JP2020011960A - キノンメチドアナログシグナル増幅 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年2月24日出願の米国特許仮出願第61/943940号の先の出願日の利益を主張し、その全体が出典明示により本明細書に援用される。
,
ここで、Yは、加水分解酵素により切断されうる部分であり、Lは、検出可能標識であり、Xは、連結基であり、Zは、ハロゲンであり、Rは、水素、アルキル又はハロゲンである。特定の実施態様において、Rは水素であり、Z基はフッ素である。これらの構造は、Zhu等(2003)Tetrahedron Letters,44,2669−2672により開示された特定の構造の一般化である。特にZhu等は、以下の構造を既知のホスファターゼ阻害剤として記載している。
これらのホスファターゼ阻害剤に基づいて、Zhu等は、以下の活性プローブを開発した。
Zhuは、タンパク質の活性に基づいたプロファイリングが、プロテオミクス研究における立証済みの強力なツールであり、それにより酵素タンパク質のサブクラスを選択的に特定できることを開示している。このように、Zhuは、活性ホスファターゼ酵素の存在をシグナルする活性プローブを開発した。Zhuの戦略は、異なるクラスの酵素と反応して、粗プロテオーム混合物において他の非反応性タンパク質と容易に区別される、プローブタンパク質共有結合複合体の形成をもたらす、特定のプローブを利用する。
又はその塩若しくは溶媒和物を有し、式中、Zは、O、S又はNRaであり、R1は、酵素認識基であり、又はZR1は、酵素認識基であり、R8は、−C(LG)(R5)(R3R4)、−R3R4又は−C(LG)(R5)(R6)であり、R9、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4であるか、又は2つの隣接基は、共に脂肪族環若しくはアリール環を形成し、R10は、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4、−C(LG)(R5)(R6)であるか、又はR9若しくはR11の一方と共に、脂肪族環若しくはアリール環を形成する。
から選択される式を有する。
から選択される式又はその塩若しくは溶媒和物を有しても良い。これらの式に関して、Z、LG、Ra、Rc、R1、R3、R4、R5、R6及びR9−R12は、以前に定義された通りであり、R13−R29は、それぞれ独立してR9、R11及びR12の通りに定義され、R9−R29の少なくとも一方は、R3R4を含む又はR3R4からなる。
別途示されない限り、技術用語は、従来の用法に従って使用される。分子生物学の一般用語の定義は、Benjamin Lewin,Genes VII,Oxford University Press発行,2000(ISBN 019879276X)、Kendrew等(編),The Encyclopedia of Molecular Biology,Blackwell Publishers発行,1994(ISBN 0632021829)及びRobert A.Meyers(編),Molecular Biology and Biotechnology:a Comprehensive Desk Reference,Wiley,John & Sons,Inc.発行,1995(ISBN 0471186341)、並びに他の類似した参考文献において見出すことができる。
A.概観
本開示は、QM及びそれらの前駆体に関連する組成物、キット及び方法に関する。本開示のQMPは、酵素に直接的に又は酵素の近位において結合できる反応性キノンメチドへのキノンメチド前駆体の酵素触媒変換を使用する、検出事象の増幅のために開発された。
(例えば、キノンメチドに関する一般的開示が出典明示により本明細書に援用される、Rokita, Quinone Methides, April 2009, John Wiley & Sons, Inc.を参照すること)。
本明細書に使用されるとき、QMPは、酵素認識基と、脱離基と、結合であってもリンカー部分であっても良いリンカーを介して系に接続している検出可能標識とを含むコンジュゲート系を含む。コンジュゲート系は、芳香族系であっても良い。系は、酵素認識基が対応する酵素と相互作用し、脱離基が離れたとき、QMをもたらすようにコンジュゲートしている。
I 又は II,
のQMPを含み、式中、Aは、1つ又は複数の環を有する環状コンジュゲート系、非環式コンジュゲート系又は環状と非環式の特徴の組み合わせを有するコンジュゲート系などのコンジュゲート系である。特定の実施態様において、コンジュゲート系Aは、炭素環式アリール又はヘテロアリール環系などの置換又は非置換アリール環系である。ZR1は、酵素認識基であるか、又はR1は、酵素認識基であり、Zは、O、S又はNRaであり、ここでRaは、水素又は脂肪族、典型的にはアルキル、幾つかの実施態様では、低級アルキルである。LGは、脱離基であり、−C(LG)(R5)(R6)及び−C(R5)LG−部分は、QMにアルケン(C=C)官能基を形成することができる。R1がZから切断されると、移行構造が形成され、これが再編成を行い、LGを排除してQMを形成するように、Z及びLG含有部分はコンジュゲート系の相対的な位置に結合する。あるいは、−C(LG)(R5)(R6)及びR1は、互いにオルトに位置し、共にホスホジエステルを形成し、ここでLG−ZR1は、−O−P(O)(OH)O−である。そのような実施態様において、ホスホジエステルがZ及び−C(R5)(R6)−部分の両方から切断されると、キノンメチドが形成される。
III
を有し、式中、各Qは、独立して、炭素又はO、N若しくはSから選択されるヘテロ原子であり、環は、アリール環又は他のコンジュゲート系など、QMの形成を可能にするほどの十分なコンジュゲーションを有し、各R7は、独立して、ZR1、LGを含む部分、検出可能標識を含む部分、水素、孤立対、ハロ、シアノ、オキソ(=O)、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2であるか、又は2つの隣接R7基は、共に脂肪族環若しくはアリール環を形成し、mは、0又は1であり、Z、R1、LG、Ra及びRcは、式I及びIIにおいて以前に定義された通りである。また、式IIIを参照すると、少なくとも1つのR7は、ZR1であり、少なくとも1つのR7は、LGを含み、QMPは、少なくとも1つの検出可能標識を含む。幾つかの実施態様において、少なくとも1つのR7は、検出可能標識を含む。幾つかの実施態様において、LGは、エポキシド環の酸素である。当業者は、各R7が原子価要件を満たすためにも選択されることを理解する。例えば、Qが酸素である場合、R7は、孤立対である。
IV
を有し、式中、Zは、O、S又はNRaであり、R1は、酵素認識基であるか、又はZR1は、酵素認識基であり、R8は、−C(LG)(R5)(R3R4)、−R3R4又は−C(LG)(R5)(R6)であり、R9、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4であるか、又は2つの隣接する基は、共に脂肪族環若しくはアリール環を形成し、R10は、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4、−C(LG)(R5)(R6)であるか、又はR9若しくはR11の一方と、脂肪族環若しくはアリール環を形成し、各Raは、独立して、水素又は脂肪族、典型的にはアルキル若しくは低級アルキルであり、LGは、脱離基であり、又はZR1及びLGは、共にホスホジエステルを形成し、R3は、結合又はリンカーであり、R4は、検出可能標識であり、各Rcは、独立して、水素、アリール、脂肪族若しくはヘテロ脂肪族であり、又は2つのRc部分は、共にヘテロ脂肪族環を形成し、各R5は、独立して、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc又は−C(O)N(Rc)2であり、各R6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc又は−C(O)N(Rc)2であり、LGがハロである場合、R5及びR6は、ハロではない。また、式Vを参照すると、R8及びR10の少なくとも一方は、LGを含み、QMPは、少なくとも1つの−R3R4部分を含む。幾つかの実施態様において、R8−R12の少なくとも1つは、R3R4を含み又はR3R4からなり、特定の実施態様において、R8及びR10の少なくとも一方は、R3R4を含む又はR3R4からなる。
が含まれ、式中、R13−R20は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4であるか、又は2つの隣接基は、共に脂肪族環若しくはアリール環を形成し、R8−R20の少なくとも1つは、R3R4を含む又はR3R4からなる。
が含まれる。
である。幾つかの実施態様において、−C(LG)R3又は−C(LG)R5−は、エポキシド環を形成する。
V
を有するQMPをもたらし、式中、R5、R6及びR9−R12は、式IVにおいて以前に定義された通りであり、R9−R12の少なくとも1つは、R3R4を含む又はR3R4からなる。特定の実施態様において、R10は、R3R4を含む又はR3R4からなる。
から選択される。
から選択される。
リン酸二水素2−(2−((6−(アミノ)ヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
リン酸二水素2−(2−((2−アミノエチル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
リン酸二水素1−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)ナフタレン−2−イル、
リン酸二水素2−(2−((4−(アミノメチル)ベンジル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
(2S,3S,4S,5R,6R)−6−(2−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェノキシ)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(2−(((2S,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アセトアミド、
(2S,3S,4S,5R,6S)−6−(2−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェノキシ)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(2−(((2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アセトアミド、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(2−(((2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アセトアミド、
(6R,7R)−7−アセトアミド−3−((2−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェノキシ)メチル)−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸、
