JP2020026388A - 白斑の予防又は改善剤 - Google Patents

Abstract

【課題】白斑や白髪を予防又は改善することができる物質の提供。【解決手段】ケミカルシャペロンを有効成分とする白斑の予防又は改善剤。【選択図】なし

Description

本発明は、白斑の予防又は改善剤に関する。

白斑は、メラノサイトが減少又は消失することによって、皮膚が脱色する疾患である。白斑をもたらす因子としては、免疫異常、酸化ストレス、化学物質などがある。白斑を誘導する化学物質としては、白斑患者の皮膚の色むら軽減に使用されているモノベンゾンの他、ロドデンドロール（ロドデノール）が知られている。一方で、これらの因子が白斑におけるメラノサイトの減少又は消失を引き起こす詳しい機序は明らかにされていない。

従来、白斑の治療には、副腎皮質ステロイド外用薬が最も汎用されており、その他、活性型ビタミンＤ３外用薬、タクロリムス軟膏等の薬物や、紫外線療法が使用されている。ロドデンドロール誘導性の白斑に対しても同様の治療が試みられているが、その効果については、例えばステロイド外用薬を処方された患者のうち効果があった者は４割程度であったことが報告されており、十分とは言い難い。特許文献１には、オスモライト又はそれらの前駆体及び誘導体の群からの１種もしくはそれ以上の化合物を含む活性成分が、老化皮膚の恒常性逸脱を非常に特別に改良し、水に対する表皮障壁を維持するために絶えず再生されなければならない脂質及び蛋白質の皮膚自身による代謝を刺激すること、該活性成分の局所適用により白斑を含む様々な皮膚症状を処置及び予防できることが記載されている。しかし、当該活性成分に実際それらの生理効果があることは、特許文献１では報告されていない。

一方、特許文献２〜３には、ラノスタン型トリテルペノイド誘導体又は植物抽出物を有効成分とするアポトーシス抑制剤を、白斑や白髪の予防又は改善に使用することが記載されている。

特表２００４−５３６８３８号公報 特開２００５−０６８０６１号公報 特開２００２−０８０３８２号公報

本発明は、白斑や白髪を予防又は改善することができる物質を提供する。

本発明者は、ケミカルシャペロンとして知られる一連の物質により、ロドデンドロールにより引き起こされるメラノサイトの細胞生存率の低下が抑制されること、したがって、当該物質により、メラノサイトの減少によりもたらされる白斑や白髪を予防又は改善することができることを見出した。

したがって、本発明は、ケミカルシャペロンを有効成分とする白斑の予防又は改善剤を提供する。
また本発明は、ケミカルシャペロンを有効成分とする白髪の予防又は改善剤を提供する。
また本発明は、ケミカルシャペロンを有効成分とするメラノサイトの傷害又は死滅の抑制剤を提供する。

本発明の有効成分は、化学物質等の白斑をもたらす因子によるメラノサイトの傷害又は死滅を抑制する作用を有し、白斑や白髪の予防又は改善に有用である。

ロドデンドロール存在下でのメラノサイトの細胞生存率に対する試験物質の影響。図中の濃度は培養物中での最終濃度を表す。

本明細書においては、「ケミカルシャペロン」とは、タンパク質高次構造の形成や安定化に関わる低分子化合物をいう。ケミカルシャペロンには、大きく分けて浸透圧調節物質及び胆汁酸の２群がある。浸透圧調節物質としては、アミノ酸及びその誘導体、メチルアミン及びその誘導体、多価アルコールなどが挙げられる（Ｐｒｉｏｎ，８（２）：１９７−２０２，２０１４）。アミノ酸及びその誘導体としては、遊離アミノ酸又はその塩、タウリンなどが挙げられる。メチルアミン及びその誘導体としては、トリメチルアミン−Ｎ−オキサイド（ＴＭＡＯ）、ベタイン、塩化カルニチンなどが挙げられる。多価アルコールとしては、ミオイノシトール、トレハロースなどが挙げられる。胆汁酸としては、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）などが挙げられる。また、胆汁酸として、胆汁酸の塩を用いてもよい。該塩は、生理的に許容される塩であればよい。

本発明で有効成分として使用されるケミカルシャペロンは、上記に挙げたもののうち、いずれか１種又はいずれか２種以上の組み合わせであればよい。好ましくは、本発明で有効成分として使用されるケミカルシャペロンは、浸透圧調節物質、ならびに胆汁酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種であり、そして該浸透圧調節物質は、好ましくは、アミノ酸及びその誘導体、メチルアミン及びその誘導体、ならびに多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種である。さらに好ましくは、本発明で有効成分として使用されるケミカルシャペロンは、タウリン、トリメチルアミン−Ｎ−オキサイド、ベタイン、塩化カルニチン、ミオイノシトール、トレハロース、ウルソデオキシコール酸及びその塩、ならびにタウロウルソデオキシコール酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である。

