれかを含有する製剤を、PETバイアル中で調製し、製剤の懸濁安定性を、Turbiscan MA 2000を使用して決定した。Turbiscan計器は、平底の5mLの円筒形ガラスセルに沿って移動する読み取りヘッドを有し、最大試料高80mmで、40μmごとに透過光及び後方散乱光の読み値を取る。読み取りヘッドは、近赤外線パルス及び2つの同期検出器を使用する。透過検出器は、0°でサスペンションチューブを通して透過した光を拾い、後方散乱検出器は、135°で産出物による後方光を受ける。
[項1]
薬学的組成物であって、
(i) モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される、少なくとも1つのモメタゾン化合物と、
(ii) 1,1−ジフルオロエタン(R−152a)を含む、噴霧剤成分と、を含む、薬学的組成物。
[項2]
前記組成物の少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも98重量%、より好ましくは少なくとも99重量%が、前記2つの成分(i)及び(ii)からなる、項1に記載の薬学的組成物。
[項3]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、微粉化形態である、項1または2に記載の薬学的組成物。
[項4]
薬学的組成物であって、
(i) モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される、少なくとも1つのモメタゾン化合物と、
(ii) ホルモテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される、少なくとも1つのホルモテロール化合物と、
(iii) 1,1−ジフルオロエタン(R−152a)を含む、噴霧剤成分と、を含む、薬学的組成物。
[項5]
前記組成物の少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも98重量%、より好ましくは少なくとも99重量%が、前記3つの成分(i)、(ii)、及び(iii)からなる、項4に記載の薬学的組成物。
[項6]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロール化合物の各々が、微粉化形態である、項4または5に記載の薬学的組成物。
[項7]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールのプロドラッグ、ホルモテロールの溶媒和物、ホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びホルモテロールのプロドラッグの溶媒和物から選択される、項4〜6のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項8]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、ホルモテロールフマル酸塩二水和物を含む、項4〜6のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項9]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、本質的にホルモテロールフマル酸塩二水和物からなる、項8に記載の薬学的組成物。
[項10]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、完全にホルモテロールフマル酸塩二水和物からなる、項8に記載の薬学的組成物。
[項11]
40℃及び75%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物、前記少なくとも1つのホルモテロール化合物、及び不純物の総重量を基準として、1.0重量%未満、好ましくは0.8重量%未満、より好ましくは0.7重量%未満、なおもより好ましくは0.6重量%未満の、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロール化合物の分解からの前記不純物を生成することになる、項4〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項12]
25℃及び60%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物、前記少なくとも1つのホルモテロール化合物、及び前記不純物の総重量を基準として、1.0重量%未満、好ましくは0.8重量%未満、より好ましくは0.7重量%未満、なおもより好ましくは0.5重量%未満の、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロール化合物の分解からの前記不純物を生成することになる、項4〜11のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項13]
調製の直ぐ後に前記薬学的組成物中に元々含有される、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロール化合物の少なくとも97.0重量%、好ましくは少なくとも97.5重量%が、40℃及び75%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後、前記組成物中に存在することになる、項4〜12のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項14]
前記組成物の元の薬学的活性の少なくとも97.0重量%、好ましくは少なくとも97.5%が、40℃及び75%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後に維持される、項4〜12のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項15]
定量吸入器から送達されるとき、界面活性剤の不在下であっても、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロール化合物の放出量の少なくとも30重量%、好ましくは少なくとも35重量%である、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロール化合物の両方の細粒分をもたらす、項4〜14のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項16]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、モメタゾン、モメタゾンの薬学的に許容される塩、モメタゾンのプロドラッグ、モメタゾンの溶媒和物、モメタゾンの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びモメタゾンのプロドラッグの溶媒和物から選択される、項1〜15のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項17]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、フランカルボン酸モメタゾンを含む、項1〜15のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項18]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、本質的にフランカルボン酸モメタゾンからなる、項17に記載の薬学的組成物。
[項19]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、完全にフランカルボン酸モメタゾンからなる、項17に記載の薬学的組成物。
[項20]
界面活性剤成分を更に含む、項1〜19のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項21]
