JP2019537616A - Cdk7を阻害するのに有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
調製1
3−イソプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7−ジオールの合成
5,7−ジクロロ−3−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
tert−ブチル4−[(5−クロロ−3−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
tert−ブチル4−[tert−ブトキシカルボニル−(5−クロロ−3−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
tert−ブチル4−[tert−ブトキシカルボニル−(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
3−イソプロピル−5−メチル−N−(4−ピペリジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン二塩酸塩の合成
[(3S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
[(3S)−ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
[(3R)−ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
3−イソプロピル−5−メチル−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オンの合成
7−クロロ−3−イソプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
3−イソプロピル−5−メチル−N−(4−ピペリジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−アミン
[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート塩酸塩の合成。
[(3R)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
結晶性[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートヘミエジシル酸塩水和物の合成
結晶性[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートベシル酸塩の合成
結晶性[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート塩酸塩の合成
以下のアッセイにより、本発明の化合物がCDK7活性の阻害剤であることが実証される。またアッセイの結果により、本発明の化合物が癌細胞におけるCDK7シグナル伝達を阻害することが示される。さらに、本発明の化合物は、癌細胞株における増殖および癌の異種移植腫瘍モデルにおける腫瘍増殖を阻害する。
このアッセイの目的は、本発明の化合物の、CDK7/CyclinH/Mat1複合体のキナーゼ活性を阻害する能力を測定することである。本発明に含まれる化合物がCDK7、CDK7およびCDK9に対して何らかの親和性を示すかどうかを実証するために、生化学的アッセイは、化合物と酵素のプレインキュベーションなしで、または3時間のプレインキュベーションをして行われる。機能アッセイにより、本発明の化合物がCDK7およびCDK9キナーゼ活性を阻害する能力を示すかどうかについての裏付けが提供される。以下のアッセイで使用される全てのリガンド、溶媒、および試薬は、商業的供給源から容易に入手可能であるか、または当業者によって容易に合成され得る。CDK7およびCDK9についてのIC50の決定は、以下のように決定される。
阻害剤のIC50活性は、ATP/[33P]ATPおよびペプチド基質の存在下で精製ヒト組換え酵素を使用した放射標識フィルター結合(FB)アッセイを使用して決定される。選択されるATP濃度は、ATPに対する酵素Kmまたはその付近である。
阻害剤のIC50活性は、ATPおよびペプチド基質の存在下で精製ヒト組換え酵素を使用した放射標識フィルター結合(FB)アッセイを使用して決定される。選択されるATP濃度は、ATPに対する酵素Kmまたはその付近である。反応は、96ウェルポリスチレンプレート中で、1ウェルあたり25μLの最終容量で行われる。20%DMSO中の5μLの試験化合物、10μLの基質溶液(ATP/[33P]ATPおよびCDK7/9)および10μLの酵素溶液を混合する。基質溶液を、4mMのMgCl2、0.0025%のTRITON(商標)X−100、1.58mMのDTTおよび15.80mMのHEPESのキナーゼ緩衝液中に希釈された、最終濃度100μMのATP/[33P]ATP(NEN10uCi/μL、3000Ci/mmol)および200μMのCDK7/9ペプチド((YSPTSPSYSPTSPSYSTTSPSKKKK)(配列番号1))を得るように調製する。キナーゼ緩衝液中に希釈された最終濃度7.5nMのCDK9/CyclinT1酵素[Proqinase0371−0345−1(Lot004)]で酵素溶液を調製する。試験化合物を20%DMSOで1:3に段階希釈して、20μMの開始濃度で10点曲線を作成する。試験化合物を含まない20%DMSO緩衝液単独を高対照(任意の阻害剤の非存在下での全活性)として用い、500mM EDTAを使用して酵素活性の非存在下でのバックグラウンドのレベルを決定する(低対照)。5μLの化合物を10μLの酵素溶液と混合した後、プレートを22℃で0または180分間インキュベートする。その後、10μLの基質溶液を添加して反応を開始させ、22℃で60分間インキュベートする。反応を、80μLの冷10%オルトリン酸溶液を添加することによって終了させる。フィルタープレート(不透明、無菌のフィルタープレート)を、1ウェルあたり10μLの10%オルトリン酸溶液で予備洗浄する。100μLの混合物をホスホセルロースフィルターに移し、室温で45分間インキュベートする。フィルタープレートを、フィルタープレートプロセッサーで200μLの0.5%オルトリン酸で3回洗浄する。80μLのMICROSCINT(商標)を各ウェルに添加し、1時間後にシンチレーションカウンターで読み取る。データは、GENEDATA−SCREENER(登録商標)ツールを介して処理される。データは、4パラメーター非線形ロジスティック式(4パラメーターロジスティック濃度−応答曲線)を使用して分析され、Y=bot+[(top−bot)/1+(x/IC50)slope]、式中、Y=阻害%、X=y阻害%をもたらす濃度、Bottom=曲線によって達成されるyの最小値、Top=曲線によって達成されるyの最大値、およびSlope=IC50での曲線の勾配。阻害%=[(最大中央値−x/最大中央値−最小中央値)]・100IC50:所与の反応(リガンド結合、酵素反応)を50%減少させる化合物の濃度。相対IC50:化合物の最大応答の半分を与える濃度。