上述したケミカルシャペロンは、後記実施例に示すように、ロドデンドロール存在下でのメラノサイトの細胞生存率の低下を抑制する作用を有する。メラノサイトの生存率が改善されれば、メラノサイトの減少又は消失が抑えられ、ひいては白斑や白髪の発症を予防し又はそれらを改善することができる。

したがって、本発明は、メラノサイトの傷害又は死滅の抑制剤、白斑の予防又は改善剤、及び白髪の予防又は改善剤（以下、まとめて本発明の剤ともいう）を提供する。これらの本発明の剤は、ケミカルシャペロンを有効成分として含有する。

本発明の剤により抑制されるメラノサイトの傷害又は死滅は、生体内で生成する活性酸素やラジカル等による酸化ストレスによるメラノサイトの傷害又は死滅であり、該酸化ストレスを誘導する要因としては、化学物質への暴露や紫外線の照射が挙げられる。好ましくは、本発明の剤により抑制されるメラノサイトの傷害又は死滅は、化学物質誘導性の傷害又は死滅である。該化学物質としては、例えばロドデンドロール、モノベンゾンなどが挙げられる。より好ましくは、本発明の剤は、ロドデンドロール誘導性のメラノサイトの傷害又は死滅を抑制する。

好ましくは、本発明の剤により予防又は改善される白斑は、化学物質誘導性の白斑である。該化学物質としては、例えばロドデンドロール、モノベンゾンなどが挙げられる。より好ましくは、本発明の剤は、ロドデンドロール誘導性の白斑を予防又は改善する。例えば、本発明の剤は、ロドデンドロール誘導性の白斑の発生を抑制する。また例えば、本発明の剤は、ロドデンドロール誘導性の白斑が生じた皮膚の色を改善する。あるいは、本発明の剤は、モノベンゾン等の適用によって生じた白斑や過剰な皮膚の脱色を軽減することができる。

本発明の剤は、有効成分としてケミカルシャペロンのみを含んでいてもよく、又は、該ケミカルシャペロンの機能が失われない限りにおいて、さらにメラノサイトの傷害又は死滅の抑制、あるいは白斑や白髪の予防又は改善のための他の有効成分、例えばアポトーシス抑制剤、メラニン産生促進剤など、を含有していてもよい。例えば、本発明の剤は、メラノサイトの傷害又は死滅の抑制、白斑の予防又は改善、あるいは白髪の予防又は改善のための組成物であり得る。あるいは、本発明の剤は、メラノサイトの傷害又は死滅の抑制、白斑の予防又は改善、あるいは白髪の予防又は改善のための組成物に対して、当該機能を付与するための有効成分として使用され得る。

本発明により提供されるメラノサイトの傷害又は死滅の抑制、白斑の予防又は改善、あるいは白髪の予防又は改善のための組成物としては、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品などが挙げられる。当該組成物は、ケミカルシャペロンを有効成分として含有する。さらに、当該組成物は、該ケミカルシャペロンの有効成分としての機能が失われない限りにおいて、必要に応じて他の成分（例えば、薬学的に又は化粧料に許容される担体、上述した他の有効成分、その他の薬理成分もしくは化粧成分等）を含有していてもよい。

当該組成物の投与形態は任意であり、経口投与及び非経口投与の何れであってもよい。経口投与のための剤型としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形製剤、ならびにエリキシル、シロップ、懸濁液のような液体製剤が挙げられる。非経口投与のための剤型としては、皮膚外用、経皮、経粘膜、経鼻、経腸、注射、坐剤、注射、吸入、貼付等の各製剤が挙げられる。

好適には、当該組成物は皮膚外用剤の形態であり、より具体的には、軟膏、乳化液、クリーム、乳液、ローション、ジェル、エアゾール等の種々の形態であり得る。また、当該化粧品の好ましい例としては、顔又はボディ用の洗浄料、頭部（頭髪又は頭皮）用の洗浄料（例えばシャンプー、リンス、コンディショナーなど）、顔、ボディ、又は頭部用の化粧料（例えば、ローション、ゲル、クリーム、パックなど）、メークアップ用化粧料、ヘアカラー又は白髪染め、などが挙げられる。

当該組成物は、有効成分であるケミカルシャペロンを、必要に応じて上述した他の成分（薬学的に又は化粧料に許容される担体、上述した他の有効成分、その他の薬理成分、化粧成分等）と組みあわせて、常法に従って製造することができる。当該薬学的に又は化粧料に許容される担体としては、例えば、各種油剤、界面活性剤、ゲル化剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、分散剤、キレート剤、増粘剤、紫外線吸収剤、乳化安定剤、ｐＨ調整剤、色素、香料等が挙げられる。当該その他の薬理成分もしくは化粧成分としては、例えば、植物抽出物、殺菌剤、保湿剤、抗炎症剤、抗菌剤、角質溶解剤、清涼剤、抗脂漏剤、洗浄剤、メークアップ成分等が挙げられる。