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンから選択される、少なくとも1つの界面活性剤成分を含む、項20に記載の薬学的組成物。
[項22]
前記界面活性剤成分が、オレイン酸を含む、項20に記載の薬学的組成物。
[項23]
前記界面活性剤成分が、オレイン酸である、項20に記載の薬学的組成物。
[項24]
界面活性剤を含まない、項1〜19のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項25]
極性賦形剤を更に含む、項1〜24のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項26]
前記極性賦形剤が、エタノールである、項25に記載の薬学的組成物。
[項27]
極性賦形剤を含まない、項1〜24のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項28]
エタノールを含まない、項1〜24のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項29]
完全に前記3つの成分(i)、(ii)、及び(iii)からなる、項4〜15のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項30]
前記噴霧剤成分の少なくとも90重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項1〜29のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項31]
前記噴霧剤成分の少なくとも95重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項30に記載の薬学的組成物。
[項32]
前記噴霧剤成分の少なくとも99重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項31に記載の薬学的組成物。
[項33]
前記噴霧剤成分が、完全に1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項32に記載の薬学的組成物。
[項34]
前記噴霧剤成分が、0.5〜10ppm、例えば1〜5ppmの不飽和不純物を含有する、項30〜33のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項35]
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、100ppm未満、好ましくは50ppm未満、より好ましくは10ppm未満、特に5ppm未満の水を含有する、項1〜34のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項36]
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、0.5ppm超、例えば1ppm超の水を含有する、項35に記載の薬学的組成物。
[項37]
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、より好ましくは100ppm未満、特に50ppm未満の酸素を含有する、項1〜36のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項38]
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、0.5ppm超、例えば、1ppmの酸素を含有する、項37に記載の薬学的組成物。
[項39]
有孔微細構造を含まない、項1〜38のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項40]
懸濁液の形態である、項1〜39のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項41]
前記懸濁液中の薬物粒子が、HFA−152a含有噴霧剤中の完全分散後に沈殿するまでに少なくとも2.0分、好ましくは少なくとも2.5分、及びより好ましくは少なくとも3.0分かかる、項40に記載の薬学的組成物。
[項42]
項1〜41のいずれか1項に記載の薬学的組成物を含有する、密封容器。
[項43]
コーティングされていないアルミニウム容器である、項42に記載の密封容器。
[項44]
定量吸入器(MDI)と共に使用するための加圧エアロゾル容器である、項42または項43に記載の密封容器。
[項45]
項44に記載の密封容器を備える、定量吸入器(MDI)。
[項46]
前記加圧エアロゾル容器に取り付けられたノズル及び弁アセンブリと、EPDM、クロロブチル、ブロモブチル、及びシクロオレフィンコポリマーゴムから選択されるエラストマー材料で作製され、前記容器と前記ノズル/弁アセンブリとの間に密封を提供するガスケットと、を備える、定量吸入器。
[項47]
呼吸器障害を患っているかまたは患う可能性が高い患者の治療方法であって、前記患者に、治療または予防有効量の項1〜41のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[項48]
前記呼吸器障害が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項47に記載の方法。
[項49]
前記薬学的組成物が、定量吸入器(MDI)を使用して前記患者に送達される、項47または48に記載の方法。
[項50]
噴霧剤と、前記噴霧剤中に溶解または懸濁される、モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのモメタゾン化合物と、任意選択で、ホルモテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのホルモテロール化合物と、を含む薬学的組成物の安定化方法であって、前記方法が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)を含む噴霧剤成分を前記噴霧剤として使用することを含む、方法。
[項51]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、フランカルボン酸モメタゾンを含む、項50に記載の方法。
[項52]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、本質的にフランカルボン酸モメタゾンからなる、項51に記載の方法。
[項53]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、完全にフランカルボン酸モメタゾンからなる、項51に記載の方法。
[項54]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、微粉化形態である、項50〜53のいずれか1項に記載の方法。
[項55]
前記薬学的組成物が、追加として、少なくとも1つのホルモテロール化合物を含む、項50〜54のいずれか1項に記載の方法。
[項56]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、ホルモテロールフマル酸塩二水和物を含む、項55に記載の方法。
[項57]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、本質的にホルモテロールフマル酸塩二水和物からなる、項56に記載の方法。
[項58]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、完全にホルモテロールフマル酸塩二水和物からなる、項56に記載の方法。
[項59]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、微粉化形態である、項55〜58のいずれか1項に記載の方法。