(6R,7R)−7−アセトアミド−3−(((2−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル)チオ)メチル)−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸、
硫酸水素2−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド、
プロピオン酸フェニル2−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
リン酸二水素2−(2−((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
リン酸二水素2−(1−((6−アミノヘキシル)アミノ)−2−フルオロ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル、
2−(2−アセトアミドフェニル)−N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロアセトアミド、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(2−ニトロフェニル)アセトアミド、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(2−ウレイドフェニル)アセトアミド、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(2−(((2S,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アセトアミド、
リン酸二水素2−(2−((6−(2,6−ジアミノヘキサンアミド)ヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
リン酸二水素2−((1−(2−アミノエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フルオロメチル)フェニル、又は
リン酸二水素2−(フルオロ(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)フェニル
から選択される少なくとも1つの検出可能標識及び部分を含む。
リン酸二水素3−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、
リン酸二水素2−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)−4−(2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド)フェニル、
リン酸二水素2−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)−4−メトキシフェニル、
リン酸二水素2−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)−4−ニトロフェニル、
リン酸二水素4−アセトアミド−2−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
リン酸二水素4−(6−アミノヘキサンアミド)−2−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
リン酸二水素4−(6−アミノヘキサンアミド)−2−(フルオロメチル)フェニル、
リン酸二水素4−((6−アミノヘキシル)カルバモイル)−2−(フルオロメチル)フェニル、
リン酸二水素4−(2−アミノエチル)−2−(フルオロメチル)フェニル、
リン酸二水素4−(6−アミノヘキサンアミド)−2−(1−フルオロエチル)フェニル、
リン酸二水素2−(6−アミノヘキサンアミド)−4−(1−フルオロエチル)フェニル、
リン酸二水素4−(6−アミノヘキサンアミド)−2−(2−(エチルアミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
リン酸二水素4−(6−アミノヘキサンアミド)−2−(2−(ブチルアミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
6−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−2−オキシド−4H−ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ヘキサンアミド、
リン酸二水素2−(6−アミノヘキサンアミド)−4−(2−(エチルアミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
リン酸二水素2−(6−アミノヘキサンアミド)−4−(2−(ブチルアミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、又は
リン酸二水素2−((6−アミノヘキシル)カルバモイル)−4−(1−フルオロエチル)フェニルから選択され、
ここで検出可能標識は、ハプテン、蛍光団、発光団又は色素原であり、酵素認識基、脱離基及びリンカー部分は、例示的であり、本明細書に開示されている任意の酵素認識基、脱離基及びリンカー部分に代えられていても良い。
VI
を有し、式中、Z、LG、R1、R3、R4、R5、R6、Ra及びRcは、式IVにおいて以前に定義された通りであり、R21、R22、R23及びR24は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4であるか、又は2つの隣接基は、共に脂肪族環若しくはアリール環を形成する。
から選択される構造を有する。他の実施態様において、QMPは、以下:
から選択される構造を有する。
リン酸二水素4−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
リン酸二水素4−(2−((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
リン酸二水素4−(1−((6−アミノヘキシル)アミノ)−2−フルオロ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル、
リン酸二水素4−(2−((6−(2,6−ジアミノヘキサンアミド)ヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(4−(((2S,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アセトアミド、
プロピオン酸フェニル4−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
(2S,3S,4S,5R,6R)−6−(4−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェノキシ)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(4−(((2S,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アセトアミド、
(2S,3S,4S,5R,6S)−6−(4−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェノキシ)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸、
(6R,7R)−7−アセトアミド−3−((4−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェノキシ)メチル)−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸、
(6R,7R)−7−アセトアミド−3−(((4−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル)チオ)メチル)−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(4−(((2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アセトアミド、
硫酸水素4−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(4−(((2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アセトアミド、
2−(4−アセトアミドフェニル)−N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロアセトアミド、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(4−ニトロフェニル)アセトアミド、
N−(6−アミノヘキシル)−2−フルオロ−2−(4−ウレイドフェニル)アセトアミド、
リン酸二水素4−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)−2−メトキシフェニル、
リン酸二水素4−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)−2−ニトロフェニル、
リン酸二水素2−アセトアミド−4−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
リン酸二水素2−(6−アミノヘキサンアミド)−4−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)フェニル、
リン酸二水素4−(2−((6−アミノヘキシル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)−2−(2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド)フェニル、又は
リン酸二水素4−(3−((6−アミノヘキシル)カルバモイル)オキシラン−2−イル)−2,6−ジメトキシフェニルから選択される少なくとも1つの検出可能標識及び部分を含み、
ここで検出可能標識は、ハプテン、蛍光団、発光団又は色素原であり、酵素認識基、脱離基及びリンカー部分は、例示的であり、本明細書に開示されている任意の酵素認識基、脱離基及びリンカー部分に代えられていても良い。
リン酸二水素2−(フルオロメチル)−4−(6−(5−(2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)ヘキサンアミド)フェニル、
リン酸二水素4−(6−(2−((2,4−ジニトロフェニル)アミノ)アセトアミド)ヘキサンアミド)−2−(フルオロメチル)フェニル、
リン酸二水素2−(フルオロメチル)−4−(1−(5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)−1,29−ジオキソ−5,8,11,14,17,20,23,26−オクタオキサ−2,30−ジアザヘキサトリアコンタン−36−アミド)フェニル、