本発明の剤及び組成物において、有効成分であるケミカルシャペロンの含有量は、投与に用いる剤の形態に応じて異なるため一概には言えないが、例えば皮膚外用に用いる剤及び組成物であれば、０．００１質量％以上が好ましく、より好ましくは０．００５質量％以上であり、さらに好ましくは０．０１質量％以上であり、かつ、５０質量％以下が好ましく、より好ましくは２０質量％以下であり、さらに好ましくは１０質量％以下である。あるいは、本発明の皮膚外用剤におけるケミカルシャペロンの含有量は、０．００１〜５０質量％が好ましく、より好ましくは０．００５〜２０質量％であり、さらに好ましくは０．０１〜１０質量％である。なお、有効成分が塩（例えば胆汁酸塩）の形態である場合、その含有量は、対応する遊離体（例えば遊離胆汁酸）の含有量に換算するものとする。

本発明の剤を適用する対象としては、メラノサイトのアポトーシス抑制、白斑の予防又は改善、あるいは白髪の予防又は改善を所望するヒト及び非ヒト動物が挙げられる。非ヒト動物としては、非ヒト哺乳動物などが挙げられ、非ヒト哺乳動物としては、例えば、類人猿、その他霊長類、マウス、ラット、ハムスター、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、およびコンパニオン動物などが挙げられる。

本発明の剤は、治療目的で使用されてもよく、又は非治療目的で使用されてもよい。治療目的での使用の例としては、白斑患者に対する使用が挙げられる。非治療目的での使用の例としては、美容目的での白斑や白髪の予防又は軽減のための使用が挙げられる。

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

市販のヒト表皮由来正常メラノサイトを、Ｈｕｍａｎ Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＨＭＧＳ；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するＭＣＤＢ１５３ＨＡＡ培地に２．０×１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｍＬで懸濁し、２４穴又は９６穴カルチャープレートに０．５又は０．１ｍＬ／ｗｅｌｌで播種した。細胞を３７℃、５％ＣＯ₂で２日間培養したのち、各種濃度のロドデンドロール（東京化成工業社）及び試験物質を培養物に添加した。２４時間後、細胞生存率を評価した。試験物質には以下の化合物を用い、培地にて所定濃度となるように希釈して使用した：タウリン（シグマアルドリッチ社）、トリメチルアミン−Ｎ−オキサイド（ＴＭＡＯ）（シグマアルドリッチ社）、ベタイン（シグマアルドリッチ社）、塩化カルニチン（金剛化学社）、ミオイノシトール（シグマアルドリッチ社）、トレハロース（Ｔｒｅｈ）（シグマアルドリッチ社）、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）（シグマアルドリッチ社）、及びタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）（メルクミリポア社）。細胞生存率の測定は、ＷＳＴ−８法により行った。すなわち、Ｈｅｐｅｓバッファーで細胞を１回洗浄した後、１０分の１量のＣｅｌｌ ｃｏｕｎｔ ｒｅａｇｅｎｔ ＳＦ（Ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ）を混合したＨｅｐｅｓバッファーを加え、３７℃下でインキュベートした。得られた反応液における蛍光値（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ／Ｅｍｉｓｓｉｏｎ＝５６０／５９０ｎｍ）をプレートリーダーで測定した。

細胞生存率の測定結果を図１に示す。試験物質非存在下では、０．１ｍＭ又はそれ以上の濃度のロドデンドロール（ＲＤ）は、ロドデンドロール無添加と比べて、メラノサイトの細胞生存率を５０％以下に低下させた。一方、このロドデンドロールによる細胞生存率の低下は、試験物質の添加により抑制された。特に、１００ｍＭタウリン、１００ｍＭのＴＭＡＯ、１００ｍＭベタイン、１０ｍＭ塩化カルニチン、５０〜１５０ｍＭミオイノシトール、１００ｍＭトレハロース、１ｍＭのＵＤＣＡ、及び１〜３ｍＭのＴＵＤＣＡについて、細胞生存率への効果が明らかに観察された。これらの結果から、ロドデンドロールによるメラノサイトの傷害や減少が試験物質により抑制されたことが示された。

Claims (6)

1. ケミカルシャペロンを有効成分とする白斑の予防又は改善剤。
2. 前記ケミカルシャペロンが、浸透圧調節物質、ならびに胆汁酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１記載の予防又は改善剤。
3. 前記浸透圧調節物質が、アミノ酸及びその誘導体、メチルアミン及びその誘導体、ならびに多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２記載の予防又は改善剤。
4. 前記ケミカルシャペロンが、タウリン、トリメチルアミン−Ｎ−オキサイド、ベタイン、塩化カルニチン、ミオイノシトール、トレハロース、ウルソデオキシコール酸及びその塩、ならびにタウロウルソデオキシコール酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれか１項記載の予防又は改善剤。
5. 前記白斑が化学物質誘導性白斑である、請求項１〜４のいずれか１項記載の予防又は改善剤。
6. 前記化学物質がロドデンドロールである、請求項５記載の予防又は改善剤。