[項60]
40℃及び75%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後、結果として得られる薬学的組成物が、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物、前記少なくとも1つのホルモテロール化合物、及び不純物の総重量を基準として、1.0重量%未満、好ましくは0.8重量%未満、より好ましくは0.7重量%未満、なおもより好ましくは0.6重量%未満の、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロール化合物の分解からの前記不純物を生成することになる、項55〜59のいずれか1項に記載の方法。
[項61]
25℃及び60%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後、前記結果として得られる薬学的組成物が、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物、前記少なくとも1つのホルモテロール化合物、及び前記不純物の総重量を基準として、1.0重量%未満、好ましくは0.8重量%未満、より好ましくは0.7重量%未満、なおもより好ましくは0.5重量%未満の、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロール化合物の分解からの前記不純物を生成することになる、項55〜60のいずれか1項に記載の方法。
[項62]
調製の直ぐ後に前記薬学的組成物中に元々含有される、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロール化合物の少なくとも97.0重量%、好ましくは少なくとも97.5重量%が、40℃及び75%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後、前記組成物中に存在することになる、項55〜61のいずれか1項に記載の方法。
[項63]
前記組成物の元の薬学的活性の少なくとも97.0重量%、好ましくは少なくとも97.5%が、40℃及び75%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後に維持される、項50〜61のいずれか1項に記載の方法。
[項64]
前記噴霧剤成分の少なくとも90重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項50〜63のいずれか1項に記載の方法。
[項65]
前記噴霧剤成分の少なくとも95重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項64に記載の方法。
[項66]
前記噴霧剤成分の少なくとも99重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項65に記載の方法。
[項67]
前記噴霧剤成分が、完全に1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項66に記載の方法。
[項68]
前記噴霧剤成分が、0.5〜10ppm、例えば1〜5ppmの不飽和不純物を含有する、項64〜67のいずれか1項に記載の方法。
[項69]
前記薬学的組成物の水分含有量を、前記薬学的組成物の総重量を基準として、100ppm未満、好ましくは50ppm未満、より好ましくは10ppm未満、特に5ppm未満に維持するように、前記薬学的組成物の調製のための成分及び条件を選択することを更に含む、項50〜68のいずれか1項に記載の方法。
[項70]
前記結果として得られる薬学的組成物の酸素含有量が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、より好ましくは100ppm未満、特に50ppm未満である、項50〜69のいずれか1項に記載の方法。
[項71]
前記薬学的組成物が、有孔微細構造を含まない、項50〜70のいずれか1項に記載の方法。
[項72]
前記薬学的組成物が、界面活性剤成分を更に含む、項50〜71のいずれか1項に記載の方法。
[項73]
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンから選択される、少なくとも1つの界面活性剤成分を含む、項72に記載の方法。
[項74]
前記界面活性剤成分が、オレイン酸を含む、項72に記載の方法。
[項75]
前記界面活性剤成分が、オレイン酸である、項72に記載の方法。
[項76]
前記薬学的組成物が、界面活性剤を含まない、項50〜71のいずれか1項に記載の方法。
[項77]
前記薬学的組成物が、極性賦形剤を更に含む、項50〜76のいずれか1項に記載の方法。
[項78]
前記極性賦形剤が、エタノールである、項77に記載の方法。
[項79]
前記薬学的組成物が、項1〜41のいずれか1項において請求されるとおりである、項50に記載の方法。
[項80]
噴霧剤成分と、前記噴霧剤成分中に懸濁される、モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのモメタゾン化合物、ならびに任意選択で、ホルモテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのホルモテロール化合物を含む薬物成分と、を含む薬学的組成物の沈殿時間の増加方法であって、前記方法が、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)を含む噴霧剤成分を使用することを含む、方法。
[項81]
前記懸濁液中の前記薬物粒子が、前記HFA−152a含有噴霧剤中の完全分散後に沈殿するまでに少なくとも2.0分、好ましくは少なくとも2.5分、及びより好ましくは少なくとも3.0分かかる、項80に記載の方法。
[項82]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、フランカルボン酸モメタゾンを含む、項80または81に記載の方法。
[項83]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、本質的にフランカルボン酸モメタゾンからなる、項82に記載の方法。
[項84]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、完全にフランカルボン酸モメタゾンからなる、項82に記載の方法。
[項85]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、微粉化形態である、項80〜84のいずれか1項に記載の方法。
[項86]
前記薬学的組成物が、少なくとも1つのホルモテロール化合物を含む、項80〜85のいずれか1項に記載の方法。
[項87]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、ホルモテロールフマル酸塩二水和物を含む、項86に記載の方法。
[項88]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、本質的にホルモテロールフマル酸塩二水和物からなる、項87に記載の方法。
[項89]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、完全にホルモテロールフマル酸塩二水和物からなる、項87に記載の方法。
[項90]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、微粉化形態である、項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
[項91]
前記噴霧剤成分の少なくとも90重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項80〜90のいずれか1項に記載の方法。
[項92]
