JP2020073487A - 肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)に対して防御的なプロリンリッチペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
(1)自立性の無脂質のペプチドとして、パラレル二量体、三量体、又はそれより高次のオリゴマーヘリカルバンドルを形成するパラレルコイルドコイルドメインを含むペプチド鎖(PC)、
(2)少なくとも1つの負電荷、及び少なくとも1つの正電荷を帯びたアミノ酸を含み、少なくとも15%のアミノ酸がプロリンであり、任意選択的に更なる抗原と結合したプロリンリッチ(PR)ペプチド抗原、及び
(3)3つ分又は好ましくは2つ分の長さのヒドロカルビル鎖を含む脂質部分(LM)からなるリポペプチドビルディングブロックであって、
前記ペプチド鎖、前記PRペプチド抗原、及び前記脂質部分が、直接、又はリンカーを介して、特に2つの異なるリンカーを介して共有結合しているリポペプチドビルディングブロックに関する。
(式中、R1及びR2は、長鎖ヒドロカルビル又は長鎖ヒドロカルビル−C=Oであり、Yは、H又はCOOHである)、
(式中、R1、R2、及びR3は、長鎖ヒドロカルビル若しくは長鎖ヒドロカルビル−C=Oであり、又はR1及びR2は、長鎖ヒドロカルビル若しくは長鎖ヒドロカルビル−C=Oであり、R3はH若しくはアセチル若しくは低級アルキル−C=Oである)、
(式中、R1及びR2は、長鎖ヒドロカルビル又は長鎖ヒドロカルビル−C=Oであり、nは1、2、3、又は4である)、
(式中、R1及びR2は、長鎖ヒドロカルビルであり、Xは、O又はNHであり、nは、1、2、3、又は4である)、あるいは
(式中、R1及びR2は、長鎖ヒドロカルビルである)
LM−PC (1)
のように直接、
又は
LM−L−PC (2)
のようにリンカー(L)を介して結合し得る。
1xx1xxx(それぞれ位置abcdefgを意味する);
1xx2xxx(それぞれ位置abcdefgを意味する);
2xx1xxx(それぞれ位置abcdefgを意味する);又は
2xx2xxx(それぞれ位置abcdefgを意味する);
式中、1は、グループ1に属する遺伝学的にエンコードされるアミノ酸、2は、グループ2に属する遺伝学的にエンコードされるアミノ酸、及びxは、グループ1、2、3、4、若しくは5に属する遺伝学的にエンコードされるアミノ酸、又はグリシンである。
QQAEEDYARRSEEEYNRLPQQQPPKAEKP(非プロリンブロック)(配列番号:113)、
及び
AEDQKEEDRRNYPTNTYKTLELEIAESDVEV(PspC由来のヘリカルペプチド)
(配列番号:114)。
StkP由来の配列、好ましくはC末端79−82アミノ酸、
SVAMPSYIGSSLEFTKNNLIQIVGIKEANIEVVEVTTAPAGSAEGMVVEQSPRAGEKVDLNKTRVKISIYKPKTTSATP(配列番号:115)、
及びそのフラグメント;
PsaA由来の配列、好ましくはアミノ酸250−309:
SLFVESSVDDRPMKTVSQDTNIPIYAQIFTDSIAEQGKEGDSYYSMMKYNLDKIAEGLAK(配列番号:116);
コレステロール依存性細胞溶解素由来の配列、例えばPlyの4番ドメイン、アミノ酸360−471等:
NGDLLLDHSGAYVAQYYITWNELSYDHQGKEVLTPKAWDRNGQDLTAHFTTSIPLKGNVRNLSVKIRECTGLAWEWWRTVYEKTDLPLVRKRTISIWGTTLYPQVEDKVEND(配列番号:117)、
及びそのフラグメント;
連鎖球菌ポリヒスチジントライアドタンパク質、例えば肺炎連鎖球菌PhtDのC末端側半分に由来するフラグメント、例えばアミノ酸680−770:
VEHPNERPHSDNGFGNASDHVRKNKVDQDSKPDEDKEHDEVSEPTHPESDEKENHAGLNPSADNLYKPSTDTEETEEEAEDTTDEAEIPQV(配列番号:118)、
又はアミノ酸771−839:
ENSVINAKIADAEALLEKVTDPSIRQNAMETLTGLKSSLLLGTKDNNTISAEVDSLLALLKESQPAPIQ(配列番号:119)、
又はそのフラグメント。
Boc、t−ブトキシカルボニル;
BSA、ウシ血清アルブミン;
DIEA、ジイソプロピルエチルアミン;
DMF、N,N−ジメチルホルムアミド;
EDT、エタンジチオール;
Fmoc、9−フルオレニルメトキシカルボニル;
HATU、2−(1H−9−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HBTU、2−[1H−ベンゾトリアゾール−1−イル]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HOBt、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