これらのアッセイの目的は、化合物の、インビトロで癌細胞におけるCDK7およびCDK9のシグナル伝達を阻害する能力を測定することである。
HCT116細胞(ATCC CCL−247)を、10%FBS、1%NaPyrおよび1%Pen/Strepを補充したMcCoyの5A培地修飾培地中で培養し、100μL容量中の1ウェルあたり5,000細胞の密度で96ウェル平底プレート中で平板培養する(70%コンフルエントになる前に)。次いで、細胞を、細胞培養インキュベーター(5%CO2、95%相対湿度(RH)、および37℃)で一晩インキュベートし、プレートに付着させる。翌朝、細胞に化合物が投与される。化合物阻害剤を、0.6%DMSOを含有する培地中に60μMで最初に可溶化する。続いて、化合物連続希釈物(1:3)を、60μM〜0.003μMの範囲にわたって調製する。細胞に、連続希釈プレートから100μLの培地を付着させた細胞を含有するアッセイプレートに50μLを添加することで投与し、最終化合物濃度が20〜0.001μMの範囲で投与されて、最終DMSO濃度0.2%を生じる。最高点については0.2%のDMSOを含有する培地を使用し、最低点については、0.2%のDMSOを含有する増殖培地中の0.83μMの最終濃度に希釈した対照化合物を使用する。化合物を投与した後、細胞プレートを、37℃および5%CO2で4時間インキュベートする。増殖培地を注意深く除去し、100μLの4%パラホルムアルデヒドを室温で30分間添加することにより細胞を固定する。細胞をPBSで1回洗浄し、細胞透過のために室温で15分間100μLの冷MeOHと共にインキュベートする。細胞をPBS(各100μL)で2回洗浄し、100μL/ウェルの1%BSA/PBSで室温で30分間ブロックする。1%BSA/PBS中に希釈した1:1000一次抗体(抗ホスホCTD Ser2 Abcam、カタログ番号ab5095−100)50μLを各ウェルに添加し、プレートを密封し、4℃で一晩インキュベートする。
HCT116細胞(ATCC CCL−247)を、10%FBS、1%NaPyrおよび1%Pen/Strepを補充したMcCoyの5A培地修飾培地中で培養し、100μL容量中の1ウェルあたり5,000細胞の密度で96ウェル平底プレート中で平板培養する(70%コンフルエントになる前に)。細胞を、細胞培養インキュベーター(5%CO2、95%相対湿度(RH)、および37℃)で一晩インキュベートし、プレートに付着させる。翌朝、細胞に化合物が投与される。化合物阻害剤を、0.6%DMSOを含有する培地中に60μMで可溶化する。続いて、化合物連続希釈物(1:3)を、60μM〜0.003μMの範囲にわたって調製する。細胞に、連続希釈プレートから100μLの培地を付着させた細胞を含有するアッセイプレートに50μLを添加することで投与し、最終化合物濃度が20〜0.001μMの範囲で投与されて、最終DMSO濃度0.2%を生じる。最高点については0.2%のDMSOを含有する培地を使用し、最低点については、0.2%のDMSOを含有する増殖培地中の0.83μMの最終濃度に希釈した対照化合物を使用する。化合物を投与した後、細胞プレートを、37℃および5%CO2で4時間インキュベートする。増殖培地を注意深く除去し、100μLの4%パラホルムアルデヒドを室温で30分間添加することにより細胞を固定する。細胞をPBSで1回洗浄し、細胞透過のために室温で15分間100μLの冷MeOHと共にインキュベートする。また細胞をPBS(各100μL)で2回洗浄し、100μL/ウェルの1%BSA/PBSで室温で30分間ブロックする。1%BSA/PBS中に希釈した1:1000一次抗体(抗ホスホCTD Ser5 Bethyl Laboratories、カタログ番号A300−655A)50μLを各ウェルに添加し、プレートを密封し、4℃で一晩インキュベートする。
HCT116細胞(ATCC CCL−247)を、10%FBS、1%NaPyrおよび1%Pen/Strepを補充したMcCoyの5A培地修飾培地中で培養し、100μL容量中の1ウェルあたり5,000細胞の密度で96ウェル平底プレート中で平板培養する(70%コンフルエントになる前に)。次いで、細胞を、細胞培養インキュベーター(5%CO2、95%相対湿度(RH)、および37℃)で一晩インキュベートし、プレートに付着させる。翌朝、細胞に化合物が投与される。化合物阻害剤を、0.6%DMSOを含有する培地中に60μMで可溶化する。続いて、化合物連続希釈物(1:3)を、60μM〜0.003μMの範囲にわたって調製する。細胞に、連続希釈プレートから100μLの培地を付着させた細胞を含有するアッセイプレートに50μLを添加することで投与し、最終化合物濃度が20μM〜0.001μMの範囲で投与されて、最終DMSO濃度0.2%を生じる。最高点については0.2%のDMSOを含有する培地を使用し、最低点については、0.2%のDMSOを含有する増殖培地中の0.83μMの最終濃度に希釈した対照化合物を使用する。化合物を投与した後、細胞プレートを、37℃および5%CO2で4時間インキュベートする。増殖培地を注意深く除去し、100μLの4%パラホルムアルデヒドを室温で30分間添加することにより細胞を固定する。細胞をPBSで1回洗浄し、細胞透過のために室温で15分間100μLの冷MeOHと共にインキュベートする。また細胞をPBS(各100μL)で2回洗浄し、100μL/ウェルの1%BSA/PBSで室温で30分間ブロックする。1%BSA/PBS中に希釈した1:1000一次抗体(抗cMyc抗体[Y69]Abcam、カタログ番号ab32072)50μLを各ウェルに添加し、プレートを密封し、4℃で一晩インキュベートする。