リン酸二水素(E)−4−(6−(4−((3−((4−クロロ−2−メチルフェニル)カルバモイル)−2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)ジアゼニル)ベンズアミド)ヘキサンアミド)−2−(フルオロメチル)フェニル、
リン酸二水素4−(6−(3’,6’−ビス(ジメチルアミノ)−3−オキソ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,9’−キサンテン]−5−カルボキサミド)ヘキサンアミド)−2−(フルオロメチル)フェニル、
リン酸二水素4−(6−(3’,6’−ジアミノ−3−オキソ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,9’−キサンテン]−5−カルボキサミド)ヘキサンアミド)−2−(フルオロメチル)フェニル、
1−(6−((6−((3−(フルオロメチル)−4−(ホスホノオキシ)フェニル)アミノ)−6−オキソヘキシル)アミノ)−6−オキソヘキシル)−3,3−ジメチル−2−((1E,3E)−5−((Z)−1,3,3−トリメチルインドリン−2−イリデン)ペンタ−1,3−ジエン−1−イル)−3H−インドール−1−イウム塩化物、
リン酸二水素2−(メトキシメチル)−4−(6−(5−(2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)ヘキサンアミド)フェニル、
酢酸ベンジル5−(6−(5−(2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)ヘキサンアミド)−2−(ホスホノオキシ)、
1−(5−(6−(5−(2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)ヘキサンアミド)−2−(ホスホノオキシ)ベンジル)ピリジン−1−イウム、
1−(5−(6−(5−(2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)ヘキサンアミド)−2−(ホスホノオキシ)ベンジル)−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イウム、
N,N−ジエチル−N−(5−(6−(5−(2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)ヘキサンアミド)−2−(ホスホノオキシ)ベンジル)エタンアミニウム、
ジエチルカルバミン酸ベンジル5−(6−(5−(2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)ヘキサンアミド)−2−(ホスホノオキシ)、
リン酸二水素2−(フルオロメチル)−4−((5−(5−(2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)ペンチル)カルバモイル)フェニル、又は
リン酸二水素2−(フルオロメチル)−4−(2−(5−(2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)エチル)フェニル
から選択される。
が含まれ、ここで、Z、R1及びLGは、式IVに関して以前に定義された通りであり、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc又は−C(O)N(Rc)2であり、R25−R29は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4であるか、又は2つの隣接基は、共に脂肪族環若しくはアリール環を形成し、各Rcは、独立して、水素、アリール、脂肪族若しくはヘテロ脂肪族であり、又は2つのRc部分は、共にヘテロ脂肪族環を形成し、R5、R6及びR25−R29の少なくとも1つは、R3R4を含む又はR3R4からなる。幾つかの実施態様において、LGがハロであるとき、R5及びR6は、ハロではない。
酵素認識基は、酵素認識に適した任意の基から選択することができる。実例的な実施態様において、酵素認識基は、リン酸エステル、ホスホジエステル、アミド、ニトロ、尿素、硫酸エステル、メチル、エステル、アルファ又はベータグルコース、ベータラクタム、アルファ又はベータガラクトース、アルファ又はベータラクトース及びアルファ又はベータグルクロン酸から選択される。当業者は、ホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ、エステラーゼ、リパーゼ、アミダーゼ、プロテアーゼ、ニトロレダクターゼ、ウレアーゼ、スルファターゼ、チトクロムP450、アルファ又はベータグルコシダーゼ、アルファ又はベータラクタマーゼ、アルファ又はベータグルクロニダーゼ、アルファ又はベータガラクトシダーゼ、アルファ又はベータラクターゼによる認識に適した基など、使用される酵素に基づいて適切な酵素認識基を選択することができる。
を参照すると、標的202を有する試料200が抗体204と接触する。標的202は、抗体204と特異的に結合するように示されている。抗体204は、1つ又は複数の酵素206とコンジュゲートしている。QMP208と接触すると、酵素206は、リン酸エステル基により例示される酵素認識基の、QMP208からの切断を触媒して、フェノール中間体210を生じる。フェノールは、脱離基(LG)を排除して、QMコンジュゲート212を生じる。QMコンジュゲート212は、求核種と反応することができる反応性求電子剤である。
VII 又は VIII
の一般構造を有し、式中、A、Z及びR3−R6は、以前に定義された通りである。
脱離基は、QMPが適切な酵素と接触したとき、脱離基として作用してキノンメチドを形成することができる任意の適切な基でありうる。幾つかの実施態様において、脱離基は、形式負電荷を有するアニオンとして離れることができる基である。他の実施態様において、脱離基は、QMPを離れる前に正電荷を有し、中性種として離れる。適した脱離基には、ハロゲン化物、アジド、硫酸エステル、カルボン酸エステル、無機エステル、チオレート、アミン、アリールオキシ、アルコキシ又はヘテロアリールが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、LGは、フッ化物、塩化物、酢酸エステル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシド、−OS(O)2CH3、−OS(O)2C6H4CH3、−OS(O)2C6H5、−OS(O)2C6H4CX3(ここでXは、ハロである)、−OC6H5、−N2 +、−NH3 +、−NC5H5 +、−O−アルキル、−OC(O)アルキル、−OC(O)H、−N(Rb)3 +であり、ここで各Rbは、独立して、水素又は低級アルキルであるか、あるいは2つのRb部分は、共にヘテロ脂肪族環又はDABCOを形成する。
図4及び5に示されているように、QMPは、試料中の標的の存在を決定するため、ハプテン、色素及び他の検出タグ(式I−VIのR4)などの多くの異なる検出可能標識又はレポーター部分の使用を可能にするように合成される。適切な検出可能標識には、発光団(リン光体、蛍光団)、発色団及び/又はハプテンが含まれる。発光団は、リン光又は蛍光を含む発光が可能な化合物である。発光は、光子、荷電粒子又は化学変化の形態の励起エネルギーの吸収により引き起こされる化合物による光の放射である。蛍光団は、特定の波長の光を吸収し、より長い波長で光を再放射する蛍光化合物である。発色団は、可視光線を吸収することができる種である。好ましい発色団は、発色団が明視野照明を使用して可視化されうるように、十分な波長特異性を有する十分な量の可視光線を吸収することができる種である。ハプテンは、抗体と特異的に組み合わせることができるが、典型的には、担体分子との組み合わせを除いて、免疫原性であることが実質的に不可能である分子、典型的には小分子である。ある特定の発光団、蛍光団及び発色団も、ハプテンである。幾つかの例示的な検出可能標識が、図2(A)に示されている。
テトラメチルローダミン(TMR、TAMRA及び反応性イソチオシアネート誘導体を含む)、QSY7、QSY9及びQSY21色素などのジアリールローダミン誘導体などの他のローダミン誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
である。他の特定の実施態様において、検出可能標識−R4又はリンカー検出可能標識(−R3R4)は、脂肪族リンカーを有するビオチン、ニトロピラゾール(NP)、PEG−8リンカーを有するNP、TAMRA、DNP、ファストレッド、HQ、PEG−8リンカーを有するHQ、ベンゾフラザン、Rhod 110、PEG−8リンカーを有するダブシル又はCy5である。量子ドット、ランタニドキレートポリマー、並びに/又は他のポリマーに基づいた色素及び蛍光を使用することもできる。
式I−VIIIのR3リンカーに関して、任意の適切なリンカーを使用し、本明細書に開示されている色素原、ハプテン、蛍光団又は発光団などの検出可能な標識に結合することによって、本開示のコンジュゲートを形成することができる。有用なリンカーは、ホモ又はヘテロ二官能性の何れかでありうるが、より典型的にはヘテロ二官能性である。
に示されている一般構造を有するヘテロ二官能性ポリアルキレングリコールリンカーであり、ここで、A及びBは、異なる反応性基を含み、xは、2から10(例えば、2、3又は4)の整数であり、yは、1から50、例えば、3から20又は4から12などの2から30の整数である。1個又は複数の水素原子を、ヒドロキシル基、アルコキシ基(例えば、メトキシ及びエトキシ)、ハロゲン原子(F、Cl、Br、I)、スルファト基、並びにアミノ基(一置換及びジアルキルアミノ基などの二置換アミノ基を含む)などの追加的な官能基で置換することができる。
を有し、式中、A及びBは、異なる反応性基であり、上記に記述された通りであり、x及びyは、上記に記述された通りであり、X及びYは、追加のスペーサー基であり、例えば1から6個の炭素又は1から4個の炭素などの1から10個の炭素を有し、任意選択的に1つ又は複数のアミド連結、エーテル連結、エステル連結などを含有するスペーサー基である。スペーサーX及びYは、同一でありうる又は異なりうる、直鎖、分岐鎖又は環状(例えば、脂肪族若しくは芳香族環状構造)でありうる、非置換でありうる又は置換されうる。スペーサーの置換基でありうる官能基には、カルボニル基、ヒドロキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br及びI)原子、アルコキシ基(例えば、メトキシ及びエトキシ)、ニトロ基、並び硫酸エステル基が含まれる。
を有するヘテロ二官能性ポリエチレングリコールリンカーを含み、式中、n=1から50であり、例えば、n=3から20又はn=4から12などのn=2から30である。特定の実施態様において、n=4又は8である。
開示されているQM及びこれらの前駆体の実施態様は、標的の検出、例えば生物学的試料中の標的の検出に有用である。検出は、例えば、免疫組織化学技術及び/又はin situハイブリダイゼーション技術を使用して実施することができる。
開示されているQMの実施態様を含むコンジュゲートも、本開示の範囲内である。幾つかの実施態様において、コンジュゲートは、別の基質、例えば、生物学的試料、オリゴヌクレオチド、抗体又は酵素に共有結合しているQMを含む。結合したQMは、式VII又はVIII:
VII 又は VIII