Pbf、2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル;
NMP、N−メチルピロリドン;
MBHA、メチルベンズヒドリルアミン;
OD、光学濃度;
iPr2O、ジイソプロピルエーテル;
PCR、ポリメラーゼ連鎖反応
PyBOP、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート;
PEO6、N−Fmoc−21−アミノ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサヘンエイコサン酸(hexaoxaheneicosanoic acid)
r.t.、室温;
RP−HPLC、逆相高速液体クロマトグラフィー;
TA、チオアニソール;
TIS、トリイソプロピルシラン;
Trt、トリチル;
TFA、トリフルオロ酢酸;
TFE、2,2,2−トリフルオロエタノール;
tR、保持時間;
SD、標準偏差。
極めて高毒性血清型1臨床分離株SP1577から得たPspAのプロリンリッチ領域(Leimkugelら、JID、2005年、第192巻、p192-199)を増幅し、Hollingshead、Beckerら、Infect Immun、2000年、第68巻、p5889−5900に従い、2つのプライマー(LSM13及びSKH2)を用いて配列決定した。
LSM13:5’−GCAAGCTTATGATATAGAAATTTGTAAC−3’(配列番号:120)
SKH2:5’−CCACATACCGTTTTCTTGTTTCCAGCC−3’(配列番号:121)
XXLGAGFVXX XPTXXXXXEA PVASQXKAEK DXDAXKRDAE NXKKALEEAK XXQKKYEDDQ KKTEEKXKKE KEASKEEQAA NLKYQQELVK YASEKDSVKK AKILKEVEEA EKEHKKKRAE FEKVRSEVIP SAEELKKTRQ KAEEAKAKEA ELIKKVEEAE KKVTEAKQKL DAERAKEVAL QAKIAELENE VYRLETELKG IDESDSEDYV KEGLRAPLQS ELDAKRTKLS TLEELSDKID ELDAEIAKLE KNVEYFKKTD AEQTEQYLAA AEKDLADKKA ELEKTEADLK KAVNEPEKPA EETPAPAPKP EQPAEQPKPA PAPQPAPAPK PEKTDDQQAE EDYARRSEEE YNRLPQQQPP KAEKPAPAPK PEQPVPAPKT GWKQENGMWC R(配列番号122)
ESI−MS:C163H259N41O51のMW計算値:3609.1Da;MW実測値:3609.7(±0.02%)。
MNKKKMILTS LASVAILGAG FVTSQPTVVR AEESPVASQS KAEKDYDAAV KKSEAAKKHY EEAKKKAEDA QKKYDEDQKK TEAKAEKERK ASEKIAEATK EVQQAYLAYL QASNESQRKE ADKKIKEATQ RKDEAEAAFA TIRTTIVVPE PSELAETKKK AEEAKAEEKV AKRKYDYATL KLALAKKEVE AKELEIEKLQ YEISTLEQEV ATAQHQVDNL KKLLAGADPD DGTEVIEAKL KKGEAELNAK QAELAKKQTE LEKLLDSLDP EGKTQDELDK EAEEAELDKK ADELQNKVAD LEKEISNLEI LLGGADPEDD TAALQNKLAA KKAELAKKQT ELEKLLDSLD PEGKTQDELD KEAEEAELDK KADELQNKVA DLEKEISNLE ILLGGADSED DTAALQNKLA TKKAELEKTQ KELDAALNEL GPDGDEEETP APAPQPEQPA PAPKPEQPAP APKPEQPAPA PKPEQPAPAP KPEQPAKPEK PAEEPTQPEK PATPKTGWKQ ENGMWYFYNT DGSMATGWLQ NNGSWYYLNA NGSMATGWVK DGDTWYYLEA SGAMKASQWF KVSDKWYYVN SNGAMATGWL QYNGSWYYLN ANGDMATGWL QYNGSWYYLN ANGDMATGWA KVNGSWYYLN ANGAMATGWA KVNGSWYYLN ANGSMATGWV KDGDTWYYLE ASGAMKASQW FKVSDKWYYV NGLGALAVNT TVDGYKVNAN GEW(配列番号123)
である。