翌日、細胞を、PBS(100μL/ウェル)で3回洗浄し、PBS中の二次抗体(1:2000希釈、ヤギ抗ウサギIgM ALEXA FLUOR(商標)488)50μL/ウェルと共に室温で1時間インキュベートする。PBS(100μL/ウェル)で3回洗浄した後、50μg/mLのRNAase100μLおよびPBS中の1:1000のヨウ化プロピジウム(Invitrogene)希釈物を各ウェルに添加する。プレートを密封し、ベンチ上で室温で1時間インキュベートする(光から保護する)。プレートをAcumenのFL2(平均強度)、およびFL3(全強度)で分析する。蛍光プレートを、Acumen Explorer(商標)[TTP LABTECH LTDによって製造されたレーザー走査蛍光マイクロプレートサイトメーター]を用いて走査して、セリン5における抗ホスホカルボキシル末端ドメイン(pCTD)を測定する。画像分析は、陽性細胞を同定するための細胞蛍光シグナルに基づく。pCTD(S5)陽性細胞は、閾値を超える500〜530の平均強度によって同定される。ヨウ化プロピジウム/DNAからの575〜640の全強度を使用して、個々の細胞を同定する。アッセイ出力は、%pCTD陽性細胞である。IC50は、GENE DATA(商標)を使用して各出力について4パラメーターロジスティックにカーブフィッティングすることにより決定される。
化合物のキナーゼ阻害プロファイルは、320の野生型プロテインキナーゼアッセイにおいて残留活性値を4つの濃度で一回測定することによって決定される。化合物を、20μM、2μM、0.2μMおよび0.02μMで一回試験する。全ての反応カクテル(高対照および低対照を含む)における最終DMSO濃度は1%である。
放射性プロテインキナーゼアッセイ(33PANQINASE(登録商標)活性アッセイ、ProQinase)を、320のプロテインキナーゼのキナーゼ活性を測定するために使用する。全てのキナーゼアッセイを、50μLの反応容量で96ウェルのFLASHPLATESTMで行う。反応カクテルを以下の順序で4段階でピペットで移す。
1.10μLの非放射性ATP溶液(H2O中)
2.25μLのアッセイ緩衝液/[γ−33P]−ATP混合物
10%DMSO中の試験試料3.5μL
4.10μLの酵素/基質混合物
各キナーゼについて、3つのウェルのcpmの中央値を「低対照」と定義する(n=3)。この値は、プロテインキナーゼの非存在下ではあるが基質の存在下での、プレートへの放射活性の非特異的結合を反映する。さらに、各キナーゼについて、他の3つのウェルのcpmの中央値を「高対照」、すなわち任意の阻害剤の非存在下での全活性とみなす(n=3)。各酵素の高対照と低対照との間の差を100%活性とみなす。データ評価の一環として、各キナーゼの低対照値を、高対照値ならびにそれらの対応する「化合物値」から差し引く。各化合物ウェルに対する残存活性(%で)は、次の式:残存活性(%)=100×[(化合物のシグナル−低対照)/(高対照−低対照)]を使用して計算される。非標準IC50は、XLFitアドインと共にカスタマイズされたエクセルスプレッドシートを使用して計算される。データ点数が少ないため、(4)XL−Fitは3つのパラメーターが固定値に固定されている4パラメトリック方程式を使用して非標準IC50を計算する。
Y=B+((A−B))/[1+(x/C)]^D
A:活性の最小値、Bottomとしても知られる。0に固定
B:活性の最大値、Topとしても知られる。100に固定
C:曲線の変曲点
D:勾配1に固定
Y:従属変数(すなわち、シグナルとして測定したもの)
X:独立変数(すなわち、コントロールするもの、例えば、用量、濃度など)
表2のデータは、実施例1の化合物が特定の腫瘍細胞株の増殖および生存率を阻害することを示している。細胞株を、1ウェルあたり100μLの増殖培地中、1ウェルあたり細胞5000個の密度で、白色の96ウェル細胞培養プレートにプレーティングする。細胞株および培地の情報については表2を参照されたい。プレートを37℃および5%CO2でインキュベートする。翌日、試験化合物の連続希釈物を、化合物をDMSO中に1:3で10点で希釈することによって調製する。DMSOプレートは最終濃度の1000倍である。CDK7阻害剤に加えて、DMSO単独カラムが最大増殖対照として含まれ、10μMスタウロスポリン最終カラムが最大増殖阻害対照として含まれる。次いで、1000×DMSOプレートからウェル当たり2μLをOMEM(Life Technologies、Carlsbad, CA,、カタログ番号31985−070)198μLに添加することによって10倍希釈プレートを調製する。1×最終濃度のために、1ウェル当たり100μLの増殖培地を含有する細胞プレートに、10×OMEMプレートから1ウェル当たり11μLを添加することによって、指示された化合物で細胞を処理する。プレートを37℃および5%CO2のインキュベーターに戻す。化合物添加の7日後、プレートをインキュベーターから取り出し、RTに平衡化させる。Cell Titer Glo(登録商標)試薬を室温で解凍し、次いで1バイアルのアッセイ緩衝液を1バイアルの基質と混合することにより調製し、穏やかに回転させて混合する。次いで、Cell Titer Glo(登録商標)試薬を細胞プレートに100μL/ウェルで添加し、Titer Plate Shaker上にスピード設定2で室温で15分間置く。振盪機上で15分間インキュベートした後、Wallac VICTOR2(商標)を使用して、1ウェルあたり1秒間発光を読み取る。Graphpad Prism6ソフトウェアを用いて、非線形回帰およびシグモイド用量反応曲線を使用して半最大阻害濃度(IC50)を計算する。
このアッセイの目的は、実施例1の化合物に応答する腫瘍体積の減少を測定することである。試験化合物のインビボでの有効性を評価するために、複数の異種移植腫瘍モデルが利用される。手短に言えば、1:1MATRIGEL(登録商標)混合物(総体積0.2mL)中の5〜10×106個の腫瘍細胞を、異種移植片腫瘍モデルの大部分について雌性無胸腺ヌードマウス(Envigo、Harlan laboratories)に皮下注射する。代替のマウス系統を利用して、MDAMB468(NOD SCID Gamma、Jackson labs)、CT26およびEMT6(BALB/c、Envigo、Harlan Laboratories)異種移植片を樹立する。腫瘍を〜300〜500mm3の所望の大きさに到達させた後、動物は、有効性試験のための6〜8のグループに無作為に分けられる。試験化合物は、指示された用量および計画で強制経口投与(PO)により投与される。腫瘍増殖および体重を経時的にモニターして、有効性および毒性の徴候を評価する。
