JP2019535688A - カリクレイン阻害剤のプロドラッグ - Google Patents

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Abstract

カリクレインの阻害剤である、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩を開示する。そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに後天性もしくは遺伝性血管性浮腫、または異常なカリクレイン活性を特徴とする他の疾患および状態の治療および予防における本化合物および本組成物の使用を含む方法も提供する。（Ｉ）（ＩＩ）（ＩＩＩ）【化１】

Description

関連出願
本出願は、２０１６年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／４１５，２０２号の優先権の利益を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）は、染色体１１ｑに位置するＣ１エステラーゼ阻害因子（Ｃ１ＩＮＨ）遺伝子の変異によって引き起こされる深刻で命を脅かす可能性のある希な遺伝子病である。診断された症例の４分の１が新たな変異から生じるが、ＨＡＥは常染色体優性状態として遺伝する。ＨＡＥは欧州では奇病として分類されており、推定有病率は５万人に１人である。ＨＡＥを有する個人は、顔面、喉頭、胃腸管、四肢、または生殖器の有痛性皮下または粘膜下浮腫の再発性急性発作に見舞われ、治療しない場合には最大で５日間続く場合がある。発作は頻度、重篤度、および部位によって異なり、生命を脅かし得る。窒息する可能性がある喉頭の発作は、最も大きな危険性をもたらす。腹部の発作は特に有痛性であり、しばしば探索的処置または不必要な手術へとつながる。顔面および抹消発作は外観を損なわせ、衰弱させる。
ＨＡＥはいくつかのサブタイプを有する。Ｉ型ＨＡＥは低レベルのＣ１阻害因子を生成するＣ１ＩＮＨ遺伝子変異によって定義されるのに対して、ＩＩ型ＨＡＥは正常レベルの無効な（ｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）Ｃ１タンパク質を生成する変異によって定義される。ＩＩＩ型ＨＡＥは、第ＸＩＩ因子として既知であるセリンプロテアーゼをコードするＦ１２遺伝子の変異によって引き起こされる別個の発病機序を有する。ＨＡＥのサブタイプを区別し、ＨＡＥを他の血管性浮腫から区別するための診断基準は、本明細書に参照により組み込まれるＡｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ ｌｍｍｕｎｏｌ ２００８；１００（Ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ３０−Ｓ４０ ａｎｄ Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ ｌｍｍｕｎｏｌ ２００４；１１４：６２９−３７に見出すことができる。
現在のＨＡＥ治療は２つの主な種類に分類される。アンドロゲンおよび抗線溶薬を含むより古い非特異的治療は、特に女性において、重大な副作用に関連する。新しい治療は、疾患の分子病理学の理解、すなわち、Ｃ１ＩＮＨがヒト血漿中のカリクレインの最重要の阻害因子であり、Ｃ１ＩＮＨの欠乏がカリクレイン−ブラジキニンカスケードの対立しない（ｕｎｏｐｐｏｓｅｄ）活性化を引き起こし、ブラジキニンが発作の特徴である局所的に増加した血管透過性の最も重要な媒介物であるという理解に基づく。
認可された療法としては、精製血漿由来Ｃ１ＩＮＨ（Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）、ベリナート（Ｂｅｒｉｎｅｒｔ））、組換えペプチドカリクレイン阻害剤エカランチド（Ｋａｌｂｉｔｏｒ（登録商標））、およびブラジキニン受容体Ｂ２阻害剤イカチバント（Ｆｉｒａｚｙｒ（登録商標））が挙げられる。現在利用可能な標的療法は全て、静脈内または皮下注射によって投与される。現在、ＨＡＥのための経口による特定の標的長期療法はない。
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の送達経路は多く存在する。一般に、経口投与経路は、限定するものではないが、患者の便利さ、投与タイミングの柔軟性、投与部位、および非侵襲性などの利点のために好まれる。経口投与はまた、間欠的静脈内注入と比較して長期間の薬物曝露を提供し、これはスケジュール依存的効力を有する薬物に重要であり得る。例えば、半減期が短い薬物は、持続注入または持続経口投与のいずれかによってより長い曝露時間を達成することができる。経口療法の使用はさらに、入院患者および外来患者ケアサービスの医療財源費用を削減する可能性を有する。
製薬業界では、多くのＡＰＩが、経口経路によっては効果的に投与することができないことが既知である。これらの化合物が経口経路により投与することができない主な理由は以下の通りである：ａ）急速な酵素的および代謝分解、ｂ）化学的および／もしくは生物学的に不安定であること、ｃ）水性媒体中での溶解性が低いこと、ならびに／またはｄ）胃腸管における透過性が制限されること。そのような化合物について、主に筋肉内または皮下注射による、非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）投与などの非経口（ｎｏｎ−ｏｒａｌ）送達経路を開発し得る。しかしながら、非経口投与は患者および医療提供者に不利な点をもたらし、この理由から、そのような化合物の経口投与経路などの代替投与経路を開発することが重要である。
経口投与経患者にとって最も便利で最も経済的である一方、経口経路による投与のための製剤の設計は多くの厄介な問題を伴う。ＡＰＩが経口経路による投与に好適な製剤へと製剤化され得る容易性を予測するためのいくつかの方法が利用可能である。そのような方法としては、リピンスキーの法則（ルールオブファイブ（Ｒｕｌｅ ｏｆ Ｆｉｖｅ）とも称する）、および生物薬剤学薬物動態分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＢＤＤＣＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＤＤＣＳは、ＡＰＩを溶解性および透過性に応じて４つのクラスに分類する。クラスＩのＡＰＩは高い溶解性および高い透過性を有し、クラスＩＩのＡＰＩは低い溶解度および高い透過性を有し、クラスＩＩＩのＡＰＩは高い溶解性および低い透過性を有し、クラスＩＶのＡＰＩは低い溶解性および低い透過性を有する。ＢＤＤＣＳにおける高いクラスのＡＰＩは、効果的で薬学的に許容される製品へと製剤化する際に低いクラスのＡＰＩよりも大きな課題に直面する。４つのクラスのうち、クラスＩＶに分類されるＡＰＩは、溶解性および透過性の両方の問題に対処しなければならないので、有効量のＡＰＩを送達することができる経口経路による投与用製剤へと製剤化するのに最も困難である（ＢＤＤＣＳが化学的安定性に本質的に対処しないことに留意されたい）。薬物開発におけるＢＤＤＣＳの役割は、概して、Ｌ．Ｚ．ＢｅｎｅｔＪ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２０１３，１０２（１），３４−４２に記載されている。
リピンスキーの法則（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．４６（１−３）：３−２６）に記載される）は、一般に、経口経路による投与用の製剤の開発を成功するために、ＡＰＩが以下の基準の１つより多くの違反事項を有してはならないことを述べている：
ｉ）５以下の水素結合供与体（窒素または酸素原子と１つ以上の水素原子）、
ｉｉ）１０以下の水素結合受容体（窒素または酸素原子）、
ｉｉｉ）５００ダルトン未満の分子量、および
ｉｖ）５以下のオクタノール−水分配係数ｌｏｇＰ。
ある特定のカリクレイン阻害剤が、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１６／０２９２１４号に記載されている。これらの化合物は、遺伝性血管性浮腫およびカリクレイン活性の調節不全に関連する他の障害を治療することについて治療可能性を有する。経口投与に適し、かつ良好なバイオアベイラビリティーなどの特性を示す、そのようなカリクレイン阻害剤のさらなる類似体を開発する必要がある。
ある特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2019535688
 式中、各々の場合に独立して、
Ｚは、ＯＲ１またはＮＨ（ＯＨ）を表し、
Ｒ１は、
Figure 2019535688
 −Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３、またはヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルにより任意選択で置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｂは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｍは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（ＣＨ３）を表し、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５、または
Figure 2019535688
 を表し、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５、または
Figure 2019535688
 を表し、
あるいは、Ｒ２およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−オン基を形成し、
Ｌは、各々の場合に独立して、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（ＣＨ３）を表し、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３は、アミノ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アラルキル、またはシクロアルキルを表し、
Ｒ４は、各々の場合に独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、およびシリルエーテルからなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｒ５は、各々の場合に独立して、アミノ、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシにより任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはポリエーテル鎖からなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
ｎは、１または２を表し、
ただし、Ｒ２およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではなく、
ただし、ＺがＯＲ１であり、Ｒ１がエチルまたは２−（モルホリノ）エチルである場合、Ｒ４はヘキシルまたはブチルではない。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2019535688
 式中、各々の場合に独立して、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５、または
Figure 2019535688
 を表し、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５、または
Figure 2019535688
 を表し、
あるいは、Ｒ２およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−オン基を形成し、
Ｌは、各々の場合に独立して、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（ＣＨ３）を表し、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ４は、各々の場合に独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、およびシリルエーテルからなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｒ５は、各々の場合に独立して、アミノ、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシにより任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはポリエーテル鎖からなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
ｎは、１または２を表し、
ただし、Ｒ２およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではなく、
式（ＩＩ）の化合物は、
Figure 2019535688
 ではない。
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2019535688
 式中、各々の場合に独立して、
Ｚは、ＯＲ１またはＮＨ（ＯＨ）を表し、
Ｒ１は、
Figure 2019535688
 、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３、またはヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルにより置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｂは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｍは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（ＣＨ３）を表し、
Ｒ３は、アミノ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アラルキル、またはシクロアルキルを表し、
ただし、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の表から選択されない。
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
ある特定の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある態様において、本発明は、後天性血管性浮腫または遺伝性血管性浮腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、カリクレインの異常な活性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本明細書に記載の本発明はまた、血液凝固を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
カリクレインの阻害剤が報告されており、これは後天性血管性浮腫または遺伝性血管性浮腫の治療における使用に好適な治療方法および組成物において有用である。カリクレインの異常な活性を特徴とする疾患または状態を治療または予防するのに有用な式（Ｉ）の化合物を本明細書に提供する。
定義
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法的目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「ある要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
用語「ヘテロ原子」は、当該分野において認知されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。例示的なヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、およびセレンが挙げられ、代替的には酸素、窒素、または硫黄が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は専門用語であり、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を指す。ある特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格中に約３０個以下（例えば、直鎖についてＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖についてＣ３〜Ｃ３０）、あるいは、約２０個以下、または１０個以下の炭素原子を有する。ある特定の実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基を指す。ある特定の実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、例えば、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基を意味する。ある特定の実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ３〜Ｃ１２分枝鎖アルキル基を指す。ある特定の実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ３〜Ｃ８分枝鎖アルキル基を指す。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、それぞれが３〜１２個の炭素原子を有する、単環式もしくは二環式または架橋された飽和炭素環を意味する。ある特定のシクロアルキルは、５〜１２個の炭素原子をそれらの環構造中に有し、６〜１０個の炭素を環構造中に有する。好ましくは、シクロアルキルは、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、これは３〜７個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環を表す。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系としては、架橋された単環式環および縮合二環式環が挙げられる。架橋単環式環は、単環式環の２個の隣接していない炭素原子が１〜３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋（すなわち、式−（ＣＨ２）ｗ−、式中、ｗは１、２、または３である）によって連結されている単環式シクロアルキル環を含む。二環式環系の代表例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合される単環式シクロアルキルを含む。架橋または縮合された二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環中に含まれる任意の炭素原子を通じて親分子部分に結合する。シクロアルキル基は任意選択で置換される。ある特定の実施形態において、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合された５または６員単環式シクロアルキル環であり、この縮合二環式シクロアルキルは任意選択で置換される。
本明細書で使用する用語「（シクロアルキル）アルキル」は、１つ以上のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの例はシクロヘキシルメチル基である。
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、完全に飽和することができ、または１つ以上の不飽和単位を含有することができ、疑義を避けるために不飽和度は芳香環系をもたらさず、窒素、酸素または硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２個の原子を有する、単環式、二環式、および三環式環を含むがこれらに限定されない、非芳香族環系のラジカルを指す。例示目的のためであって、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではないが、以下が複素環式環の例である：アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、チエチル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、ジチエタニル、ジチエニル、ジオキサラニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニル。ヘテロシクロアルキル基は、以下に記載するように１つ以上の置換基によって任意選択で置換される。
本明細書で使用する「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」という用語は、１つ以上のヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクリル）基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素を含有し、かつ２個の水素の除去により形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルの代表例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基の不飽和結合（複数可）は、本部分の中のどこに位置してもよく、二重結合（複数可）について（Ｚ）構造または（Ｅ）構造のいずれかを有し得る。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキレン」は、当該分野において認知されており、本明細書で使用する場合、上に定義されるアルキル基の２個の水素原子を除去することによって得られるジラジカルに関する。一実施形態において、アルキレンは二置換のアルカン、すなわち、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）等）、シアノ等といった置換基で、２つの位置において置換されたアルカンを指す。すなわち、一実施形態においては、「置換アルキル」は「アルキレン」である。
用語「アミノ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、非置換アミンおよび置換アミンの両方、例えば、一般式：
Figure 2019535688
 式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｄを表すか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させ、Ｒｄはアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、ｘはゼロまたは１〜８の範囲の整数である、によって表すことができる部分を指す。ある特定の実施形態において、ＲａまたはＲｂのうちの１つのみがカルボニルであることができ、例えば、Ｒａ、Ｒｂ、および窒素は一緒になってイミドを形成しない。他の実施形態において、ＲａおよびＲｂ（および任意選択でＲｃ）は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｄを表す。ある特定の実施形態において、用語「アミノ」は−ＮＨ２を指す。
ある特定の実施形態において、用語「アルキルアミノ」は−ＮＨ（アルキル）を指す。
ある特定の実施形態において、用語「ジアルキルアミノ」は−Ｎ（アルキル）２を指す。
本明細書で使用する用語「アミド」は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を意味し、該アミド基は窒素を通して親分子部分に結合される。アミドの例としては、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−などのアルキルアミドが挙げられる。
用語「アシル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、ＲＣＯ−の形態の任意の基またはラジカルを指し、ここでＲは、任意の有機基、例えばアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルである。代表的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイル、およびマロニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、用語「アミノアルキル」はアミノメチル基を指す。
用語「アミノアシル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、１つ以上のアミノ基で置換されたアシル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノチオニル」は、ＲＣ（Ｏ）−のＯが硫黄によって置き換えられ、したがってＲＣ（Ｓ）−という形態である、アミノアシルの類似物を指す。
用語「ホスホリル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、一般に、式：
Figure 2019535688
 （式中、Ｑ５０はＳまたはＯを表し、Ｒ５９は水素、低級アルキル、またはアリールを表し、例えば、−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）−または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である）によって表すことができる。例えばアルキルを置換するのに使用される場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式：
Figure 2019535688
 （式中、Ｑ５０およびＲ５９は、各々独立して、上記で定義した通りであり、Ｑ５１はＯ、Ｓ、またはＮを表し、例えば、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＭｅまたは−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である）によって表すことができる。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
本明細書で使用する用語「アミノホスホリル」は、本明細書で定義される少なくとも１個のアミノ基で置換されたホスホリル基、例えば、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＭｅ２を指す。
本明細書で使用する「アジド」または「アジド」という用語は、−Ｎ３基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」は−Ｃ（＝Ｓ）−を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルホスホリル」は、本明細書に定義される少なくとも１つのアルキル基で置換されたホスホリル基を指し、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｍｅである。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルチオ」はアルキル−Ｓ−を指す。用語「（アルキルチオ）アルキル」は、アルキルチオ基によって置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
用語「アリール」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、単環式、二環式、および多環式芳香族炭化水素基、例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン、およびピレンを含む。典型的には、アリール基は６〜１０個の炭素環原子を含有する（すなわち、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）。芳香族環は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル等）、シアノ等といった１つ以上の置換基で、１つ以上の環の位置において置換されてもよい。用語「アリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環にとって共通である（これらの環は「縮合環」である）、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つは芳香族炭化水素であり、例えば他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ある特定の実施形態において、用語「アリール」はフェニル基を指す。
用語「ヘテロアリール」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、環構造中の窒素、酸素、または硫黄等の１つ以上のヘテロ原子を含む合計３〜１２個の原子を有する、単環式、二環式、および多環式の芳香族基を指す。例示的ヘテロアリール基としては、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリル、またはトロパニル等が挙げられる。「ヘテロアリール」は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル等）、シアノ等といった１つ以上の置換基で、１つ以上の環の位置において置換されてもよい。用語「ヘテロアリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環にとって共通である（これらの環は「縮合環」である）、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つは、環構造中に１つ以上のヘテロ原子を有する芳香族基であり、例えば他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、本部分がアルキル基を通じて親分子に付加された、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
用語「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、アルキル基を通じて親分子部分に付加された、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書に定義される−Ｃ（＝Ｏ）−によって表される、カルボニル基を通じて親分子に付加された、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルカルボニル」は、本明細書に定義されるカルボニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アリールカルボニル」は、本明細書に定義されるカルボニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表例としては、ベンゾイルおよび（２−ピリジニル）カルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルカルボニルオキシ」および「アリールカルボニルオキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキルカルボニルまたはアリールカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例としては、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。アリールカルボニルオキシの代表例としては、フェニルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケノキシ」または「アルケノキシル」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルケニル基を意味する。アルケノキシルの代表例としては、２−プロペン−１−オキシル（すなわち、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−）およびビニルオキシ（すなわち、ＣＨ２＝ＣＨ−Ｏ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるヘテロアリール基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリル」は、３〜１２個の炭素原子を含有する単環式または多環式（例えば、二環式、三環式等）炭化水素ラジカルを意味し、これは、完全に飽和であるか、あるいは１つ以上の不飽和結合を有する（疑義の回避のために、不飽和度は芳香族環系（例えばフェニル）をもたらすわけではない）。カルボシクリル基の例としては、１−シクロプロピル、１−シクロブチル、２−シクロペンチル、１−シクロペンテニル、３−シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、および２−シクロペンテニルメチルが挙げられる。
用語「シアノ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−ＣＮを指す。
用語「ハロ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、水素の一部または全てがハロゲン原子で置き換えられた、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
用語「ヒドロキシ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−ＯＨを指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書に定義されるアルキル基を通じて親分子部分に付加される、本明細書に定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「シリル」は、シリル（Ｈ３Ｓｉ−）基のヒドロカルビル誘導体（すなわち、（ヒドロカルビル）３Ｓｉ−）を含み、ここでヒドロカルビル基は、炭化水素、例えば、エチル、フェニルから水素原子を除去することによって形成される一価基である。ヒドロカルビル基は、いくつかのシリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）を提供するように変化させることができる、異なる基の組み合わせであり得る。
本明細書で使用する場合、用語「シリルオキシ」は、酸素原子を通じて親分子に付加される、本明細書に定義されるシリル基を意味する。
本発明の組成物中に含有されるある特定の化合物は、特定の幾何形態または立体異性形態で存在し得る。加えて、本発明の化合物は光学活性でもあり得る。本発明は、シス異性体およびトランス異性体、（Ｒ）および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、全てのそのような化合物が、本発明の範囲内に入ることを企図するものである。追加の非対称の炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在し得る。全てのそのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、このエナンチオマーは不斉合成によって、あるいはキラル補助剤での誘導によって調製することができ、ここでは、結果として得られたジアステレオ異性の混合物が分離され、補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。代替的には、分子がアミノ等の塩基性官能基またはカルボキシル等の酸性官能基を含有する場合、適当な光学活性酸または塩基とともにジアステレオ異性の塩を形成し、その後、当該技術分野において周知の分別結晶またはクロマトグラフ的手段によって形成されたそのジアステレオ異性体の解像を行い、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。
「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従い、かつその置換が、安定した化合物、例えば再配列、断片化、分解、環化、脱離、または他の反応等による転換を自然発生的には受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。
用語「置換された」はまた、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことも企図される。広義の態様において、許容される置換基は、有機化合物の、非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。例示的置換基としては、例えば、本明細書で上記のものが挙げられる。許容される置換基は１つ以上であり得、また適当な有機化合物について同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。本発明は、いかなる様式においても、有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図するものではない。
本明細書で使用する場合、用語「保護基」は、反応性である可能性のある官能基を望ましくない化学的変質から保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエステル、ならびにそれぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基化学の分野は、（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）に概説されている。発明化合物の保護された形態は本発明の範囲内に含まれる。
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ Ｅｄ．，１９８６−８７の表紙裏に従って特定される。
本明細書中の他の化学用語は、参照により本明細書に組み入れられるＴｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（ｅｄ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｓ．，１９８５），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏによって例示されるように、当技術分野における従来の用法に従って使用される。別に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が関係する分野の当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−スルホン酸、および他の酸を含む、無機酸または有機酸に由来する塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の形態は、塩を構成する分子の比が１：１ではない形態を含み得る。例えば、塩は、式Ｉの化合物１分子当たり２分子の塩酸等のように、塩基１分子当たり２分子以上の無機酸または有機酸を含んでもよい。別の例として、塩は、酒石酸１分子当たり２分子の式Ｉの化合物等のように、塩基１分子当たり１分子未満の無機酸または有機酸を含んでもよい。
本明細書で使用する場合、用語「担体」および「薬学的に許容される担体」は、化合物が共に投与されるか、あるいは投与のために共に製剤化される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的に許容される担体の非限定的例としては、水、生理食塩水、および油等の液体、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレア等の固体が挙げられる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、香味剤、および着色剤を使用することができる。好適な医薬担体の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎに記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書で使用する場合、用語「治療する」は、対象における疾患または病態の進行を予防、停止、または遅延させるか、あるいはそれを排除することを意味する。一実施形態において、「治療する」は、対象における疾患または病態の進行を停止または遅延させるか、あるいはそれを排除することを意味する。一実施形態において、「治療する」は、対象における疾患または病態の少なくとも１つの客観的徴候を低減することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、所望の生物学的効果をもたらすのに十分な量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、所望の治療効果をもたらすのに十分な量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」は、客観的に測定可能な量または程度減少させることを意味する。様々な実施形態において、「阻害する」は、関連する対照と比較して、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５パーセント減少させることを意味する。一実施形態において、「阻害する」は、１００パーセント減少させること、すなわち停止または排除することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は哺乳動物を指す。様々な実施形態において、対象は、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、または非ヒト霊長類である。一実施形態において、対象はヒトである。
化合物
本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2019535688
 式中、各々の場合に独立して、
Ｚは、ＯＲ１またはＮＨ（ＯＨ）を表し、
Ｒ１は、
Figure 2019535688
 、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３、またはヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルにより置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｂは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｍは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（ＣＨ３）を表し、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５、または
Figure 2019535688
 を表し、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５、または
Figure 2019535688
 を表し、
あるいは、Ｒ２およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−オン基を形成し、
Ｌは、各々の場合に独立して、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（ＣＨ３）を表し、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３は、アミノ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アラルキル、またはシクロアルキルを表し、
Ｒ４は、各々の場合に独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、およびシリルエーテルからなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｒ５は、各々の場合に独立して、アミノ、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシにより任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはポリエーテル鎖からなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
ｎは、１または２を表し、
ただし、Ｒ２およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではなく、
ただし、ＺがＯＲ１であり、Ｒ１がエチルまたは２−（モルホリノ）エチルである場合、Ｒ４はヘキシルまたはブチルではない。
ある特定の実施形態において、ＺはＯＲ１を表す。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2019535688
 、
Figure 2019535688
 、または−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３表す。
ある特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈまたはメチルを表す。
ある特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１つはＨである。
ある特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１つはメチルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１はＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３を表す。ある特定のそのような実施形態において、Ｍは結合である。あるいは、ＭはＯであり得る。
さらなるそのような実施形態において、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、例えば、Ｒ３は（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルを表すことができる。
なおさらなるそのような実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルを表す。
なおさらなるそのような実施形態において、Ｒ３は、−ＮＨ２で任意選択で置換されたアラルキルを表す。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＨ２または−ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。例えば、Ｒ３は、−ＮＨ２またはＯＨで置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルを表すことができる。さらなるそのような実施形態において、Ｒ３は、ＮＨ２で置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルを表すことができる。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は
Figure 2019535688
 を表す。ある特定のそのような態様において、ＲｘはＨまたはメチルを表す。
ある実施態様において、Ｒ１は、ヒドロキシルにより任意選択で置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルを表す。
ある特定の実施形態において、Ｒ２はＨを表し、Ｒ６はＯＨを表す。
あるいは、ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５を表す。
例えば、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４を表すことができる。ある特定のそのような態様において、Ｒ４は、アミノ、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
あるいは、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５を表すことができ、ｎは１である。ある特定のそのような態様において、ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも１つはＨである。さらなるそのような態様において、ＲｃおよびＲｄの少なくとも１つがメチルである。
ある特定のそのような態様において、Ｌは結合である。
他のそのような実施形態において、Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す。あるいは、Ｒ５は、アミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表すことができる。
ある実施形態において、Ｒ６はＨを表す。
他の実施形態において、Ｒ２およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン基を形成する。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ｉＰｒ）ＮＨ２である場合、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）ではなく、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ｉＢｕ）ＮＨ２である場合、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘキシル）ではない。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の表から選択される。
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の表から選択される。
Figure 2019535688
Figure 2019535688
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2019535688
 式中、各々の場合に独立して、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５、または
Figure 2019535688
 を表し、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５、または
Figure 2019535688
 を表し、
あるいは、Ｒ２およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−オン基を形成し、
Ｌは、各々の場合に独立して、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（ＣＨ３）を表し、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ４は、各々の場合に独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、およびシリルエーテルからなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｒ５は、各々の場合に独立して、アミノ、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシにより任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはポリエーテル鎖からなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
ｎは、１または２を表し、
ただし、Ｒ２およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではなく、
式（ＩＩ）の化合物は、
Figure 2019535688
 ではない。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５を表す。
例えば、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４を表すことができる。ある特定のそのような態様において、Ｒ４は、エチル、イソプロピル、またはヘキシルを表す。別のそのような実施形態において、Ｒ４は、アミノ、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
あるいは、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５を表し、ｎは１である。ある特定のそのような実施形態において、ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも１つはＨである。さらにそのような実施形態において、ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも１つはメチルである。
ある特定のそのような態様において、Ｌは結合である。
他のそのような実施形態において、Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す。あるいは、Ｒ５はアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表すことができる。
ある実施形態において、Ｒ６はＨを表す。
あるいは、Ｒ２およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン基を形成することができる。
ある特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の表から選択される。
Figure 2019535688
Figure 2019535688
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2019535688
 式中、各々の場合に独立して、
Ｚは、ＯＲ１またはＮＨ（ＯＨ）を表し、
Ｒ１は、
Figure 2019535688
 、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３、またはヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルにより置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｂは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｍは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（ＣＨ３）を表し、
Ｒ３は、アミノ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アラルキル、またはシクロアルキルを表し、
ただし、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の表から選択されない。
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、ＺはＯＲ１を表す。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2019535688
 、または−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３を表す。
ある特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈまたはメチルを表す。
ある特定のそのような実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１つはＨである。さらなるそのような実施形態において、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１つはメチルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３を表す。
ある特定のそのような実施形態において、Ｍは結合である。あるいは、ＭはＯであり得る。
さらなるそのような実施形態において、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば、（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルを表す。
他の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルを表す。
なおさらなる代替の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＨ２で任意選択で置換されたアラルキルを表す。
他の代替の実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２または−ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。例えば、Ｒ３は、−ＮＨ２もしくはＯＨで置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキル、または−ＮＨ２で置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルを表すことができる。
他のある特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2019535688
 を表す。そのような実施形態において、ＲｘはＨまたはメチルを表すことができる。
あるいは、Ｒ１は、ヒドロキシルで任意選択で置換された（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルを表す。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の表から選択され得る。
Figure 2019535688
Figure 2019535688
Figure 2019535688
医薬組成物
本発明は、それぞれが１つ以上の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、複数の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む。
ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物以外に、少なくとも１つの追加の医薬活性剤をさらに含む。少なくとも１つの追加の医薬活性剤は、異常なカリクレイン活性を特徴とする疾患または状態の治療に有用な薬剤であり得る。
本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体および任意選択で１つ以上の追加の医薬活性剤と組み合わせることによって調製することができる。
使用方法
本発明は、カリクレインの異常な活性を特徴とする疾患または状態を治療または予防するのに有用な化合物を提供する。
ある特定の態様において、本発明は、薬物として使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある特定の態様において、本発明は、後天性血管性浮腫または遺伝性血管性浮腫を治療する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
ある特定の実施形態において、対象は後天性血管性浮腫を有する。代替の実施形態において、対象は遺伝性血管性浮腫を有する。
ある特定の実施形態において、対象は遺伝性血管性浮腫を有し、遺伝性血管性浮腫はＩ型遺伝性血管性浮腫である。あるいは、遺伝性血管性浮腫はＩＩ型遺伝性血管性浮腫であり得る。あるいはさらに、遺伝性血管性浮腫はＩＩＩ型遺伝性血管性浮腫であり得る。
後天性血管性浮腫（ＡＡＥ）（Ｃａｌｄｗｅｌｌ ＪＲ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．１９７２；１：３９−５２）は、後天性Ｃ１阻害因子（Ｃ１−ＩＮＨ）欠損症、接触キニン系の不適切な活性化によって放出されるブラジキニンによって媒介されるヒト補体の古典的経路の過剰活性化および血管性浮腫症状を含む、いくつかの方法で特徴付けられる。ＡＡＥは、ＡＡＥＩ型（これは通常、別の疾患と関連する）およびＡＡＥＩＩ型（これは通常、自己免疫疾患と関連する）の２つの形態で存在し得る。ＡＡＥは、自己免疫疾患（例えば、抗Ｃ１ＩＮＨ抗体の産生）を含むがこれに限定されない多くの要因によって、またはＣ１ ＩＮＨにおける後天性の変異によって引き起こされ得る。さらに、本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤治療の副作用を治療するために使用し得る。ＡＣＥ阻害剤はブラジキニン分解のための主要経路を遮断する。本発明の化合物の使用によってカリクレイン形成を阻害することにより、ブラジキニンの形成を低減する。
ある特定の態様において、本発明は、カリクレインの異常な活性に関連する疾患または状態を治療する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、それによってカリクレインの異常な活性を特徴とする疾患または状態を治療または予防する工程を含む。対象におけるカリクレイン活性を低下させることによって、異常なカリクレイン活性を特徴とする疾患または状態を治療する。
あるいは、ある特定の態様において、本発明は、異常なカリクレイン活性を特徴とする疾患または状態の治療のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
あるいは、ある特定の態様において、本発明は、異常なカリクレイン活性を特徴とする疾患または状態の治療に使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書で使用する場合、「異常なカリクレイン活性を特徴とする疾患または状態」とは、カリクレイン活性を低下させることが望ましい任意の疾患または状態を指す。例えば、カリクレインの不適切な活性化または過剰活性化の状況においてカリクレイン活性を低下させることが所望され得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、血液凝固を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、（特に、トロンビンを直接阻害することなく第ＶＩＩａ因子を阻害することによって）血液凝固を阻害するために使用され得る。したがって、本化合物は、血管内血栓を予防するためまたは抗凝固治療のために使用することができる。抗凝固療法が有益である臨床状況の例は周知であり、外科手術（例えば、股関節全置換外科手術、経管的冠動脈形成術、および心筋梗塞または漸増性（ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ）狭心症の治療）を含む。
製剤化、投与経路、および投薬
本発明の化合物は、医薬組成物として製剤化することができ、ヒト患者などの哺乳動物宿主に、選択された投与経路、例えば、経口的もしくは非経口的、静脈内、腹腔内、筋肉内、局所、または皮下経路に適合した様々な形態で投与することができる。さらなる投与経路がまた、本発明によって企図される。
したがって、本化合物は、不活性希釈剤等の薬学的に許容されるビヒクルまたは吸収可能な可食担体とともに、例えば経口的に全身投与することができる。それらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤へと圧縮してもよく、あるいは患者の食餌の食べ物と直接組み合わせてもよい。治療用経口投与の場合、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハス等の形態で使用してもよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物の割合は勿論異なってもよく、便宜的に、所与の単位剤形の重量の約２％〜約６０％の間であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量レベルが得られるような量である。
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等はまた、以下の希釈剤および担体も含有し得る：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテーム等の甘味料、またはペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー香料等の香味剤を添加してもよい。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含有してもよい。様々な他の材料が、コーティングとして、あるいは別様に固体単位剤形の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖等でコーティングしてもよい。シロップもしくはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジ香料等の香味剤を含有してもよい。勿論、任意の単位剤形を調製する際に使用されるいかなる材料も、採用される量において薬学的に許容され、かつ実質的に無毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性調製物および装置に組み込まれてもよい。
活性化合物はまた、輸液または注射によって、静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、無毒性界面活性剤と任意選択で混合された、水または生理的に許容される水溶液中で調製することができる。分散体もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中において、ならびに油中において調製することができる。通常の保存条件と使用条件の下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存剤を含有する。
注射または注入に好適な医薬剤形としては、滅菌した注射可能もしくは注入可能な溶液または分散体の即時調製用に適合され、任意選択でリポソーム中にカプセル化される、有効成分を含む滅菌水溶液もしくは分散体または滅菌粉末が挙げられ得る。全ての場合において、最終的な剤形は、製造条件および保存条件下において、滅菌、流体、かつ安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒性グリセリルエステル、およびそれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えばリポソームの形成、分散体の場合に必要な粒径の維持、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤および抗真菌剤によってもたらされ得る。多くの場合、例えば糖、緩衝体、または塩化ナトリウムといった等張剤を含むことが好ましいであろう。注射可能組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの、組成物中における使用によってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液剤は、必要な量の活性化合物を、上記に列挙された様々なその他の成分とともに適切な溶媒中で組み合わせ、必要に応じてその後濾過滅菌することによって調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌粉末の場合は、調製方法としては真空乾燥技術および凍結乾燥技術を挙げることができ、これらの方法では、前もって滅菌濾過した溶液中に存在する、任意の所望の追加成分を伴う有効成分の粉末がもたらされる。
局所投与の場合、本化合物は、純粋形態で（すなわち、本化合物が液体であるとき）適用することができる。しかしながら、本化合物は、皮膚科学的に許容される担体とともに、組成物または製剤として皮膚に投与することが概して好ましく、固体でも液体でもよい。
有用な固形担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、もしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この中に、任意選択で無毒性の界面活性剤の補助を伴って、本化合物を有効なレベルで溶解または分散させ得る。芳香剤および追加の抗菌剤などのアジュバントを添加して、所与の使用のために特性を最適化することができる。結果として得られる液体組成物は、吸収パッドから適用してもよく、包帯および他の包帯材を含浸するために使用してもよく、あるいはポンプ型またはエアロゾル噴霧器を用いて患部に噴霧してもよい。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性鉱物材料等の増粘剤もまた、ユーザの皮膚に直接適用するために、液体担体とともに採用して、塗布可能な糊剤、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することができる。
本発明の化合物を皮膚に送達するために使用することができる有用な皮膚用組成物の例は当該技術分野において既知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号；参照により本明細書に組み込まれる）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号；参照により本明細書に組み込まれる）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号；参照により本明細書に組み込まれる）、およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号；参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
本発明の化合物の有用な投与量は、少なくとも最初は、それらのインビトロ活性、および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定できる。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿する方法は当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
治療での使用のために必要な化合物またはその活性塩の量は、選択される特定の化合物または塩によって異なるだけでなく、投与経路、治療される病態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても異なり、最終的には担当医師または臨床医の裁量による。
しかしながら、概して、好適な用量は１日で受容者の体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１００ｍｇの範囲であり、例えば１日で体重１ｋｇ当たり約３〜約９０ｍｇ、１日で体重１ｋｇ当たり約６〜約７５ｍｇ、１日で体重１ｋｇ当たり約１０〜約６０ｍｇ、または１日で体重１ｋｇ当たり約１５〜約５０ｍｇである。
本発明の化合物は、単位剤形で便宜的に製剤化することができ、例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、１０〜７５０ｍｇ、または５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。一実施形態において、本発明は、そのような単位剤形で製剤化された本発明の化合物を含む組成物を提供する。所望の用量は、便宜的に単回用量で提示されてもよく、あるいは、適切な間隔で投与される分割用量として、例えば１日あたり２、３、４回以上のサブ用量として提示されてもよい。分割用量自体はまた、例えば、多くの別個かつ大まかに間隔の空いた投与にさらに分割することができる。
本発明の化合物はまた、他の治療剤、例えば虚血、失血、または再灌流傷害の治療または予防にとって有用である他の薬剤とともに投与することもできる。
他の送達系としては、当該技術分野において周知であるもの等の、時限放出、遅延放出、または持続放出送達系が挙げられ得る。そのような送達系は、活性化合物の反復投与を回避することができ、対象および医師にとっての利便性を向上させる。多くの種類の放出送達系が当業者にとって利用可能であり、既知である。長期持続放出インプラントの使用が望ましい場合がある。本明細書で使用する場合、長期放出は、送達系またはインプラントが、少なくとも３０日間、好ましくは６０日間にわたって治療レベルの活性成分を送達するように構成および配置されることを意味する。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、眼内投与用に、例えば眼内医療機器内での、またはそれに伴う直接注射または挿入用に製剤化される。
本発明の化合物は、医療機器内に付着させるために製剤化することができ、この医療機器は、様々な従来型のグラフト、ステントグラフト等のステント、カテーテル、バルーン、バスケット、または体管腔内に配置または永続的に移植できる他の機器のうち任意のものを含み得る。ある特定の例としては、インターベンション技術で治療されている身体領域に本発明の化合物を送達できる、機器および方法を有することが望ましくあり得る。
例示的実施形態において、本発明の化合物は、ステント等の医療機器内に付着させ、身体の一部の治療のために治療部位へと送達できる。
ステントは、治療剤（すなわち、薬物）の送達ビヒクルとして使用されている。血管内ステントは概して、冠状血管または末梢血管内に永続的に移植される。ステント設計としては、米国特許第４，７３３，６５５号（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第４，８００，８８２号（Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ）、または米国特許第４，８８６，０６２号（Ｗｉｋｔｏｒ）のステント設計が挙げられる。そのような設計としては、金属製およびポリマー製のステントの両方、ならびに自己拡張型およびバルーン拡張型ステントが挙げられる。ステントはまた、例えば、米国特許第５，１０２，４１７号（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第５，４１９，７６０号（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、米国特許第５，４２９，６３４号（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、ならびに国際特許出願第ＷＯ９１／１２７７９号（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）、およびＷＯ９０／１３３３２（Ｃｅｄａｒｓ−Ｓａｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）に記載のように、血管系との接触部位において薬物を送達するのに使用し得る。
用語「付着した」は、本化合物が、当該技術分野において既知の方法によって、機器内にコーティング、吸着、配置、または別様に組み込まれることを意味する。例えば、本化合物は、医療機器をコーティングするかそれに広がるポリマー材料中に埋め込まれ、そこから放出されるか（「マトリックス型」）、あるいはポリマー材料に包囲され、そこを通じて放出され得る（「リザーバ型」）。後者の例においては、本化合物は、当該技術分野において既知のそのようなポリマー材料を生成させるための１つ以上の技術を使用して、ポリマー材料内に封入、またはポリマー材料と連結することができる。他の製剤においては、本化合物は、コーティングの必要を伴わずに、例えば脱離可能な結合によって医療機器の表面に結合され、時間とともに放出されてもよく、あるいは能動的な機械的プロセスまたは化学的プロセスによって除去され得る。他の製剤においては、本化合物は、移植部位において本化合物を提供する永続的に固定化された形態であってもよい。
ある特定の実施形態において、本化合物は、ステントなどの医療機器用の生体適合性コーティングの形成中に、ポリマー組成物とともに組み込まれてもよい。これらの構成成分から生成されるコーティングは典型的には均質であり、移植用に設計される多くの機器をコーティングするのに有用である。
ポリマーは、所望の放出速度または所望のポリマー安定性の度合いに応じて、生体安定性ポリマーまたは生体吸収性ポリマーのいずれかであり得るが、生体吸収性ポリマーは、生体安定性ポリマーとは異なり、移植後に長く存在して任意の有害で慢性的な局所反応を引き起こすことがないため、この実施形態に関しては生体吸収性ポリマーが多くの場合好ましい。使用できる生体吸収性ポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ならびにフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、およびヒアルロン酸等の生体分子、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋性または両親媒性のブロックコポリマー、ならびに当該技術分野で既知の他の好適な生体吸収性ポプリマー（ｐｏｐｌｙｍｅｒ）が挙げられる。また、ポリウレタン、シリコーン、およびポリエステル等の比較的低い慢性的組織反応性をもつ生体安定性ポリマーを用いることもでき、溶解して医療機器上で硬化または重合できるならば、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、およびエチレン−αオレフィンコポリマー；アクリルポリマーおよびコポリマー、ポリ塩化ビニル等のハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデン等のポリハロゲン化ビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリスチレン等のポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニル等のポリビニルエステル；エチレン−メタクリレート酸メチルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー等のビニルモノマー同士およびそれとオレフィンとのコポリマー；ピランコポリマー；ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール；ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール；パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン；ナイロン６６およびポリカプロラクタム等のポリアミド；アルキド樹脂、ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；ならびにカルボキシメチルセルロース等の他のポリマーを用いることもできる。