の一般構造を有し、式中、Aは、コンジュゲート系であり、Zは、O、S又はNRaであり、ここでRaは、水素又は脂肪族、典型的にはアルキルであり、R3は、結合又はリンカーであり、R4は、検出可能標識であり、R5及びR6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc又は−C(O)N(Rc)2であり、ここで各Rcは、独立して、水素、アリール、脂肪族若しくはヘテロ脂肪族であるか、又は2つのRc部分は、共にヘテロ脂肪族環を形成する。ある特定の実施態様において、R4は、ハプテン、色素原、蛍光団又は発光団である。
当業者は、QMPを使用する本明細書に開示されている方法の実施態様を自動化できることを理解する。Ventana Medical Systems,Inc.は、それぞれ出典明示により本明細書に援用される、米国特許第5650327号、同第5654200号、同第6296809号、同第6352861号、同第6827901号及び同第6943029号、並びに米国特許出願公開第20030211630号及び同第20040052685号を含む、自動化分析を実施する系及び方法を開示する多数の米国特許の譲渡人である。
本明細書に開示されているQMP及び方法の実施態様を使用して、多くの異なる生物学的標的を特定及び/又は定量化することができる。本開示の全体にわたって、参照が標的に対して行われるとき、標的は標的タンパク質でありうること、及びそのタンパク質と会合する任意のポリヌクレオチドを標的として使用できることも理解される。標的は、ウイルス、細菌などの病原体又はウイルスゲノムなどの細胞内寄生虫からのタンパク質又は核酸分子でありうる。例えば、標的タンパク質は、疾患と関連する(例えば、相関する、因果的に関係する、など)標的ポリヌクレオチドから産生されうる。ある特定の開示されている実施態様において、目的の標的(1つ又は複数)は、単一のヌクレオチド多形、プロモーターメチル化、mRNA発現、siRNA、特定のコピー数の変化、突然変異、ある特定の発現レベル、再編成又はこれらの組み合わせなどの遺伝子異常を含みうる特定の核酸配列でありうる。幾つかの実施態様において、標的は、血清、血漿及び/又は尿などの生物学的試料から得た可溶性タンパク質である。開示されている方法の幾つかの実施態様を使用して、同じ試料(例えば、同じ組織切片)からの同じ標的(例えば、HER2)のDNA、RNA及びタンパク質を同時に検出及び定量化することができる。
実例的な実施態様において、キットは、本明細書に開示されているQMPを含む組成物を含む。ある特定の実施態様において、キットは、ホスファターゼ抗体コンジュゲート又はホスホジエステラーゼ抗体コンジュゲートなどの1つ又は複数の酵素抗体コンジュゲートも含む。幾つかの例において、キットは、アルカリホスファターゼ/抗種抗体コンジュゲート又はアルカリホスファターゼ/抗ハプテン抗体コンジュゲートを含む。キットは、また、pH調整剤及び/又は酵素補助因子を含んでも良い。
3つの分配−(i)100%の有機溶媒中のQMP、(ii)pH調整剤、(iii)酵素補助因子、
3つの分配−(i)有機物/水性バッファーミックス(バッファー100%まで)中のQMP、(ii)pH調整剤、(iii)酵素補助因子、並びに
2つの分配−(i)有機物/水性バッファーミックス(バッファー100%まで)+酵素補助因子中のQMP、(ii)pH調整剤
が含まれるが、これらに限定されない。
以下の実施例は、ある特定の作用実施態様の特異的な特性及び一般的なプロトコールを説明するために提供される。本発明の範囲は、以下の実施例により例示される特性に限定されない。
QMPの合成及び特徴決定
合成材料及び方法。NMRデータは、Topspin(Bruker)を稼働するBruker 400MHz Spectrometerで収集した。化学シフトは、1H(CDCl3では7.26ppm、DMSO−d6では2.50ppm、CD3ODでは3.31ppm)及び13C(CDCl3では77.0ppm、DMSO−d6では39.51ppm、CD3ODでは49.15ppm)の重水素化溶媒共鳴を参照した。化学シフトは、31P(H3PO4では0ppm)及び19F(トリフルオロ酢酸では76.55ppm)の外部基準を参照した。MSデータは、Mass Center(JEOL)を稼働するJEOL ESI−TOF(AccuTOF JMS−T100LC)により収集した。分取HPLCは、Empower 3(Waters)を稼働するWaters Sunfireカラム(分取C18 OBD 10μm 50×250mm)を有するWaters 2535により実施した。全ての化学薬品は、商業供給者から購入し、別途示されない限り、受け取ったままで使用した。
スキーム1
化合物7。化合物6(50mg、0.15mmol)を、シンチレーションバイアル中でDMF(2mL)に溶解し、続いてNHS−ビオチン(60mg、0.16mmol)及びトリエチルアミン(76mg、0.75mmol)を加えた。反応容器を密閉し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、分取RP−HPLC(H2O中0.05%のTFA:ACN)により直接精製して、化合物7を白色の固体(46mg、収率58%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.09 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.18 (m, 12H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 171.8, 171.1, 162.7, 135.6, 120.7, 120.4, 119.7, 119.6, 80.5, 78.9, 61.0, 59.2, 55.4, 38.3, 36.2, 35.2, 29.0, 28.2, 28.0, 26.1, 25.3, 24.8. 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ -5.21; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.57.MS(ESI)m/z(M−H)− C23H33FN4O7PS−の計算値559.2、実測値559.0。
スキーム2
化合物14。化合物13(15mg、0.060mmol)を、シンチレーションバイアル中でDMF(2mL)に溶解し、続いてNHS−ビオチン(23mg、0.066mmol)及びトリエチルアミン(18mg、0.18mmol)を加えた。反応容器を密閉し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、分取RP−HPLC(H2O中0.05%のTFA:ACN)により直接精製して、化合物14を白色の固体(25mg、収率86%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.21 (m, 3H), 5.42 (d, J = 48 Hz, 2H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71-1.57 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 176.3, 166.3, 149.15, 149.09, 149.04, 137.4, 131.4, 130.9, 130.8, 129.7, 129.6, 129.5, 129.4, 121.5, 81.8, 80.1, 63.6, 61.8, 57.1, 41.8, 41.2, 36.9, 35.8, 29.8, 29.6, 27.1; 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ -5.12; 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.3.MS(ESI)m/z(M−H)ー C19H26FN3O6PS−の計算値474.1、実測値474.0。
スキーム3
追加のQMPは、スキーム4−10に従って合成することができる。
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム10
レゾルフィンを、クロロホルム及び水中の水酸化ナトリウムで処理して、アルデヒド48を形成する。次にアルデヒド48を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤の存在下で化合物20と反応させて、化合物49を形成する。
スキーム11
化合物57は、スキーム11に示されている反応順序により調製される。最初に、サリチルアルデヒド(50)を、臭化エチニルマグネシウム(51)と反応させて、化合物52を得る。次に化合物52を、クロロリン酸ジエチル(53)及びDeoxofluor(登録商標)と順に反応させて、化合物54を得る。化合物54をTMSBrで脱保護して、リン酸アリール55を得る。最後に、化合物55を末端アジド官能化レポーター分子(N3−R4、化合物56)と反応させて、1,2,3−トリアゾリルリンカーを含有するQMレポーターコンジュゲート(57)を得る。
QMPを使用する標的検出
QMPの一般的免疫組織化学(IHC)プロトコール。別途特定のない限り、全てのIHC染色実験は、VENTANA BenchMark(登録商標)XT自動組織染色プラットフォームにより実施し、これらのプラットフォームに使用された試薬は、Ventana Medical Systems,Inc.(Tucson,AZ,USA、“Ventana”)からのものであった。ポリクローナルヤギ抗ウサギ抗体、ヤギ抗マウス抗体、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)及びアルカリホスファターゼ(AP)は、Roche Diagnostics(Mannheim,Germany)から得た。
ジフルオロQMPビオチンにより増幅されたHRP DAB(図17)
(a)ultraViewコントロール(図17(A))。組織を一般手順に記載されたように脱パラフィンし、続いてProtease 1(VMSI #760−2018)により抗原を回収した(37℃、8分間)。マウス抗EGFR抗体インキュベーション(37℃、32分間)及び洗浄の後には、HRPにコンジュゲートしたヤギポリクローナル抗マウス抗体を用いる二次抗体インキュベーション(37℃、8分間)が続いた。抗原を、過酸化水素及びDABの添加(37℃、8分間)によりHRPから生じた褐色沈殿物によって可視化した。硫酸銅の添加(37℃、4分間)により、DABの色調を強めた。染色組織切片を、修飾メイヤーヘマトキシリンにより対比染色し(37℃、4分間)、次にBluring Reagentと共にインキュベートして(37℃、4分間)、ヘマトキシリン色相を青色に変えた。次にこれらを一連の段階的なエタノールで脱水し、キシレンで透徹し、手作業によりカバーガラスで覆った。
第四級アミン脱離基を有するQMPビオチンにより増幅されたHRP DAB(図21)