前記噴霧剤成分の少なくとも95重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項91に記載の方法。
[項93]
前記噴霧剤成分の少なくとも99重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項92に記載の方法。
[項94]
前記噴霧剤成分が、完全に1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項93に記載の方法。
[項95]
前記噴霧剤成分が、0.5〜10ppm、例えば1〜5ppmの不飽和不純物を含有する、項91〜94のいずれか1項に記載の方法。
[項96]
前記薬学的組成物の水分含有量を、前記薬学的組成物の総重量を基準として、100ppm未満、好ましくは50ppm未満、より好ましくは10ppm未満、特に5ppm未満に維持するように、前記薬学的組成物の調製のための成分及び条件を選択することを更に含む、項80〜95のいずれか1項に記載の方法。
[項97]
前記結果として得られる薬学的組成物の前記酸素含有量が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、より好ましくは100ppm未満、特に50ppm未満である、項80〜96のいずれか1項に記載の方法。
[項98]
前記薬学的組成物が、有孔微細構造を含まない、項80〜97のいずれか1項に記載の方法。
[項99]
前記薬学的組成物が、界面活性剤成分を更に含む、項80〜98のいずれか1項に記載の方法。
[項100]
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンから選択される、少なくとも1つの界面活性剤成分を含む、項99に記載の方法。
[項101]
前記界面活性剤成分が、オレイン酸を含む、項99に記載の方法。
[項102]
前記界面活性剤成分が、オレイン酸である、項99に記載の方法。
[項103]
前記薬学的組成物が、界面活性剤を含まない、項80〜98のいずれか1項に記載の方法。
[項104]
前記薬学的組成物が、極性賦形剤を更に含む、項80〜103のいずれか1項に記載の方法。
[項105]
前記極性賦形剤が、エタノールである、項104に記載の方法。
[項106]
噴霧剤成分と、モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのモメタゾン化合物、ならびにホルモテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのホルモテロール化合物を含む薬物成分と、を含む界面活性剤を含まない薬学的組成物のエアロゾル化性能の改善方法であって、前記方法が、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)を含む噴霧剤成分を使用することを含む、方法。
[項107]
定量吸入器から送達されるとき、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロール化合物の放出量の少なくとも30重量%、好ましくは少なくとも35重量%である、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロール化合物の両方の細粒分をもたらす、薬学的組成物を提供する、項106に記載の方法。
[項108]
噴霧剤成分と、モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのモメタゾン化合物、ならびにホルモテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1つのホルモテロール化合物を含む薬物成分と、を含む薬学的組成物の貯蔵後のエアロゾル化性能の改善方法であって、前記方法が、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)を含む噴霧剤成分を使用することを含む、方法。
[項109]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、フランカルボン酸モメタゾンを含む、項106または108に記載の方法。
[項110]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、本質的にフランカルボン酸モメタゾンからなる、項109に記載の方法。
[項111]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、完全にフランカルボン酸モメタゾンからなる、項109に記載の方法。
[項112]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、ホルモテロールフマル酸塩二水和物を含む、項106〜111のいずれか1項に記載の方法。
[項113]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、本質的にホルモテロールフマル酸塩二水和物からなる、項112に記載の方法。
[項114]
前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、完全にホルモテロールフマル酸塩二水和物からなる、項112に記載の方法。
[項115]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロール化合物の各々が、微粉化形態である、項106〜114のいずれかを1項に記載の方法。
[項116]
前記噴霧剤成分の少なくとも90重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項106〜115のいずれか1項に記載の方法。
[項117]
前記噴霧剤成分の少なくとも95重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項116に記載の方法。
[項118]
前記噴霧剤成分の少なくとも99重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項117に記載の方法。
[項119]
前記噴霧剤成分が、完全に1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、項118に記載の方法。
[項120]
前記噴霧剤成分が、0.5〜10ppm、例えば1〜5ppmの不飽和不純物を含有する、項116〜119のいずれか1項に記載の方法。
[項121]
前記薬学的組成物の水分含有量を、前記薬学的組成物の総重量を基準として、100ppm未満、好ましくは50ppm未満、より好ましくは10ppm未満、特に5ppm未満に維持するように、前記薬学的組成物の調製のための成分及び条件を選択することを更に含む、項106〜120のいずれか1項に記載の方法。
[項122]
前記結果として得られる薬学的組成物の酸素含有量が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、より好ましくは100ppm未満、特に50ppm未満である、項106〜121のいずれか1項に記載の方法。
[項123]
前記薬学的組成物が、界面活性剤成分を更に含む、項106〜122のいずれか1項に記載の方法。
[項124]
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンから選択される、少なくとも1つの界面活性剤成分を含む、項123に記載の方法。
[項125]
前記界面活性剤成分が、オレイン酸を含む、項123に記載の方法。
[項126]
前記界面活性剤成分が、オレイン酸である、項123に記載の方法。
[項127]
前記薬学的組成物が、界面活性剤を含まない、項106〜122のいずれか1項に記載の方法。
[項128]
前記薬学的組成物が、極性賦形剤を更に含む、項106〜127のいずれか1項に記載の方法。
[項129]
前記極性賦形剤が、エタノールである、項128に記載の方法。