ポリマーおよび半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管材、補綴等の成形物品へと形成してもよい。
本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ステントまたはステント−グラフトデバイスとして形成されたポリマーまたは半透性ポリマーマトリックスと連結される。
典型的には、ポリマーは、埋め込み型デバイスの表面に対してスピンコーティング、浸漬、または噴霧によって塗布される。当該技術分野で既知の追加の方法もまた、この目的のために活用できる。噴霧方法としては、従来型の方法、ならびにインクジェット型のディスペンサでのマイクロデポジション技術が挙げられる。加えて、ポリマーは、デバイスの特定の部分のみにポリマーを配置する光パターニングを使用して、埋め込み型デバイス上に付着させることもできる。デバイスのこのコーティングは、デバイスの周りに均一な層を提供し、これは、デバイスのコーティングを通じた様々な分析物の改善された拡散を可能にする。
本発明のある特定の実施形態において、本化合物は、医療機器が配置される環境中へのポリマーコーティングからの放出のために製剤化される。好ましくは、本化合物は、溶出を制御するためのポリマー担体または層に関与するいくつかの周知の技術のうちの少なくとも１つを使用して、長期的な時間枠（例えば、数カ月）にわたって、制御された様式で放出される。これらの技術のいくつかは米国特許出願第２００４／０２４３２２５Ａ１号に記載されており、その開示全体はその全体が本明細書に組み込まれる。
さらに、例えば、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，７７０，７２９号に記載されるように、ポリマーコーティングからの化合物の放出を制御することができるように、ポリマー組成物の試薬および反応条件を操作することができる。例えば、ポリマーコーティングからの本化合物の放出を制御するために、１つ以上のポリマーコーティングの拡散係数を調節することができる。この主題のある変形物においては、医療機器が配置される環境に存在する分析物（例えば、ポリマーのある部分の崩壊または加水分解を促進する分析物）が、ポリマー組成物内の１つ以上の構成成分にアクセスする能力（例えば、それによってポリマーコーティングからの本化合物の放出を調節する能力）を調節するために、１つ以上のポリマーコーティングの拡散係数を制御することができる。本発明のさらに別の実施形態は、それぞれが複数の拡散係数を有する複数のポリマーコーティングを有するデバイスを含む。本発明のそのような実施形態において、ポリマーコーティングからの本化合物の放出は、それらの複数のポリマーコーティングによって調節することができる。
本発明のさらに別の実施形態において、ポリマーコーティングからの本化合物の放出は、１つ以上の内因性もしくは外因性化合物の存在、または代替的に、ポリマー組成物のｐＨといった、ポリマー組成物の特性のうちの１つ以上を調節することによって制御される。例えば、ある特定のポリマー組成物は、ポリマー組成物のｐＨの低下に応じて化合物を放出するように設計することができる。
キット
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つの他の治療剤、包装材料、ならびに本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤を哺乳動物に投与して異常なカリクレイン活性を特徴とする疾患または状態を治療または予防するための説明書を含むキットを提供する。一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
本明細書に記載の組成物および方法に対する他の好適な改変および適合は、当業者に既知の情報に鑑みて本明細書に含まれる本発明の説明から容易に明らかであり、かつ本発明の範囲またはその任意の実施形態から逸脱することなく実施することができることは関連する当業者に理解されるであろう。
本発明を詳細に説明してきたが、例示目的のためにのみに含まれ、かつ本発明を限定することを意図していない以下の実施例を参照することにより、本発明がより明確に理解されるであろう。
Figure 2019535688
メチル３−［２−（４−カルバムイミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボキシレートメタンスルホネート（１ｏ）の調製
工程１：６−ブロモベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（１ｂ）の調製：
酢酸（２７．５Ｌ）中の臭素（３３．０ｋｇ、２０６．４９ｍｏｌ）の溶液を、酢酸（１０５Ｌ）中のピペロナール（１ａ）（２９．９ｋｇ、１９９．１６ｍｏｌ）の溶液に室温で５０分間にわたりゆっくり加え、反応混合物を室温で１４．２時間撹拌した。酢酸（２７．５Ｌ）中の臭素（３３ｋｇ、２０６．４９モル）の追加の溶液を反応混合物に２時間にわたりゆっくり加え、反応混合物を２２時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら６時間にわたり氷水（５００Ｌ）を加えることによりクエンチし、さらに１．２５時間撹拌し続けた。混合物を静置させ、上澄み液のほとんどを窒素圧を用いて廃棄物容器にデカントした（ｄｅｃａｎｔｅｄ）。水（６００Ｌ）を固体に加え、撹拌し、混合物を静置させ、次いで上澄み液のほとんどを窒素圧を用いて廃棄物容器にデカントした。水（１００Ｌ）をデカントした混合物に加え、１５分間撹拌し、得られた固体を遠心分離機を用いて濾過により回収した。固体を水（２×１００Ｌ）で洗浄し、トレイドライヤー（ｔｒａｙ ｄｒｉｅｒ）中で３．７５時間空気乾燥して、粗生成物１ｂ（５２ｋｇ）を得た。粗生成物（５１．２ｋｇ）をｎ−ヘキサン（１７８Ｌ）中で３時間撹拌し、濾過により回収し、ｎ−ヘキサン（２５Ｌ）で洗浄し、乾燥して、６−ブロモベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（１ｂ）（４０．１１ｋｇ、８７．９％）を淡褐色の固体として得た。ＭＰ：１０９〜１１２℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）。
工程２：２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１ｃ）の調製
ＤＭＳＯ（４９Ｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．７ｋｇ、９５．３６ｍｏｌ）の溶液を５０℃で３０分間撹拌した。メタノール（４９Ｌ）を４．２５時間にわたりゆっくり加え、５０℃で３０分間撹拌した。６−ブロモベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（１ｂ）（９．９１ｋｇ、４３．２７ｍｏｌ）を反応混合物に４５分間にわたり小分けにして加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２等分した。各部分を水（５０．９Ｌ）でクエンチし、５０％ＮａＯＨ水溶液（２．４Ｌ）で塩基性にした。各部分をＭＴＢＥ（４×３６Ｌ）で抽出して、不純物を除去した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化して、生成物を黄色の固体として得た。遠心分離器を使用して濾過により固体を回収し、水（２×３５Ｌ）で洗浄し、空気乾燥させて、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１ｃ）（４．３７ｋｇ、４０．７％、７％の水を含有する）を得た；Ｍｐ：１００〜１０２℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
工程３：５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１ｄ）の調製
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１ｃ）［１．３ｋｇ（９３％、７％含水率）、５．２５ｍｏｌ］をＤｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置を備えた反応フラスコ中でトルエン（１３Ｌ）に溶解した。溶液を撹拌しながら加熱還流し、約２５％のトルエンを水（９０ｍＬ）とともに留去した。溶液を９０℃に冷却し、次いでビス（ピナコラト）ジボロン（１．５ｋｇ、５．８２ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７７２．６ｇ、７．８７ｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰＨ３）４（２４．３ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０時間加熱還流した。ＴＬＣ（移動相：１００％ＤＣＭ）により反応終了を確認した後、反応混合物を室温に冷却し、一晩放置した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトケーキをトルエン（４Ｌ）で洗浄した。このバッチの濾液を別のバッチの濾液（同一の反応から得られたバッチサイズ１．３ｋｇ）と混合した。混合した濾液を水（１７．５Ｌ）、食塩水（１７．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶液をシリカゲル（２ｋｇ、メッシュサイズ２３０〜４００）のパッドに通した。シリカゲルパッドをトルエンで洗浄した。合わせた濾液および洗液（ｗａｓｈｉｎｇ）を減圧下で濃縮し、残った粗生成物をｎ−ヘキサン（２３Ｌ）とともに１時間撹拌して、固体生成物を得た。固体を濾過により回収し、ｎ−ヘキサン（５Ｌ）で洗浄し、乾燥して、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１ｄ）（２．４７ｋｇ、８４．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、１２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．１（Ｍ＋Ｎａ）；５７９．１（２Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ１４Ｈ１９ＢＯ５についての計算値：Ｃ、６０．４６；Ｈ、６．８９；実測値Ｃ、６０．６０；Ｈ、６．８７。
工程４：３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（１ｆ）の調製
２，６−ルチジン（１ｅ）（１１５ｋｇ、１０７３．３ｍｏｌ）を予備冷却したＯｌｅｕｍ（２０〜２３％、１０１５ｋｇ、２２７６．７ｍｏｌ）に０℃で４．５時間にわたり加えた（添加中、温度は１４℃に達した）。次いで、臭素（８８．１８ｋｇ、１１０３．６ｍｏｌ）を５〜１０℃で１時間にわたり加えた。反応混合物を１２時間にわたり１５０℃にゆっくり加熱した。ＴＬＣ分析は、生成物への約４０〜５０％の変換および二量体副生成物の形成（５％）を示した。反応混合物を室温に冷却し、次いで追加の臭素（８８．１８ｋｇ、１１０３．６ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をゆっくり加熱して、６５〜７５℃の温度を１５時間にわたり維持した。ＴＬＣ分析は、６５〜７０％の生成物への変換および５％の二量体副生成物の形成を示した。反応温度を２０℃未満に維持しながら、反応混合物を水（５００Ｌ）を加えることによりクエンチした。温度を＜４０℃に維持しながら、混合物を６．６ＭのＮａＯＨ（３８００Ｌ）で塩基性化した。ＥｔＯＡｃ（２２０Ｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次いで２時間にわたり静置させた。層を分離し、水層を水（１０Ｌ）中のＮａＯＨ（１０ｋｇ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１６０Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（１００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（５０．０ｋｇ）で乾燥し、濾過し、溶媒を大気圧下で蒸発させた。残渣を真空蒸留し、所望の生成物３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（１ｆ）を５８〜６０℃、２ｍｍ／Ｈｇ（９８．４５ｋｇ、４９．２％）で無色の液体として回収した。
工程５：３−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸（１ｇ）の調製
水（１３１０Ｌ）中の３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（１ｆ）（９８ｋｇ、５３２６．０５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＭｎＯ４（２２５ｋｇ、１４２３．６ｍｏｌ）を５等分して１時間間隔で７０℃で加えた。７０℃で１時間撹拌した後、追加のＫＭｎＯ４（２２５Ｋｇ、１４２３．６ｍｏｌ）を９０℃で５等分して１時間間隔で加えた。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して熱時濾過し、透明な溶液を得た。溶媒を留去して、総体積の約３０％を除去した。残った濃縮溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（１２０Ｌ）を加えることにより酸性（ｐＨ３〜４）にした。得られた白色沈殿物を濾過により回収し、７０℃で乾燥して、３−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸（１ｇ）を白色固体として得た（１０９ｋｇ、８４％）。
工程６：ジメチル３−ブロモピリジン−２，６−ジカルボキシレート（１ｈ）の調製
メタノール（１００Ｌ）中の３−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸（１ｇ）（２０．０ｋｇ、８１．２９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（４．４Ｌ）を３０分間にわたり加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、その温度で５時間維持した（反応をＴＬＣ分析によってモニターして、反応の完了を決定した）。ＮａＨＣＯ３水溶液（１２０Ｌの水中の１０ｋｇのＮａＨＣＯ３から調製）を注意深く加えることによって反応混合物を室温まで冷却し、さらに水（１２０Ｌ）で希釈した。得られた白色固体を濾過により回収し、多量の水で洗浄し、次いで４０℃でオーブン乾燥して、ジメチル３−ブロモピリジン−２，６−ジカルボキシレート（１ｈ）（９．２ｋｇ、４１．３％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．４、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５７０．６（２Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯ４についての計算値：Ｃ、３９．４４；Ｈ、２．９４；Ｂｒ、２９．１５ Ｎ、５．１１；実測値：Ｃ、３９．５２；Ｈ、２．９２；Ｂｒ、２９．２８；Ｎ、５．０３。
工程７：メチル３−ブロモ−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボキシレート（１ｉ）の調製
ｔｅｒｔ−ブタノール（４５．４Ｌ）中のジメチル３−ブロモピリジン−２，６−ジカルボキシレート（１ｈ）（９．０８ｋｇ、３３．１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロピルメタンアミン（３．０ｋｇ、４２．３２ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６５℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濃ＨＣｌ（１．１Ｌ；反応において用いた０．２５当量のシクロプロピルメタンアミンに基づいて計算した量）をゆっくり加え、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（約１１．８ｋｇ）を得た。粗生成物をセライトパッドを通して濾過した熱ｉ−ＰｒＯＨ（２０Ｌ）に溶解した。濾液を撹拌しながら１０℃に冷却して、白色沈殿物を得た。得られた固体を濾過により回収し、ｎ−ヘプタン（６．０Ｌ）で洗浄し、乾燥して、純粋なメチル３−ブロモ−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボキシレート（１ｉ）（２．２８ｋｇ、２２．０％、ＨＰＬＣ純度９９．１２％）を得た。濾液を１０℃に冷却し、撹拌して、化合物（１ｉ）の第２の収穫物（ｃｒｏｐ）を得た。生成物を濾過により回収し、ｎ−ヘプタン（３．０Ｌ）で洗浄し、乾燥して、化合物（１ｉ）を得た（９８８ｇ、９．５％）（ＨＰＬＣ純度：９８．９％）。濾液を減圧下で濃縮して、約１５Ｌのｉ−ＰｒＯＨを留去した。濃縮した濾液を６℃に冷却したが、生成物は形成されなかった。溶媒を完全に蒸発させて、７．３ｋｇの粗生成物を得た。粗生成物は、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。３ｇの粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中の０〜１００（９：１のメタノール中酢酸エチル）で溶出］により精製することによって分析試料を調製し、メチル３−ブロモ−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボキシレート（１ｉ）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｔ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、８．４７〜８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝６．５、２Ｈ）、１．１４〜０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．３０〜０．１９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３３７．０（Ｍ＋Ｎａ）、６５０．８（２Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３のについての計算値：Ｃ、４６．０３；Ｈ、４．１８；Ｎ、８．９５；Ｂｒ、２５．５２；実測値：Ｃ、４６．１５；Ｈ、４．１７；Ｎ、８．７２；Ｂｒ、２５．２６；さらに溶出することにより、ジアミド３−ブロモ−Ｎ２，Ｎ６−ビス（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミドを白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５〜８．８８（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．３、４Ｈ）、１．１６〜０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．５２〜０．３６（ｍ、４Ｈ）、０．３４〜０．１９（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３５４．０（Ｍ＋１）、３７５．９（Ｍ＋Ｎａ）、７２７．４（２Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）７０３．１（２Ｍ−１）；分析、Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５０．５０；Ｈ、５．２３；Ｎ、１１．７８；実測値：Ｃ、５０．６１；Ｈ、５．０３；Ｎ、１１．５７。
工程８：メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ピコリネート（１ｊ）の調製
ＴＨＦ（３７．５Ｌ）を１００Ｌ反応器に入れ、続いて窒素雰囲気下でエチル３−ブロモ−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）ピリジン−２−カルボキシレート（１ｉ）（２．５ｋｇ、７．９８ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を、真空と窒素とを交互に適用することによって２回脱気した。５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１ｄ）（２．８８ｋｇ、１０．３６ｍｏｌ）を加え、続いてＰＰｈ３（５３．１３ｇ、０．２０ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２０．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）、および脱イオン水（１０．０Ｌ）中のＮａ２ＣＯ３（２．１２ｋｇ、２０．００ｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、真空と窒素とを交互に適用することによって再び２回脱気した。反応混合物を６．５時間加熱還流し、室温に冷却し、セライトベッドを通して濾過した。水（７５Ｌ）を濾液に加え、生成物を酢酸エチル（７５Ｌ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×６０Ｌ）で逆抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を２等分し、各部分を食塩水（３７Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ピコリネート（１ｊ）を赤みを帯びた粘性材料（約４．５Ｋｇ）として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。少量の試料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出する）による精製により分析試料を調製し、メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ピコリネート（１ｊ）をオフホワイトの固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１６〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．４９〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７９１．０（２Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）３８２．７（Ｍ−１）、７６７．３（２Ｍ−１）；分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ６・０．２５Ｈ２０についての計算値：Ｃ、６１．７７；Ｈ、５．３１；Ｎ、７．２０；実測値：Ｃ、６１．５４；Ｈ、５．１３；Ｎ、７．０５。
工程９：メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）ピコリネート（１ｋ）の調製
−１０℃に冷却して、その温度で１時間維持したジクロロメタン（１６．０Ｌ）およびピリジン（１．４Ｌ、１７．４ｍｏｌ）中のメチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ピコリネート（１ｊ）（２．１１ｋｇ、工程８から概算で約３．８３ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（６．０Ｌ）中のトリフル酸無水物（９８０．０ｍＬ、５．８ｍｏｌ）の溶液に３時間にわたって−１０℃で滴下して加えた。反応混合物を−５℃で１．３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０．４Ｌ）でクエンチし、３０分間撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０．４Ｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×１６．６Ｌ）、水（１３．２Ｌ）、食塩水（１３．２Ｌ）で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｎ−ヘキサン（７．０Ｌ）中の１５％酢酸エチルとともに１時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、ｎ−ヘキサン（３．０Ｌ）中の１５％酢酸エチルで洗浄した。固体をｎ−ヘキサン中（７．０Ｌ）の１５％酢酸エチルとともに１時間再び撹拌し、濾過により回収し、ｎ−ヘキサン（３．０Ｌ）中の１５％酢酸エチルで洗浄した。固体をｎ−ヘキサン（８．０Ｌ）中の１５％酢酸エチルとともに１時間再び撹拌し、濾過により回収し、ｎ−ヘキサン（３．０Ｌ）中の１５％酢酸エチルで洗浄した。固体を乾燥して、メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）ピコリネート（１ｋ）を淡褐色の固体として得た（１．７ｋｇ、収率８６％、工程８および９の組み合わせ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｔ、Ｊ＝６．１、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．５２〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．２８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．９（Ｍ＋Ｎａ）。
工程１０：メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１l）の調製
ＤＭＥ（１５Ｌ）中のメチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）ピコリネート（１ｋ）（１．７ｋｇ、３．２９ｍｏｌ）の溶液を窒素下で５０Ｌの反応器に入れた。反応混合物を、真空と窒素とを交互に適用することによって２回脱気した。次いで、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（５５１．２ｇ、４．１１ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１５．５２ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（６５９．１４ｇ、６．５８ｍｏｌ））、および脱イオン水（１．７Ｌ）をＮ２雰囲気で加えた。反応混合物を、真空と窒素とを交互に適用することによって脱気した。反応混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いでセライトベッドを通して濾過した。脱塩水（１６．７Ｌ）を濾液に加え、続いて酢酸エチル（１７．６Ｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１３．５Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１３．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物（１．８２ｋｇ）を得た。粗生成物を粗製物（１．０８ｋｇ）（１ｋのバッチサイズ１．０ｋｇから得た）とともにカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムに充填した総粗生成物１ｋは２．９ｋｇであり、シリカゲル（３．０ｋｇ、２３０〜４００メッシュサイズ）をスラリーに使用し、シリカゲル（３２．４ｋｇ、２３０〜４００メッシュサイズ）をカラムに使用し、ｎ−ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出した。２画分を回収した。
１．純粋な生成物１ｌを含む画分（７０４．６ｇ、３４％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２〜６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．３５〜３．２９（ｍ、２Ｈ），１．０８〜１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．５５〜０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．２９−０．２４（ｍ、２Ｈ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｔ、Ｊ＝６．１、１Ｈ）、８．３５〜８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．１６〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、１７．８、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１．１、１１．３、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．２１〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．５１〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．０（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ５についての計算値：Ｃ、６６．９９；Ｈ、５．６２；Ｎ、７．１０；実測値：Ｃ、６６．７５；Ｈ、５．５２；Ｎ、７．０６。
２．非常にわずかな低量の不純物を有する生成物１ｌを含有する画分（１０１２．８ｇ、４９％）
工程１１：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１ｍ）の調製
アセトニトリル（１５．４Ｌ）中のメチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１ｌ）（１．５７ｋｇ、３．８０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２２．２Ｌ）、脱塩水（３．２Ｌ）、およびリン酸二水素ナトリウム一水和物（３２３．７４ｇ、２．３４６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、２−メチル−２−ブテン（５．３Ｌ、５０．０ｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。脱塩水（５．２Ｌ）中の８０％亜塩素酸ナトリウム（１．３６ｋｇ、１２．０ｍｏｌ）の溶液を０℃で２．５時間にわたり反応混合物に加えた［添加中に温度は７℃に上昇する］。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水（４０Ｌ）および酢酸エチル（２４Ｌ）で希釈した。混合物を撹拌した後、これを静置し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０Ｌ）で逆抽出し、次いで５．９％酢酸水溶液（２Ｌ）で酸性化し、酢酸エチル（１０Ｌ）で１回抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２×２０Ｌ）、水（２０．０Ｌ）中の酢酸（１２５ｍＬ）溶液、食塩水（２×２０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した（４０℃未満の蒸気温度）。得られた残渣をアセトン（７Ｌ）に溶解した（残渣は完全には溶解しなかった）。溶液を、撹拌したｎ−ヘキサン（７０．０Ｌ）を含有する反応器にゆっくり注いで固体生成物を沈殿させ、混合物を２時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、ｎ−ヘキサン（６．３Ｌ）中の１０％アセトン、ｎ−ヘキサン（６．３Ｌ）で洗浄し、乾燥して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１ｍ）をオフホワイトの固体として得た（１．２９Ｋｇ、収率：７９．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．４８−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３１−０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４３３．２６、（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４０９．２８（Ｍ−１）。
工程１２：メチル３−［２−（４−カルバムイミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボキシレートメタンスルホネート（１ｏ）の調製
ピリジン（２３１．６ｍＬ、２．８７ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３９９．３ｇ、２．０８ｍｏｌ）を、ｉ−ＰｒＯＨ（５．７Ｌ）中の２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１ｍ）（５７０ｇ、１．３９ｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（３４６．８ｇ、１．６７ｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に順次加えた。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は不完全な反応を示した。追加のＥＤＣＩ（１３３．１ｇ、０．６９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応はまだ不完全であり、追加のＥＤＣＩ（２６．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、微量の未反応出発物質が残っていることを示した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２．８Ｌ）中のメタンスルホン酸（ＭＳＡ）（３７８．８ｍＬ、５．８３ｍｏｌ）の溶液を冷却した混合物に加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、ｉ−ＰｒＯＨおよびＭｅＯＨの混合物（４：１、２．８Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキをｉ−ＰｒＯＨおよびＭｅＯＨの混合物（２：１、８．５Ｌ）中で１時間スラリー化し、生成物を濾過によって回収し、ｉ−ＰｒＯＨおよびＭｅＯＨの混合物（４：１、２．８Ｌ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で４５℃で乾燥して、メチル３−［２−（４−カルバムイミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボキシレートメタンスルホネート（１ｏ）をピンク色の固体として得た（８１４ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、２Ｈ）、８．８０（ｓ、２Ｈ）、８．６８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８４〜７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．１０〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．４８〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３０〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５２８．０（Ｍ＋１）；分析、Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ５．ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５４．６２；Ｈ、５．６５；Ｎ、１０．６２；Ｓ、４．８６；実測値：Ｃ、５４．９５；Ｈ、５．５５；Ｎ、１０．６１；Ｓ、４．８７。
Figure 2019535688
２−モルホリノエチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（２ｄ）の調製
工程１：６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１ｌ）（４．３７ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１３．８５ｍＬ、１３．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、過剰のＴＨＦおよびメタノールを除去した。水層を２．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ４．０）を用いて酸性化した。得られた固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した水（１０ｍＬ）で希釈し、水層を分離した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（３．５１ｇ、収率８３％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．０７（ｂｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｔ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、８．３９〜８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．１１〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．０８〜５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１２．３、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．５９〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３８〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３８１．１（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）３７８．９（Ｍ−１）；分析：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ５０．５ＨＣｌ ０．２５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６２．５７；Ｈ、５．２５；Ｎ、６．９５；実測値：Ｃ、６２．８６；Ｈ、５．１１；Ｎ、６．８４。
工程２：２−モルホリノエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２ｂ）の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．７１３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．６１１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸（１．５ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜１００％のＣＭＡ８０／ＣＨＣｌ３で溶出）により精製して、２−モルホリノエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２ｂ）（０．９５ｇ、収率７３％）を淡黄色のシロップとして得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｑ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．４８〜３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８〜２．１２（ｍ、６Ｈ）、１．１７〜１．００（ｍ、１Ｈ）、０．５４〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４９３．９８（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）５２７．９７（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程３：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２ｃ）の調製
スキームの工程１１で報告した手順を用いて、２−モルホリノエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２ｂ）（０．４５ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中の０〜２０％メタノールで溶出）による精製後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２ｃ））（０．３５ｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５２〜３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｔｄ、Ｊ＝６．６、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９〜２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．１５〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．５０〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１０．１（Ｍ＋１）。
工程４：２−モルホリノエチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（２ｄ）の調製
ピリジン（５．０ｍＬ）中の２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２ｃ）（０．３５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、続いて４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．２１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮してピリジンおよびＤＭＦを除去した。残渣を水（２×１０ｍＬ）とともに共蒸留し、高真空中で乾燥した。残渣をメタノールに溶解し、シリカゲルスラリーに変換した。スラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中の０〜１００％メタノールで溶出）により精製して、２−モルホリノエチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（２ｄ）（０．３１ｇ、収率７２％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、２Ｈ）、８．９１（ｓ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、４Ｈ）、７．０４（ｑ、Ｊ＝１１．６、２Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．７、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１２．４、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４８〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２９〜２．１５（ｍ、６Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．２６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６２７．１（Ｍ＋１）；分析、Ｃ３４Ｈ３８Ｎ６Ｏ６．ＨＣｌ．１．７５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５８．７８；Ｈ、６．１７；Ｃｌ、５．１０；Ｎ、１２．１０；実測値：Ｃ、５８．５９；Ｈ、６．１３；Ｃｌ、５．５５；Ｎ、１２．０２。
Figure 2019535688
プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（３ｃ）の調製
工程１：プロピル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３ａ）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸セシウム（０．４７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、および１−ブロモプロパン（０．１３ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２の工程２に報告した手順に従い、６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．４４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から化合物（３ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］による精製後、プロピル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３ａ）（０．４２ｇ、収率８６％）を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）８６７．２（２Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（プロポキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３ｂ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、プロピル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３ａ）（０．４２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出］による精製後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（プロポキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３ｂ）（０．３６ｇ、収率８４％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．５６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｔ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１７．８、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．３、１７．８、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１２．５、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．６７（ｔ、Ｊ＝７．４、３Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．２８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６１．０（Ｍ＋Ｎａ）；８９９．０（２Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４３７．０（Ｍ−１）。
工程３：プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（３ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＥＤＣＩ（０．２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（プロポキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３ｂ）（０．３３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から化合物（３ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２４ｇ、クロロホルム中の０〜１００％メタノールで溶出］）による精製後、プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（３ｃ）（０．１７ｇ、収率４１％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．３８〜８．７７（ｍ、４Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６１（ｔ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、４Ｈ）、７．１３〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．５、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．６７（ｔ、Ｊ＝７．４、３Ｈ）、０．４４（ｍ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、０．２６（ｍ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５６．１（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）５５４．２（Ｍ−１）；分析：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ５．１．２５（ＨＣｌ）．０．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６１．０２；Ｈ、５．８２；Ｃｌ、７．２６；Ｎ、１１．４８；実測値：Ｃ、５９．８３；Ｈ、５．８６；Ｃｌ、６．９７；Ｎ、１１．２０。
Figure 2019535688
２−ヒドロキシエチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（４ｃ）の調製
工程１：２−ヒドロキシエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４ａ）の調製
スキーム２の工程２で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、および２−ブロモエタノール（０．０９ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を使用して、６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．３８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）から化合物（４ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］による精製後、２−ヒドロキシエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４ａ）（０．３４ｇ、収率８０％）を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）４４７．０（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（４ｂ）の調製
スキームの工程１１で報告した手順を用いて、２−ヒドロキシエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４ａ）（０．３４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出］による精製後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（４ｂ）（０．２４ｇ、収率５７％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｄ、Ｊ＝６．１、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１７．８、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１７．８、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１２．５、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝５．５、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．２９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６３．０（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）４３８．７（Ｍ−１）。
工程３：２−ヒドロキシエチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（４ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＥＤＣＩ（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（４ｂ）（０．２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から化合物（４ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２４ｇ、クロロホルム中の０〜１００％メタノールで溶出］による精製後、２−ヒドロキシエチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（４ｃ）（０．０９ｇ、収率３２％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．１９（ｂｓ、４Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６８（ｔ，＝６．０、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．５、１Ｈ）、４．８９（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．０３（ｂｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．２６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５８．１（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）５５６．０（Ｍ−１）；分析、Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ６．１．５ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５６．３６；Ｈ、５．６０；Ｃｌ、８．３２；Ｎ、１０．９５；実測値：Ｃ、５６．２６；Ｈ、５．６４；Ｃｌ、７．９７；Ｎ、１０．６５。
Figure 2019535688
エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５ｃ）の調製
工程１：エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５ａ）の調製
スキーム２の工程２で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸セシウム（０．５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、およびブロモエタン（０．１１４ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を使用して、６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．４７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から化合物（５ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル／メタノール（９：１）に溶出］による精製後、エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５ａ）（０．９５ｇ、収率７７％）を無色の油状物として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｔ、Ｊ＝６．１、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１８〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝１．３、１７．８、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、１１．３、１Ｈ）、４．１０〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、１Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、０．５２〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４３１．１（Ｍ＋Ｎａ）．
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（エトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５ｂ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を使用して、エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５ａ）（０．３９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出］による精製後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（エトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５ｂ）（０．２３ｇ、収率５８％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｂｓ、１Ｈ）、８．６８（ｔ、Ｊ＝６．１、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１７．８、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、１７．８、１Ｈ）、５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、０．５０〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８７１．１（２Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）４２２．８（Ｍ−１）；分析、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ７についての計算値：Ｃ、６２．４３；Ｈ、５．９２；Ｎ、６．３３；実測値：Ｃ、６２．６６；Ｈ、５．７６；Ｎ、６．３８。
工程３：エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＥＤＣＩ（０．１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（エトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５ｂ）（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から化合物（５ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中の０〜１００％メタノールで溶出］による精製後、エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５ｃ）（０．０９７ｇ、収率３３％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２５（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０３（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６６（ｔ、Ｊ＝６．１、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．１６〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．７、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．５、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｂｓ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．２７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５４２．１（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）５３９．９（Ｍ−１）；分析、Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ５．ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５８．６８；Ｈ、５．９１；Ｃｌ、５．７７；Ｎ、１１．４０；実測値：Ｃ、５８．３５；Ｈ、５．８５；Ｃｌ、５．８６；Ｎ、１１．０６。
Figure 2019535688
２−モルホリノエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６ａ）の調製
アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−モルホリノエチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（２ｄ）（１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．９５ｍＬ、２２．６２ｍｍｏｌ）、ヘキシルクロロホルメート（２．４７ｍＬ、１５．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で２回粉砕し、デカントした。得られた残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、水中０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、Ｃ１８カラム）により精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、２−モルホリノエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート塩酸塩（６ａ）（９７ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、Ｄ２Ｏ）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８８〜７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８３〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、４Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、１．７４〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４３〜１．２３（ｍ、６Ｈ）、１．１６〜１．００（ｍ、１Ｈ）、０．９４〜０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．５１〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７５５．７（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）７８９．８（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４１Ｈ５０Ｎ６Ｏ８．３ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５４．７０；Ｈ、６．３８；Ｎ、９．３３。実測値：Ｃ、５４．７９；Ｈ、６．３０；Ｎ、９．２７。
Figure 2019535688
エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート塩酸塩（７ａ）の調製
スキーム６で報告した手順に従い、エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（５ｃ）（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から化合物（７ａ）を調製した。これにより、ワークアップ、水中０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、Ｃ１８カラム）、続いて凍結乾燥後、エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート塩酸塩（７ａ）（１６０ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）、７．１１〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１２〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２６〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．１９（ｍ、６Ｈ）、１．１７〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３〜０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．５０〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７０．７（Ｍ＋１）、６９２．７（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）６６８．７（Ｍ−１）；分析、Ｃ３７Ｈ４３Ｎ５Ｏ７．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６１．３６；Ｈ、６．４０；Ｎ、９．６７；実測値：Ｃ、６１．１４；Ｈ、６．２２；Ｎ、９．６８。
Figure 2019535688
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネートトリフルオロアセテート（８ｅ）の調製
工程１：（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８ｂ）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．３８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．３７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ブロモエチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（８ａ）（０．４９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃおよびＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７（２），４６５−４７０；２００７においてＦｕ，Ｘｉａｏｚｈｏｎｇらにより報告された手順に従って調製）を加え、８０℃で５時間加熱した。反応を１５ｍＬの１％クエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８ｂ）（０．５１ｇ、収率８２％）を白色のフォームとして得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．１、３Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１７．７、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１１．３、１Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１４．３、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、１．９８〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４２〜１．２４（ｍ、１１Ｈ）、１．１５〜１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．８、６Ｈ）、０．４６（ｄ、Ｊ＝７．９、２Ｈ）、０．２９（ｄ、Ｊ＝３．７、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６２４．０（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）６５７．７（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（７−イソプロピル−１１，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（８ｃ）の調製
スキーム１の工程１１に報告した手順を使用して、（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−）ビニルフェニル）ピコリネート（８ｂ）（０．４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中の０〜１００％メタノール／酢酸エチル（１：９）で溶出］による精製後、（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（７−イソプロピル−１１，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（８ｃ）（０．４３ｇ、収率８６％）を白色の半固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６〜１２．４４（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１７．８、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１７．８、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１２．４、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、１．９８〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝１２．７、９Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、１．１３〜１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、０．７９（ｓ、４Ｈ）、０．４５（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、０．２９（ｄ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６６２．０５（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）６３８．２３（Ｍ−１）。
工程３：（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（８ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＥＤＣＩ（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．１７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（７−イソプロピル−１１，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（８ｃ）（０．４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から化合物（８ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中の０〜３０％メタノールで溶出］による精製後、（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（８ｄ）（０．３４ｇ、収率６９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）７５７．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７９０．７（Ｍ＋Ｃｌ−）。
工程４：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネートトリフルオロアセテート（８ｅ）の調製
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（８ｄ）（０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ））の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０２ｍＬ、１３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、０〜１００％（ＣＨＣｌ３中のＣＭＷ−８０）、続いてＣＨＣｌ３中のＣＭＷ５０で溶出］により精製して、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネートトリフルオロアセテート（８ｅ）（０．０３６ｇ、収率４２％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ））δ８．６６（ｔ、Ｊ＝５．４、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、４Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、４．３５〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、３Ｈ）、１．８９〜１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．１６〜０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１０．７、６Ｈ）、０．４６（ｓ、２Ｈ）、０．２８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６５７．０（Ｍ＋１）；分析、Ｃ４１Ｈ５０Ｎ６Ｏ８．１．５Ｈ２Ｏ．１．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈについての計算値：Ｃ、５５．２２；Ｈ、５．４９；Ｎ、１０．３９；Ｆ、７．７５；実測値：Ｃ、５５．１０；Ｈ、５．１３；Ｎ、１０．２５；Ｆ、７．８４。