この試験の目的は、本発明の化合物についての潜在的な予測バイオマーカーを評価することである。
A.RPMI1640(Gibco11835、Gibco22400−089、またはHyclone cat#SH30027)+10%FBS(Gibco cat#10082)
B.L−グルタミン(Thermo cat#SH30022)+NaPyr+NEAA+HEPES+10%FBS(Gibco cat#10082)を含むDMEM
C.HEPESおよびL−グルタミン(Gibco22400+1mMピルビン酸ナトリウム+10%FBS(Gibco cat#10082)を含むRPMI1640。
D.F−12K培地(cat#30−2004)+10%FBS(Gibco cat#10082)
E.EMEM(CellGro cat#17−305−CV)+L−Glutamine+Na Pyruvate+Na Bicarbonate+10%FBS(Gibco cat#10082)
F.EMEM(CellGro cat#17−305−CV)+L−Glutamine+Na Pyruvate+Na Bicarbonate+NEAA+10%FBS(Gibco cat#10082)
G.DMEM(Gibco11995)+1mMピルビン酸ナトリウム+10%FBS(Gibco cat#10082)
H.DMEM高グルコース(Hyclone cat#SH30022)+10%HI FBS(Gibco cat#10082)+1X NEAA(Hyclone SH30328)
I.ATCC変性RPMI1640(Gibco A1049101)+1mMピルビン酸ナトリウム+10%FBS(Gibco cat#10082)
J.McCoy’s 5A+10%FBS(Gibco cat#10082)
K.DMEM(Gibco11965)+10%FBS
L.アール塩入りMEMイーグル(Gibco11095−080)+1%NEAA+1%NaPyr+10%FBS(Gibco cat#10082)
M.L−グルタミンおよびHEPES+10%熱不活性化FBSを含むRPMI−1640
N.L−グルタミンを含むDMEM(Thermo cat#SH30022)+ピルビン酸ナトリウム+10%FBS(Gibco cat#10082)
O.MEM(Gibco11095)+ピルビン酸ナトリウム+NEAA+10%FBS(Gibco cat#10082)
P.HEPESおよびL−グルタミン(Thermo SH30255.01またはGibco11835)を含むRPMI1640+1mMピルビン酸ナトリウム+10%FBS(Gibco cat#10082)
Q.DMEM:F12w/2.5mM L−グルタミン、15mM HEPES+0.5mM NaPyruv+10%FBS
R.49%RPMI1640+49%ハムのF12+2%h.i.FBS
S.45%RPMI1640+45%ハムのF12+10%h.i.FBS
T.DMEM(Gibco11965)+1mMピルビン酸ナトリウム+5%FBS(Gibco cat#10082)
U.LeibovitzのL15(Gibco cat#11415−064)+10%FBS(Gibco cat#10082)、CO2なし
V.高Glu&L−gln+10%熱不活性化FBS+NaPyr+NEAA+HEPESを用いたDMEM
W.DMEM:F12(1:1)+ITS+10nMヒドロコルチゾン+10nMβ−エストラジオール+4.5mM L−グルタ+5%FBS(Gibco cat#10082)
X.L−グルタミンとHEPES+10%FBSを含むRPMI−1640
Y.HEPESおよびL−グルタミン(Gibco22400)+1mMピルビン酸ナトリウム+NEAA+20%FBS(Gibco cat#10082)を含むRPMI1640
Z.DMEM+2mMグルタミン+1mMピルビン酸ナトリウム(NaP)+20IU/lウシインスリン+10%FBS(Gibco cat#10082)
AA.WilliamのEメディア(Gibco cat#12551)+10%FBS
BB.MEM+10%FBS+NaPyr+NEAA+HEPES+1.5g/L NaHCO3
CC.McCoy’s 5A(Gibco16600)+15%FBS(Gibco cat#10082)
DD.1:1MEM(11095):F12(CellGro10−080−CV)+10%FBS(Gibco cat#10082)
EE.グルタミンおよびHEPES(Hyclone cat#SH30255)を含むRPMI−1640+10%FBS(Gibco cat#16000)+1X NaPyr
FF.Iscoveの改良型ダルベッコ培地、L−グルタミン、25mMHEPES[GIBCO12440−053]+20%FBS
GG.HEPESおよびL−グルタミン(フェノールレッドフリー)+1mMピルビン酸ナトリウム+10%FBS(Gibco cat#10082)を含むRPMI1640
HH.1:1ハムF12:DMEM+L−グルタミン+5%FBS(Gibco cat#10082)
II.RPMI−1640(Hyclone cat#SH30027)+10%熱不活性化FBS(Gibco cat#10082)
JJ.1:1の最終濃度1.5g/Lの重炭酸ナトリウムを含有するMCDB105培地と2.2g/Lの重炭酸ナトリウム+15%FBSを含有する培地199との混合物
本発明は次の態様を含む。
(1)式(I)の化合物
(2)式(II)の請求項1に記載の化合物
(3)式(II)の上記(2)に記載の化合物
(5)式(III)の上記(4)に記載の化合物
(7)[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートヘミエジシル酸塩水和物である、上記(2)に記載の化合物または塩。
(8)[(3R)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートベシル酸塩である、上記(4)に記載の化合物または塩。
(9)[(3R)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートヘミエジシル酸塩水和物である、上記(4)に記載の化合物または塩。