(a)ultraViewコントロール(図21(A))。組織を、一般手順に記載されたように脱パラフィンし、回収した。ウサギ抗Ki−67抗体インキュベーション(37℃、16分間)及び洗浄の後には、HRPにコンジュゲートしたヤギポリクローナル抗ウサギ抗体を用いる二次抗体インキュベーション(37℃、8分間)が続いた。抗原を、過酸化水素及びDABの添加(37℃、8分間)によりHRPから生じた褐色沈殿物によって可視化した。硫酸銅の添加(37℃、4分間)により、DABの色調を強めた。染色組織切片を、修飾メイヤーヘマトキシリンにより対比染色し(37℃、4分間)、次にBluring Reagentと共にインキュベートして(37℃、4分間)、ヘマトキシリン色相を青色に変えた。次にこれらを一連の段階的なエタノールで脱水し、キシレンで透徹し、手作業によりカバーガラスで覆った。
様々な脱離基を有するQMPビオチンにより増幅されたHRP DAB(図22)
(a)ultraViewコントロール(図22(A))。実施例4(a)を参照すること。
異なるリンカーを有するQMPビオチンにより増幅されたHRP DAB(図23)
組織を、一般手順に記載されたように脱パラフィンし、回収した。マウス抗Bcl−2抗体インキュベーション(37℃、16分間)及び洗浄の後には、APにコンジュゲートしたヤギポリクローナル抗マウス抗体を用いる二次抗体インキュベーション(37℃、12分間)が続いた。APコンジュゲートとインキュベートした後、スライドをSpecial Stains洗浄液で洗浄した。モノフルオロQMPビオチン(アニリンアミドを有する(図23(A))、安息香酸アミド(図23(B))又はチラミドアミドリンカー(図23(C))(100nM)を、100mMのCHES、H10.0、0.05%のBrij−35に溶解して、最終濃度を100nMにした。QMP代謝回転は、100μLのAP Enhancer、続く100μLのビオチン標識QMPの添加及び37℃で16分間のインキュベーションによって達成した。沈着したビオチンを、続いてストレプトアビジンHRPコンジュゲートにより結合させ(37℃、8分間)、過酸化水素及びDABの添加(37℃、8分間)によりHRPから生じた褐色沈殿物によって可視化した。硫酸銅の添加(37℃、4分間)により、DABの色調を強めた。染色組織切片を、修飾メイヤーヘマトキシリンにより対比染色し(37℃、4分間)、次にBluring Reagentと共にインキュベートした(37℃、4分間)。次にこれらを一連の段階的なエタノールで脱水し、キシレンで透徹し、手作業によりカバーガラスで覆った。
モノフルオロ−QMP−NPにより増幅されたAPファストレッド(図14)
ファストレッドコントロール(図14(A))。組織を、一般手順に記載されたように脱パラフィンし、回収した。ウサギ抗CD−10抗体インキュベーション(37℃、16分間)及び洗浄の後には、ニトロピラゾール(NP)によりハプテン標識されたヤギ抗ウサギポリクローナル抗体によるインキュベーション(37℃、8分間)が続いた。洗浄した後、APコンジュゲートマウス抗NPモノクローナル抗体を加えた(37℃、12分間)。検出は、100μLのAP Enhancer、続く100μLのナフトールAS−TRリン酸エステル及び200μLのファストレッドKLの添加(37℃16分間)によって達成した。染色組織切片を、修飾メイヤーヘマトキシリンにより対比染色し(37℃、4分間)、次にBluring Reagentと共にインキュベートした(37℃、4分間)。スライドを洗剤水混合物ですすぎ、空気乾燥し、手作業によりカバーガラスで覆った。
モノフルオロ−QMP蛍光団及びモノフルオロ−QMP−NPにより増幅された量子ドット(図15)
(a)QMP蛍光団(図15(A)、15(B))。組織を、一般手順に記載されたように脱パラフィンし、回収した。マウス抗Bcl−2抗体インキュベーション(37℃、16分間)及び洗浄の後には、ニトロピラゾール(NP)によりハプテン標識されたヤギポリクローナル抗マウス抗体を用いる二次抗体インキュベーション(37℃、8分間)が続いた。洗浄した後、APコンジュゲートマウス抗NPモノクローナル抗体を加えた(37℃、12分間)。APコンジュゲートとインキュベートした後、スライドをSpecial Stains洗浄液で洗浄した。モノフルオロQMP−TAMRA(図15(A))又はモノフルオロQMP−Alexa Fluor(登録商標)700(図15(B))を、100mMのCHES、pH10.0、0.05%のBrij−35に溶解した。QMP代謝回転は、100μLのAP Enhancer、続く100μLの蛍光団標識QMPの添加及び37℃で16分間のインキュベーションによって達成した。スライドをReaction Bufferで洗浄し、一連の段階的なエタノールで脱水し、キシレンで透徹し、手作業によりカバーガラスで覆った。スライドを、適切なフィルターセットを使用する蛍光顕微鏡法により観察した。
QMP−NPにより増幅されたHRP DAB(図13、24−25)
(a)ultraViewコントロール(図13(B)、図24(A)−24(B);24(B)は黒色枠で区別された24(A)の領域をより高い倍率で示す)。実施例4(a)を参照すること。
発色団検出可能標識部分を有するQMP(図16)
発色団検出可能標識部分を有するQMP(図16(A)−16(D))。組織を、一般手順に記載されたように脱パラフィンし、回収した。ウサギ抗Ki−67抗体インキュベーション(37℃、16分間)及び洗浄の後には、ニトロピラゾール(NP)によりハプテン標識されたヤギポリクローナル抗ウサギによる二次インキュベーション(37℃、8分間)が続いた。洗浄した後、APコンジュゲートマウス抗NPモノクローナル抗体を加えた(37℃、12分間)。APコンジュゲートとインキュベートした後、スライドをSSCで洗浄した。モノフルオロQMP−PEG8−ダブシル(250μM)(図16(A))又はモノフルオロQMP−TAMRA(250μM)(図16(B))又はモノフルオロQMP−Cy5(250μM)(図16(C))又はモノフルオロQMPローダミン110(250μM)(図16(D))を、250mMのTris、pH10.0、0.05%のBrij−35に溶解した。QMP代謝回転は、100μLのAP Enhancer、続く100μLの適切なQMPの添加及び37℃で32分間のインキュベーションによって達成した。染色組織切片を、修飾メイヤーヘマトキシリンにより対比染色し(37℃、4分間)、次にBluring Reagentと共にインキュベートした(37℃、4分間)。次にスライドを一連の段階的なエタノールで脱水し、キシレンで透徹し、手作業によりカバーガラスで覆った。
捕捉実験
染色及び停止の機構を探求するため、染色実験で利用したものと類似した条件下で、溶液相においてモノフルオロQM前駆体7により形成されたQM中間体を捕捉する試みを行った(図26)。QM前駆体7をpH10のTrisバッファーに溶解し、続いて触媒量のAPを加えた。反応の進行をHPLC−MSでモニターした(図27)。10分以内に、Tris付加物7−トリスへの完全な変換が観察された(図27(C))。APの不在下では、反応は発生せず、所望の反応条件下での高レベルの安定性を示唆した(図27(B))。これらの結果は、QM媒介染色の提案された機構を強く支持し、Tris塩基がIHC染色条件下での失活種の主な供給源であることを解明している。
安定性
本開示の1つの態様は、活性化酵素との相互作用において反応が素早く進行すべきという点で、十分に不安定な化合物が好まれるが、この不安定性は、本明細書に記載されているように、意図される使用の範囲内で有用な組成物を作製する目的と均衡しなければならない。特に、自動IHC及びISHにおける検出試薬としてのこれらの試薬の使用は、有意な期間にわたって試薬を貯蔵及び使用できる臨床医に輸送することができるように、試薬が容器内で十分に安定していることが必要である。この種類の組成物の関連する貯蔵寿命は、12か月間、18か月間、24か月間又はそれ以上の安定性である。貯蔵条件は特定的でありうるが、臨床機器への試薬の使用は、多くの場合、試薬が十分な室温安定性を有することが必要となる。1つの実施態様において、本開示の組成物は、自動IHC及びISHに適した安定性を有する。自動ISH及びIHCへの適合性は、絶対安定性を必要とせず、むしろ、試薬の使用が試薬の分解により悪影響を受けないように、確立された時間の後に実質的な量の化合物が残っていることに留意するべきである。
スキーム14
化合物は、素早く分解しすぎて、バッファーされていない水溶液に貯蔵できないことが見出された。特に、図28(A)のQMPの約42%及び図28(B)のQMPの約44%のみが、12日後に残っていることが観察された。試薬を自動染色液に使用し、新たに合成された試薬と比較して、シグナルが減少したことが確認された。
加水分解の問題を回避するため、1つの解決策は、化合物を、無水の非求核有機溶媒(例えば、DMSO又は炭酸プロピレン)に貯蔵することであった。表1は、図28(A)及び(B)の化合物を3つの高温(30、45及び60℃)で貯蔵した加速安定性試験のデータを示す。ここでも、異なる色素コンジュゲートの動作は、化合物のQMP部分が同一に保たれると、非常に類似している。高温では、異なる分解経路が観察された(スキーム15)。特に、微量の水を有するDMSO中の高温でのQMPの分解は、フルオロ基及びリン酸エステルの両方を加水分解することが見出された。DMSO中に貯蔵したとき、QMP材料を、使用時に近づいた染色バッファーで希釈した。幾つかの自動染色液は、試薬を調製する前希釈工程が可能であり、したがって、この手法は、化合物の意図される使用の範囲内で稼働できる様式で必要とされる長期間の安定性を提供することが理解される。
スキーム15
分解経路及び特徴を理解するため、溶媒系を、QMP化合物の貯蔵寿命を延長する目的で設計した。本明細書のバッファーAと呼ばれる、DMSOと10mMのグリシンとの50/50混合物のバッファー(pH2.0)を含む溶媒系は、適切な安定性を示すことが発見された。表3は、化合物が異なる温度(2、25、37及び45℃)で、DMSOと10mMのグリシンとの50/50混合物のバッファー(pH2.0)に貯蔵された加速安定性試験のデータを示す。高温では、図3Cに記載されている分解経路が依然として観察された。しかし、通常の貯蔵条件(2−25℃)では、QMの分解速度は、100%水性系と比較して低減されている。
表3は、同じDMSOと10mMのグリシンとの50/50混合物のバッファー(pH2.0)中における代替的なQMP化合物(図28(C)及び(D)に示されている)の安定性データも示す。初期データは、オルトQMPがこれらの貯蔵条件下でパラQMPよりも改善された安定性を有することを示している。
マグネシウムは、アルカリホスファターゼ(AP)に必要な補助因子であり、したがって、APによるQMPの代謝回転速度は、マグネシウムの濃度によって左右されることが予測される。しかし、染色の質に対するマグネシウム塩の濃度の驚くべき効果が発見された。ここでも、シグナル強度は、マグネシウムの補助因子としての役割によって、マグネシウムの濃度が増加すると改善されることが理解された。しかし、シグナルの質が改善されることは予測されなかった。特に、改善された質は、シグナル局在化、離散及び拡散低減であった。事実、これらの質は、より大きなシグナル強度が標的位置からにじみ出す可能性がある又はにじみ出るのを見ることができるようになる可能性があるので、マグネシウムの増加により実際に減少しうることが予測された。ここで図29(A)−29(B)を参照すると、0.125Mの塩化マグネシウム(図29(B))及び1.05Mの塩化マグネシウム(図29(A))の単一変動要因を有する、QMP−TAMRAを有するCD8の存在により染色された扁桃組織の顕微鏡写真が示されている。顕微鏡写真及びその複写は、望むほど劇的に有意な差を示さないが、1.05Mの塩化マグネシウム試料は、0.125Mのマグネシウム試料と比較して、はるかに良好な染色の質を示した。実例的な実施態様において、本開示の方法及び組成物は、約0.1M、0.25M、0.5M、1.0M又は1.25Mを超える、塩化マグネシウムなどの塩を含む。他の実施態様において、本開示の方法及び組成物は、約0.1Mから約2M、約0.25Mから1.5M、約0.5Mから約1.25M又は約1.0Mの塩化マグネシウムを含む。類似した効果も、NaCl濃度に関して観察されたが、効果はそれほど大きくなかった。