Figure 2019535688
Ｎ６−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−ヒドロキシ−３−（２−（（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド（９ｂ）、および６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（９ｃ）の調製
工程１：メチル３−（２−（（４−シアノフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（９ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、溶媒としてアセトニトリル（９ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）を使用してＥＤＣＩ（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾニトリル（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を使用し、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１ｍ）（０．４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物（９ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％（９：１）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨで溶出］による精製後、メチル３−（２−（（４−シアノフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（９ａ）（０．４６ｇ、４５％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝３．９、４Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝１７．９、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．５、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｍ、１Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．２７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３３．０（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）５０８．９（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２５ｃｍ−１。
工程２：Ｎ６−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−ヒドロキシ−３−（２−（（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド（９ｂ）、および６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（９ｃ）の調製
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル３−（２−（（４−シアノフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（９ａ）（０．４４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン（０．２５ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をカラム（シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中の０〜１００％ＣＭＡ−８０で溶出）により精製して、Ｎ６−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−ヒドロキシ−３−（２−（（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド（９ｂ）（０．０９２ｇ、収率２０％）を得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｍ，１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９３〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１７．７、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝１７．６、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１２．４、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１７〜１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．２７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５４５．０（Ｍ＋１）、５６７．０（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５４３．１（Ｍ−１）；分析、Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ６・０．７５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６０．２６；Ｈ、５．３３；Ｎ、１５．０６；実測値：Ｃ、６０．３４；Ｈ、５．４５ Ｎ、１４．６９；続いて６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（９ｃ）（０．３５ｇ、収率７７％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．８３〜８．６６（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１７．８、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝１７．７、１Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝１２．２、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．１２〜１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．２５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３０．０（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）５２８．０（Ｍ−１）。
Figure 2019535688
（Ｓ）−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネートトリフルオロアセテート（１０ｅ）の調製
工程１：（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．５５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−クロロメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（１０ａ）（０．６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、２０１５年３月２６日付けのＰＣＴ国際出願第２０１５／０４２３７５号においてＤｏｕｓｓｏｎ、Ｃｙｒｉｌ Ｂ．およびＰａｐａｒｉｎ，Ｊｅａｎ−Ｌａｕｒｅｎｔにより報告された手順に従って調製）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から化合物（１０ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０ｂ）（０．６６ｇ、収率７２％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６７〜８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、１７．６、２Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝１７．７、１Ｈ）、５．９２〜５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１２．４、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８７〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、１．９７〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．３５（２ｓ、９Ｈ）、１．１４〜１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｄｄ、Ｊ＝３．９、６．７、６Ｈ）、０．５３〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６３２．０（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（６−イソプロピル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１０ｃ）の調製
スキーム１の工程１１に報告した手順を使用して、（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０ｂ）（０．６３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中の０〜１００％メタノール／酢酸エチル（１：９）で溶出］による精製後、（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（６−イソプロピル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１０ｃ）（０．１６ｇ、収率２５％）を白色の半固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｔ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１７．８、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．９６〜５．８２（ｍ、Ｊ＝３．４、２１．１、２Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１２．５、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８２〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、０．９２〜０．７５（ｍ、１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）６２６．０（Ｍ＋１）、６４８．０（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）６２３．８（Ｍ−１）。
工程３：（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０ｄ）
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．０７５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．０８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（６−イソプロピル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１０ｃ）（０．１６２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から化合物（８ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中の０〜３０％メタノールで溶出］による精製後、（Ｓ−）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０ｄ）（０．０９８ｇ、収率５１％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７２（ｓ、１Ｈ）、９．２７〜９．０２（ｍ、２Ｈ）、９．００〜８．７７（ｍ、２Ｈ）、８．５０〜８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８３〜７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１１〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７、１Ｈ）、５．９５〜５．６２（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１２．６、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８６〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．８、６Ｈ）、０．５２〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７４２．９（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：７７６．４（Ｍ＋Ｃｌ−）。
工程４：（Ｓ）−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネートトリフルオロアセテート（１０ｅ）の調製
スキーム８の工程４で報告されている手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．８２ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０ｄ）（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ））から化合物（１０ｅ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、０〜１００％（ＣＨＣｌ３中のＣＭＷ−８０）、続いてＣＭＷ−８０中のＣＭＷ５０で溶出］による精製後、（（Ｓ）−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネートトリフルオロアセテート（１０ｅ）（０．０２４ｇ、収率３５％）を淡褐色の固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、５Ｈ）、８．５２〜８．２９（ｍ、３Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８１〜７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．８、１Ｈ）、６．０１〜５．７０（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１２．０、１Ｈ）、３．９２〜３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．２７〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１６〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．１３〜１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．８、６Ｈ）、０．４８〜０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６４３．００（Ｍ＋１）；分析、Ｃ３４Ｈ３８Ｎ６Ｏ７．ＨＣｌ．１．８ＣＦ３ＣＯ２Ｈについての計算値：Ｃ、５１．０６；Ｈ、４．６５；Ｆ、１１．６０；Ｎ、９．５０；実測値：Ｃ、５１．４１；Ｈ、４．７８；Ｆ、１１．９５；Ｎ、９．３３。
Figure 2019535688
２−（（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネートトリフルオロアセテート（１１ｅ）の調製
工程１：２−（（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．５５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−ブロモエチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノエート（１１ａ）（０．７６ｇ、２．２５ ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７（２），４６５−４７０；２００７においてＦｕ、Ｘｉａｏｚｈｏｎｇらにより報告された手順に従って調製）を使用して、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から化合物（１０ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１ｂ）（０．７５ｇ、収率７８％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（２ｓ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、８．６９（ｔ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．１７〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１６．６、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１１．３、１Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８９〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．３３（２ｓ、Ｊ＝３．８、９Ｈ）、１．２８〜１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．１５〜１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１８．２、６Ｈ）、０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．２９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６３８．１（Ｍ＋１）；６６０．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）６３６．２（Ｍ−１）。
工程２：２−（２−（（Ｓ）−７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１１，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１１ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を使用して、２−（（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１ｂ）（０．６９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中の０〜１００％メタノール／酢酸エチル（１：９）で溶出］による精製後、２−（２−（（７Ｓ）−７−（ｓｅｃ−ブチル）−１１，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１１ｃ）（０．６１ｇ、収率８６％）をオフホワイトの半固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、Ｊ＝６．０，１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１７．８、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１７．９、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１２．４、１Ｈ）、４．４３〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．２９〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、０．７８〜０．６７（ｍ、６Ｈ）、０．５１〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）６５１．５（Ｍ−１）。
工程３：２−（（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．２９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−（（７Ｓ）−７−（ｓｅｃ−ブチル）−１１，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１１ｃ）（０．６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）から化合物（１１ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中の０〜３０％メタノールで溶出］による精製後、２−（（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１ｄ）（０．４１ｇ、収率５８％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８（ｂｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、４Ｈ）、８．６７〜８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、４Ｈ）、７．１２〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝１７．６、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．３、１Ｈ）、４．３２〜３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８７〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．２７〜１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．１４〜１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．７６〜０．６２（ｍ、６Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．２８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７７１．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）８０４．９（Ｍ＋Ｃｌ−）。
工程４：２−（（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネートトリフルオロアセテート（１１ｅ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．８５ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−（（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１ｄ）（０．３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から化合物（１１ｅ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、０〜１００％（ＣＨＣｌ３中のＣＭＷ−８０）、続いてＣＭＷ−８０中のＣＭＷ５０で溶出］による精製後、２−（（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネートトリフルオロアセテート（１１ｅ）（０．２５ｇ、収率７３％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝２０．９、４Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、３Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、４Ｈ）、７．３２〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１２．２、１Ｈ）、４．２６（ｓ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）、０．５１〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７１．０９（Ｍ＋１）；分析、Ｃ３６Ｈ４２Ｎ６Ｏ７．０．５ＨＣｌ．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈについての計算値：Ｃ、５２．３９；Ｈ、４．８９；Ｆ、１２．４３；Ｎ、９．１６；実測値：Ｃ、５２．５５；Ｈ、５．０１；Ｆ、１２．５０；Ｎ、８．９１。
Figure 2019535688
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル））カルバモイル）ピコリネートトリフルオロアセテート（１２ｅ）の調製
工程１：（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ブロモエチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノエート（１２ａ）（０．７６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７（２），４６５−４７０；２００７においてＦｕ、Ｘｉａｏｚｈｏｎｇらにより報告された手順に従って調製）を使用して、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．５２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から化合物（１２ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２ｂ）（０．７５ｇ、収率８２％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（２ｓ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、８．７２（ｔ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２０．９、７Ｈ）、７．０６〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝１７．７、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１２．４、１Ｈ）、４．２１〜４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．００〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．４９〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３０〜０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６９４．０（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）６６９．８（Ｍ−１）。
工程２：（Ｓ）−２−（２−（７−ベンジル−１１，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１２ｃ）の調製
スキーム１の工程１１に報告した手順を使用して、（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２ｂ）（０．６７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中の０〜１００％メタノール／酢酸エチル（１：９）で溶出］による精製後、（Ｓ）−２−（２−（７−ベンジル−１１，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１２ｃ）（０．４５ｇ、収率６６％）をオフホワイトの半固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１５．０、６Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１７．８、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１７．７、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１２．５、１Ｈ）、４．１５（ｓ、５Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、３．００−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｓ、１Ｈ）、０．４２（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、０．２５（ｄ、Ｊ＝３．７、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７１０．０（Ｍ＋Ｎａ）、ＭＳ（ＥＳ−）６８６．０（Ｍ−１）。
工程３：（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＥＤＣＩ（０．１９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．２１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）−２−（２−（７−ベンジル−１１，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１２ｃ）（０．４５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から化合物（１２ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中の０〜３０％メタノールで溶出］による精製後、（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２ｄ）（０．４３ｇ、収率５４％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４８（ｂｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、４Ｈ）、８．４４〜８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．０６〜６．９９（ｍ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、６．９７〜６．８９（ｍ、Ｊ＝６．４、１２．３、４Ｈ）、６．８５〜６．７３（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝１７．０、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１２．５、１Ｈ）、４．０５〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．００〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）、０．９４〜０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．２２〜０．１１（ｍ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、０．０２〜−０．０４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８０５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）８０２．９（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程４：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネートトリフルオロアセテート（１２ｅ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．７８ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２ｄ）（０．４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から化合物（１２ｅ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、０〜１００％（ＣＨＣｌ３中のＣＭＷ−８０）、続いてＣＭＷ−８０中のＣＭＷ５０で溶出］による精製後、２−（（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネートトリフルオロアセテート（１２ｅ）（０．１９ｇ、収率５６％）を白色固体として得た；１０．６９（ｓ、１Ｈ）、９．３８〜９．０１（ｍ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、２Ｈ）、８．６３〜８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．２２〜７．０７（ｍ、Ｊ＝７．０、６Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝１７．７、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．４、１Ｈ）、４．２９〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７０〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９２〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．１１〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．４７〜０．３４（ｍ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、０．３１〜０．１８（ｍ、Ｊ＝４．９、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７０５．０（Ｍ＋１）；分析、Ｃ３９Ｈ４０Ｎ６Ｏ７．０．５ＨＣｌ．１．３ＣＦ３ＣＯ２Ｈについての計算値：Ｃ、５７．３５；Ｈ、４．８４；Ｆ、８５０；Ｎ、９．６５；実測値：Ｃ、５７．０１；Ｈ、５．０３；Ｆ、８．５２；Ｎ、９．２７。
Figure 2019535688
オクタデシル３−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピコリネート（１３ｃ）の調製
工程１：オクタデシル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１３ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＥＤＣＩ（０．４３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から化合物（１３ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、オクタデシル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１３ａ）（０．３２ｇ、収率３３％）を無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）６３２．９１（Ｍ＋１）、６５５．０５（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：２−（６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−（オクタデシルオキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１３ｂ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を使用して、オクタデシル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１３ａ）（０．３１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％メタノール／酢酸エチル（１：９）で溶出］による精製後、２−（６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−（オクタデシルオキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１３ｂ）を白色の半固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２６Ｈ）、１．１０（ｓ、５Ｈ）、０．９７（ｓ、２Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）６４７．５０（Ｍ−１）。
工程３：オクタデシル３−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピコリネート（１３ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．０３４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−（オクタデシルオキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１３ｂ）（０．０９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から化合物（１３ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中の０〜１００％メタノールで溶出］による精製後、オクタデシル３−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピコリネート（１３ｃ）（０．００８ｇ、収率８％）を淡黄色の固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．１９（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．８３（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６８〜８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７８ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．１０〜５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．４９〜５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０３〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２４〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｂｍ、２９Ｈ）、１．１１〜１．０６（ｍ、３Ｈ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．２７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７６７．４（Ｍ＋１）。
Figure 2019535688
（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１４ｄ）の調製
工程１：（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１４ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．８３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびクロロメチルイソプロピルカーボネート（１４ａ）（０．５２ｇ、３．３８．２５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．８７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から化合物（１４ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１４ｂ）（０．７３ｇ、収率６５％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．０６〜５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．４９〜０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．２９（ｑ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５１９．０（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ８についての計算値：Ｃ、６２．８９；Ｈ、５．６８；Ｎ、５．６４；実測値：Ｃ、６２．５９；Ｈ、５．６２；Ｎ、５．５２。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１４ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１４ｂ）（０．７１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％メタノール／酢酸エチル（１：９）で溶出］の精製後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１４ｃ）（０．１９ｇ、収率２６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７〜５．６６（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３３〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．３４〜１．１５（ｍ、６Ｈ）、１．１６〜１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．５２〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２２（ｍ、２Ｈ）。
工程３：（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１４ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．１８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル））ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１４ｃ）（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から化合物（１４ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中の０〜３０％メタノールで溶出］による精製後、（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１４ｄ）（０．０８１ｇ、収率３６％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７２（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、２Ｈ）、８．８９（ｓ、２Ｈ）、８．６２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）、７．１０〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｔ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．２７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６３０．０（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）６６４．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３５Ｈ３５Ｎ５Ｏ８・（ＨＣｌ）・（Ｈ２Ｏ）についての計算値：Ｃ、５７．９３；Ｈ、５．６０；Ｎ、１０．２４；Ｃｌ、５．１８；実測値：Ｃ、５８．０８；Ｈ、５．５８；Ｎ、９．８４；Ｃｌ、４．９５。
Figure 2019535688
（ピバロイルオキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１５ｄ）の調製
工程１：（ピバロイルオキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１５ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．８３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびクロロメチルピバレート（１５ａ）（０．４９ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．８７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から化合物（１５ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル（ピバロイルオキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１５ｂ）（０．９５ｇ、収率８０％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３〜１．０６（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）、０．５０〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４９４．９６（Ｍ＋１）；５１６．９３（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（ピバロイルオキシ）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１５ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順に従い、（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル（ピバロイルオキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１５ｂ）（０．９５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中の０〜２０％メタノールで溶出］による精製後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（ピバロイルオキシ）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１５ｃ）（０．７３ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．４、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０〜１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）、０．５３〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３３．０（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５０９．４（Ｍ−１）
工程３：（ピバロイルオキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１５ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．３３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．３６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（ピバロイルオキシ）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１５ｃ）（０．７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から化合物（１５ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中の０〜３０％メタノールで溶出］による精製後、（ピバロイルオキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１５ｄ）（０．５ｇ、収率５８％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、２Ｈ）、８．８５（ｓ、２Ｈ）、８．５３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８５〜７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２６〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．１５〜１．０６（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）、０．５１〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２８．０（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）６６２．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３４Ｈ３７Ｎ５Ｏ７・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５９．８６；Ｈ、５．９１；Ｃｌ、５．２０；Ｎ、１０．２７；実測値：Ｃ、６０．０８；Ｈ、５．６０；Ｃｌ、４．９５；Ｎ、１０．１９。
Figure 2019535688
２−アセトキシエチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１６ｄ）の調製
工程１：２−アセトキシエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１６ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．８３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルアセテート（１６ａ）（０．３７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．８７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から化合物（１６ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、２−アセトキシエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１６ｂ）（０．６３ｇ、収率５５％）を黄色の半固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．００〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．１５〜１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．５３〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８９．０（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４６５．１（Ｍ−１）。
工程２：２−（２−（（２−アセトキシエトキシ）カルボニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１６ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、２−アセトキシエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１６ｂ）（０．６３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中の０〜２０％メタノールで溶出］の精製後、２−（２−（（２−アセトキシエトキシ）カルボニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１６ｃ）（０．４３ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５９（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．００〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．１５〜１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．５２〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．０（Ｍ＋１）；５０５．０（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４８１．４（Ｍ−１）。
工程３：２−アセトキシエチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１６ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−（（２−アセトキシエトキシ）カルボニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１６ｃ）（０．４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から化合物（１６ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中の０〜３０％メタノールで溶出］による精製後、２−アセトキシエチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１６ｄ）（０．１４ｇ、収率２８％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、４Ｈ）、８．６３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、４Ｈ）、７．１４〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０４〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．１４〜１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．５０〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６００．０（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６３３．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ７・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５８．７６；Ｈ、５．５５；Ｃｌ、５．４２；Ｎ、１０．７１；実測値：Ｃ、５８．７４；Ｈ、５．５４；Ｃｌ、４．７２；Ｎ、１０．４０。
Figure 2019535688
メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−ピバロイルカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１７ａ）の調製
スキーム６で報告した手順に従い、メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１ｏ）（０．２８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から化合物（１７ａ）を調製した。これにより、ワークアップ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−ピバロイルカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１７ａ））（７２ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．２３〜９．６９（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２９〜８．７３（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｑ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、９Ｈ）、１．１３−１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．４３（ｄｔ、Ｊ＝５．５、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．２６（ｑ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６１２．０（Ｍ＋１）、６３４．０（Ｍ＋Ｎａ）、ＭＳ（ＥＳ−）６１０．３（Ｍ−１）、６４６．５（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３４Ｈ３７Ｎ５Ｏ６（Ｈ２Ｏ）０．５についての計算値：Ｃ、６５．７７；Ｈ、６．１７；Ｎ、１１．２８ 実測値：Ｃ、６５．６６；Ｈ、５．９８；Ｎ、１１．１６。
Figure 2019535688
２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル））カルバモイル）ピコリネート（１８ｅ）、（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１８ｆ）、（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル））カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１８ｇ）の調製
工程１：２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）プロピル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１８ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．９２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１−ブロモプロパン−２−イル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（１８ａ）（１．４８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を用いて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から化合物（１８ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）プロピル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１８ｂ）（１．１３ｇ、収率７１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５−９．６０（ｍ、１Ｈ）、８．７０−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−６．９０（ｍ、３Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．２８−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１２−０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．９５−０．６８（ｍ、７Ｈ）、０．５４−０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６３７．９４（Ｍ＋１）、６５９．９１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）６３６．０２（Ｍ−１）。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（７Ｓ）−７−イソプロピル−４，１１，１１−トリメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１８ｃ）の調製
スキーム１の工程１１に報告した手順を使用して、２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）プロピル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１８ｂ）（２．６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％メタノール／酢酸エチル（１：９）で溶出］による精製後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（７Ｓ）−７−イソプロピル−４，１１，１１−トリメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１８ｃ）（０１．１ｇ、収率４１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７〜４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８１〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．３９〜１．３１（ｍ、９Ｈ）、１．１２〜０．９６（ｍ、４Ｈ）、０．８３〜０．７４（ｍ、６Ｈ）、０．５１〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７６．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）６５２．０１（Ｍ−１）。
工程３：２−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１８ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．４８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（７Ｓ）−７−イソプロピル−４，１１，１１−トリメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１８ｃ）（１．００ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から化合物（１８ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中の０〜５０％メタノールで溶出］による精製後、２−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１８ｄ）（０．８１ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｂｓ、４Ｈ）、８．６３〜８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）、７．１３〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６〜４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．２２〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７８〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．２６〜１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．０４〜０．８８（ｍ、３Ｈ）、０．８１〜０．７２（ｍ、６Ｈ）、０．５０〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７７１．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）８０５．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程４：２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１８ｅ）の調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）プロピル）３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−）ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１８ｄ）（０．７８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（４．２２ｍＬ、１６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、真空中で濃縮乾固した。得られた混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％（ＣＭＷ８０／ＣＨＣｌ３）、続いて０〜１００％（ＣＭＷ５０／ＣＭＷ８０）で溶出］により精製し、２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１８ｅ）（０．２８５ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、２Ｈ）、８．６６−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８５−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９９−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、４Ｈ）、１．９５−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．１６−０．９１（ｍ、４Ｈ）、０．８７−０．６６（ｍ、６Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．２７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７１．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６６９．０（Ｍ−１）；分析、Ｃ３６Ｈ４２Ｎ６Ｏ７・ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５７．４８；Ｈ、６．４３；Ｎ、１１．１７；Ｃｌ、４．７１；実測値：Ｃ、５７．５３；Ｈ、６．２３；Ｎ、１０．９５；Ｃｌ、５．２１。
工程５：（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル））−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１８ｆ）、（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１８ｇ）の調製
化合物（１８ｅ）を分取ＨＰＬＣ（水中（０．１％ＨＣＬを含有する）の０〜１００％アセトニトリルで溶出）で再精製して、化合物（１８ｆおよび１８ｇ）を得て、構造をランダムに帰属させた（ａｓｓｉｇｎｅｄ）。異性体Ａのデータ：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２４（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．９６（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６０〜８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、３Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２６〜８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．０９〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８８〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４〜４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．２６〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、３．２６〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１６〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．１７〜０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．９３〜０．７１（ｍ、７Ｈ）、０．５０〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７１．７（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７０５．７（Ｍ＋Ｃｌ）；）；分析、Ｃ３６Ｈ４２Ｎ６Ｏ７・２．２５ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５３．５９；Ｈ、６．２８；Ｎ、１０．４２；実測値：Ｃ、５３．６２；Ｈ、６．３７；Ｎ、１０．３１；異性体Ｂのデータ：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２３（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．９４（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７〜８．２５（ｍ、３Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．８９〜７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７〜４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．２８〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７７〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．１３〜０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．９４〜０．７４（ｍ、７Ｈ）、０．４９〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７１．７（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７０５．７（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル））カルバモイル）ピコリネート（１９ｄ）の調製
工程１：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１９ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．８３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１９ａ）（０．５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．８７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から化合物（１９ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１９ｂ）（０．７６ｇ、収率６４％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｑ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．１５〜１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．５１〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１４．９（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ８についての計算値：Ｃ、６３．４１；Ｈ、４．９１；Ｎ、５．６９；実測値：Ｃ、６３．０６；Ｈ、４．８７；Ｎ、５．５４。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１９ｃ）の調製
スキーム１の工程１１に報告した手順を使用して、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１９ｂ）（０．７８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中の０〜２０％メタノールで溶出］による精製後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１９ｃ）（０．７５ｇ、収率９５％）を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）５３１．０（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）５０６．７（Ｍ−１）。