[項130]
前記薬学的組成物が、有孔微細構造を含まない、項106〜129のいずれか1項に記載の方法。
[項131]
前記薬学的組成物が、酸安定剤を含まない、項50〜130のいずれか1項に記載の方法。
[項132]
薬学的組成物であって、その少なくとも99重量%が、
(i) モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される、少なくとも1つのモメタゾン化合物、ならびにホルモテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される、少なくとも1つのホルモテロール化合物からなる薬物成分と、
(ii) 少なくとも99重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である噴霧剤成分と、
(iii) オレイン酸を含む界面活性剤成分と、
(iv) エタノールと、を含む、薬学的組成物。
[項133]
界面活性剤を含まない薬学的組成物であって、
(i) モメタゾン及びその薬学的に許容される誘導体から選択される、少なくとも1つのモメタゾン化合物、ならびにホルモテロール及びその薬学的に許容される誘導体から選択される、少なくとも1つのホルモテロール化合物からなる薬物成分と、
(ii) 少なくとも99重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である噴霧剤成分と、を含む、界面活性剤を含まない薬学的組成物。
[項134]
エタノールを更に含み、前記薬学的組成物の少なくとも99重量%が、薬物成分(i)、噴霧剤成分(ii)、及びエタノールからなる、項133に記載の薬学的組成物。
[項135]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、フランカルボン酸モメタゾンであり、前記少なくとも1つのホルモテロール化合物が、ホルモテロールフマル酸塩二水和物である、項132〜134のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項136]
前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロール化合物の各々が、微粉化形態である、項132〜135のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項137]
前記噴霧剤成分の少なくとも99重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)であり、前記噴霧剤成分が、0.5〜10ppm、例えば1〜5ppmの不飽和不純物を含有する、項132〜136のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項138]
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、100ppm未満、好ましくは50ppm未満、より好ましくは10ppm未満、特に5ppm未満の水を含有する、項132〜137のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項139]
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、より好ましくは100ppm未満、特に50ppm未満の酸素を含有する、項132〜138のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項140]
有孔微細構造を含まない、項132〜139のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項141]
懸濁液の形態である、項132〜140のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
[項142]
前記懸濁液中の薬物粒子が、前記HFA−152a含有噴霧剤中の完全分散後に沈殿するまでに少なくとも2.0分、好ましくは少なくとも2.5分、及びより好ましくは少なくとも3.0分かかる、項141に記載の薬学的組成物。
[項143]
酸安定剤を含まない、項1〜41及び132〜142のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
Claims (47)
- 薬学的組成物であって、
(i)モメタゾン及びフランカルボン酸モメタゾンから選択される、少なくとも1つのモメタゾン化合物と、
(ii)ホルモテロールフマル酸塩二水和物と、
(iii)1,1−ジフルオロエタン(R−152a)を含む、噴霧剤成分と、
を含む、薬学的組成物。 - 前記組成物の少なくとも95重量%が、前記3つの成分(i)、(ii)、及び(iii)からなる、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物の少なくとも98重量%が、前記3つの成分(i)、(ii)、及び(iii)からなる、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物の少なくとも99重量%が、前記3つの成分(i)、(ii)、及び(iii)からなる、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記少なくとも1つのホルモテロールフマル酸塩二水和物の各々が、微粉化形態である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのモメタゾン化合物が、フランカルボン酸モメタゾンからなる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 40℃及び75%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物、前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物、及び不純物の総重量を基準として、1.0重量%未満の、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物の分解からの前記不純物を生成することになる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 40℃及び75%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物、前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物、及び不純物の総重量を基準として、0.8重量%未満の、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物の分解からの前記不純物を生成することになる、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 40℃及び75%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物、前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物、及び不純物の総重量を基準として、0.7重量%未満の、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物の分解からの前記不純物を生成することになる、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 40℃及び75%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物、前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物、及び不純物の総重量を基準として、0.6重量%未満の、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物の分解からの前記不純物を生成することになる、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 