人工的なPR配列は、2つ以上の異なるPspAタンパク質に由来する短尺PR配列と融合させることにより生成可能である。例えば、配列P3(配列番号:29)は、P1のN末端残基PAPKPEQPAEQ(配列番号:124)をP2(配列番号:28)と融合させ、P2のC末端AlaをGly残基に置換することにより設計した。コンジュゲーションが可能となるようにするために、下記のマレイミドペプチドを設計及び合成した:
マレイミドペプチド8を、上記マレイミドペプチド2のように合成及び精製した。ESI−MS:C81H124N22O25のMW計算値:1804.9Da;MW実測値:1805.4Da(±0.05%)
免疫化用のリポペプチドコンジュゲートを調製するために、下記の4つのリポペプチドビルディングブロックを合成した。
DLS(PBS中、0.5mg/ml、25℃):Rh=10.7nm;%Pd=12−13%。
DLS測定(PBS中、0.5mg、25℃)より、Rhとして10.4−11.1nm、及び%Pd値として10−12%を得た。
DLS測定(PBS中、0.5mg、25℃)より、Rhとして9.9−10.2nm、及び%Pd値として15−18%を得た。
DLS(PBS中、0.5mg/ml、25℃):Rh=10.7nm;%Pd=12−13%。
DLS(PBS中、0.5mg/ml、25℃):Rh=12.2−13.7nm;%Pd=10−15%。
下記のコントロール化合物を、免疫化及びチャレンジ実験用に調製した。
肺炎連鎖球菌SP1577系統由来のPspAのプロリンリッチ領域をクローン化し、組換えTrx融合タンパク質(rPspA)として発現させた。SP1577系統由来の組換えPRのクローニング及び発現を、国際公開第2007/089866号の記載に従い実施した。純度及び同一性を、SDS−PAGE、抗PspA抗体を用いたドット−ブロット、及び質量分析により確認した。タンパク質の配列は、
MSDKIIHLTD DSFDTDVLKA DGAILVDFWA EWCGPCKMIA PILDEIADEY QGKLTVAKLN IDQNPGTAPK YGIRGIPTLL LFKNGEVAAT KVGALSKGQL KEFLDANLAG SGSGHMHHHH HHSSGLVPRG SGMKETAAAK FERQHMDSPD LGTDDDDKAM ADLKKAVNEP EKPAEETPAP APKPEQPAEQ PKPAPAPQPA PAPKPEKTDD QQAEEDYARR SEEEYNRLPQ QQPPKAEKPA PAPKPEQPVP APKPEQPVPA PKTGWKQE(配列番号133)
であった。
コンジュゲートを、マウスを対象として、肺炎連鎖球菌に対する免疫応答誘発性について試験した。すべての実験を、動物の愛護に関するスイス国諸規則に則り実施し、また所轄当局より承認を受けた。
非齧歯動物において抗体応答を特徴づけるために、コンジュゲート17、18、又は19をPBS、0.4mlに異なる濃度で溶解し、これをアジュバント(R848)が有る場合又は無い場合で、0、28、及び56日目の3回、scにて、ニュージーランドホワイトラビットを免疫化した(表9)。セロコンバージョンを決定するために、血液サンプルを0、14、38、及び66日目に採取した。
コンジュゲート15SVLPにより誘発された抗原特異的抗体応答を、組換えPspAタンパク質で誘発された応答と比較した。6−8週齢のメスBALB/cマウス(1群当たり18匹)を、3週間の間隔で2回、0日目及び21日目に、上記実施例5のように調製したコンジュゲート15のPBS溶液、又はrPspA+アラムの生理食塩水溶液、0.1mlで皮下に免疫化した。第2回目の免疫化後10日目に血液を収集した。
チャレンジ用量の増加に対する免疫化BALB/cマウスの防御を決定するために、上記実施例6のように、マウスをコンジュゲート15又はrPspAで免疫化し、102−106CFUの血清型1細菌の用量を増加させて経静脈的にチャレンジを行い、生存率についてモニタリングした。標準化された肺炎球菌血清型1の細菌接種源を、Aaberge I.S.ら、Microbial Pathogenesis、1995年、巻18号、p141−152の記載に従い調製した。非免疫化マウスのLD50を、細菌の用量を増加させながらBALB/cマウスに経静脈注射し、生存率についてモニタリングすることにより検証した。
Claims (16)
- (1)自立性の無脂質のペプチド(self-standing lipid-free peptide)として、パラレル二量体、三量体、又はそれより高次のオリゴマーヘリカルバンドルを形成するパラレルコイルドコイルドメインを含むペプチド鎖と、
(2)少なくとも1つの負電荷、及び少なくとも1つの正電荷を帯びたアミノ酸を含み、少なくとも15%のアミノ酸がプロリンであり、任意選択的に更なる抗原と結合したプロリンリッチペプチド抗原と、
(3)2つ又は3つ分の長さのヒドロカルビル鎖を含む脂質部分