(10)結晶性[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートベシル酸塩である、上記(2)または上記(6)に記載の化合物または塩。
(11)CuKα線を使用して、2θ±0.2°において、12.4°、17.3°、および15.8°からなる群から選択される1つ以上のピークと組み合わせた21.5°で生じる特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートベシル酸塩である、上記(10)に記載の化合物または塩。
(12)結晶性[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートヘミエジシル酸塩水和物である、上記(2)または上記(7)に記載の化合物または塩。
(13)CuKα線を使用して、2θ±0.2°において、21.5°、16.7°、および15.2°からなる群から選択される1つ以上のピークと組み合わせた18.5°で生じる特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートヘミエジシル酸塩水和物である、上記(12)に記載の化合物または塩。
(14)結晶性[(3R)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートベシル酸塩である、上記(4)または(8)に記載の化合物または塩。
(15)結晶性[(3R)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートヘミエジシル酸塩水和物である、上記(4)または(9)に記載の化合物または塩。
(16)上記(1)〜(15)のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
(17)1つ以上の他の治療薬を含む、上記(16)に記載の薬学的組成物。
(18)尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、または神経膠腫を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の上記(1)〜(15)のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
(19)前記癌が、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、または胃癌である、上記(18)に記載の方法。
(20)前記癌が、乳癌である、上記(18)または(19)に記載の方法。
(21)患者における、尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、膵臓癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、肉腫、皮膚癌、または神経膠腫を治療する方法であって、前記患者からの生物学的試料においてARID1A、KMT2C、KMT2DまたはRB1遺伝子における少なくとも1つの機能喪失変異の存在を試験することと、前記試料が前記機能喪失変異について陽性であると試験された場合に、前記患者に治療有効量の上記(1)〜(15)のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法。
(22)患者における、尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、膵臓癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、肉腫、皮膚癌、または神経膠腫を治療する方法であって、前記患者からの生物学的試料がARID1A、KMT2C、KMT2DまたはRB1遺伝子における少なくとも1つの機能喪失変異を含有するという条件で、前記患者に治療有効量の上記(1)〜(15)のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
(23)患者における、尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、膵臓癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、肉腫、皮膚癌、または神経膠腫を治療する方法であって、前記患者からの生物学的試料がARID1A、KMT2C、KMT2DまたはRB1遺伝子における少なくとも1つの機能喪失変異について陽性であると試験された場合に、前記患者が治療のために選択されるという条件で、前記患者に治療有効量の上記(1)〜(15)のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
(24)前記化合物または塩が、[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートまたはその薬学的に許容される塩である、上記(18)〜(23)のいずれか一項に記載の方法。
(25)前記化合物または塩が、[(3R)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートまたはその薬学的に許容される塩である、上記(18)〜(23)のいずれか一項に記載の方法。
(26)前記塩が、ベシル酸塩である、上記(18)〜(25)のいずれか一項に記載の方法。
(27)前記塩が、ヘミエジシル酸塩水和物である、上記(18)〜(25)のいずれか一項に記載の方法。
(28)前記生物学的試料が、腫瘍試料であり、前記試料が、ゲノム/DNA配列決定によってアッセイされる、上記(21)〜(27)のいずれか一項に記載の方法。
(29)前記試料が、前記化合物または塩を前記患者に最初に投与する前に、前記患者から得られる、上記(21)〜(28)のいずれか一項に記載の方法。
(30)前記遺伝子が、ARID1A遺伝子である、上記(21)〜(29)のいずれか一項に記載の方法。
(31)前記遺伝子が、KMT2C遺伝子である、上記(21)〜(29)のいずれか一項に記載の方法。
(32)前記遺伝子が、KMT2D遺伝子である、上記(21)〜(29)のいずれか一項に記載の方法。
(33)前記遺伝子が、RB1遺伝子である、上記(21)〜(29)のいずれか一項に記載の方法。
(34)治療に使用するための、上記(1)〜(15)のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