工程３：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１９ｄ）の調製スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．５４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．７３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１９ｃ）（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から化合物（１９ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中の０〜１００％ＣＭＷ８０（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）で溶出）による精製後、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１９ｄ）（０．４６ｇ、収率５２％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．８８（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、４Ｈ）、７．１３〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．１４〜５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．５０〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６２６．０（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）６５９．６（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３３Ｈ３１Ｎ５Ｏ８・ＨＣｌ・１．５（Ｈ２Ｏ）についての計算値：Ｃ、５７．５２；Ｈ、５．１２；Ｃｌ、５．１４；Ｎ、１０．１６；実測値：Ｃ、５７．３１；Ｈ、５．０６；Ｃｌ、５．３１；Ｎ、１０．０５。
Figure 2019535688
メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２０ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルイソプロピルカーボネート（２０ａ）（０．０７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１ｏ）（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から化合物（２０ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）による精製後、メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２０ｂ）（０．０９ｇ、収率５３％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０７（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８〜７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｑ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９〜４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、７Ｈ）、１．０９（ｓ、１Ｈ）、０．４３（ｄｔ、Ｊ＝５．５、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．２６（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）６１２．０（Ｍ−１）；分析、Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ７についての計算値：Ｃ、６４．５９；Ｈ、５．７５；Ｎ、１１．４１；実測値：Ｃ、６４．２９；Ｈ、５．９３；Ｎ、１１．２４。
Figure 2019535688
（Ｓ）−メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２１ｂ）の調製
工程１：（Ｓ）−メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−）４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２１ａ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、ＥＤＣＩ（０．８３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（０．２１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１ｏ）（０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から化合物（２１ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中の０〜１０％メタノールで溶出）による精製後、（Ｓ）−メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２１ａ）（０．４８ｇ、収率６９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．１３〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．４７〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７４９．１（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ３９Ｈ４６Ｎ６Ｏ８・（Ｈ２Ｏ）０．５についての計算値：Ｃ、６３．６６；Ｈ、６．４４；Ｎ、１１．４２；実測値：Ｃ、６３．４３；Ｈ、６．４２；Ｎ、１１．１８。
工程２：（Ｓ）−メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２１ｂ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ）−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２１ａ）（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から化合物（２１ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム中の０〜１０％メタノールで溶出］による精製後、（Ｓ）−メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２１ｂ）（０．０２８ｇ、収率２４％）を黄色の固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９〜７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．１５〜０．７３（ｍ、７Ｈ）、０．４９〜０．２０（ｍ、４Ｈ）。
Figure 2019535688
１−（ピバロイルオキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２２ｄ）の調製
工程１：１−（ピバロイルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２２ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．５９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルピバレート（２２ａ）（０．８２ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．７６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）から化合物（２２ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、１−（ピバロイルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２２ｂ）（０．６７ｇ、収率６５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．７４〜６．６２（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、１．２１（３、３Ｈ）、１．１０（ｍ、Ｊ＝１２．６、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．５２〜０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５４３．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ７・０．７５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６６．１３；Ｈ、６．３４；Ｎ、５．５１；実測値：Ｃ、６５．７５；Ｈ、６．２０；Ｎ、５．３７。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（ピバロイルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２２ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、１−（ピバロイルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２２ｂ）（０．６０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中の０〜１００％メタノールで溶出］による精製後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（ピバロイルオキシ））エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２２ｃ）（０．５ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６９〜８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．２９〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．７、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、９Ｈ）、０．５０〜０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５２５．１（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）５５９．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ８．０．７５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６２．５０；Ｈ、６．２８；Ｎ、５．２１；実測値：Ｃ、６２．６８；Ｈ、６．３６；Ｎ、５．１１。
工程３：１−（ピバロイルオキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２２ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）およびピリジン（２．５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．２２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（ピバロイルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２２ｃ）（０．４７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から化合物（２２ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中の０〜１００％メタノールで溶出］による精製後、１−（ピバロイルオキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２２ｄ）（０．２１ｇ、収率３５％）をオフホワイトの固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７２（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．１５（ｄ、Ｊ＝５３．７Ｈｚ、４Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｂｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、４Ｈ）、７．１４〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｂｓ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２〜１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）、０．５２〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２０（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６４２．３（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）６７６．１（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ７・Ｈ２Ｏ・ＨＣｌについての計算値：Ｃ、６０．３８；Ｈ、６．０８；Ｎ、１０．０６；Ｃｌ、５．０９；実測値：Ｃ、６０．１１；Ｈ、６．２２；Ｎ、１０．０５；Ｃｌ、５．１１。
Figure 2019535688
３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（２３ｆ）の調製
工程１：１−クロロエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２３ｃ）の調製
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４−ニトロフェノール（２３ａ）（５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．９１ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）の氷冷反応混合物に、１−クロロエチルクロロホルメート（２３ｂ）（５．６５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温に温め、水、０．５％ＮａＯＨ水溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、１−クロロエチル４−ニトロフェニルカーボネート（２３ｃ）（７．６ｇ、収率８６％）をオフホワイトの固体として得て、これをさらに精製する精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０〜８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２：１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）酢酸エチル（２３ｄ）の調製
ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中の１−クロロエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２３ｃ）（６．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸水銀（１０．２９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ、１：３、ｖ／ｖ）に溶解し、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出］によって精製して、１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）酢酸エチル（２３ｄ）（４．２ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）。
工程３：３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（２３ｅ）の調製
メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１ｏ）（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮してメタノールおよびＴＨＦを除去した。水層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ６〜７に酸性化し、得られた固体を濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄して、乾燥させて、３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（２３ｅ）（０．７８ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６７（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、２Ｈ）、８．９７（ｓ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１７．７、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝１７．２、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１１．９、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、１Ｈ）、０．４３（ｄ、Ｊ＝７．９、２Ｈ）、０．２５（ｄ、Ｊ＝４．７、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１４．０（Ｍ＋１）；分析、Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ５．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５９．２１；Ｈ、５．３２；Ｎ、１２．３３；実測値：Ｃ、５９．４３；Ｈ、５．２１；Ｎ、１２．０６。
工程４：３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（２３ｆ）の調製
アセトン／Ｈ２Ｏ（１３ｍＬ、比：１２：１）中のＮａＯＨ（７５ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（２３ｅ）（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）酢酸エチル（２３ｄ）（０．７６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨＯＡｃ（５．０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮してアセトンを除去し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ＤＣＭ中の０〜６０％ＤＭＡ８０で溶出］によって精製して、３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（２３ｆ）（０．４７ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６１（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．１７（ｄ、Ｊ＝３１．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０７〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７７〜６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１〜０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．５０〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３０〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６４４．６（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６４２．６（Ｍ−１）；分析、Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ９．０．５ＮＨ４Ｃｌ．０．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５８．３４；Ｈ、５．３４；Ｎ、１１．３４；実測値：Ｃ、５８．０８；Ｈ、５．４９；Ｎ、１１．５０。
Figure 2019535688
６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸）（２４ｃ）、および２−ヒドロキシエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２４ｄ）の調製
工程１：ヘキシル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２４ｂ）の調製
０℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヘキサン−１−オール（６．１４ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１５．０１ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（２４ａ）（９．６６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温に一晩温めた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、分離した固体を濾過により除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ヘキシル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２４ｂ）（１０．５ｇ、収率８０％）を黄色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６〜８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．６３〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｄｑ、Ｊ＝８．２、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５〜１．１４（ｍ、６Ｈ）、０．９８〜０．７６（ｍ、３Ｈ）。
工程２：６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２４ｃ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、ＮａＯＨ（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびヘキシル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２４ｂ）（０．３８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（２３ｅ）（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から化合物（２４ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ジクロロメタン中の０〜１００％ＤＭＡ８０で溶出）による精製後、６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２４ｃ）（０．５４ｇ、収率８９％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２５（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４〜８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９８〜７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．７５〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５１〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ、６Ｈ）、１．１８〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９３〜０．７８（ｍ、３Ｈ）、０．５４〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．１９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６４２．６（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）６４０．７（Ｍ−１）。
工程３：２−ヒドロキシエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２４ｄ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（４２．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２４ｃ）（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から化合物（２４ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ジクロロメタン中の０〜１００％ＤＭＡ８０で溶出）による精製後、２−ヒドロキシエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２４ｄ）（１１０ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、Ｊ＝５９．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８〜７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．７３〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．２０〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４６〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４〜１．１８（ｍ、６Ｈ）、１．１６〜０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９４〜０．７８（ｍ、３Ｈ）、０．４９〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６８６．６（Ｍ＋１）、７０８．５（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）７２０．７（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
２−ヒドロキシエチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２５ａ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．２１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（２３ｆ）（０．３８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から化合物（２５ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルおよびメタノールの９：１混合物で溶出）による精製後、２−ヒドロキシエチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２５ａ）（４６ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２１（ｄ、Ｊ＝２３．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９〜７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３４〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．４８〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３０〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６８８．５（Ｍ＋１）；７１０．６（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）６８６．７（Ｍ−１）。
Figure 2019535688
エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２６ａ）の調製
スキーム６で報告した手順に従い、エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（５ｃ）（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から化合物（２６ａ）を調製した。これにより、ワークアップ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中の０〜４０％ＤＭＡ８０で溶出）による精製後、エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２６ａ）（７５ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０５（ｄ、Ｊ＝６１．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．１１〜５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．４９〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．４８〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６３６．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）６１２．７（Ｍ−１）；分析、Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ７．０．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６３．６５；Ｈ、５．８３；Ｎ、１１．２５；実測値：Ｃ、６３．６０；Ｈ、６．０９；Ｎ、１０．９５．
Figure 2019535688
エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２７ａ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．３５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（０．１１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（９ｃ）（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から化合物（２７ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（第１カラム：シリカゲル２４ｇ、ＤＣＭ中の０〜１００％メタノールで溶出；第２カラム：シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％メタノール／酢酸エチル（１／９）で溶出）による精製後、エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２７ａ）（２９ｍｇ、収率６％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、４Ｈ）、７．１５〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２７〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、１．１８〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．５２〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８０．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５９２．５（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ６・Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６２．６０；Ｈ、５．７８；Ｎ、１２．１７；実測値：Ｃ、６２．８４；Ｈ、５．６３；Ｎ、１２．１０。
Figure 2019535688
６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２８ｂ））の調製
工程１：エチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２８ａ）の調製
スキーム２３の工程１で報告した手順に従い、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−ニトロフェノール（２３ａ）（６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（４．６８ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１２．０２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）から化合物（２３ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、エチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２８ａ）（５．６ｇ、収率６２％）を白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８〜８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２１２．４（Ｍ＋１）。
工程２：６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２８ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、ＮａＯＨ（０．２８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）およびエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２８ａ）（２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン／水（１２ｍＬ、２：１）中の３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（２３ｅ）（１．６８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）から化合物（２８ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ジクロロメタン中の０〜１００％ＤＭＡ６０で溶出）による精製後、６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）））カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２８ｂ）（１．２ｇ、収率６５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７５（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．７７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．４８〜８．８８（ｍ、３Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００〜７．８１（ｍ、４Ｈ）、７．７２〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．５２〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５８６．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５８４．５（Ｍ−１）。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２９ｄ）の調製
工程１：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２９ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（１．３３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルイソブチレート（２９ａ）（１．７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（１．７２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）から化合物（２９ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２９ｂ）（１．７７７ｇ、収率７９％）を黄色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７〜８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｐ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄｔ、Ｊ＝１７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．２９〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｄｐ、Ｊ＝１５．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０２〜０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．５０〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４９５．４（Ｍ＋１）、５１７．４（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（２９ｂ）（１１．９ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（１２．２５ｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６２（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．９、１１．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｔｔ、Ｊ＝５．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．２７〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｄｑ、Ｊ＝２０．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、１．０３〜０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．５０〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１１．５（Ｍ＋１）、５３３．５（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）５０９．５（Ｍ−１）。
工程３：１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２９ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．８５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．７３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（１．５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）から化合物（２９ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ−１８、３０ｇ、１０〜８０％のアセトニトリル−水で溶出］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５）−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２９ｄ）（０．４５ｇ、収率２３％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８０〜１０．６１（ｍ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、２Ｈ）、８．９４（ｓ、２Ｈ）、８．６７〜８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）、７．１１〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４〜０．８９（ｍ、７Ｈ）、０．４９〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６２８．７（Ｍ＋１）。
Figure 2019535688
２−モルホリノエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３０ａ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．３６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．１８３ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ）−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（９ｃ）（０．５２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から化合物（３０ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥＺ−ＰＲＥＰ、Ｃ−１８カラム、５０ｇ、０〜１００％の水中０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、２−モルホリノエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３０ａ）（５４ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１１．７２（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１１．１３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．９５（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、３Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８９〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７２〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１〜５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８１〜３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．２７〜２．８８（ｍ、８Ｈ）、１．１６〜０．９３（ｍ、１Ｈ）、０．４６〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．２９〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６Ｄ２Ｏ）δ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８９〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７４〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７〜４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、３．３３〜２．８９（ｍ、８Ｈ）、１．１７〜０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．４８〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．１８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６４３．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６４１．８（Ｍ−１）、６７７．６（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３４Ｈ３８Ｎ６Ｏ７・２．５Ｈ２Ｏ・２ＨＣｌについての計算値：Ｃ、５３．６９；Ｈ、５．９６；Ｃｌ、９．３２；Ｎ、１１．０５；実測値：Ｃ、５３．６３；Ｈ、５．９５；Ｃｌ、９．３２；Ｎ、１０．９９。
Figure 2019535688
（Ｓ）−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３１ｂ）の調製
工程１：（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３１ａ）の調製
スキーム６で報告した手順に従い、（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０ｄ）（０．７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびヘキシルクロロホルメート（１．５４１ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）から化合物（３１ａ）を調製した。これにより、ワークアップ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］による精製後、（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３１ａ）（１１５ｍｇ、収率１４％））をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：８７１．８１（Ｍ＋１）。
工程２：（Ｓ）−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３１ｂ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２２ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３１ａ）（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から化合物（３１ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＺ−ＰＲＥＰ、Ｃ−１８カラム、５０ｇ、水中０．１％ＨＣｌ水溶液および０〜６０％のアセトニトリルで溶出）による精製、続いて凍結乾燥後、（Ｓ）−（（２）−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３１ｂ）（０．０３１ｇ、収率３２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３７（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．８６（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．３０（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６５（ｂｓ、４Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５６〜８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．９１〜７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．１５〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３〜５．６９（ｍ、２Ｈ）、５．５６〜５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８７〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．２１（ｍ、６Ｈ）、１．１４〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．９８〜０．７７（ｍ、９Ｈ）、０．５６〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３６〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７７１．７（Ｍ＋１）、７７２．７（Ｍ＋２）、７９３．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：８０５．８（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４１Ｈ５０Ｎ６Ｏ９・３Ｈ２Ｏ・２ＨＣｌについての計算値：Ｃ、５４．８５；Ｈ、６．５１；Ｎ、９．３６；Ｃｌ、７．９０．実測値：Ｃ、５４．８３；Ｈ、６．１５；Ｎ、９．２９；Ｃｌ、７．６８。
Figure 2019535688
（Ｓ）−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３２ｃ）の調製
工程１：エチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３２ａ）の調製
アセトン−水（９０ｍＬ、比：２：１）中の４−アミノベンズイミドアミド（１ｎ）（４ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．６９ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液に、エチルクロロホルメート（２．０９ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、５〜１０℃でさらに２０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶解し、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過により回収して、エチル（４−アミノフェニル）（イミノ）メチルカルバメート塩酸塩（３２ａ）（３．５ｇ、収率７５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８６（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．９１（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．９６（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．７５〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、６．７９〜６．５６（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｂｒｓ、３Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２０８．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２４２．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３２ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびエチル（（４−アミノフェニル））（イミノ）メチル）カルバメート（３２ａ）（０．２１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（６−イソプロピル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１０ｃ）（０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）から化合物（３２ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中０〜４０％ＤＭＡ８０を使用］による精製後、（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３２ｃ）（０．２７ｇ、４１％）収量）を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ−）８１３．９（Ｍ−１）。
工程３：（Ｓ）−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３２ｃ）の調製
スキーム８の工程４に報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．３０３ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３２ｃ）（０．１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）から化合物（３２ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよび分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８カラム、水中（０．１Ｎ ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＡＣＮで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、（Ｓ）−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３２ｃ）（０．０４６ｇ、３１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３６（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１１．２１（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．８５（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．３９ｂｒ（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６２（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．４９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５〜７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．１６〜６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７〜５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．５１〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、４Ｈ）、３．２８〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４〜１．００（ｍ、１Ｈ）、０．９３〜０．８２（ｍ、６Ｈ）、０．５２〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７１５．７（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７４９．７（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（３３ｃ）の調製
工程１：（２Ｓ）−１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（３３ａ）の調製
１−クロロエチル４−ニトロフェニルカーボネート（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（０．８９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、および酸化銀（０．４７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を混合し、予熱した油浴中で９０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで粉砕した。無機固体を濾過により分離し、ＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。濾液を水（４×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出］によって精製して、（２Ｓ）−１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））アミノ）−３−メチルブタノエート（３３ａ）（０．３１ｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９〜８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．６１〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６１〜１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、９Ｈ）、０．９６〜０．８３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４４９．４（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（６Ｓ）−６−イソプロピル−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ）−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（３３ｂ））の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（２３ｅ）（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から化合物（３３ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ＤＣＭ中の０〜６０％ＤＭＡ８０で溶出］による精製後、６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（６Ｓ）−６−イソプロピル−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（３３ｂ）（０．４２ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４２（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．１８（ｄ、Ｊ＝１９．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．９９〜７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．１３（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６〜６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、５．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９〜３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．３０（ｍ、１２Ｈ）、１．１４〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９３〜０．７７（ｍ、６Ｈ）、０．５３〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８０１．７（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７９９．８（Ｍ−１）。
工程３：３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５）−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（３３ｃ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．３０３ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（６Ｓ）−６−イソプロピル）−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（３３ｂ）（０．３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から化合物（３３ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよび分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８カラム、水中（０．１％ ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＡＣＮで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（３３ｃ）（５６ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．６５（ｄ、Ｊ＝２２．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．８５（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７０〜８．３４（ｍ、４Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．９２〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．８０〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７〜１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．０３〜０．８５（ｍ、６Ｈ）、０．５４〜０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７０１．６（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６９９．７（Ｍ−１）；分析、Ｃ３６Ｈ４０Ｎ６Ｏ９．３．５Ｈ２Ｏ．１．７５ＨＣｌについての計算値：Ｃ、５２．２５；Ｈ、５．９４；Ｎ、１０．１５；Ｃｌ、７．５０。実測値：Ｃ、５２．２６；Ｈ、５．７５；Ｎ、１０．１４；Ｃｌ、７．６５。
Figure 2019535688
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３４ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびエチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３２ａ）（０．１９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１９ｃ）（０．３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から化合物（３４ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出］による精製後、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３４ａ）（０．１３ｍｇ、収率２５％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０５（ｄ、Ｊ＝６９．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８〜６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４〜０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．５０〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７２０．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）６９６．５（Ｍ−１）；分析、Ｃ３６Ｈ３５Ｎ５Ｏ１０についての計算値：Ｃ、６１．９７；Ｈ、５．０６；Ｎ、１０．０４；実測値：Ｃ、６１．８１；Ｈ、５．４１；Ｎ、９．９９。
Figure 2019535688
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３５ａ）の調製
スキーム６で報告した手順に従い、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１９ｄ）（０．９３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から化合物（３５ａ）を調製した。これにより、ワークアップ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（９：１）］による精製後、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３５ａ）（０．０７ｇ、収率６％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．３１〜８．８１（ｍ、２Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６〜７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．６６〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．１６（ｍ、６Ｈ）、１．１６〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．９３〜０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．４９〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７５４．７（Ｍ＋１）。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル））ピコリネート（３６ｂ）の調製
工程１：ヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６０．３ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）およびヘキシル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２４ｂ）（１０．７５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン（２２５ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（５．９８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）から化合物（３６ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）による精製後、ヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（５．２４ｇ、収率６９％）を半固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、６．５８〜６．５２（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３９〜１．２１（ｍ、６Ｈ）、０．９４〜０．７９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６４．３（Ｍ＋１）、２８６．４（Ｍ＋２３）、５２７．６（２Ｍ＋１）、（ＥＳ−）２６２．４（Ｍ−１）。
工程２：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３６ｂ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ピリジン（２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．０１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（１．１５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（２．２３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）から化合物（３６ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３６ｂ）（１．７ｇ、収率５１．５％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７〜１０．３１（ｍ、１Ｈ）、９．３３〜８．７０（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６８〜８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４１〜１．２２（ｍ、６Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４〜１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．０７〜０．８９（ｍ、６Ｈ）、０．９２〜０．７７（ｍ、３Ｈ）、０．５３〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；分析、Ｃ４１Ｈ４９Ｎ５Ｏ９．２．２５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６１．８３；Ｈ、６．７７；Ｎ、８．７９；実測値：Ｃ、６１．７７；Ｈ、６．６０；Ｎ、８．８２。
Figure 2019535688
（２−アミノアセトキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（３７ｅ）の調製
工程１：クロロメチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３７ａ）の調製
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、クロロメチルスルホクロリデート（０．６４ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮乾固して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をヘキサン（８０ｍＬ）に懸濁し、数分間超音波処理した。ヘキサン層をデカントし、得られた固体を真空下で乾燥して、クロロメチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３７ａ）（２．４ｇ、収率１０６％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４〜５．８６（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７〜１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．５２〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２２（ｍ、２Ｈ）。
工程２：（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３７ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（１．０７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃグリシン（０．７４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のクロロメチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３７ａ）から化合物（３７ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３７ｂ）（０．４２ｇ、収率２６％）を無色のフォームとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７０〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．２０〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．５１〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５９０．５（Ｍ＋Ｎａ）。
工程３：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３７ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３７ｂ）（０．４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３７ｃ）（０．４ｇ、収率９７％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．９８〜５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．８３〜５．７１（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．５、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．１８〜０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．５２〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６０６．５（Ｍ＋Ｎａ）、ＭＳ（ＥＳ−）５８２．６（Ｍ−１）。
