JP2020011903A - 外用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】非ステロイド性抗炎症薬であるジクロフェナクの有機塩とカルボキシルビニルポリマーを含有する製剤の経時的な着色を抑制する外用組成物を提供すること。【解決手段】ジクロフェナクの有機塩とカルボキシルビニルポリマーを含有する外用組成物において、製剤が経時的に着色がおきることが判明し、本課題に対し、メントールを添加することにより、着色が抑制されることを見出した。すなわち、ジクロフェナクの有機塩、カルボキシビニルポリマー及びメントールを含有する外用組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、非ステロイド性抗炎症薬であるジクロフェナクの有機塩を含有する外用組成物に関するものである。

従来より、肩こりや関節の痛みを緩和するために、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、フェルビナク若しくはその塩、又はジクロフェナク若しくはその塩などを有効成分とする、いわゆる非ステロイド系抗炎症剤（NSAIDs）が用いられている。非ステロイド系抗炎症剤の中でもジクロフェナク又はその塩は、抗炎症効果の高さから世界的に汎用されている消炎鎮痛剤である。ジクロフェナクナトリウム１％を配合した製品（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標） Ｇｅｌ）やジクロフェナクジエチルアミン塩１．１６％を配合した製品（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標） Ｅｍｕｇｅｌ）が入手可能である。

一般に、外用製剤（外用組成物）に硬さを付与するために、ゲル化剤として知られるカルボキシビニルポリマーが汎用される。カルボキシビニルポリマーはアクリル酸系の親水性架橋ポリマーであり、ｐＨ調節剤を添加することにより増粘し、ゲル化剤としての性状を示す。

ジクロフェナクを含有する外用組成物としてはジクロフェナクナトリウム、カルボキシビニルポリマー及びメントールを含有するゲル剤（特許文献１）、ジクロフェナクジエチルアミン及びカルボキシビニルポリマーを含有するゲル剤（特許文献２）が開示されている。しかしながら，ジクロフェナクジエチルアミン塩のようなジクロフェナクの有機塩を含有する外用製剤の安定性の改善に関する情報は少なく、ジクロフェナクの有機塩及びカルボキシビニルポリマー含有製剤の着色抑制に関する報告はない。

特開平２−４９７２２号公報 特表２０１２−５０５９０９号公報

本発明は、非ステロイド性抗炎症薬であるジクロフェナクの有機塩とカルボキシルビニルポリマーを含有する製剤の経時的な着色を抑制する外用組成物を提供するものである。

本出願人によると、ジクロフェナクの有機塩とカルボキシルビニルポリマーを含有する外用組成物において、製剤が経時的に着色がおきることが判明した。前記課題を解決するため種々検討した結果、メントールを添加することにより、着色が抑制されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、
（１）ジクロフェナクの有機塩、カルボキシビニルポリマー及びメントールを含有する外用組成物、
（２）ジクロフェナクの有機塩が、ジクロフェナクジエチルアミンである（１）に記載の外用組成物、
（３）メントールの含有量が２．５%以上である（１）に記載の外用組成物、
（４）ｐＨが６〜９である（１）〜（３）に記載の外用組成物、
であり、経時的な着色を抑制する外用組成物である。

本発明により、経時的な着色を抑制したジクロフェナクの有機塩を含有する外用組成物の提供が可能となった。

非ステロイド酸性消炎鎮痛薬であるジクロフェナクの塩類には無機塩及び有機塩があり、無機塩にはジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、有機塩にはジクロフェナクジエチルアミンが医薬品に使用される。それらの中でも本発明に関わるものはジクロフェナクの有機塩であるジクロフェナクジエチルアミンであり、ジクロフェナクジエチルアミンはジクロフェナクジエチルアンモニウムと言い換えることもできる。これらの配合量は、外用組成物全量に対して、通常、０．５〜５重量％、好ましくは１〜３％である。

カルボキシビニルポリマーは、アクリル酸及びメタクリル酸等のカルボキシ基を有するビニルモノマーの単独重合体、及び前記カルボキシ基を有するビニルモノマーと他のビニルモノマーとの共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１種を意味し、好ましくは、次式：
−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＯＯＸ）Ｈ−
［Ｘは水素原子、アルカリ金属又はアンモニウム基を示す。］
で示される構成単位からなるビニルポリマーであり、これらのうちの一種を単独であっても二種以上の混合物であってもよい。カルボキシビニルポリマーとしては、前記構成単位中のＸが水素原子であることが好ましいが、本発明の外用組成物中においては、カルボキシ基が中和されてかかる水素原子の全て又は一部がアルカリ金属又はアンモニウム基に置換されていてもよい。また、かかるカルボキシビニルポリマーには、例えば、０．５％水溶液（ｐＨ：６．５〜７．５）の粘度が４０００〜１００００ｍＰａ・ｓ、４００００〜６００００ｍＰａ・ｓなど粘度の異なるいくつかのタイプがあり、本発明では特に限定されず、外用組成物としたときの態様に応じて適宜に使い分けることができるが、好ましくは前記粘度が４００００〜６００００ｍＰａ・ｓのものである。