β−ガラクトシダーゼトリガー及び発色団レポーター部分を有するQMP(図30)
組織を、一般手順に記載されたように脱パラフィンし、回収した。ウサギ抗Ki−67抗体インキュベーション(37℃、16分間)及び洗浄の後には、ビオチンによりハプテン標識されたヤギポリクローナル抗ウサギによる二次インキュベーション(37℃、8分間)が続いた。洗浄した後、β−ガラクトシダーゼ(β−Gal)コンジュゲートストレプトアビジン(Life Technologies #S−931)を加えた(37℃、32分間)。β−Galコンジュゲートとインキュベートした後、スライドをSSCで洗浄した。モノフルオロβ−Gal−QMP−Cy5(125μM)(図30(A)−30(B))又はβ−Gal−QMP−Cy3(100μM)(図30(C))を、250mMのTris、pH8.0、0.05%のBrij−35に溶解した。QMP代謝回転は、100μLのAP Enhancer、続く100μLの適切なβ−Gal−QMPの添加及び37℃で32分間のインキュベーションによって達成した。染色組織切片を、修飾メイヤーヘマトキシリンにより対比染色し(37℃、4分間)、次にBluring Reagent(37℃、4分間)(図30(B)−30(C))又はRed Counterstain II(VMSI #780−2218)(37℃、4分間(図30(A))と共にインキュベートした。次にスライドを洗剤水混合物ですすぎ、一連の段階的なエタノールで脱水し、キシレンで透徹し、手作業によりカバーガラスで覆った。
AP及びβ−Gal誘発性QMPの同時検出による二重染色(図31)
組織を、一般手順に記載されたように脱パラフィンし、回収した。ウサギ抗Ki−67抗体及びマウス抗Bcl−6抗体とのインキュベーション(37℃、16分間)、並びに洗浄の後には、ビオチンにコンジュゲートしたヤギポリクローナル抗ウサギ抗体及びAPにコンジュゲートしたヤギポリクローナル抗マウス抗体を用いる二次抗体インキュベーション(37℃、12分間)が続いた。その後にスライドをβ−Galコンジュゲートストレプトアビジンと共にインキュベートし(37℃、32分間)、続いてSSCで洗浄した。ホスホ−QMP−Cy5及びβ−Gal−QMP−Peg8−ダブシルを、250mMのTris、pH8.0、0.05%のBrij−35に溶解して、最終濃度をそれぞれ250μMにした。QMP代謝回転は、100μLのAP Enhancer、続く100μLのQM混合物の添加及び37℃で60分間のインキュベーションによって達成した。染色組織切片を、修飾メイヤーヘマトキシリンにより対比染色し(37℃、4分間)、次にBluring Reagentと共にインキュベートした(37℃、4分間)。次にこれらを洗剤水混合物ですすぎ、一連の段階的なエタノールで脱水し、キシレンで透徹し、手作業によりカバーガラスで覆った。
HRP、AP及びβ−Gal基質の同時検出による三重染色(図32)
組織を、一般手順に記載されたように脱パラフィンし、回収した。ウサギ抗PRインキュベーション(37℃、16分間)及び洗浄の後には、ビオチンにコンジュゲートしたヤギポリクローナル抗ウサギ抗体(37℃、8分間)、その後にウサギ血清(37℃、8分間)を用いる二次抗体インキュベーションが続いた。洗浄した後、ベンゾフラン(BF)標識ウサギ抗ER及びジニトロフェノール(DNP)標識ウサギ抗HER2を、同時にインキュベートした(37℃、16分間)。次に3つの酵素コンジュゲート:β−Galコンジュゲートストレプトアビジン、マウス抗BFにコンジュゲートしたHRP及びマウス抗NPにコンジュゲートしたAPを適用し(37℃、32分間)、続いてSSCで洗浄した。β−Gal−QMP−Cy5及びホスホ−QMP−PEG8−ダブシルを、250mMのTris、pH8.0、0.05%のBrij−35に溶解して、最終濃度をそれぞれ300μMにした。色素原代謝回転は、100μLのAP Enhancer、続く100μLのQMP混合物、100μLのDISCOVERY Purple(VMSI #760−229)及び100μLのH2O2(0.01%)の添加、並びに37℃で32分間のインキュベーションによって達成した。染色組織切片を、Hematoxylin IIにより対比染色し(37℃、4分間)、次にBluring Reagentと共にインキュベートした(37℃、4分間)。次にこれらを洗剤水混合物ですすぎ、一連の段階的なエタノールで脱水し、キシレンで透徹し、手作業によりカバーガラスで覆った。
HRP(2回)、AP及びβ−Gal基質の連続検出による四重染色(図33−34)
組織を、一般手順に記載されたように脱パラフィンし、回収した。ウサギ抗PRインキュベーション(37℃、16分間)及び洗浄の後には、ビオチンにコンジュゲートしたヤギポリクローナル抗ウサギ抗体(37℃、8分間)、その後にウサギ血清(37℃、8分間)を用いる二次抗体インキュベーションが続いた。洗浄した後、ベンゾフラザン(BF)標識ウサギ抗ER、NP標識ウサギ抗Ki67及びジニトロフェノール(DNP)標識ウサギ抗HER2を、同時にインキュベートした(37℃、16分間)。マウス抗DNPにコンジュゲートしたHRPを加え(37℃、8分間)、過酸化水素及びDABの添加(37℃、8分間)によりHRPから生じた褐色沈殿物を介して、それを硫酸銅により更に色調を強めることによって可視化した。次にストレプトアビジンにコンジュゲートしたβ−Gal、マウス抗BFにコンジュゲートしたHRP及びマウス抗NPにコンジュゲートしたAPを適用した(37℃、32分間)。HRPを、100μLのDISCOVERY Purple(VMSI #760−229)及び100μLのH2O2(0.01%)の添加(37℃、32分間)により検出し、続いてSSCで洗浄した。β−Gal−QMP−Cy5及びホスホ−QMP−PEG8−ダブシルを、250mMのTris、pH8.0、0.05%のBrij−35に溶解して、最終濃度をそれぞれ300μMにした。色素原代謝回転は、100μLのAP Enhancer、続く100μLのQM混合物の添加及び37℃で32分間のインキュベーションによって達成した。染色組織切片を、Hematoxylin IIにより対比染色し(37℃、4分間)、次にBluring Reagentと共にインキュベートした(37℃、4分間)。次にこれらを洗剤水混合物ですすぎ、一連の段階的なエタノールで脱水し、キシレンで透徹し、手作業によりカバーガラスで覆った。
色素産生ISH(図35(A)−35(B))
組織を、一般手順に記載されたように脱パラフィンし、続いてCell Conditioning 2(VMSI #950−123)(90℃、28分間)で前処理し、Protease 3(VMSI #780−4149)(37℃、20分間)で処理した。DIG標識した17番染色体プローブ(VMSI #760−1224)を組織に適用し、変性させ(80℃、20分間)、44℃で6時間かけてハイブリダイズした。SSCによる76℃での3回の厳密な洗浄の後、試料を、マウス抗DIG抗体(37℃、20分間)、続いてAPコンジュゲートヤギ抗マウス抗体(37℃、24分間)と共にインキュベートした。ホスホ−QMP−PEG8−ダブシル及びホスホ−QMP−Cy5を、1:1のDMSO:10mMグリシンのバッファー(pH2.0)に溶解して、最終濃度を、120μMのQMP−ダブシル及び1mMの塩化マグネシウムを有する30μMのQMP−Cy5にした。SSCで洗浄した後、200μLのpH調整溶液(500mMのTris、pH10.0)及び100uLのQMP混合物を加えた(37℃、32分間)。染色組織切片を、Hematoxylin IIにより対比染色し(37℃、4分間)、次にBluring Reagentと共にインキュベートした(37℃、4分間)。次にこれらを洗剤水混合物ですすぎ、一連の段階的なエタノールで脱水し、キシレンで透徹し、手作業によりカバーガラスで覆った。
ISH増幅では、オルトQMP化合物は、パラQMP化合物よりも良好な性能を示した。パラQMP化合物は、ISHシグナルを生成したが、強度は低く、染色された細胞の数(細胞適用範囲)は、一定ではなく、シグナルの質は最適ではなかった。オルトQMP化合物は、細胞適用範囲の増加及び分散が低減したはるかに良好なシグナル分解を有する強い強度のシグナルを生成した。
HRP(2回)及びAP(2回)の連続検出による四重染色(図36)
図36は、交換された及び/又は異なる色の組み合わせによる、同じバイオマーカー(FFPE乳房組織におけるHer2(膜)、Ki−67(核)、ER(核)及びPR(核))を示す4つの異なる染色プロトコール(A−D)の例を提供する(40×倍率)。3つの核マーカー及び1つの膜マーカーであったので、幾つかプロトコールにおいてDABをHer2膜染色に使用して、DABと他の色との重複を回避することが可能であった。核検出のミックス(黄色、青色及び紫色)は、強度に応じて異なる色の組み合わせを生成した。
HRP(2回)及びAP(2回)の連続検出による四重染色(図37)
図37は、交換された及び/又は異なる色の組み合わせによる、同じバイオマーカー(FFPE扁桃組織におけるCD3(膜)、CD8(膜)、CD20(膜)(又はCD68(膜))及びFoxP3(核))を示す異なる染色プロトコール(A−B又はC−D)の例を提供する(5×倍率)。2つのHRPに基づいた検出及び2つのAP QMPに基づいた検出を使用した連続検出を利用し、開示されている検出系の柔軟性及び交換可能性を更に実証した。
実施例10に概説されたプロトコールに従って、乳房組織を、濃度500μMの化合物36(図38(A))又は濃度400μMの化合物28(図38(B))の何れかを使用して、マウス抗Eカドヘリンモノクローナル一次抗体(Ventana #790−4497)により染色した。両方とも同等の結果を与えることが予測されたが、驚くべきことに、化合物28(オルトQMP)は、化合物36(パラQMP)よりも良好な性能を示した。染色の質(シグナル局在化及び離散)は、両方の化合物で同じであったが、染色強度は、化合物36より20%低い濃度で使用しても、化合物28の方が高かった。
Claims (81)
- 下記の式:
を有する化合物又はその塩若しくは溶媒和物[式中、
Zは、O、S又はNRaであり、R1は、酵素認識基であり、又はZR1は、酵素認識基であり、
R8は、−C(LG)(R5)(R3R4)、−R3R4又は−C(LG)(R5)(R6)であり、
R9、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4であるか、又は2つの隣接基は、共に脂肪族環若しくはアリール環を形成し、
R10は、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4、−C(LG)(R5)(R6)であるか、又はR9若しくはR11の一方と、脂肪族環若しくはアリール環を形成し、
LGは、脱離基であり、又はZR1及びLGは、共にホスホジエステルを形成し、