工程４：（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル））ピコリネート（３７ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．２６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３７ｃ）（０．５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から化合物（３７ｄ）を調製した。これにより、ワークアップ後、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（３７ｄ）（０．７ｇ、収率１００％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）７０１．６（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）７３５．７（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程５：（２−アミノアセトキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（３７ｅ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．５４ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル））カルバモイル）ピコリネート（３７ｄ）（０．７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物（３７ｅ）を調製した。これにより、ワークアップおよび０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、１００ｇ）による精製、続いて凍結乾燥後、（２−アミノアセトキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（３７ｅ）（６５ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．３３〜９．０７（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．９６〜８．７６（ｍ、３Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．１０〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７９〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、４Ｈ）、１．１６〜０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．５１〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６０１．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６３５．６（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ７．２．７５ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５１．４７；Ｈ、５．１９；Ｎ、１１．６２；実測値：Ｃ、５１．２０；Ｈ、５．４４；Ｎ、１１．６５。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（３８ｄ）の調製
工程１：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３８ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（１．２８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルイソプロピルカーボネート（３８ａ）（０．８７５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（１．３３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）から化合物（３８ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３８ｂ）（１．２３ｇ、収率６９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄｔ、Ｊ＝６．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７２〜６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．１１〜５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．３１〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．３２〜０．９６（ｍ、１０Ｈ）、０．５４〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１１．５（Ｍ＋１）、５３３．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５０９．５（Ｍ−１）。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３８ｂ）（１．１５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（１．１３ｇ、収率９５％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｓ、１Ｈ）、８．７３〜８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２〜６．５３（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．３３〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．３１〜１．０８（ｍ、１０Ｈ）、０．５１〜０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２７．５（Ｍ＋１）、５４９．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５２５．５（Ｍ−１）。
工程３：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（３８ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１２ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（０．７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から化合物（３８ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、クロロホルム中の０〜１００％メタノールで溶出）による精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル））−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（３８ｄ）（０．３３ｇ、収率３９．０％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９７〜１０．５０（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２２（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．９６（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７５〜８．４４（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．３５〜０．９１（ｍ、１０Ｈ）、０．５７〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２０（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：６４４．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６７８．６（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３４Ｈ３７Ｎ５Ｏ８・１．７５ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５６．６４；Ｈ、５．６３；Ｃｌ、８．６１；Ｎ、９．７１。実測値：Ｃ、５６．６２；Ｈ、５．４９；Ｃｌ、８．７７；Ｎ、９．８０。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３９ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１２ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびヘキシル（４−アミノフェニル）（イミノ）メチルカルバメート（３６ａ）（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸）（３８ｃ）（０．４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ））から化合物（３９ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（第１カラム：シリカゲル、４０ｇ、クロロホルム中の０〜１００％メタノールで溶出）；第２カラム：シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出］による精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３９ａ）（０．１５ｇ、収率２６％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４〜１０．３８（２ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．９５（ｓ、３Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７１〜８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．９６〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７８〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４〜５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．８７〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、２Ｈ）、１．４１〜１．２３（ｍ、６Ｈ）、１．２３〜０．９３（ｍ、１０Ｈ）、０．９４〜０．７８（ｍ、３Ｈ）、０．５０〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７７２．６（Ｍ＋１）、７９４．６（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：８０６．８（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４１Ｈ４９Ｎ５Ｏ１０・０．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６３．０６；Ｈ、６．４５；Ｎ、８．９７；実測値：Ｃ、６２．９３；Ｈ、６．４３；Ｎ、９．２１。
Figure 2019535688
６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（４０ａ）の調製
工程１：１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチルイソブチレート（４０ａ）の調製
スキーム３３の工程１で報告した手順に従い、１−クロロエチル４−ニトロフェニルカーボネート（２３ｃ）（１０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（１１．３３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）、および酸化銀（９．４３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）から化合物（４０ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出］による精製後、１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチルイソブチレート（４０ａ）（６．１６ｇ、収率５１％）を透明な油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．９、０．７Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（４０ａ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（２３ｅ）（３．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）から化合物（４０ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、ＤＣＭ中の０〜１００％ＤＭＡ８０で溶出］による精製後、６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（４０ａ）（０．４０ｇ、収率１１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３〜７．０５（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４〜６．６５（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４〜０．９５（ｍ、７Ｈ）、０．５０〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３０〜０．１８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７２．４（Ｍ＋１）６９４．４、（ＥＳ−）６７０．５（Ｍ−１）。
Figure 2019535688
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４１ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１２ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびヘキシル（４−アミノフェニル）（イミノ）メチルカルバメート（３６ａ）（０．３１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を使用して、１−（ピバロイルオキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２２ｄ）（０．４１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から化合物（４１ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）による精製後、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４１ａ）（０．１９ｇ、収率３１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０〜１０．３４（２ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．１３（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．９４（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６８〜８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９〜７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．８１〜７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．１４〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．７８〜６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜０．７４（ｍ、２２Ｈ）、０．５２〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７７０．７（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：７６８．７（Ｍ−１）；分析、Ｃ４２Ｈ５１Ｎ５Ｏ９・０．２５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６５．１４；Ｈ、６．７０；Ｎ、９．０４。実測値：Ｃ、６５．０２；Ｈ、６．７８；Ｎ、９．０９。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（４２ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．０８３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびエチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３２ａ）（０．０９５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から化合物（４２ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ＤＣＭ中の０〜６０％酢酸エチルで溶出）による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４２ａ）（０．０４５ｇ、収率１６％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０〜１０．４０（ｍ、１Ｈ）、９．２８〜８．７８（ｍ、２Ｈ）、８．６８〜８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．７５〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．１２〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３２〜０．７６（ｍ、１３Ｈ）、０．４９〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７００．５（Ｍ＋１）、７２２．５（Ｍ＋Ｎａ）、ＭＳ（ＥＳ−）：６９８．５（Ｍ−１）。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４３ａ）の調製
スキーム６で報告した手順に従い、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（３８ｄ）（３．０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）から化合物（４３ａ）を調製した。これにより、ワークアップ、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出；第２カラム：ＥＺ−ＰＲＥＰ、Ｃ−１８カラム、３０ｇ、０〜５０％の水中０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４３ａ）（０．４２ｇ、収率１３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３４および １１．０７（２ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．８１および１０．７４（２ｂｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６５および８．５６（２ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８９〜７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．１６〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８〜５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．８７〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１０Ｈ）、０．５４〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．１９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７１６．７（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：７５０．７（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３７Ｈ４１Ｎ５Ｏ１０・１．７５Ｈ２Ｏ・１．０ＨＣｌについての計算値：Ｃ、５６．７０；Ｈ、５．８５；Ｎ、８．９４；実測値：Ｃ、５６．９４；Ｈ、５．６６；Ｎ、９．０８。
Figure 2019535688
６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（４４ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、ＮａＯＨ（４６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４）−イル）メチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（４４ａ）（０．３８５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２（１９），３９９４−４０００；１９９９においてＲａｈｍａｔｈｕｌｌａｈ，Ｓｙｅｄ Ｍ．らにより報告された手順に従って調製）を使用して、アセトン／水（１３ｍＬ、１２：１）中の３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸（２３ｅ）（０．２８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から化合物（４４ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム、水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］、続いて凍結乾燥後、６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（４４ｂ）（８５ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．７２（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．２１（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８４〜７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．１６〜１．００（ｍ、１Ｈ）、０．５５〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７０．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６６８．６（Ｍ−１）；分析、Ｃ３４Ｈ３１Ｎ５Ｏ１０．ＨＣｌ．２．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５４．３７；Ｈ、４．９６；Ｎ、９．３２；実測値：Ｃ、５４．５２；Ｈ、４．７４；Ｎ、８．９７。
Figure 2019535688
（２−アミノアセトキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４５ｂ）の調製
工程１：（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４５ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ピリジン（１ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびヘキシル（４−アミノフェニル）（イミノ）メチルカルバメート（３６ａ）（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３７ｃ）（０．３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から化合物（４５ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中の０％〜１００％メタノール／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出）による精製後、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４５ａ）（０．２３ｇ、収率５３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．１３−６．００（ｍ、１Ｈ）、５．８５〜５．６４（ｍ、２Ｈ）、５．４９−５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜０．７６（ｍ、１９Ｈ）、０．５１〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８２９．８（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）８６３．８（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：（２−アミノアセトキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４５ｂ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４５ａ）（０．２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から化合物（４５ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相分取フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２６ｇ、０〜５０％の０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出）による精製、続いて凍結乾燥後、（２−アミノアセトキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４５ｂ）（０．０９５ｇ、収率５１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．８２（ｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｂｒｓ、３Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５〜７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．１６−６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．９２〜５．７６（ｍ、２Ｈ）、５．５１−５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８２〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．２１（ｍ、６Ｈ）、１．１８〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．９４〜０．８１（ｍ、３Ｈ）、０．５０〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７２９．７（Ｍ＋１）。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル））カルバモイル）ピコリネート（４６ｂ）の調製
工程１：１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）酢酸エチル（４６ａ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、ＮａＯＨ溶液（０．５４ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）および１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）酢酸エチル（２３ｄ）（２．４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン／水（２６ｍＬ、１２：１）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（１．３３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）から化合物（４６ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出）による精製後、１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）酢酸エチル（４６ａ）（１．２ｇ、収率７１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．８５（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８１〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０〜６．４８（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ＋）２６４．４（Ｍ−１）。
工程２：１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（４６ｂ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ピリジン（４ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．７８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）および１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）酢酸エチル（４６ａ）（０．９１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（１．６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から化合物（４６ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相クロマトグラフィー［Ｃ１８、１００ｇ、溶離液としてアセトニトリル−水（０．１％ＨＣｌ）、１０％〜８０％］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（４６ｂ）（０．６２ｇ、収率２６％）ＨＣｌ塩を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７６〜１０．５６（ｍ、１Ｈ）、８．６７〜８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、７．８８〜７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．１９〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８９〜６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．８１〜６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、１．０３〜０．８９（ｍ、６Ｈ）、０．４９〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７５８．７（Ｍ＋１）。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（４７ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．０９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）および１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）酢酸エチル（４６ａ）（１．３２ｇ、５ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（２．５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）から化合物（４７ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出］で精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（４７ａ）（１．８４ｇ、収率５０％）を白色粉体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６６〜１０．４４（ｍ、１Ｈ）、９．３４〜９．０９（ｍ、２Ｈ）、８．７０〜８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．７７〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．１３〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４〜１．０３（ｍ、１０Ｈ）、０．５１〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７７４．７（Ｍ＋１）。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル））カルバモイル）ピコリネート（４８ｂ）の調製
工程１：１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート（４８ａ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）および１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチルイソブチレート（４０ａ）（０．５８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン（１０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．２７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から化合物（４８ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）による精製後、１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート（４８ａ）（０．２８ｇ、収率７２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．８５（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８７〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６〜６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、２．７１〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．０、６．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２９４．４（Ｍ＋１）、３１６．４（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）２９２．４（Ｍ−１）、３２８．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（４８ｂ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート（４８ａ）（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（０．５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物（４８ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２５ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルおよびメタノールの（９：１）混合物で溶出］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（４８ｂ）（０．２１ｇ、収率２６％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｄ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２２（ｄ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．８０〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８３〜６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．１７〜５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、５．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５〜０．８８（ｍ、７Ｈ）、０．５０〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７８６．７（Ｍ＋１）、８０８．７（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）７８４．８（Ｍ−１）；分析、Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ１１．０．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６１．９５；Ｈ、６．０９；Ｎ、８．８１；実測値：Ｃ、６１．９８；Ｈ、６．１６；Ｎ、８．８１。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４９ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート（４８ａ）（０．３１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸）（３８ｃ）（０．５１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から化合物（４９ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出］による精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（４９ａ）（０．２２ｇ、収率２９％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｄ、Ｊ＝２８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２３（ｄ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１〜７．８９（ｍ、５Ｈ）、７．７７〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２〜０．９６（ｍ、１６Ｈ）、０．５２〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８０２．７（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）８３６．９（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ１２（Ｈ２Ｏ）０．７５についての計算値：Ｃ、６０．７３；Ｈ、５．９７；Ｎ、８．６４；実測値：Ｃ、６０．７５；Ｈ、６．０７；Ｎ、８．５７。
Figure 2019535688
（Ｓ）−（（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル））カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５０ｄ）の調製
工程１：（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５０ａ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（１．０７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸（０．８７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のクロロメチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３７ａ）（１．２５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）から化合物（５０ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５０ａ）（０．７７ｇ、収率４３％）を黄色の濃密なシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．２５（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５〜１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｄｑ、Ｊ＝７．１、４．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．５２〜０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６２４．４（Ｍ＋１）、６４６．６（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）６５８．８（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（６−イソブチル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５０ｂ）の調製
スキーム１の工程１１に報告した手順を使用して、（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５０ａ）（０．７５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（６−イソブチル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５０ｂ）（０．８５ｇ、収率１１１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６８〜８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．９８〜５．６８（ｍ、３Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．３１（ｍ、１０Ｈ）、１．２９〜１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．８９〜０．７６（ｍ、８Ｈ）、０．５３〜０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６６２．６（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）６３８．６（Ｍ−１）。
工程３：（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５０ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．５当量）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（０．１７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（６−イソブチル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５０ｂ）（０．３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から化合物（５０ｃ）を調製した。これにより、ワークアップ後、（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５０ｃ）（０．４４ｇ、収率９９％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０５（ｄ、Ｊ＝５９．７Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１〜８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９〜７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．１２〜５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝３８．６、２４．４Ｈｚ、３Ｈ）、５．５０〜５．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１６Ｈ）、０．９６〜０．７０（ｍ、１２Ｈ）、０．５２〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）９０８．５（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）９２０．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程４：（Ｓ）−（（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５０ｄ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｎ）（０．７５ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５０ｃ）（０．４３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から化合物（５０ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよび０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２６ｇ）による精製、続いて凍結乾燥後、（Ｓ）−（（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５０ｄ）（０．１５ｇ、収率３８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．４７〜９．８７（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７１〜８．２９（ｍ、４Ｈ、３Ｈ Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８３〜７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４〜１．１９（ｍ、７Ｈ）、１．１７〜０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９３〜０．８４（ｍ、３Ｈ）、０．８４〜０．７３（ｍ、６Ｈ）、０．５１〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７８５．７（Ｍ＋１）、８０７．７（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ４２Ｈ５２Ｎ６Ｏ９．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５２．４２；Ｈ、５．５５；Ｎ、７．９７。実測値：Ｃ、５２．５７；Ｈ、５．３０；Ｎ、７．８５。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５１ｂ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．５３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（５１ａ）（０．３５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１６（３），８９２−８９５；２０１４においてＬｉｎ，Ｃｈｉａ−Ｃｈｉらにより報告された手順に従って調製）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル））ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（１．２１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）から化合物（５１ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出）による精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５１ｂ）（０．１４ｇ、収率９％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１〜８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６〜６．４６（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７〜４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８８および３．８７（２ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４〜１．０２（ｍ、１０Ｈ）、０．５３〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６６０．５７（Ｍ＋１）、６８２．５７（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：６５８．６（Ｍ−１）、６９４．５（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３４Ｈ３７Ｎ５Ｏ９・０．７５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６０．６６；Ｈ、５．７６；Ｎ、１０．４０；実測値：Ｃ、６０．６７；Ｈ、５．７８；Ｎ、１０．３８。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５２ｂ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５２ａ）（０．１８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８６４６８０−７１−７）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から化合物（５２ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出）による精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル））ピコリネート（５２ｂ）（０．１７ｇ、収率２６％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．６１（ｄ、Ｊ＝２６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８５〜７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．１３〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１〜５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．８１〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、９Ｈ）、１．０８（ｄｑ、Ｊ＝８．０、４．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．４４（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．３３〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６８６．５（Ｍ＋１）、７０８．６（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）６８４．７（Ｍ−１）、７２０．６（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３５Ｈ３５Ｎ５Ｏ１０．Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５９．７４；Ｈ、５．３０；Ｎ、９．９５；実測値：Ｃ、６０．１５；Ｈ、５．３２；Ｎ、１０．０２。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５３ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５２ａ）（０．２１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８６４６８０−７１−７）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から化合物（５３ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出）による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル））カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５３ａ）（０．２１ｇ、収率４０％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．５９（ｄ、Ｊ＝２３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．１１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．２２〜１．１５（ｍ、３Ｈ）、１．１４〜１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．０５〜０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．５０〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６９２．７（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）６６８．６（Ｍ−１）。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５４ｃ）の調製
工程１：（２Ｓ）−１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（５４ａ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、ＮａＯＨ（０．６８ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（３３ａ）（３．８９ｇ、９．１１ｍｍｏｌ））を使用して、アセトン／水（２６ｍＬ、１２：１）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（１．７２ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）から化合物（５４ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、（２Ｓ）−１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（５４ａ）（２．８４ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．８６（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、３．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７〜１．２８（ｍ、１３Ｈ）、０．８５（ｔｄ、Ｊ＝４．１、２．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４５７．５（Ｍ＋Ｃｌ）
工程２：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（６Ｓ）−６−イソプロピル−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５４ｂ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．３３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）２−（（ｔｅｒｔ−）ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（５４ａ）（０．５８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸）（３８ｃ）（０．６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から化合物（５４ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中の０〜６０％の酢酸エチルおよびメタノールの（９：１）混合物で溶出］による精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（６Ｓ）−６−イソプロピル−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５４ｂ）（０．２９ｇ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｄ、Ｊ＝２７．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３〜９．１０（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２５．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２〜７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５〜５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３２Ｈ）、２．０７〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．３８〜１．３５（ｍ、７Ｈ）、１．２０〜１．１３（ｍ、９Ｈ）、０．９０〜０．８１（ｍ、９Ｈ）、０．５１〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）９３２．８（Ｍ＋１）；９５４．８（Ｍ＋Ｎａ）。
工程３：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５４ｃ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．４７ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（６Ｓ）−６−イソプロピル）−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５４ｂ）（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から化合物（５４ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよび分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８カラム、水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５４ｃ）（０．０４ｇ、収率１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１〜８．４２（ｍ、４Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．９１〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．８０〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜６．８９（ｍ、４Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２６〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３〜１．０９（ｍ、１０Ｈ）、１．０２〜０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．５１〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８３１．７（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）８６５．８（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４２Ｈ５０Ｎ６Ｏ１２．２ＨＣｌ．３．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５２．１７；Ｈ、６．１５；Ｎ、８．６９；実測値：Ｃ、５２．１２；Ｈ、５．９７；Ｎ、８．６７。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５５ｂ）の調製
工程１：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（６Ｓ）−６−イソプロピル）−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５５ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．３７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（５４ａ）（０．６５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（０．６５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から化合物（５５ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中の０〜６０％の酢酸エチルおよびメタノールの（９：１）混合物で溶出］、続いて分取ＨＰＬＣ［水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（６Ｓ）−６−イソプロピル−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５５ａ）（０．２７ｇ、収率２３％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｄ、Ｊ＝２３．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．３２〜８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０７〜７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．７７〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９０〜６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８３〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０３〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４８〜１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．３８〜１．３３（ｍ、９Ｈ）、１．２１〜１．１４（ｍ、３Ｈ）、１．１２〜１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０３〜０．９４（ｍ、６Ｈ）、０．８９〜０．８２（ｍ、６Ｈ）、０．５０〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）９１６．８（Ｍ＋１）；９３７．８（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）９１４．８（Ｍ−１）。
工程２：１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５５ｂ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．４５ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（６Ｓ）−６−イソプロピル）−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５５ａ）（０．２７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から化合物（５５ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよび分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８カラム、水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４））−（Ｎ−（（１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５５ｂ）（０．０９ｇ、収率３７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．１３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７９〜８．４６（ｍ、４Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．８９〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７〜５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１９．８、４．６Ｈｚ、５Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２〜１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０２〜０．９５（ｍ、１２Ｈ）、０．５２〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８１５．８（Ｍ＋１）。
Figure 2019535688
２−メチル−１−（ピバロイルオキシ）プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５６ｄ）の調製
工程１：２−メチル−１−（ピバロイルオキシ）プロピル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５６ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．８３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−メチルプロピルピバレート（５６ａ）（０．４３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（０．８６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から化合物（５６ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、２−メチル−１−（ピバロイルオキシ）プロピル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５６ｂ）（０．６８ｇ、収率５７％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３〜１．００（ｍ、１０Ｈ）、０．８５〜０．７２（ｍ、６Ｈ）、０．５２〜０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．２８（ｑ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）；分析、Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ７についての計算値：Ｃ、６７．１５；Ｈ、６．７６；Ｎ、５．２２；実測値：Ｃ、６６．７４；Ｈ、６．８１；Ｎ、５．１９。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（２−メチル−１−（ピバロイルオキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５６ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、２−メチル−１−（ピバロイルオキシ）プロピル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５６ｂ）（０．６５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇカラム、クロロホルム中の０〜１００％メタノールで溶出）による精製後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（２−メチル−１−（ピバロイルオキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５６ｃ）（０．４５、０．８１ｍｍｏｌ、収率６６．８％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１０Ｈ）、０．８３〜０．７１（ｍ、６Ｈ）、０．５１〜０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．１（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）５５０．９（Ｍ−１）。
工程３：２−メチル−１−（ピバロイルオキシ）プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５６ｄ）の調製
スキーム２の工程４に報告されている手順に従い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．３８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（２−メチル−１−（ピバロイルオキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５６ｃ）（０．４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から化合物（５６ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、クロロホルム中の０〜１００％ＣＭＷ８０（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）で溶出）による精製後、２−メチル−１−（ピバロイルオキシ）プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５６ｄ）（０．３２ｇ、収率６５％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０９（ｂｓ、４Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、４Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１．０８（ｍ、１０Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．２７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７０．０（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）７０４．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３７Ｈ４３Ｎ５Ｏ７・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６１．３６；Ｈ、６．４０；Ｃｌ、４．９０；Ｎ、９．６７；実測値：Ｃ、６１．０６；Ｈ、６．３７；Ｃｌ、４．５５；Ｎ、９．５５。
Figure 2019535688
２−メチル−１−（ピバロイルオキシ）プロピル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５７ａ）の調製
スキーム６で報告した手順に従い、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の塩基としてのＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を使用して、２−メチル−１−（ピバロイルオキシ）プロピル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５６ｄ）（０．１４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびヘキシルクロロホルメート（０．３３９ｍＬ、２．０７５ｍｍｏｌ）から化合物（５７ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出］による精製後、２−メチル−１−（ピバロイルオキシ）プロピル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５７ａ）（０．０８６ｇ、収率５２％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４〜１０．３９（２ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．３６〜８．７２（２ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５３〜８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２７〜８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０７〜７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．７７〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．６９〜６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１〜５．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｓ、１Ｈ）、１．６５〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４３〜１．１７（ｍ、６Ｈ）、１．１６〜０．９５（ｍ、１０Ｈ）、０．９２〜０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．８２〜０．６８（ｍ、７Ｈ）、０．５４〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．１９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７９８．７（Ｍ＋１）、８２０．７（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：７９６．７（Ｍ−１）；分析、Ｃ４４Ｈ５５Ｎ５Ｏ９・０．２５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６５．８６；Ｈ、６．９７；Ｎ、８．７３；実測値：Ｃ、６５．７３；Ｈ、６．９８；Ｎ、８．５２。