(35)尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、膵臓癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、肉腫、皮膚癌、または神経膠腫の治療に使用するための、上記(1)〜(15)のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
(36)前記癌が、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、または胃癌である、上記(35)に記載の使用のための化合物または塩。
(37)前記癌が、乳癌である、上記(35)または(36)に記載の使用のための化合物または塩。
(38)前記患者からの生物学的試料を使用してインビトロアッセイを行うことと、ARID1A、KMT2C、KMT2DおよびRB1遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異の存在を決定することと、遺伝子のいずれかにおける少なくとも1つの不活性化変異が存在する場合に、前記患者に治療有効量の前記化合物またはその塩を投与することと、もまた含む、上記(34)〜(37)のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
(39)前記生物学的試料が、腫瘍試料であり、前記試料が、ゲノム/DNA配列決定によってアッセイされる、上記(38)に記載の使用のための化合物またはその塩。
(40)前記試料が、前記化合物またはその塩を前記患者に最初に投与する前に、前記患者から得られる、上記(38)または(39)に記載の使用のための化合物またはその塩。
(41)ARID1A遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が治療のために選択される、上記(34)〜(40)のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
(42)KMT2C遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が治療のために選択される、上記(34)〜(40)のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
(43)KMT2D遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が治療のために選択される、上記(34)〜(40)のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
(44)RB1遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が治療のために選択される、上記(34)〜(40)のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
(45)前記化合物またはその塩が、約1mg〜2gの用量で前記患者に投与される、上記(34)〜(44)のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
(46)尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、膵臓癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、肉腫、皮膚癌、または神経膠腫を治療するための薬剤の製造における、上記(1)〜(15)のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(47)前記癌が、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、または胃癌からなる群から選択される、上記(46)に記載の使用。
(48)前記患者からの生物学的試料を使用してインビトロアッセイを行うことと、ARID1A、KMT2C、KMT2DおよびRB1遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異の存在を決定することと、前記遺伝子のいずれかにおける少なくとも1つの不活性化変異が存在する場合に、前記患者に治療有効量の前記化合物またはその塩を投与することと、もまた含む、上記(46)または(47)に記載の使用。
(49)前記生物学的試料が、腫瘍試料であり、前記試料が、ゲノム/DNA配列決定によってアッセイされる、上記(48)に記載の使用。
(50)前記試料が、前記化合物またはその塩を前記患者に最初に投与する前に、前記患者から得られる、上記(46)〜(49)のいずれか一項に記載の使用。
(51)ARID1A遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が選択される、上記(46)〜(50)のいずれか一項に記載の使用。
(52)KMT2C遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が選択される、上記(46)〜(50)のいずれか一項に記載の使用。
(53)KMT2D遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が選択される、上記(46)〜(50)のいずれか一項に記載の使用。
(54)RB1遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が選択される、上記(46)〜(50)のいずれか一項に記載の使用。
(55)前記化合物またはその塩が、約1mg〜2gの用量で前記患者に投与される、上記(46)〜(50)のいずれか一項に記載の使用。
Claims (55)
- 式(I)の化合物
- 式(II)の請求項1に記載の化合物
- 式(II)の請求項2に記載の化合物
- 式(III)の請求項1に記載の化合物
- 式(III)の請求項4に記載の化合物
- [(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートベシル酸塩である、請求項2に記載の化合物または塩。