R3は、リンカー又は結合であり、
R4は、検出可能標識であり、
各R5は、独立して、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc又は−C(O)N(Rc)2であり、
各R6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc又は−C(O)N(Rc)2であり、
Raは、水素又は脂肪族であり、
各Rcは、独立して、水素、アリール、脂肪族若しくはヘテロ脂肪族であり、又は2つのRc部分は、共にヘテロ脂肪族環を形成し、
R8及びR10の少なくとも一方は、LGを含み、R8及びR10の少なくとも一方は、R3R4を含み、
LGがハロである場合、R5及びR6はハロではない]。 - 下記の式:
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 下記:
から選択される式を有する、請求項1に記載の化合物。 - R1又はZR1が、ホスフェート、アミド、ニトロ、尿素、サルフェート、メチル、エステル、ベータラクタム、糖であるか、又はLG及びZR1が共にホスホジエステルを形成する、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- ZがOである、請求項4に記載の化合物。
- ZR1が、−OP(O)(OH)2、NO2、−NHC(O)R、−OC(O)CH3、−OC(O)CH2CH3、−NHC(O)NH2、−OS(O)2OH、OCH3又はその塩である、請求項4に記載の化合物。
- 糖が、α−グルコース、β−グルコース、α−ガラクトシド、β−ガラクトシド、α−グルクロノース又はβ−グルクロノースである、請求項4に記載の化合物。
- βラクタムが、下記:
;
であり、
Rが、アルキルであり、
Zが、O又はSである
請求項4に記載の化合物。 - LGが、ハロゲン化物、硫酸エステル、カルボキシレート、無機エステル、チオレート、アミン、アリールオキシ、アルコキシ又はヘテロアリールである、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- LGが、フッ化物、塩化物、アジド、酢酸エステル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシド、−OS(O)2CH3、−OS(O)2C6H4CH3、−OS(O)2C6H5、−OS(O)2C6H4CX3、−OC6H5、−N2 +、−NH3 +、−NC6H5 +、−O−アルキル、−OC(O)アルキル、−OC(O)H、−N(Rb)3 +又は1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンであり、
各Xが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、
各Rbが、独立して、水素若しくは低級アルキルであり、又は2つのRb部分が、共にヘテロ脂肪族環を形成する
請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。 - LGがFである、請求項10に記載の化合物。
- R3が、−(CH2)nNH−、−O(CH2)nNH−、−N(H)C(O)(CH2)nNH−、−C(O)N(H)(CH2)nNH−、−(CH2)nO−、−O(CH2)nO−、−O(CH2CH2O)n−、−N(H)C(O)(CH2)nO−、−C(O)N(H)(CH2)nO−、−C(O)N(H)(CH2CH2O)n−、−(CH2)nS−、−O(CH2)nS−、−N(H)C(O)(CH2)nS−、−C(O)N(H)(CH2)nS−、−(CH2)nNH−、−C(O)N(H)(CH2CH2O)nCH2CH2NH、−C(O)(CH2CH2O)nCH2CH2NH−、−C(O)N(H)(CH2)nNHC(O)CH(CH3)(CH2)nNH−又は−N(H)(CH2)nNH−であり、ここで各nが、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12である
請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。 - R3が、−CH2CH2NH−、−OCH2CH2NH−、−NHCO(CH2)5NH−、−CONH(CH2)5NH−、−NHCO(CH2)6NH−、−CONH(CH2)6NH−、−CONH(CH2)2NH−、−(CH2CH2O)4−、−(CH2CH2O)8−、−C(O)N(H)(CH2CH2O)2CH2CH2NH−、−CO(CH2CH2O)4CH2CH2NH−、−CO(CH2CH2O)8CH2CH2NH−、−C(O)N(H)(CH2)6NHC(O)CH(CH3)(CH2)4NH−、
である、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。 - R4が、色素原、蛍光団、発光団、ハプテン又はこれらの組み合わせである、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- R4が、
である、請求項14に記載の化合物。 - 下記:
であり、
R4が、色素原、蛍光団、発光団又はハプテンである、
請求項1に記載の化合物。 - 下記:
であり、
R4が、色素原、蛍光団、発光団又はハプテンである、
請求項1に記載の化合物。 - R4が、
である、請求項16又は17に記載の化合物。 - 生物学的試料中の第1の標的を検出する方法であって、
生物学的試料を、第1の標的に特異的な第1の検出プローブと接触させることと、
生物学的試料を、第1の酵素を含む第1の標識コンジュゲートと接触させることと、
生物学的試料を、第1の酵素認識基と第1の検出可能標識とを含む第1のキノンメチドアナログ前駆体と接触させることであって、ここで第1の酵素が第1の酵素認識基を切断し、それによって第1のキノンメチドアナログ前駆体を、第1の反応性キノンメチドアナログに変換し、これが、生物学的試料に、第1の標的の近位において又は第1の標的に直接的に共有結合し、生物学的試料を接触させることが、
(i)生物学的試料を、所望のレベルの増幅を与えるのに有効な前駆体濃度で第1のキノンメチドアナログ前駆体と接触させること、
(ii)生物学的試料を、拡散及び/若しくはオフターゲット染色を所望の量に低減するのに有効なpHで第1のキノンメチドアナログ前駆体と接触させること、
(iii)生物学的試料を、塩の存在下、拡散及び/若しくはオフターゲット染色を所望の量に低減するのに有効な塩濃度で第1のキノンメチドアナログ前駆体と接触させること、
(iv)生物学的試料を、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物と接触させること、又は
(v)これらの任意の組み合わせ
を含むことと、
第1の検出可能標識を検出することによって、第1の標的を検出することと
を含む方法。 - 生物学的試料を接触させることが、生物学的試料を請求項1から18の何れか一項に記載の化合物と接触させることを含む、請求項19に記載の方法。
- 塩濃度が0.1Mから2Mである、請求項19に記載の方法。
- 塩濃度が0.5Mから1.25Mである、請求項21に記載の方法。
- 塩が塩化マグネシウムである、請求項19に記載の方法。
- 生物学的試料を、拡散及び/又はオフターゲット染色を所望の量に低減するのに有効なpHで第1のキノンメチドアナログ前駆体と接触させることを含む、請求項19に記載の方法。
- pHが7超から14である、請求項24に記載の方法。
- pHが8から12である、請求項25に記載の方法。
- 生物学的試料を、所望のレベルの増幅を与えるのに有効な前駆体濃度で第1のキノンメチドアナログ前駆体と接触させることを含む、請求項19に記載の方法。
- 前駆体濃度が0超から1mMである、請求項27に記載の方法。
- 前駆体濃度が50nMから100μMである、請求項28に記載の方法。
- 前駆体濃度が100nMから1μMである、請求項29に記載の方法。
- 生物学的試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋組織を含む、請求項19から30の何れか一項に記載の方法。
- 自動化されたプロセスである、請求項19から30の何れか一項に記載の方法。
- 第1の検出プローブが、オリゴヌクレオチド、抗体又は抗体断片を含む、請求項19から30の何れか一項に記載の方法。
- 第1の検出プローブが、ハプテン標識オリゴヌクレオチドを含む、請求項33に記載の方法。
- 第1の検出プローブが、オキサゾールハプテン、ピラゾールハプテン、チアゾールハプテン、ニトロアリールハプテン、ベンゾフランハプテン、トリテルペンハプテン、尿素ハプテン、チオ尿素ハプテン、ロテノイドハプテン、クマリンハプテン、シクロリグナンハプテン、ジニトロフェニルハプテン、ビオチンハプテン、ジゴキシゲニンハプテン、フルオレセインハプテン又はローダミンハプテンを含む、請求項19から30の何れか一項に記載の方法。
- 第1の標識コンジュゲートが、第1の酵素に結合した抗体を含む、請求項19から30の何れか一項に記載の方法。
- 抗体が、抗種又は抗ハプテン抗体である、請求項36に記載の方法。
- 第1の標識コンジュゲートが、第1の検出プローブと会合する、請求項19から30の何れか一項に記載の方法。
- 第1の標識コンジュゲートが、第1の検出プローブと直接的に会合する、請求項38に記載の方法。
- 第1の標識コンジュゲートが、第1の検出プローブと間接的に会合する、請求項38に記載の方法。
- 第1の検出プローブが、第1の抗種抗体を含み、第1の標識プローブが、第2の抗種抗体を含む、請求項36に記載の方法。
- 第1の検出プローブが、ハプテンを含み、第1の標識プローブが、抗ハプテン抗体を含む、請求項36に記載の方法。
- 第1の酵素が、ホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ、エステラーゼ、リパーゼ、アミダーゼ、プロテアーゼ、ニトロレダクターゼ、ウレアーゼ、スルファターゼ、チトクロムP450、アルファグルコシダーゼ、ベータグルコシダーゼ、ベータラクタマーゼ、アルファグルクロニダーゼ、ベータグルクロニダーゼ、アルファガラクトシダーゼ、ベータガラクトシダーゼ、アルファラクターゼ又はベータラクターゼである、請求項19から30の何れか一項に記載の方法。
- 第1の酵素認識基が、ホスフェート、ホスホジエステル、アミド、ニトロ、尿素、サルフェート、メチル、エステル、アルファグルコース、ベータグルコース、ベータラクタム、アルファガラクトシド、ベータガラクトシド、アルファラクトース、ベータラクトース、アルファグルクロノシド又はベータグルクロノシドである、請求項19から30の何れか一項に記載の方法。
- 第1の反応性キノンメチドアナログが、生物学的試料、第1の標識コンジュゲート、第1の検出プローブ又はこれらの組み合わせの内の求核部位と反応する、請求項19から30の何れか一項に記載の方法。
- 求核部位がアミノ酸又は核酸残基のアミノ、スルフヒドリル又はヒドロキシル基を含む、請求項45に記載の方法。
- 第1のキノンメチドアナログ前駆体が、下記式:
又はその塩若しくは溶媒和物を有し、
Zが、O、S又はNRaであり、R1が、酵素認識基であり、又はZR1が、酵素認識基であり、
R8が、−C(LG)(R5)(R3R4)、−R3R4又は−C(LG)(R5)(R6)であり、