カルボキシビニルポリマーの含有量（混合物である場合にはそれらの合計含有量）は、外用組成物全量に対して、通常、０．５〜１．５重量％、好ましくは０．７５〜１．５重量％である。前記含有量が前記下限未満であると、十分な製剤粘度を確保できない、他方、前記上限を超えると、粘度が高くなるため製造上の課題が生じる。
また、ジクロフェナクの有機塩１質量部に対して０．１〜３質量部、好ましくは０．３〜１．５質量部である。

メントールは、清涼化作用、局所消炎作用及び鎮痛作用を有する。メントールの含有量は、適度の清涼感を付与するために、外用組成物全量に対して、通常、０．５〜１０質量％、好ましくは２．５〜５質量％である。また、ジクロフェナクの有機塩１質量部に対して０．２〜２０質量部、好ましくは０．８〜１０質量部である。なお、メントールは清涼化作用や鎮痛作用による痛みのマスキング効果を有しているため、本発明の外用組成物においては、単に、製剤の経時的な着色を抑制するだけでなく、痛みの症状を伴う変形性膝関節症や筋肉痛等の治療に有効であると考えられる。

本発明における外用組成物のｐＨは６〜９、好ましくは７〜９である。ｐＨ６未満だと薬物の安定性に課題が生じ、ｐＨ９を超えると製剤粘度はそれ以上大きくは変化しないが、ｐＨが高いと製剤の着色が濃くなり、また有機アミンを用いてｐＨを高くするとアミン臭が強くなるため、好ましくない。

ｐＨ調製剤としては、有機アミンを用いるのが好ましく、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジ（ ２ − エチルヘキシル） アミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、モノエタノールアミン等が挙げられる。ｐＨ調整剤の含有量（混合物である場合にはそれらの合計含有量）は、外用組成物全量に対して、通常、０．１〜１．５重量％、好ましくは０．５〜１．２５重量％である。

本発明の外用組成物は、特に限定されないが、例えば、ゲル剤、液剤、クリーム剤、ローション剤などが挙げられ、特に好ましい剤形はゲル剤である。また、チューブやポンプ式の容器などに入れて用いることができる。

これらの製剤は、常法により調製可能である。例えば、ゲル剤は、ジクロフェナクの有機塩を多価アルコールに溶解させ、水、カルボキシビニルポリマーなどのゲル化剤、エタノール、メントールの混液に溶解して調製する。必要に応じてｐＨ調整剤などを配合する。

また、このように調製した製剤には、その他の有効成分、低級アルコール、高分子、中和剤、香料、抗酸化剤、清涼化剤などを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。

（実施例１〜２、比較例１〜５）
カルボキシビニルポリマーを予め膨潤させた溶液を調製する。表1に示す処方に従って、イソプロピルアルコールにＬ−メントールを溶解し、これを膨潤させたカルボキシビニルポリマー溶液に加え、攪拌した。さらに、プロピレングリコールに溶解したヒプロメロース、プロピレングリコールに溶解したジクロフェナクジエチルアミンを加え攪拌し、最後に中和剤を加え全１００となるように外用組成物（ゲル剤）を調製した。

（試験例１）
実施例１〜２及び比較例１〜５の製剤をガラスバイアルに充填し、６５℃で２週間保管後の外観を目視で確認した。結果を表２に示した。

表２に示したように、Ｌ−メントールを含まない比較例２及び比較例３では製剤が橙色に着色するのが確認されたのに対し、Ｌ−メントールを含む実施例１、実施例２では着色が抑制された。また、比較例４及び比較例５に示すように、ジクロフェナクナトリウムを配合した処方では、Ｌ−メントールの有り無しに関わらず６５℃２週間後の外観の色に差はなかった。

本発明により、ジクロフェナクの有機塩を含有したゲル剤において、経時的な着色を抑制した製剤を提供することが可能となった。よって、より商品価値の高いジクロフェナクの有機塩を配合した外用組成物の市販を通じて医薬品産業等の発展が期待される。

Claims (4)

1. ジクロフェナクの有機塩、カルボキシビニルポリマー及びメントールを含有する外用組成物。
2. ジクロフェナクの有機塩が、ジクロフェナクジエチルアミンである請求項１に記載の外用組成物。
3. メントールの含有量が２．５%以上である請求項１に記載の外用組成物。
4. ｐＨが６〜９である請求項１〜３に記載の外用組成物。