- [(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートヘミエジシル酸塩水和物である、請求項2に記載の化合物または塩。
- [(3R)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートベシル酸塩である、請求項4に記載の化合物または塩。
- [(3R)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートヘミエジシル酸塩水和物である、請求項4に記載の化合物または塩。
- 結晶性[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートベシル酸塩である、請求項2または請求項6に記載の化合物または塩。
- CuKα線を使用して、2θ±0.2°において、12.4°、17.3°、および15.8°からなる群から選択される1つ以上のピークと組み合わせた21.5°で生じる特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートベシル酸塩である、請求項10に記載の化合物または塩。
- 結晶性[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートヘミエジシル酸塩水和物である、請求項2または請求項7に記載の化合物または塩。
- CuKα線を使用して、2θ±0.2°において、21.5°、16.7°、および15.2°からなる群から選択される1つ以上のピークと組み合わせた18.5°で生じる特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートヘミエジシル酸塩水和物である、請求項12に記載の化合物または塩。
- 結晶性[(3R)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートベシル酸塩である、請求項4または請求項8に記載の化合物または塩。
- 結晶性[(3R)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートヘミエジシル酸塩水和物である、請求項4または請求項9に記載の化合物または塩。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
- 1つ以上の他の治療薬を含む、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、または神経膠腫を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、または胃癌である、請求項18に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌である、請求項18または請求項19に記載の方法。
- 患者における、尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、膵臓癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、肉腫、皮膚癌、または神経膠腫を治療する方法であって、前記患者からの生物学的試料においてARID1A、KMT2C、KMT2DまたはRB1遺伝子における少なくとも1つの機能喪失変異の存在を試験することと、前記試料が前記機能喪失変異について陽性であると試験された場合に、前記患者に治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法。
- 患者における、尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、膵臓癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、肉腫、皮膚癌、または神経膠腫を治療する方法であって、前記患者からの生物学的試料がARID1A、KMT2C、KMT2DまたはRB1遺伝子における少なくとも1つの機能喪失変異を含有するという条件で、前記患者に治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 患者における、尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、膵臓癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、肉腫、皮膚癌、または神経膠腫を治療する方法であって、前記患者からの生物学的試料がARID1A、KMT2C、KMT2DまたはRB1遺伝子における少なくとも1つの機能喪失変異について陽性であると試験された場合に、前記患者が治療のために選択されるという条件で、前記患者に治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記化合物または塩が、[(3S)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートまたはその薬学的に許容される塩である、請求項18〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物または塩が、[(3R)−1−[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル]ピロリジン−3−イル]4−[(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートまたはその薬学的に許容される塩である、請求項18〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩が、ベシル酸塩である、請求項18〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩が、ヘミエジシル酸塩水和物である、請求項18〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、腫瘍試料であり、前記試料が、ゲノム/DNA配列決定によってアッセイされる、請求項21〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、前記化合物または塩を前記患者に最初に投与する前に、前記患者から得られる、請求項21〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子が、ARID1A遺伝子である、請求項21〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子が、KMT2C遺伝子である、請求項21〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子が、KMT2D遺伝子である、請求項21〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子が、RB1遺伝子である、請求項21〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 