Figure 2019535688
１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（５８ｆ）の調製
工程１：（２Ｓ）−１−クロロエチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（５８ｂ）の調製
水（７５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中のＬ−Ｂｏｃ−バリン（５．２ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（８．０４ｇ、９６ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．８１３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した氷冷溶液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−クロロエチルスルホクロリデート（５８ａ）（６．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１４／００５６８４９号に報告されている手順に従って、１−クロロエチルクロロメートおよびクロロスルホン酸から調製）の溶液を加えた。反応混合物を１６時間にわたり室温に温めた。有機層を分離し、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出）により精製して、（（２Ｓ）−１−クロロエチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート）（５８ｂ）（３．５ｇ、収率５２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ−）３１４．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５８ｃ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（２．３６ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１−クロロエチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（５８ｂ）（２．７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ））を使用して、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（２．４５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）から化合物（５８ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５８ｃ）（３ｇ、収率７５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６２４．８（Ｍ＋１）、６４６．７（Ｍ＋Ｎａ）。
工程３：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（６Ｓ）−６−イソプロピル−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５８ｄ）の調製
スキーム１の工程１１に報告した手順を用いて、１−（（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−）ビニルフェニル）ピコリネート（５８ｃ）（２．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（６Ｓ）−６−イソプロピル−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５８ｄ）（２ｇ、収率９７％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）６６２．６（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）６３８．６（Ｍ−１）。
工程４：１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−）４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５８ｅ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．４１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．３６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（６Ｓ）−６−イソプロピル−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５８ｄ）（０．９２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）から化合物（５８ｅ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出］による精製後、１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５８ｅ）（０．１４ｇ、収率１３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５７．８（Ｍ＋１）。
工程５：１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（５８ｆ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従って、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（５８ｅ）（０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物（５８ｆ）を調製した。これにより、ワークアップおよび分取ＨＰＬＣ［水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（５８ｆ）（２６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率２１．４０％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（ｄ、Ｊ＝２２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０４（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５８（ｓ、３Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５２〜８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．２９〜８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．０９〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、７．１０〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．２７〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．３４〜１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．１３〜１．００（ｍ、１Ｈ）、０．９２〜０．８１（ｍ、６Ｈ）、０．４９〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３０〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６５７．７（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６９１．８（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート塩酸塩（５９ｂ）の調製
工程１：１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５９ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（０．２４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（６Ｓ）−６−イソプロピル−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５８ｄ）（０．４９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から化合物（５９ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出］による精製後、１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５９ａ）（０．２３ｇ、収率３３％）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）８８５．８（Ｍ＋１）、９０７．８（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート塩酸塩（５９ｂ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．３９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（５９ａ）（０．２３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から化合物（５９ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよび分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８カラム、水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート塩酸塩（５９ｂ）（０．０６ｇ、収率２９％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．８５〜１０．７０（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．３３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５５（ｍ、４Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．３０〜８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．１０〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）、７．１３〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４〜３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．２９〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７４〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３８〜１．２４（ｍ、９Ｈ）、０．９５〜０．７８（ｍ、１０Ｈ）、０．５０〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．２８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７８５．６（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）８１９．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（６０ｃ）の調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）プロパノエート（６０ａ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロパノエート（２ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２０ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．８４ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）から化合物（６０ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）プロパノエート（６０ａ）（３．５ｇ、収率８２％）を透明な油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５〜８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．５９〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３３４．４（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）プロパノエート（６０ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、ＮａＯＨ（０．７５ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）およびヘキシルｔｅｒｔ−ブチル３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）プロパノエート（６０ａ）（３．３２ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン／水（２０ｍＬ、４：１の比）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（１．８５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）から化合物（６０ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出）による精製後、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ））メチル）カルバモイル）オキシ）プロパノエート（６０ｂ）（１．６５ｇ、収率６１％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６５（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８３〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、６．６２〜６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）３０６．５（Ｍ−１）
工程３：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル））−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（６０ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）プロパノエート（６０ｂ）（０．３５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から化合物（６０ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］、次いで分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８カラム、水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（６０ｃ）（８５ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（ｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２８．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８７〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２８〜１．００（ｍ、１２Ｈ）、０．５１〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８１６．７（Ｍ＋１）；８３８．７９（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）８５０．９（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４２Ｈ４９Ｎ５Ｏ１２．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５７．３７；Ｈ、６．０８；Ｎ、７．９６；実測値：Ｃ、５７．３５；Ｈ、６．１３；Ｎ、７．９６。
Figure 2019535688
（Ｓ）−４−アミノ−５−（（（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリノイル）オキシ）メトキシ）−５−オキソペンタン酸（６１ｄ）の調製
工程１：（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリノイル）オキシ）メチル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（６１ａ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（２．０５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−オキソペンタン酸（１．８４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のクロロメチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３７ａ）（２．０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）から化合物（６１ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリノイル）オキシ）メチル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（６１ａ）（２．２５ｇ、収率６９％）を無色のフォームとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７０〜８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．３６〜８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｄｔ、Ｊ＝１７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６〜５．７０（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．００（ｍ、１９Ｈ）、０．５１〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２４（ｍ、２Ｈ）。
工程２：（Ｓ）−２−（２−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（６１ｂ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリノイル）オキシ）メチル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（６１ａ）（２．２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、（Ｓ）−２−（２−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ））−３−オキソプロピル）−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（６１ｂ）（２．２ｇ、収率９８％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５〜５．６８（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３１〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．２５（ｍ、１９Ｈ）、０．５２〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２１（ｍ、２Ｈ）。
工程３：（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリノイル）オキシ）メチル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（６１ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（６ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（０．１８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ））を使用して、（Ｓ）−２−（２−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（６１ｂ）（０．４８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から化合物（６１ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出］による精製後、（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリノイル）オキシ）メチル）２−（（ｔｅｒｔ）（ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（６１ｃ）（０．３１ｇ、収率４８．０％）をガム質の（ｇｕｍｍｙ）固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）９５７．８（Ｍ＋１）および ９７９．８（Ｍ＋Ｎａ）。
工程４：（Ｓ）−４−アミノ−５−（（（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル））カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリノイル）オキシ）メトキシ）−５−オキソペンタン酸（６１ｄ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（ヘキシルオキシ）カルボニル））カルバムイミドイル）フェニル−カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリノイル）オキシ）メチル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（６１ｃ）（０．３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から化合物（６１ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよび０〜１００％の０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２６ｇ）、続いて凍結乾燥後、（Ｓ）−４−アミノ−５−（（（（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリノイル）オキシ）メトキシ）−５−オキソペンタン酸（６１ｄ））（０．０４８ｇ、収率１９％）を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５５〜１２．１２（ｍ、２Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．８１〜８．４１（ｍ、３Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、４Ｈ）、７．１５〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．１５−６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．９６〜５．７３（ｍ、２Ｈ）、５．５２−５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３１〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１３〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．２０（ｍ、６Ｈ）、１．１７〜１．００（ｍ、１Ｈ）、０．９１〜０．８４（ｍ、３Ｈ）、０．４９〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８０１．７（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）８３５．８（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６２ｄ）の調製
工程１：（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６２ａ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌイソロイシン（０．８４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のクロロメチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３７ａ）（１．３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）から化合物（６２ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル））オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６２ａ）（０．６７ｇ、収率３６％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄｔ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７〜８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｄｔ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８９〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６〜１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、９Ｈ）、１．３３〜１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１７〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．８０〜０．６７（ｍ、６Ｈ）、０．５３〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６４６．６（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：２−（２−（（Ｓ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル））−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（６２ｂ）の調製
スキーム１の工程１１に報告した手順を使用して、（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６２ａ）（０．６４ｇ、収率９９％）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（２−（（Ｓ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（６２ｂ）（０．８４ｇ、収率１２９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５６（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５６〜８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．２７〜８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９９〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．９６〜５．８１（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４１〜１．３１（ｍ、９Ｈ）、１．３２〜１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１９〜１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．７４（ｑ、Ｊ＝７．３、６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．５３〜０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６６２．６（Ｍ＋Ｎａ）、６３８．６（Ｍ−１）。
工程３：（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６２ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．５当量）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（０．１７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−（（Ｓ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（６２ｂ）（０．３２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から化合物（６２ｃ）を調製した。これにより、ワークアップ後、（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６２ｃ）（０．３９ｇ、収率８６％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、９．４１〜８．７５（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１〜７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．００〜７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７４〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２〜５．５７（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２０Ｈ）、０．９２〜０．８２（ｍ、３Ｈ）、０．８１〜０．６２（ｍ、６Ｈ）、０．５１〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．１９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８８６．６０（Ｍ＋１）、９０８．５３（Ｍ＋Ｎａ）。
工程４：（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６２ｄ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６２ｃ）（０．３８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から化合物（６２ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよび０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２６ｇ）による精製、続いて凍結乾燥後、（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル））カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６２ｄ）（０．１３ｇ、収率３７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．４６〜１０．１４（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６６〜８．３３（ｍ、４Ｈ、３Ｈ Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．１１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２〜５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７４〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４７〜１．１０（ｍ、８Ｈ）、１．１５〜０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９３〜０．７１（ｍ、９Ｈ）、０．５１〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７８５．７（Ｍ＋１）、８０７．７（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ４２Ｈ５２Ｎ６Ｏ９（ＣＦ３ＣＯＯＨ）２（Ｈ２Ｏ）２．２５についての計算値：Ｃ；５２．２０；Ｈ、５．５７；Ｎ、７．９８；実測値：Ｃ、５２．１７；Ｈ、５．２６；Ｎ、７．８１。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル））ピコリネート（６３ｃ）の調製
工程１：イソプロピル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（６３ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、ＮａＯＨ（１．９５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）およびイソプロピル（４−ニトロフェニル）カーボネート（６３ａ）（７．３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第２００８／０４４５６２号においてＮｉｓｈｉｋａｗａ、Ｈｉｒｏｓｈｉにより報告された手順に従って調製）を使用して、アセトン／水（６０ｍＬ、１１：１の比）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（４．８２ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）から化合物（６３ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）による精製後、（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（６３ｂ）（２．７３ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６０（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８０〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、６．６３〜６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．８７〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２２２．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２２０．４（Ｍ−１）。
工程２：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−）４−ビニルフェニル）ピコリネート（６３ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（８ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびイソプロピル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（６３ｂ）（０．２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から化合物（６３ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］、次いで分取ＨＰＬＣ［水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出）による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル））カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６３ｃ）（５２ｍｇ、収率８％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３２（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．７２（ｄ、Ｊ＝２４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６１（ｄ、Ｊ＝３０．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、４Ｈ）、７．０９〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０〜４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６〜１．０２（ｍ、１１Ｈ）、０．５２〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７３０．７（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７６４．７（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３８Ｈ４３Ｎ５Ｏ１０．ＨＣｌ．４．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５３．８７；Ｈ、６．３０；Ｃｌ、４．１８；Ｎ、８．２７；実測値：Ｃ、５３．７５；Ｈ、５．６８；Ｃｌ、３．９３；Ｎ、８．１７。
Figure 2019535688
（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ））カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６４ｂ）の調製
工程１：（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６４ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１−（（（（４−アミノフェニル（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート（４８ａ）（０．２６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（６−イソプロピル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１０ｃ）（０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）から化合物（６４ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６４ａ）（０．５１ｇ、収率７１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｓ、１Ｈ）、９．３８〜９．０４（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１〜５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．８２〜５．６２（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、１Ｈ）、１．９９〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．１７〜０．９６（ｍ、７Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．５１〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）９０１．７（Ｍ＋１）、９２３．８（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６４ｂ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．８６ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６４ａ）（０．５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から化合物（６４ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［シリカゲル２６ｇ、溶離液として水中０．１％ＨＣｌ中の０〜５０％アセトニトリル］による精製、続いて凍結乾燥後、（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ））メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６４ｂ）（１２５ｍｇ、収率２７％）を淡ピンク色の粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７６（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７０〜８．３８（ｍ、４Ｈ、３Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７８〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８９〜６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２〜５．７１（ｍ、３Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．０９〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．５１〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８０１．７（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）８３５．８（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４１Ｈ４８Ｎ６Ｏ１１．１．５ＨＣｌ．０．５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５３．１８；Ｈ、５．７４；Ｃｌ、５．６１；Ｎ、８．８６；実測値：Ｃ、５２．８６；Ｈ、５．８６；Ｃｌ、５．８２；Ｎ、９．０７。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（６５ｃ）の調製
工程１：１，３−ジオキサン−５−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（６５ａ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、１，３−ジオキサン−５−オール（２．５ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．９５ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（５．７６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）から化合物（６５ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、８０ｇ）ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出］による精製後、１，３−ジオキサン−５−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（６５ａ）（３．０６ｇ、収率３９％）を白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用することができる；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９〜８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｐ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、４Ｈ）。
工程２：１，３−ジオキサン−５−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（６５ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２７．９ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキサン−５−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（６５ａ）（３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン（５０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（２．３２ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）から化合物（６５ｂ）を調製した。これにより、ワークアップ後、１，３−ジオキサン−５−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（６５ｂ）（０．６２ｇ、収率２１％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用することができる；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９３〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、６．６７〜６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０６〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、４．５Ｈｚ、２Ｈ）。
工程３：１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（６５ｃ）
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキサン−５−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（６５ｂ）（０．３３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を化合物（６５ｃ）から調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、のヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（６５ｃ）（１２５ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０７（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜７．８５（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２〜１．００（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３０〜０．１７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７５８．６（Ｍ＋１）、７８０．７（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）７５６．８（Ｍ−１）；分析、Ｃ３９Ｈ４３Ｎ５Ｏ１１．Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６０．３８；Ｈ、５．８５；Ｎ、９．０３。実測値：Ｃ６０．４６；Ｈ、５．８４；Ｎ、９．０９。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（ (（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６６ｃ）の調製
工程１：１，３−ジメトキシプロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（６６ａ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、１，３−ジメトキシプロパン−２−オール（３．０３ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７３ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（４．９７ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）から化合物（６６ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、１，３−ジメトキシプロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（６６ａ）（５．０５ｇ、収率７０％）を黄色のシロップとして得て、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用することができる；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３（ｐ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、６Ｈ）。
工程２：１，３−ジメトキシプロパン−２−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（６６ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、ＮａＯＨ溶液（１．７５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）およびアセトン（２５ｍＬ）中の１，３−ジメトキシプロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（６６ａ）（５ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、アセトン（１００ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（３．６５ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）から化合物（６５ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出）による精製後、１，３−ジメトキシプロパン−２−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（６６ｂ））（０．５ｇ、収率１０％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ、１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８８〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、６．６６〜６．４６（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．９４（ｐ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、６Ｈ）。
工程３：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６６ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および１，３−ジメトキシプロパン−２−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（６６ｂ）（０．３４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から化合物（６６ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル））−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６６ｃ）（１６０ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｄ、Ｊ＝２４．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．１４（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．９８（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜７．８５（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｐ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．５０〜３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｓ、６Ｈ）、３．２８〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５〜１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．０５〜０．９１（ｍ、６Ｈ）、０．５０〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７７４．７（Ｍ＋１）、７９６．７（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）７７２．８（Ｍ−１）；分析、Ｃ４０Ｈ４７Ｎ５Ｏ１１（Ｈ２Ｏ）０．７５についての計算値：Ｃ、６１．０２；Ｈ、６．２１；Ｎ、８．８９。実測値：Ｃ、６１．００；Ｈ、６．２０；Ｎ、８．８０。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６７ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および１，３−ジメトキシプロパン−２−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（６６ｂ）（０．３３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から化合物（６７ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル））−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６７ａ）（１１５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率１５．３３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｄ、Ｊ＝２６．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２８〜９．０５（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０５〜８．８５（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８〜７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．７７〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．７０〜６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８〜４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５１〜３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．３２〜３．２０（ｍ、８Ｈ）、１．２４〜１．０４（ｍ、１０Ｈ）、０．５２〜０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．１７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７９０．８（Ｍ＋１）、８１２．７（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（６８ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキサン−５−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（６５ｂ）（０．３２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から化合物（６８ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（６８ａ）（１１０ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１〜８．８８（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６９〜８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８〜７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．７６〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．６９〜６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．１４〜５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．６０〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．２８〜１．０２（ｍ、１０Ｈ）、０．５０〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７７４．３（Ｍ＋１）、７９６．６（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ３９Ｈ４３Ｎ５Ｏ１２．Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５９．１６；Ｈ、５．７３；Ｎ、８．８４；実測値：Ｃ、５９．４２；Ｈ、５．５０；Ｎ、８．７３。
Figure 2019535688
（Ｓ）−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６９ｄ）の調製
工程１：（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−）４−ビニルフェニル）ピコリネート（６９ａ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（１．０７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．９３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のクロロメチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３７ａ）（１．２５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）から化合物（６９ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６９ａ）（１．０９ｇ、収率５７％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．０８〜６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．０１〜５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５〜５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝６．４、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、９Ｈ）、１．２３〜１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．１５〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．４９〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６８０．６（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：（Ｓ）−２−（２−（６−ベンジル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（６９ｂ）の調製
スキーム１の工程１１に報告した手順を使用して、（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６９ａ）（１．０７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、（Ｓ）−２−（２−（６−ベンジル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（６９ｂ）（１．３５ｇ、収率１２４％）を黄色の固体として得た； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５９（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．９２〜５．６８（ｍ、４Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、２．８５〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、１０Ｈ）、０．４８〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．６Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６９６．６（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）６７２．６（Ｍ−１）。
工程３：（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６９ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（４ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．５当量）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を使用して、（（Ｓ）−２−（２−（６−ベンジル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル））−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（６９ｂ）（０．４６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から化合物（６９ｃ）を調製した。これにより、ワークアップ後、（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６９ｃ）（０．５２ｇ、収率８４％）を得て、これをさらに精製せずに使用した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．３０〜８．７５（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６〜７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．０４〜６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、３Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．９９〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３５〜１．２５（ｍ、１４Ｈ）、１．２５〜１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．１７〜０．９８（ｍ、４Ｈ）、０．９１〜０．８３（ｍ、３Ｈ）、０．４７〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．２９〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）９４２．５２（Ｍ＋Ｎａ）。
工程４：（Ｓ）−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（ヘキシルオキシ）カルボニル）））カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６９ｄ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．８６ｍＬ、１１．２１ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（６９ｃ）（０．５１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から化合物（６９ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよび０．１％のＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２６ｇ）による精製、続いて凍結乾燥後、（Ｓ）−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート塩酸塩（６９ｄ）（０．０２５ｇ、収率５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．８４〜８．４７（ｍ、４Ｈ、３Ｈ Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、４Ｈ）、７．３４〜７．１２（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５〜５．７２（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６〜４．１３（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４〜１．２１（ｍ、６Ｈ）、１．１４〜０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．９３〜０．７６（ｍ、３Ｈ）、０．５１〜０．３３（ｍ、２Ｈ）、０．２９〜０．１９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８１９．７（Ｍ＋１）、８４１．８（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2019535688
１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７０ｄ）の調製
工程１：１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７０ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（１．８３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルシクロヘキシルカーボネート（７０ａ）（１．５５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から化合物（７０ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７０ｂ）（２．４１ｇ、収率８８％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６〜８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．６８〜６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．０１（ｄｔ、Ｊ＝１７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．３０〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５１〜１．０３（ｍ、１０Ｈ）、０．５３〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．５（Ｍ＋１）、５７３．３（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：２−（２−（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（７０ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７０ｂ）（２．３１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（２−（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル））−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（７０ｃ）（２．２１ｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６２（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７５〜８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２〜６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７１〜６．５３（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜０．８７（ｍ、１４Ｈ）、０．５６〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６７．５（Ｍ＋１）、５８９．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５６５．６（Ｍ−１）。
工程３：１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７０ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（０．３３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル））−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（７０ｃ）（０．４７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から化合物（７０ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（２つの別のカラム：シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）による精製後、１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル））カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７０ｄ）（０．３２ｇ、収率４８％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６および１０．４８（２ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．３６〜８．７３（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６４および８．５７（２ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．９６〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７５〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２７〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．０１（ｍ、２３Ｈ）、０．９１〜０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．５４〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．１９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：８１２．７８（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：８１０．８９（Ｍ−１）；分析、Ｃ４４Ｈ５３Ｎ５Ｏ１０・０．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６４．３７；Ｈ、６．６３；Ｎ、８．５３；実測値：Ｃ、６４．２４；Ｈ、６．６８；Ｎ、８．３１。
Figure 2019535688