R9、R11及びR12が、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4であるか、又は2つの隣接基が、共に脂肪族環若しくはアリール環を形成し、
R10が、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4、−C(LG)(R5)(R6)であるか、又はR9若しくはR11の一方と、脂肪族環若しくはアリール環を形成し、
LGが、脱離基であり、又はZR1及びLGが、共にホスホジエステルを形成し、
R3が、結合又はリンカーであり、
R4が、検出可能標識であり、
各Raが、独立して水素又は脂肪族であり、
各Rcが、独立して、水素、アリール、脂肪族若しくはヘテロ脂肪族であり、又は2つのRc部分が、共にヘテロ脂肪族環を形成し、
各R5が、独立して、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc又は−C(O)N(Rc)2であり、
各R6が、独立して、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc又は−C(O)N(Rc)2であり、
R8及びR10の少なくとも一方が、LGを含み、
R8−R12の少なくとも1つが、R3R4を含み、
LGがハロである場合、R5及びR6はハロではない、
請求項19に記載の方法。 - 第1のキノンメチド前駆体が、下記式:
を有する、請求項47に記載の方法。 - 第1のキノンメチドアナログ前駆体が、下記:
から選択される構造を有し、
R4が、色素原、蛍光団、発光団又はハプテンである、
請求項48に記載の方法。 - 第1のキノンメチドアナログ前駆体が、下記:
から選択される式を有する、請求項47に記載の方法。 - 第1のキノンメチドアナログ前駆体が、下記:
から選択される構造を有し、
R4が、色素原、蛍光団、発光団又はハプテンである
請求項50に記載の方法。 - 第1のキノンメチドアナログ前駆体が、下記:
から選択される構造又はその塩若しくは溶媒和物を有し、
Zが、O、S又はNRaであり、R1が、酵素認識基であり、又はZR1が、酵素認識基であり、
R9及びR11−R20が、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4であるか、又は2つの隣接基が、共に脂肪族環若しくはアリール環を形成し、
R10が、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4、−C(LG)(R5)(R6)であるか、又はR9若しくはR11の一方と、脂肪族環若しくはアリール環を形成し、
LGが、脱離基であり、又はZR1及びLGが、共にホスホジエステルを形成し、
R3が、結合又はリンカーであり、
R4が、検出可能標識であり、
各Raが、独立して水素又は脂肪族であり、
各Rcが、独立して、水素、アリール、脂肪族若しくはヘテロ脂肪族であり、又は2つのRc部分が、共にヘテロ脂肪族環を形成し、
各R5が、独立して、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc又は−C(O)N(Rc)2であり、
各R6が、独立して、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc又は−C(O)N(Rc)2であり、
R8及びR10の少なくとも一方が、LGを含み、
R9−R20の少なくとも1つが、R3R4を含み、
LGがハロである場合、R5及びR6はハロではない、
請求項19に記載の方法。 - 第1のキノンメチドアナログ前駆体が、下記:
から選択される式を有し、
Zが、O、S又はNRaであり、R1が、酵素認識基であり、又はZR1が、酵素認識基であり、
R5及びR6が、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc又は−C(O)N(Rc)2であり、
R25−R29が、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4であるか、又は2つの隣接基が、共に脂肪族環若しくはアリール環を形成し、各Rcが、独立して、水素、アリール、脂肪族若しくはヘテロ脂肪族であり、又は2つのRc部分が、共にヘテロ脂肪族を形成し、
LGが、脱離基であり、又はZR1及びLGが、共にホスホジエステルを形成し、
R3が、結合又はリンカーであり、
R4が、検出可能標識であり、
各Raが、独立して水素又は脂肪族であり、
各Rcが、独立して、水素、アリール、脂肪族若しくはヘテロ脂肪族であり、又は2つのRc部分が、共にヘテロ脂肪族環を形成し、
R5、R6及びR25−R29の少なくとも1つが、R3R4を含み、
LGがハロである場合、R5及びR6がハロではない、
請求項19に記載の方法。 - 第1のキノンメチドアナログ前駆体が、下記式:
又はその塩若しくは溶媒和物を有し、
Zが、O、S又はNRaであり、R1が、酵素認識基であり、又はZR1が、酵素認識基であり、
LGが、脱離基であり、
R3が、結合又はリンカーであり、
R4が、検出可能標識であり、
R21、R22、R23、及びR24が、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、脂肪族、アルコキシ、NO2、N(Rc)2、アリール、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHRc、−C(O)N(Rc)2、−R3R4であるか、又は2つの隣接基が、共に脂肪族環若しくはアリール環を形成し、
各Raが、独立して水素又は脂肪族であり、
各Rcが、独立して、水素、アリール、脂肪族若しくはヘテロ脂肪族であり、又は2つのRc部分が、共にヘテロ脂肪族環を形成する、
請求項19に記載の方法。 - 第1のキノンメチドアナログ前駆体が、下記:
から選択され、
R4が、ハプテン、蛍光団、発光団又は色素原から選択される
請求項54に記載の方法。 - 標的が、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は核酸配列である、請求項19に記載の方法。
- 多重化された方法である、請求項19に記載の方法。
- 生物学的試料を、第2の標的に特異的な第2の結合部分と接触させることと、
第2の標的を、第2の結合部分を介して第2の酵素により標識することと、
生物学的試料を第2の検出前駆体化合物と接触させることであって、第2の検出前駆体化合物が第2の酵素と相互作用して、第2の検出化合物を第2の標的に直接的に又は第2の標的の近位において沈着させることと、
第2の検出化合物を検出することと
を更に含む、請求項57に記載の方法。 - 第1の酵素及び第2の酵素が異なる酵素である、請求項58に記載の方法。
- 第1の酵素が、第1のキノンメチドアナログ前駆体と選択的に反応し、第2の酵素が、第2の検出前駆体化合物と選択的に反応する、請求項58に記載の方法。
- 酵素不活性化工程を含まない、請求項58に記載の方法。
- 第1の酵素が、ホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ、エステラーゼ、リパーゼ、アミダーゼ、プロテアーゼ、ニトロレダクターゼ、ウレアーゼ、スルファターゼ、チトクロムP450、アルファグルコシダーゼ、ベータグルコシダーゼ、ベータラクタマーゼ、アルファグルクロニダーゼ、ベータグルクロニダーゼ、アルファガラクトシダーゼ、ベータガラクトシダーゼ、アルファラクターゼ又はベータラクターゼである、請求項58に記載の方法。
- 第1の酵素がアルカリホスファターゼであり、第1の酵素認識基がホスフェートである、請求項58に記載の方法。
- 第2の酵素がペルオキシダーゼである、請求項58に記載の方法。
- 第2の検出前駆体化合物が、第2の酵素認識基と第2の検出可能標識とを含む第2のキノンメチドアナログ前駆体であり、第2のキノンメチドアナログ前駆体が第2の酵素と相互作用して、第2のキノンメチドアナログを形成し、それが、生物学的試料に、第2の標的の近位において又は第2の標的に直接的に共有結合し、第2の検出化合物を検出することが、第2の検出可能標識を検出することを含む、請求項58に記載の方法。
- 第2の酵素がβ−ガラクトシダーゼであり、第2の酵素認識基がβ−ガラクトシドである、請求項58に記載の方法。
- 組織を、第1の標的に特異的な第1の結合部分と接触させること、及び組織を、第2の標的に特異的な第2の結合部分と接触させることが、実質的に同時に起こる、請求項58から66の何れか一項に記載の方法。
- 第1の標的を、第1の結合部分を介して第1の酵素により標識すること、及び第2の標的を、第2の結合部分を介して第2の酵素により標識することが、実質的に同時に起こる、請求項58から66の何れか一項に記載の方法。
- 組織を、第1の標的に特異的な第1の結合部分と接触させること、及び組織を、第2の標的に特異的な第2の結合部分と接触させることが、連続して起こる、請求項58から66の何れか一項に記載の方法。
- 第1の標的を、第1の結合部分を介して第1の酵素により標識すること、及び第2の標的を、第2の結合部分を介して第2の酵素により標識することが、連続して起こる、請求項58から66の何れか一項に記載の方法。
- 生物学的試料を、第3の異なる標的に特異的な第3の結合部分と接触させることと、
第3の標的を、第3の結合部分を介して第3の酵素により標識することと、
生物学的試料を第3の検出前駆体化合物と接触させることであって、第3の検出前駆体化合物が第3の酵素と相互作用して、第3の検出化合物を第3の標的に直接的に又は第3の標的の近位において沈着させることと、
第3の検出化合物を検出することと
を更に含む、請求項58に記載の方法。 - 第1の酵素がアルカリホスファターゼであり、第1の酵素認識基がホスフェートであり、第2の酵素がβ−ガラクトシダーゼであり、第2の検出前駆体化合物が、β−ガラクトシドを含む第2のキノンメチドアナログ前駆体であり、第3の酵素がペルオキシダーゼである、請求項71に記載の方法。
- 酵素抗体コンジュゲートと、
キノンメチドアナログ前駆体と、
溶媒混合物と、
pH調整溶液と
を含む、キット。 - 溶媒混合物が、有機溶媒及び水性バッファーを含む、請求項73に記載のキット。
- 有機溶媒がDMSOである、請求項74に記載のキット。
- 水性バッファーが、pH0からpH5のpH範囲を有する、請求項74に記載のキット。
- pH範囲が、pH1からpH3である、請求項76に記載のキット。
- pH調整溶液が、pH8からpH12のpH範囲を有する、請求項73に記載のキット。
- 塩化マグネシウムを0.25Mから1.5Mの濃度で更に含む、請求項73に記載のキット。
- キノンメチドアナログ前駆体が、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物である、請求項73から79の何れか一項に記載のキット。
- キノンメチドアナログ前駆体が、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物であり、
溶媒混合物が、DMSO及びpH2のグリシンバッファーを含み、
pH調整溶液が、pH8からpH10のpH範囲を有するTrisバッファーであり、
塩化マグネシウムを0.5Mから1.25Mの濃度で更に含む、
請求項73に記載のキット。
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