からなるリポペプチドビルディングブロックであって、
前記ペプチド鎖、前記プロリンリッチペプチド抗原、及び前記脂質部分が、直接的に又はリンカーを介して共有結合しているリポペプチドビルディングブロック。 - 前記ペプチド鎖が21から200個のアミノ酸残基を含む、請求項1に記載のリポペプチドビルディングブロック。
- 前記ペプチド鎖が3から8個のヘプタドモチーフからなるコイルドコイルドメインを含む、請求項1又は2に記載のリポペプチドビルディングブロック。
- コイルドコイルドメイン内で、各ヘプタドモチーフ(abcdefg)内の位置a及びdが、小〜中程度の大きさの疎水性側鎖及び/又は芳香族若しくはヘテロ芳香族側鎖を有するアルファアミノ酸を含み、
a及びdのすべての位置のうちの0、1つ又は2つの位置のアミノ酸が極性の非荷電残基であり、かつ
a及びdのすべての位置のうちの0又は1つの位置のアミノ酸が極性のカチオン性残基若しくはそのアシル化誘導体、又は極性のアニオン性残基、又はグリシンである、
請求項3に記載のリポペプチドビルディングブロック。 - 小〜中程度の大きさの疎水性側鎖を有するアルファアミノ酸が、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、及びバリンであり、
芳香族又はヘテロ芳香族側鎖を有するアルファアミノ酸が、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、及びヒスチジンであり、
極性の非荷電残基を有するアルファアミノ酸が、アスパラギン、システイン、グルタミン、セリン、及びトレオニンであり、
極性のカチオン性残基を有するアルファアミノ酸が、アルギニン、リジン、及びヒスチジンであり、
極性のアニオン性残基を有するアルファアミノ酸が、アスパラギン酸及びグルタミン酸である、
請求項4に記載のリポペプチドビルディングブロック。 - 前記プロリンリッチペプチド抗原が、少なくとも1つのグルタミン酸残基と少なくとも1つのリジン又はアルギニン残基とを含む、請求項1から5の何れか一項に記載のリポペプチドビルディングブロック。
- 前記プロリンリッチペプチド抗原が、連鎖球菌(streptococci)及び/又はブドウ球菌(staphylococci)のタンパク質に由来する、請求項1から6の何れか一項に記載のリポペプチドビルディングブロック。
- 前記プロリンリッチペプチド抗原が、タンパク質PspA及び/又はPspCに由来する、請求項1から6の何れか一項に記載のリポペプチドビルディングブロック。
- 前記プロリンリッチペプチド抗原が、配列番号27から112のペプチドを含み、かつ該ペプチドにおいて、1、2、又は3個のアミノ酸がその他のアミノ酸により置換されている、請求項1から8の何れか一項に記載のリポペプチドビルディングブロック。
- 前記脂質部分が、以下のタイプZ1からZ8
(式中、R1及びR2は、長鎖ヒドロカルビル又は長鎖ヒドロカルビル−C=Oであり、Yは、H又はCOOHである)、
(式中、R1、R2、及びR3は、長鎖ヒドロカルビル若しくは長鎖ヒドロカルビル−C=Oであり、又は
R1及びR2は、長鎖ヒドロカルビル若しくは長鎖ヒドロカルビル−C=Oであり、R3は、H若しくはアセチル若しくは低級アルキル−C=Oである)、
(式中、R1及びR2は、長鎖ヒドロカルビル又は長鎖ヒドロカルビル−C=Oであり、nは、1、2、3又は4である)、
(式中、R1及びR2は、長鎖ヒドロカルビルであり、Xは、O又はNHであり、nは、1、2、3又は4である)、又は
(式中、R1及びR2は、長鎖ヒドロカルビルである)、
のうちの1つであって、長鎖ヒドロカルビルが8から25個の炭素原子と、任意選択的に鎖内の1、2又は3個の二重結合からなる、直鎖状又は分岐状のアルキル又はアルケニルである、請求項1から9の何れか一項に記載のリポペプチドビルディングブロック。 - 前記脂質部分が、式Z3のジパルミトイル−S−グリセリルシステイニルであり、式中、R1及びR2がパルミトイルであり、R3がH又はアセチルである、請求項10に記載のリポペプチドビルディングブロック。
- パラレルコイルドコイルを含むペプチド鎖が、一方の端においてPRペプチド抗原と、もう一方の端において前記脂質部分と結合している、請求項1から11の何れか一項に記載のリポペプチドビルディングブロック。
- 請求項1から13の何れか一項に記載のリポペプチドビルディングブロックを、2、3、4、5、6又は7個含むヘリカルリポペプチドバンドルからなる合成ウイルス様粒子。
- 請求項14に記載の合成ウイルス様粒子を含むワクチン。
- 免疫学的に有効な量の請求項14に記載の合成ウイルス様粒子が、それを必要としている患者に投与される、グラム陰性菌により引き起こされた疾患に対するワクチン接種法。
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