３−（（（（４−（２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニルベンズアミド）フェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）プロパン酸（７１ａ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１１３ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル））−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（６０ｃ）（６０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）から化合物（７１ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラム分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８カラム、水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ ３ＣＮで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、３−（（（（４−（２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニルベンズアミド）フェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）プロパン酸（７１ａ）（２９ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５４（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１１．２３（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．７７（ｄ、Ｊ＝１９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３４（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８７〜７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６〜１．００（ｍ、１１Ｈ）、０．５１〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７６０．６（Ｍ＋１）；７８２．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：７９４．７（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３８Ｈ４１Ｎ５Ｏ１２．ＨＣｌ．３Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５３．６８；Ｈ、５．６９；Ｎ、８．２４；実測値：Ｃ、５３．６３；Ｈ、５．６０；Ｎ、８．２５。
Figure 2019535688
（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７２ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（０．２９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１４ｃ）（０．４７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から化合物（７２ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルおよびメタノールの９：１混合物（０〜１００％）で溶出］、続いて凍結乾燥後、（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７２ａ）（０．２３ｇ、収率３３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．３４〜８．７３（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２７〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．２０（ｍ、６Ｈ）、１．１５〜１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．９１〜０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．４４（ｄｔ、Ｊ＝８．０、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．２７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７４２．８（Ｍ＋１）、７６４．８（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ４０Ｈ４７Ｎ５Ｏ９（Ｈ２Ｏ）０．５についての計算値：Ｃ、６３．９９；Ｈ、６．４４；Ｎ、９．３３；実測値：Ｃ、６３．９９；Ｈ、６．４１；Ｎ、９．３５。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７３ｄ）の調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル））アセテート（７３ａ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（０．５５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．４３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）から化合物（７３ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（７３ａ）（０．８２ｇ、収率９１％）を濃密な濃橙色のシロップとして得て、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用することができる。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（７３ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告されている手順に従い、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３．１８ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（７３ａ）（０．８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン（１０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から化合物（７３ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出）による精製後、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（（（（４−アミノフェニル））（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（７３ｂ）（０．４ｇ、収率６６％）を無色のフォームとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、６．６０〜６．５０（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、４．３２〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１〜１．１１（ｍ、１７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．５（Ｍ＋１）、４４４．５（Ｍ＋Ｎａ）。
工程３：１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（７３ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（７３ｂ）（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から化合物（７３ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル））カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（７３ｃ）（０．３１５ｇ、収率５９％）をフォームとして得た。
工程４：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７３ｄ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．６６ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（７３ｃ）（０．２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から化合物（７３ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラム分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８カラム、２６ｇ、水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０％〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７３ｄ）（４７ｍｇ、２０％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８１〜１０．５６（ｍ、１Ｈ）、８．６９〜８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）、７．１１〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．９７〜４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２５〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、１．０４〜０．９１（ｍ、８Ｈ）、０．５１〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８００．７（Ｍ＋１）、８２２．７（Ｍ＋Ｎａ）、ＭＳ（ＥＳ−）８３４．８（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メトキシル））メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（７４ｅ）の調製
工程１：（Ｓ）−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（７４ｂ）の調製
スキーム３３の工程１で報告した手順に従い、クロロメチル４−ニトロフェニルカーボネート（７４ａ）（６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１１．２６ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）、および酸化銀（６．００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）から化合物（７４ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出］による精製後、（Ｓ）−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ））−３−メチルブタノエート（７４ｂ）（２．２ｇ、収率２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１〜８．３１（ｍ、２Ｈ）、７．６１〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．８Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：（Ｓ）−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（７４ｃ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、アセトン／水（２６ｍＬ、１２：１）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（１．２４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．４９ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（７４ｂ）（２．７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）から化合物（７４ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、（Ｓ）−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（７４ｃ）（１．０１ｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０９．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）４０７．６（Ｍ−１）。
工程３：（（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（Ｓ）−６−イソプロピル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７４ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（７４ｃ）（０．４７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（６−イソプロピル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１０ｃ）（０．６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から化合物（７４ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］、次いで分取ＨＰＬＣ［水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出）による精製、続いて凍結乾燥後、（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（Ｓ）−６−イソプロピル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７４ｄ）（０．２２ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１０１６．８（Ｍ＋１）。
工程４：（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（７４ｅ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．６７ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（Ｓ）−６−イソプロピル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７４ｄ）（０．２２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から化合物（７４ｅ）を調製した。これにより、ワークアップおよび分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８カラム、水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＡＣＮで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル））−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（７４ｅ）（７５ｍｇ、収率４３％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．２１〜９．４７（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７９〜８．５５（ｍ、６Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５３〜８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．１１（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２〜５．６８（ｍ、４Ｈ）、５．５０〜５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９４〜３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．３０〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．１６〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．８７（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８１６．７（Ｍ＋１）；８３８．７（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ４１Ｈ４９Ｎ７Ｏ１１．２．７５ＨＣｌ．３．７５Ｈ２Ｏ．０．２５ＴＦＡについての計算値：Ｃ、４９．２４；Ｈ、５．９２；Ｃｌ、９．６３；Ｎ、９．７４；実測値：Ｃ、４９．２９；Ｈ、５．９９；Ｃｌ、９．９３；Ｎ、９．７６。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７５ｃ）の調製
工程１：２−モルホリノエチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（７５ｂ）の調製
スキーム２３の工程４に記載の手順に従い、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．６３ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の溶液および２−モルホリノエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（７５ａ）（０．８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第２００４／００２９８５号においてＹｏｏｎ，Ｓｕｋ Ｋｙｏｏｎらにより報告された手順に従って調製）を使用して、アセトン（３０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（１．５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）から化合物（７５ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜１００％の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出）による精製後、２−モルホリノエチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（７５ｂ）（０．７ｇ、２．３９５ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を淡橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．７９〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、６．６０〜６．５１（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１〜３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６〜２．３５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５８５．６（２Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）２９１．４（Ｍ−１）、３２７．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７５ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．０９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（７５ｂ）（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から化合物（７５ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８、２６ｇ、溶離液として水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜６０％アセトニトリル］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７５ｃ）（０．０８ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率２６．０％）を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８７〜１０．６１（ｍ、１Ｈ）、８．６９〜８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９〜５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．７２〜４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜３．５８（ｍ、９Ｈ）、３．５９〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．４９〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２５〜０．８９（ｍ、１０Ｈ）、０．５０〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７８５．８（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）８１９．８（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル））カルバモイル）ピコリネート（７６ｃ）の調製
工程１：シクロヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（７６ｂ）の調製
スキーム２３の工程４に記載の手順に従い、ＮａＯＨ（０．７９ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシル（４−ニトロフェニル）カーボネート（７６ａ）（３．０ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第２０１０／０２４５８６号においてＹｏｏ，Ｍｏｏｈｉらにより報告された手順に従って調製）を使用して、アセトン／水（４０ｍＬ、４：１）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（１．９６ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）から化合物（７６ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０〜１００％の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出）による精製後、シクロヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（７６ｂ）（１．５９ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５９（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８５〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．６３〜６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．６６〜４．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４２〜１．１５（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６２．４（Ｍ＋１）、２８４．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９６．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（７６ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．５５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（７６ｂ）（０．５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（１．０１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）から化合物（７６ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）による精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（７６ｃ）（０．２８ｇ、収率１９％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６および１０．４７（２ｂｓ、１Ｈ）、９．１３および８．９４（２ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６４および８．５５（２ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．７０〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６１〜４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜０．９８（ｍ、１５Ｈ）、０．５２〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７７０．７（Ｍ＋１）、７９２．８（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ１０・０．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６３．２３；Ｈ、６．２１；Ｎ、８．９９；実測値：Ｃ、６３．１３；Ｈ、６．２０；Ｎ、８．７９。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（ (（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７７ｃ）の調製
工程１：（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（７７ｂ）の調製
スキーム２３の工程４に記載の手順に従い、ＮａＯＨ（１．１３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（７７ａ）（４．００ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第２０１３／０１６６６８号においてＧｕｅｎｔｈｅｒ，Ｓｖｅｎらにより報告された手順に従って調製）を使用して、アセトン／水（４０ｍＬ、４：１）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（２．８０ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）から化合物（７７ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０〜１００％の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）による精製後、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（７７ｂ）（２．７８ｇ、収率７１％）を黄色のワックスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６８（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８６〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．６７〜６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．３５〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７〜１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．３０〜１．２５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９４．３（Ｍ＋１）、３１６．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９２．５（Ｍ−１）；３２８．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７７ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．５９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（７７ｂ）（０．６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（１．０８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から化合物（７７ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥＺ−ＰＲＥＰ、Ｃ−１８カラム、５０ｇ、０〜１００％の水中０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル））−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７７ｃ）（０．３７ｇ、収率２２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４０（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．８０および１０．７２（２ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６９および８．５６（２ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．８９〜７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．１３〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３〜４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４９〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．２８〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．００（ｍ、１６Ｈ）、０．５３〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．１７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：８０２．７（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：８３６．８（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ１２・２．０Ｈ２Ｏ・１．０ＨＣｌについての計算値：Ｃ、５６．３２；Ｈ、５．９９；Ｃｌ、４．０５；Ｎ、８．０１；実測値：Ｃ、５６．３１；Ｈ、５．９８；Ｃｌ、４．３１；Ｎ、８．０３。
Figure 2019535688
（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７８ｄ）の調製
工程１：（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７８ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（２．５７ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）およびクロロメチルイソプロピルカーボネート（７８ａ）（１．６０ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（２．６６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）から化合物（７０ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチル（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７８ｂ）（２．７７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、収率８０％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６〜４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．２５〜１．１９（ｍ、６Ｈ）、１．１７〜１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．５３〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９７．５（Ｍ＋１）。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル））ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（７８ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７８ｂ）（２．７１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（７８ｃ）（２．６０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．５３〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１３．５（Ｍ＋１）、５３５．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５１１．５（Ｍ−１）。
工程３：（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７８ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．３２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（０．４３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル））ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（７８ｃ）（０．５６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から化合物（７８ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（２つの別のカラム：シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出；第３カラム：ＥＺ−ＰＲＥＰ、Ｃ−１８カラム、３０ｇ、０〜１００％の水中０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出）による精製後、（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７８ｄ）（０．１１０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３２（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１１．２３（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．９２〜７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．１９〜６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５〜５．５８（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．２２（ｍ、６Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．１７〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．９２〜０．８２（ｍ、３Ｈ）、０．５４〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３６〜０．１７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７５８．７（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：７９２．６（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４０Ｈ４７Ｎ５Ｏ１０・Ｈ２Ｏ．ＨＣｌについての計算値：Ｃ、５９．１４；Ｈ、６．２０；Ｃｌ、４．３６；Ｎ、８．６２；実測値：Ｃ、５９．２０；Ｈ、６．２７；Ｃｌ、４．２０；Ｎ、８．５７。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（７９ｃ）の調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ブタノエート（７９ａ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシブタノエート（４ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６６ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ニトロクロロホルメート（５．１９ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）から化合物（７９ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）による精製後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ブタノエート（７９ａ）（５．１６ｇ、収率６４％）を透明な油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７〜８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．００〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）ブタノエート（７９ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、ＮａＯＨ（０．９７ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ブタノエート（７９ａ）（４．２５ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン／水（２６ｍＬ、１２：１の比）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（２．４７ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）から化合物（７９ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出）による精製後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル））カルバモイル）オキシ）ブタノエート（７９ｂ）（１．６６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、収率４３．５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８３〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、６．６２〜６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．５（Ｍ＋１）、３４４．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）３５６．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程３：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（７９ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．５５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）ブタノエート（７９ｂ）（０．６７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から化合物（７９ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］および分取ＨＰＬＣ［水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］による精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（７９ｃ）（１２８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率８．１２％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｄ、Ｊ＝２４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３２（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６１（ｄ、Ｊ＝３０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８８〜７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２７〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２３〜１．０７（ｍ、１２Ｈ）、０．４８〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３０〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８３０．８（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）８６４．９（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−エトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８０ｃ）の調製
工程１：２−エトキシエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（８０ａ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、２−エトキシエタノール（３ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．４９ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（６．１１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）から化合物（８０ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、２−エトキシエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（８０ａ）（７．５３ｇ、収率９５％）を褐色のシロップとして得て、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用することができる；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０〜８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．４１〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｐ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２：２−（エトキシエチル）（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（８０ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６１．７ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）およびアセトン（２５ｍＬ）中の−エトキシエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（８０ａ）（７．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、アセトン（１００ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（６．１１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）から化合物（８０ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０〜１００％の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出）による精製後、２−エトキシエチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（８０ｂ）（７．０ｇ、収率９５％））を褐色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８７〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、６．６７〜６．３６（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、４．１３〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２５２．３（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）２５０．４（Ｍ−１）。
工程３：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−エトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８０ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および２−エトキシエチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（８０ｂ）（０．３１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から化合物（８０ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル））−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−エトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート塩酸塩（８０ｃ）（０．２５ｇ、収率３４％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３〜１０．３８（ｍ、１Ｈ）、９．２９〜８．７３（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６７〜８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５〜０．９１（ｍ、７Ｈ）、０．４９〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７６６．７（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2019535688
１−（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８１ｄ）の調製
工程１：１−（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８１ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．８８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルイソプロピルカルバメート（８１ａ）（１．０８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第２０１２／１３７２２５号においてＤｕｇａｒ，Ｓｕｎｄｅｅｐらにより報告された手順に従って調製）を使用して、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）から化合物（８１ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、１−（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８１ｂ）（０．７６ｇ、収率５７％）を黄色のシロップとして得た； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０および９．６５（２ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝２５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８〜５．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．５１（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８〜１．０３（ｍ、４Ｈ）、１．０５〜０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．５２〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２１（ｍ、２Ｈ）。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（８１ｃ）の調製
スキーム１の工程１１に報告した手順を使用して、１−（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８１ｂ）（０．７３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ）５−ビニル安息香酸（８１ｃ）（０．７ｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）５４８．３（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）５２４．３（Ｍ−１）。
工程３：１−（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５）−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８１ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．３０２ｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（０．３４６ｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１３ｃ）（（０．６９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から化合物（８１ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ：メタノールの９：１混合物で溶出）による精製後、１−（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８１ｄ）（０．０８８ｇ、収率９％）を淡黄色の粉末として得た； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３〜１０．３７（ｍ、１Ｈ）、９．３６〜８．７９（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６８〜８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７５〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１０〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７７〜６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６１〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３９〜１．２１（ｍ、６Ｈ）、１．２１〜１．０３（ｍ、４Ｈ）、１．０５〜０．９１（ｍ、６Ｈ）、０．９１〜０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．５１〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７７１．８（Ｍ＋１）、７９３．７（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）８０５．９（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８２ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１７ｍＬ）およびピリジン（８ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．６２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびイソプロピル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（６３ｂ）（０．５７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（１．１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）から化合物（８２ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］、次いで分取ＨＰＬＣ［水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出）による精製、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル））−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８２ａ）（６５ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．２８（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２８．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８４〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３〜５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．４６〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１〜０．９４（ｍ、７Ｈ）、０．４９〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３０〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７３０．７（Ｍ＋１）；分析、Ｃ３８Ｈ４３Ｎ５Ｏ９．２Ｈ２Ｏ．３ＨＣｌについての計算値：Ｃ、５８．０３；Ｈ、５．９６；Ｎ、８．９０；実測値：Ｃ、５７．９４；Ｈ、６．１３；Ｎ、８．９２。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（２−プロポキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８３ｃ）の調製
工程１：４−ニトロフェニル（２−プロポキシエチル）カーボネート（８３ａ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、２−プロポキシエタノール（５．５１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．７６ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（１０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）から化合物（８３ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、４−ニトロフェニル（２−プロポキシエチル）カーボネート（８３ａ）（７．２ｇ、収率５６％）を得たが、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用することができる；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４１〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２：２−（プロポキシエチル）（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（８３ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、水酸化ナトリウム（１．９４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニル（２−プロポキシエチル）カーボネート（８３ａ）（７．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン／水（２６ｍＬ、１２：１）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（４．９２ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）から化合物（８０ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、２−プロポキシエチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（８３ｂ）（１．６６ｇ、収率４４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８２〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、６．６０〜６．４３（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、４．１３〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）２６４．５（Ｍ−１）。
工程３：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（２−プロポキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８３ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．５５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および２−プロポキシエチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（８３ｂ）（０．５５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（１．０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）から化合物（８３ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］、次いで分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８カラム、水中（０．１％ＨＣＬを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（２−プロポキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８３ｃ）（２６ｍｇ、収率２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．６９（ｄ、Ｊ＝２５．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．１７ｂｒ（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２９．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８６〜７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．１５〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７１〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．１５（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６〜１．００（ｍ、１２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．４８〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７７４．７（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）８０８．８（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４０Ｈ４７Ｎ５Ｏ１１．ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５７．６９；Ｈ、６．１１；Ｎ、８．４１；実測値：Ｃ、５７．７７；Ｈ、５．９８；Ｎ、８．３１。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８４ａ）の調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（７７ｃ）（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えて、２時間撹拌し続けた。過剰の溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥＺ−ＰＲＥＰ、Ｃ−１８カラム、３０ｇ、０〜１００％の水中０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出］によって精製し、所望の管を合わせ、凍結乾燥して、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８４ａ）（０．０７９ｇ、収率５５％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５および１２．５（２ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．８５および１０．７８（２ｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６６および８．５６（２ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８８〜７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８２〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．２３〜１．０９（ｍ、１０Ｈ）、０．４９〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ１０．６７および１０．６３（２ｓ、１Ｈ）、９．０８〜８．９３および８．９３〜８．８０（２ｍ、１Ｈ）、８．２５〜８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０５〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８１〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．０９〜６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８０〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４９〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．２７〜０．９９（ｍ、１０Ｈ）、０．５１〜０．３４（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．１４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７６２．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：７９６．５（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３８Ｈ４３Ｎ５Ｏ１２・２Ｈ２Ｏ・１ＨＣｌについての計算値：Ｃ、５４．５８；Ｈ、５．７６；Ｃｌ、４．５１；Ｎ、８．３３；実測値：Ｃ、５４．７１；Ｈ、５．８０；Ｃｌ、４．２５；Ｎ、８．３９。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８５ｄ）の調製
工程１：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（８５ａ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ａ）（１．０９ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）から化合物（８５ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（８５ａ）（１．６５ｇ、収率８５％）を淡橙色の固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用することができる。
工程２：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（８５ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．０１ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（８５ａ）（１．６５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン（３０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（１．０１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）から化合物（８５ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、溶離液としてヘキサン中の０〜１００％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（９：１）］による精製後、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（８５ｂ）（１．０５ｇ、収率６４％）をペースト状の塊として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０〜６．５０（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、４．０８〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）３７２．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程３：１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ））−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（８５ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（８５ｂ）（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（０．４５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から化合物（８５ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、溶離液としてヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（８５ｃ）（０．２０ｇ、収率２７％）を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２〜１０．４０（ｍ、１Ｈ）、９．２９〜８．７９（ｍ、２Ｈ）、８．６７〜８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−７．５９（ｍ、６Ｈ）、７．１３〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１〜５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．０、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２８〜０．８９（ｍ、１０Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．５０〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２４（ｍ、２Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
工程４：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８５ｄ）の調製
スキーム８の工程４に報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル））−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（８５ｃ）（０．１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から化合物（８５ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよび分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８カラム、水中（０．１％ ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＡＣＮで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８５ｄ）（０．０７５ｇ、収率４６％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４９（ｓ、１Ｈ）、１１．１３（ｓ、１Ｈ）、１０．９０〜１０．６３（ｍ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７３〜８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、１．０４〜０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．４９〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７１６．７（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）７５０．７（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
１−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８６ｄ）の調製
工程１：１−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８６ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（２．９３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および１−クロロエチル（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）カーボネート（８６ａ）（２．８６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第２００４／０６７５３６号においてＡｓｃｈｅｒ，ＧｅｒｄおよびＴｈｉｒｒｉｎｇ，Ｋｌａｕｓにより報告された手順に従って調製）を使用して、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（３．０４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）から化合物（８６ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、１−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル））メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８６ｂ）（３．４８ｇ、収率７５％）を黄色のワックスとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９〜９．３７（ｍ、１Ｈ）、８．５３〜８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６〜６．６４（ｍ、２Ｈ）、６．４４〜６．２７（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．４７〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．１５〜０．７５（ｍ、１０Ｈ）、０．３１〜０．１３（ｍ、２Ｈ）、０．０８〜−０．０６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８３．５（Ｍ＋１）、６０５．５（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ））エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（８６ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、１−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８６ｂ）（３．２１ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（８６ｃ）（３．１９ｇ、収率９７％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．５５（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．３７〜１．１１（ｍ、１０Ｈ）、０．５４〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９．６（Ｍ＋１）、６２１．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５９７．７（Ｍ−１）。