調製の直ぐ後に前記薬学的組成物中に元々含有される、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物の少なくとも97.0重量%が、40℃及び75%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後、前記組成物中に存在することになる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 調製の直ぐ後に前記薬学的組成物中に元々含有される、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物の少なくとも97.5重量%が、40℃及び75%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した後、前記組成物中に存在することになる、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 定量吸入器から送達されるとき、界面活性剤の不在下であっても、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物の放出量の少なくとも30重量%である、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物の両方の細粒分をもたらす、請求項1〜12のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 定量吸入器から送達されるとき、界面活性剤の不在下であっても、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物の放出量の少なくとも35重量%である、前記少なくとも1つのモメタゾン化合物及び前記ホルモテロールフマル酸塩二水和物の両方の細粒分をもたらす、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 界面活性剤成分を更に含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記界面活性剤成分が、オレイン酸である、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 界面活性剤を含まない、請求項1〜14のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- エタノールを更に含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- エタノールを含まない、請求項1〜17のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記噴霧剤成分の少なくとも90重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記噴霧剤成分の少なくとも95重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 前記噴霧剤成分の少なくとも99重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 前記噴霧剤成分が、0.5〜10ppmの不飽和不純物を含有する、請求項20〜22のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記噴霧剤成分が、1〜5ppmの不飽和不純物を含有する、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、500ppm未満の水を含有する、請求項1〜24のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、100ppm未満の水を含有する、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、50ppm未満の水を含有する、請求項26に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、10ppm未満の水を含有する、請求項27に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、5ppm未満の水を含有する、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、0.5ppm超の水を含有する、請求項25〜29のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、1ppm超の水を含有する、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、1000ppm未満の酸素を含有する、請求項1〜31のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、500ppm未満の酸素を含有する、請求項32に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、100ppm未満の酸素を含有する、請求項33に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、50ppm未満の酸素を含有する、請求項34に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、0.5ppm超の酸素を含有する、請求項32〜35のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、1ppmの酸素を含有する、請求項36に記載の薬学的組成物。
- 有孔微細構造を含まない、請求項1〜37のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 酸安定剤を含まない、請求項1〜38のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 完全に前記3つの成分(i)、(ii)、及び(iii)からなる、請求項1〜37のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 懸濁液の形態である、請求項1〜40のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記懸濁液中の薬物粒子が、HFA−152a含有噴霧剤中の完全分散後に沈殿するまでに少なくとも2.0分かかる、請求項41に記載の薬学的組成物。
- 前記懸濁液中の薬物粒子が、HFA−152a含有噴霧剤中の完全分散後に沈殿するまでに少なくとも2.5分かかる、請求項42に記載の薬学的組成物。
- 前記懸濁液中の薬物粒子が、HFA−152a含有噴霧剤中の完全分散後に沈殿するまでに少なくとも3.0分かかる、請求項43に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜44のいずれか1項に記載の薬学的組成物を含有する定量吸入器と共に使用するための加圧エアロゾル容器である、密封容器。
- 請求項45に記載の密封容器を備える、定量吸入器(MDI)。
- 薬学的組成物であって、その少なくとも99重量%が、
(i)フランカルボン酸モメタゾン及びホルモテロールフマル酸塩二水和物からなる薬物成分と、
(ii)少なくとも95重量%が、1,1−ジフルオロエタン(R−152a)である噴霧剤成分と、
(iii)オレイン酸を含む界面活性剤成分と、
(iv)エタノールと、
を含む、薬学的組成物。
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