治療に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、膵臓癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、肉腫、皮膚癌、または神経膠腫の治療に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 前記癌が、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、または胃癌である、請求項35に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記癌が、乳癌である、請求項35または36に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記患者からの生物学的試料を使用してインビトロアッセイを行うことと、ARID1A、KMT2C、KMT2DおよびRB1遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異の存在を決定することと、遺伝子のいずれかにおける少なくとも1つの不活性化変異が存在する場合に、前記患者に治療有効量の前記化合物またはその塩を投与することと、もまた含む、請求項34〜37のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
- 前記生物学的試料が、腫瘍試料であり、前記試料が、ゲノム/DNA配列決定によってアッセイされる、請求項38に記載の使用のための化合物またはその塩。
- 前記試料が、前記化合物またはその塩を前記患者に最初に投与する前に、前記患者から得られる、請求項38または39に記載の使用のための化合物またはその塩。
- ARID1A遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が治療のために選択される、請求項34〜40のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
- KMT2C遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が治療のために選択される、請求項34〜40のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
- KMT2D遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が治療のために選択される、請求項34〜40のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
- RB1遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が治療のために選択される、請求項34〜40のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
- 前記化合物またはその塩が、約1mg〜2gの用量で前記患者に投与される、請求項34〜44のいずれか一項に記載の使用のための化合物またはその塩。
- 尿路上皮癌、子宮癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、肝胆癌、膵臓癌、子宮頸癌、前立腺癌、血液癌、肉腫、皮膚癌、または神経膠腫を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記癌が、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、または胃癌からなる群から選択される、請求項46に記載の使用。
- 前記患者からの生物学的試料を使用してインビトロアッセイを行うことと、ARID1A、KMT2C、KMT2DおよびRB1遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異の存在を決定することと、前記遺伝子のいずれかにおける少なくとも1つの不活性化変異が存在する場合に、前記患者に治療有効量の前記化合物またはその塩を投与することと、もまた含む、請求項46または47に記載の使用。
- 前記生物学的試料が、腫瘍試料であり、前記試料が、ゲノム/DNA配列決定によってアッセイされる、請求項48に記載の使用。
- 前記試料が、前記化合物またはその塩を前記患者に最初に投与する前に、前記患者から得られる、請求項46〜49のいずれか一項に記載の使用。
- ARID1A遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が選択される、請求項46〜50のいずれか一項に記載の使用。
- KMT2C遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が選択される、請求項46〜50のいずれか一項に記載の使用。
- KMT2D遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が選択される、請求項46〜50のいずれか一項に記載の使用。
- RB1遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する患者が選択される、請求項46〜50のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物またはその塩が、約1mg〜2gの用量で前記患者に投与される、請求項46〜50のいずれか一項に記載の使用。
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