工程３：１−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（４−−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８６ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）カルバメートメチル（３６ａ）（０．６４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）オキシ）））エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（８６ｃ）（１．４５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）から化合物（８６ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（２つの別のカラム：［ＥＺ−ＰＲＥＰ、Ｃ−１８カラム、３０ｇ、０〜１００％の水中０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出；第２カラム：シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶出）による精製後、１−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８６ｄ）（０．２３ｇ、収率１１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５および１０．４８（２ｂｓ、１Ｈ）、９．１２および８．９３（２ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６６および８．５８（２ｂｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２〜７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．８０〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７５〜６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１１〜３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、１．７２〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４３〜１．０２（ｍ、１８Ｈ）、１．００〜０．７７（ｍ、３Ｈ）、０．５６〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：８４４．８（Ｍ＋１）；分析、Ｃ４４Ｈ５３Ｎ５Ｏ１２・０．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６１．９６；Ｈ、６．３８；Ｎ、８．２１；実測値：Ｃ、６２．０８；Ｈ、６．２４；Ｎ、８．１０。
Figure 2019535688
１−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８７ａ）の調製
スキーム８４で報告した手順に従い、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２０１ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を使用して、アセトニトリル（５ｍＬ）中の１−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８６ｄ）（０．１７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加水分解することにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥＺ−ＰＲＥＰ、Ｃ−１８カラム、３０ｇ、０〜１００％の水中０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルから溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８７ａ）（０．０６７ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３および１１．０６（２ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．８０および１０．７２（２ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６９および８．５７（２ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．１５〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６７〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．１３（ｍ、４Ｈ、Ｄ２Ｏ交換後に観察、１．７８〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５１〜０．９５（ｍ、１０Ｈ）、０．９６〜０．７８（ｍ、３Ｈ）、０．５３〜０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．１６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：８０４．７（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：８３８．９（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４１Ｈ４９Ｎ５Ｏ１２・２Ｈ２Ｏ・ＨＣｌについての計算値：Ｃ、５６．１９；Ｈ、６．２１；Ｃｌ、４．０５；Ｎ、７．９９；実測値：Ｃ、５６．２８；Ｈ、６．０１；Ｃｌ、４．０２；Ｎ、７．９３。
Figure 2019535688
１−（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８８ｄ）の調製
工程１：１−クロロエチルヘキシルカーボネート（８８ａ）の調製
ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびピリジン（４．３５ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）中のヘキサン−１−オール（６．１４ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（２３ｂ）（５．２８ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温に一晩温めた。得られた固体を濾別し、水（１５０ｍＬ）を濾液に加え、層を分離した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、１−クロロエチルヘキシルカーボネート（８８ａ）（９．８８ｇ、収率９７％）を透明な油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５０（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔｄ、Ｊ＝６．５、０．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８〜１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．１５（ｍ、７Ｈ）、０．９３〜０．７９（ｍ、３Ｈ）。
工程２：１−（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８８ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（２．９３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルヘキシルカーボネート（８８ａ）（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（３．０４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）から化合物（８８ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、１−（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８８ｂ）（３．９１ｇ、収率８８％）を黄色のワックスとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８０〜８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．６７〜６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３〜５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．２７〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３６〜１．０３（ｍ、１０Ｈ）、０．９４〜０．７１（ｍ、３Ｈ）、０．５４〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３６〜０．１９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７５．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５５１．７（Ｍ−１）。
工程３：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（８８ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、１−（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８８ｂ）（３．８６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル））−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（８８ｃ）（３．１５ｇ、収率７９％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６４（ｂｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．７１〜６．５３（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３５〜１．０２（ｍ、１０Ｈ）、０．９５〜０．７２（ｍ、３Ｈ）、０．５４〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９１．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５６７．６（Ｍ−１）。
工程４：１−（（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８８ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．６６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（０．６０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（８８ｃ）（１．３ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）から化合物（８８ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥＺ−分取、Ｃ−１８カラム、５０ｇ、０〜１００％の水中０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（（ヘキシルオキシ）カルボニル））オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（８８ｄ）（０．７８７ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３２および１１．０９（２ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．７８および１０．７４（２ｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６６および８．５７（２ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．９２〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．１６〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８１〜６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜０．９８（ｍ、１６Ｈ）、０．９６〜０．７５（ｍ、６Ｈ）、０．５３〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：８１４．８（Ｍ＋１）、８３６．８（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ４４Ｈ５５Ｎ５Ｏ１０・２Ｈ２Ｏ・ＨＣｌについての計算値：Ｃ、５９．６２；Ｈ、６．８２；Ｃｌ、４．００；Ｎ、７．９０；実測値：Ｃ、５９．７７；Ｈ、６．５３；Ｃｌ、３．８４；Ｎ、８．０５。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−ヒドロキシ−５−オキソペンチル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル））カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（８９ｄ）の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−５−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ペンタノエート）（８９ｂ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５ジヒドロキシペンタノエート（８９ａ）（０．４５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６５（４８），９９９７−１０００１；２００９においてＺｈａｎｇ，Ｄａｎ−Ｗｅｉらにより報告された手順に従って調製）およびピリジン（０．９１ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ａ）（０．４４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）から化合物（８９ｂ）を調製した。これにより、ワークアップ後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−５−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ペンタノエート（８９ｂ）（０．３２ｇ、収率３８％）を褐色のシロップとして得て、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用することができる；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０〜８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄｔ、Ｊ＝６．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５〜１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）−２−ヒドロキシペンタノエート（８９ｃ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、ＮａＯＨ溶液（１Ｍ溶液、７．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）およびアセトン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−５−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ペンタノエート（８９ｂ）（０．３１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、アセトン（３０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から化合物（８９ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜１００％の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出）による精製後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル））オキシ）−２−ヒドロキシペンタノエート（８９ｃ）（０．２ｇ、収率６４％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８７〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．６５〜６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、５．２３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３〜１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
工程３：１１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−ヒドロキシ−５−オキソペンチル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（８９ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）−２−ヒドロキシペンタノエート（８９ｃ）（０．１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（０．２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から化合物（８９ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］、続いて０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２６ｇ）による精製、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−ヒドロキシ−５−オキソペンチル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（８９ｄ）（０．２５ｇ、収率５８％）を白色固体として得た １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６１〜１２．１３（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１１．３６〜１０．９８（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．８３〜１０．５９（ｍ、１Ｈ）、１０．５３〜１０．１９（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７１〜８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８２〜７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０３〜３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．２９〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２〜１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．０３〜０．９１（ｍ、６Ｈ）、０．５１〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８４４．８（Ｍ＋１）、８６６．８（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2019535688
１−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９０ｄ）の調製
工程１：１−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９０ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（０．８９ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルジメチルカルバメート（９０ａ）１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９２６００−２４−３）を使用して、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）から化合物（９０ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、１−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１６ｂ）（０．７３ｇ、収率５６％）を黄色のシロップとして得た；ＭＳ（ＥＳ＋）５１８．５（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（９０ｃ）の調製スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、１−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９０ｂ）（０．７１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（９０ｃ）（０．８１ｇ、収率１１０％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋０ ５３４．３（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）５１０．４（Ｍ−１）。
工程３：１−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−（メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９０ｄ）の調製スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．３６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（０．４１２ｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エトキシ）カルボニル））ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（９０ｃ）（０．８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から化合物（９０ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）、続いて０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２６ｇ）による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート塩酸塩（９０ｄ）（０．０２９ｇ、収率３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．７４〜８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．６１〜８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８６〜７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７７〜６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．６２（ｍ、６Ｈ）、１．７３〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．２５（ｍ、７Ｈ）、１．２６〜１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．１３〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．９４〜０．８３（ｍ、３Ｈ）、０．５０〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７５７．６（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）７９１．６（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４０Ｈ４８Ｎ６Ｏ９．ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５７．９３；Ｈ、６．４４；Ｎ、１０．１３；実測値：Ｃ、５７．８７；Ｈ、６．２３；Ｎ、９．９７。
Figure 2019535688
１−（（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−エトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９１ｄ）の調製
工程１：（２Ｓ，３Ｓ）−エチル２−（（（１−クロロエトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノエート（９１ａ）の調製スキーム８８の工程１に記載の手順に従い、トリエチルアミン（８．５５ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−エチル２−アミノ−３−メチルペンタノエート塩酸塩（３．０ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルカルボノクロリドデート（２３ｂ）（２．５６ｍＬ、２３．００ｍｍｏｌ）から化合物（９１ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、（２Ｓ，３Ｓ）−エチル２−（（（１−クロロエトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノエート（９１ａ）（４．５ｇ、収率１１０％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４〜６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．００〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４８〜１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２５〜１．１３（ｍ、３Ｈ）、１．０７（ｔｄ、Ｊ＝７．０、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．９３〜０．７２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）３００．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：１−（（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−エトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９１ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（３．４７ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｓ）−エチル２−（（１−クロロエトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルペンタノエート（９１ａ）（３．１４ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（３．０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）から化合物（９１ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、１−（（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−エトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン））−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９１ｂ）（３１３ｍｇ、収率７％）を黄色の濃密なシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４〜９．５８（ｍ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３２〜８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１６〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９８〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．７４〜６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．２８〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５６〜１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２４〜１．０２（ｍ、６Ｈ）、０．８９〜０．７０（ｍ、９Ｈ）、０．５６〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６１０．６（Ｍ＋１）、６３２．５（Ｍ＋Ｎａ）。
工程３：２−（２−（（７Ｓ）−７−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−６−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（９１ｃ）の調製
スキーム１の工程１１に報告した手順を使用して、１−（（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−エトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９１ｂ）（０．３０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（２−（（７Ｓ）−７−（（Ｓ）−）ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−６−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ５−ビニル安息香酸（９１ｃ）（０．３１ｇ、１００％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）６４８．５（Ｍ＋Ｎａ）、６２４．５（Ｍ−１）。
工程４：１−（（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−エトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９１ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（０．１８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（８８ｃ）（０．３０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から化合物（９１ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルおよびメタノールの９：１混合物で溶出）による精製後、１−（（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−エトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル））カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９１ｄ）（０．０６５ｇ、収率１５％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９〜１０．６５（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２８（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０５（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７３〜８．３９（ｍ、４Ｈ、３Ｈ Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７〜６．０１（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、１．９５〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４４〜０．９７（ｍ、６Ｈ）、０．９３〜０．６７（ｍ、６Ｈ）、０．５２〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７１．５（Ｍ＋１）、６９３．４（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ４６Ｈ５８Ｎ６Ｏ１１．０．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６２．７８；Ｈ、６．７６；Ｎ、９．５５；実測値：Ｃ、６２．８１；Ｈ、６．７８；Ｎ、９．１３。
Figure 2019535688
（２Ｓ）−５−（（（（４−（２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ）−５−ビニルベンズアミド）フェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）−２−ヒドロキシペンタン酸（９２ａ）の調製
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−ヒドロキシ−５−オキソペンチル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（８９ｃ）（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から化合物（９２ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよび０〜１００％の０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２６ｇ）による精製、続いて凍結乾燥後、（２Ｓ）−５−（（（（４−（２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニルベンズアミド）フェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）−２−ヒドロキシペンタン酸（９２ａ）（０．０４１ｇ、収率４４％）塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、４Ｈ）、７．１４〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｐ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４〜１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．６９〜１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、１．０５〜０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．４９〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７８８．７（Ｍ＋１）；分析、Ｃ４０Ｈ４５Ｎ５Ｏ１２．ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５５．８４；Ｈ、５．８６；Ｃｌ、４．１２；Ｎ、８．１４；実測値：Ｃ、５５．５６；Ｈ、５．７０；Ｃｌ、４．１１；Ｎ、８．０６。
Figure 2019535688
（４−（（（（４−（２−（６−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル））ピリジン−３−イル）−４−メトキシ）−５−ビニルベンズアミド）フェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）ブタン酸（９３ａ）の調製
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２６０ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル））−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（７９ｃ）（７０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から化合物（９３ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよび０〜１００％の０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出する分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８、２６ｇ）による２回の精製、続いて凍結乾燥後、（４−（（（（４−（２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニルベンズアミド）フェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）ブタン酸（９３ａ）（２６ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．６２（ｄ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２６．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．３２〜８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．０９〜７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．９３〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７９〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．６７〜６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２〜５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．７８〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２４〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３８〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．２４〜１．０８（ｍ、１１Ｈ）、０．５１〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７７４．８（Ｍ＋１）；７９６．５（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ３９Ｈ４３Ｎ５Ｏ１２．ＨＣｌ．２．７５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５４．４８；Ｈ、５．８０；Ｃｌ、４．１２；Ｎ、８．１５；実測値：Ｃ、５４．５８；Ｈ、５．４６；Ｃｌ、３．９９；Ｎ、８．０１。
Figure 2019535688
 １−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（５−ヒドロキシペンチル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９４ｅ）の調製
工程１：５−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ペンチルピバレート（９４ｂ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、５−ヒドロキシペンチルピバレート（９４ａ）（３．１９ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ６２（２００６）１１８６７−１１８８０におけるＪ．Ｒ．Ａｌ Ｄｕｌａｙｙｍｉらにより記載される文献手順に従い調製）およびトリエチルアミン（５．８９ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ））を使用して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ａ）（３．４１ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）から化合物（８９ｂ）を調製した。これにより、ワークアップ後、５−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ペンチルピバレート（９４ｂ）（５．３０ｇ、収率８９％）を褐色のシロップとして得て、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．２、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０〜１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）３８８．４（Ｍ＋Ｃｌ）．
工程２：５−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）ペンチルピバレート（９４ｃ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、３０．９ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）およびアセトン（３０ｍＬ）中の５−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ペンチルピバレート（９４ｂ）（５．２ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、アセトン（３０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（３．０６ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）から化合物（９４ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０〜１００％の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）による精製後、５−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）ペンチルピバレート（９４ｃ）（３．００ｇ、収率５８％）を褐色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６２（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８５〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、６．６７〜６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．００（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、６．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．６８〜１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｑｄ、Ｊ＝７．８、７．２、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３５０．４（Ｍ＋１）、３７２．４（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）３４８．４（Ｍ−１）。
工程３：５−ヒドロキシペンチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９４ｄ）の調製
メタノール（３０ｍＬ）中の５−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）ペンチルピバレート（９４ｃ）（２．１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁させた。酢酸エチル層を水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の酢酸エチルおよびメタノールの９：１混合物で溶出）により精製して、５−ヒドロキシペンチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９４ｄ）（０．４ｍｇ、収率２５％）を褐色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６４（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．３９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、３．９８（ｑ、Ｊ＝７．２、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０〜１．２４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）２６４．５（Ｍ−１）。
工程４：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（５−ヒドロキシペンチル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル））−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９４ｅ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．３４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシペンチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９４ｄ）（０．３９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（０．７５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から化合物（９４ｅ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（５−ヒドロキシペンチル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９４ｅ）（１２５ｍｇ、収率１１％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８〜１０．２４（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．３１〜８．７４（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６６〜８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．４３〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２〜１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４〜１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０６〜０．９０（ｍ、６Ｈ）、０．５１〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７５８．７１５（Ｍ＋１）、７８０．７２３（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ：ｔ＝４．４０分、９４．９３％；分析、Ｃ４０Ｈ４７Ｎ５Ｏ１０．Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６１．９２；Ｈ、６．３７；Ｎ、９．０３。実測値：Ｃ、６２．１９；Ｈ、６．１８；Ｎ、８．８７。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル））カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９５ｅ）の調製
工程１：１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−オール（９５ａ）の調製
０℃の無水ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のプロパン−１，２−ジオール（８．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７．６９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン中のＴＢＳ−Ｃｌ（１７．０３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−オール（９５ａ）（１９．２ｇ、収率８９％）を透明な油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、３．６３〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２１３．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）１８９．３（Ｍ−１）。
工程２：１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（９５ｂ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−オール（９５ａ）（９．２ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．８２ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ａ）（１０．０４ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）から化合物（９５ｂ）を調製した。これにより、ワークアップ後、１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（９５ｂ）（９．３ｇ、収率５４％）を透明な油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０〜８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．５９〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、４．９７〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．８１〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３７８．５（Ｍ＋Ｎａ）。
工程３：１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９５ｃ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、水酸化ナトリウム（１．４６８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）および１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（９５ｂ）（７ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン／Ｈ２Ｏ（２６ｍＬ、比：１２：１）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１Ｎ）（３．７３ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）から化合物（８５Ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出］による精製後、１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９５ｃ）（３．２ｇ、９．１０ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５４（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．７５〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．５６〜６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．７７〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）、−０．０１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．６（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３５０．６（Ｍ−１）。
工程４：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（９５ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．４７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９５ｃ）（０．７３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から化合物（９５ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］、次いで分取ＨＰＬＣ［水中（０．１％のＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（９５ｄ）（０．３６ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０２（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５４（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８〜７．８５（ｍ、５Ｈ）、７．７４〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３〜４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６９〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．２０〜１．０８（ｍ、１３Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．４９〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２２（ｍ、２Ｈ）、０．０５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、６Ｈ；ＭＳ（ＥＳ＋）８６１．３（Ｍ＋１）；
工程５：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９５ｅ）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）（フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（９５ｄ）（０．３２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．９３ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］により２回精製して、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９５ｅ））（２１ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１１．１６（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．８４（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．３６（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８７〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３〜４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３〜１．０４（ｍ、１１Ｈ）、０．４９〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７４６．７（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７８０．８（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３８Ｈ４３Ｎ５Ｏ１１ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５５．７８；Ｈ、５．９１；Ｎ、８．５６；実測値：Ｃ、５５．５９；Ｈ、５．９１；Ｎ、８．５４。
Figure 2019535688
１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９６ｄ）の調製
工程１：２−モルホリノエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（９６ａ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、２−モルホリノエタノール（１．３６７ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７７ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ａ）（２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）から化合物（９６ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、２−モルホリノエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（９６ａ）（２．８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、収率９５％）を濃密な濃橙色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５〜８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．０、５．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７〜２．４０（ｍ、４Ｈ）。
工程２：２−モルホリノエチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９６ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、水酸化ナトリウム（０．６３４ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）およびアセトン（３０ｍＬ）中の２−モルホリノエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（９６ａ）（２．７８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、アセトン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、比：３：１）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（１．５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）から化合物（８５ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出］による精製後、２−モルホリノエチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９６ｂ）（０．７ｇ、３３％）を淡橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．７９〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、６．６０〜６．５１（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１〜３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６〜２．３５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５８５．６（２Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）２９１．４（Ｍ−１）、３２７．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程３：１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９６ｃ）の調製
／スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（４ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９６ｂ）（０．１４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（６Ｓ）−６−イソプロピル−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５８ｄ）（０．３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から化合物（９６ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］、次いで分取ＨＰＬＣ［水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］による精製後、１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９６ｃ）（０．１９ｇ、収率４４％）を白色粉末とし得た；ＭＳ（ＥＳ＋）９３６．８（Ｍ＋Ｎａ）、ＭＳ（ＥＳ−）９４９．０（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程４：１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９６ｄ）の調製
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９６ｃ）（０．１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から化合物（９６ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［シリカゲル２６ｇ、溶離液として水中０．１％ＨＣｌ中の０〜５０％のアセトニトリル］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル））オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９６ｄ）（０．１２ｇ、収率７１％）塩酸塩を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．８５〜１０．５１（ｍ、２Ｈ）、８．６７〜８．３４（ｍ、４Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．９４〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９３〜６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１〜４．４３（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、９Ｈ）、３．７０〜３．００（ｍ、６Ｈ）、２．１９〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３７〜０．９９（ｍ、４Ｈ）、０．９８〜０．７５（ｍ、６Ｈ）、０．５３〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８１４．９（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）８４９．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（１−アミノプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４）−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（９７ｅ）の調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）プロピル）カルバメート（９７ｂ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシプロピルカルバメート（９７ａ）（３．２ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６０ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ））を使用して、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ａ）（３．７９ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）から化合物（９７ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜５０％で溶出）による精製後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）プロピル）カルバメート（９７ｂ）（５ｇ、収率８０％）を黄色の油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２〜８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３６３．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）３７５．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９７ｃ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、水酸化ナトリウム（１．２１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）プロピル）カルバメート（９７ｂ）を使用して、アセトン／Ｈ２Ｏ（２６ｍＬ、比：１２：１）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（３．０６ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）から化合物（９７ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、１２ｇ）、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９７ｃ）（２．２３ｇ、収率４５％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６３（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３〜６．４４（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．７１（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３３７．５（Ｍ＋１）。
工程３：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（９７ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ／ピリジン（６０ｍＬ、４：２）中のＥＤＣＩ（０．４７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９７ｃ）（０．６４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）から化合物（９７ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］で精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（９７ｄ）（８９ｍｇ、収率６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）８４５．８（Ｍ＋１）。
工程４：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（ (１−アミノプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（９７ｅ）の調製
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（９７ｄ）（８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から化合物（９７ｅ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［シリカゲル２６ｇ、溶離液として水中０．１％ＨＣｌ中のアセトニトリル０〜５０％］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（１−アミノプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（９７ｅ）（３５ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８０（ｄ、Ｊ＝２２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．３０（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．３５（ｓ、３Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２５〜８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０６〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．９２〜７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．１１〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０〜５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７７〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜２．９９（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６〜１．０５（ｍ、１２Ｈ）、０．５０〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７４５．７（Ｍ＋１）；７６７．６（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）７７９．８（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３８Ｈ４４Ｎ６Ｏ１０．２ＨＣｌ．４Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５１．２９；Ｈ、６．１２；Ｃｌ、７．９７；Ｎ、９．４５；実測値：Ｃ、５１．１１；Ｈ、５．８３；Ｃｌ、７．９４；Ｎ、９．３９。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ (（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９８ｅ）の調製
工程１：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（９８ｂ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（９８ａ）（０．１５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ａ）（０．１７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から化合物（９８ｂ）を調製した。これにより、ワークアップ後、（（３ａＲ、４Ｒ、６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（９８ｂ）（０．２５ｇ、収率８６％）を濃密な濃橙色のシロップとして得て、これを次の工程でそのまま使用した。
工程２：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９８ｃ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、アセトン（５ｍＬ）中の６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）および（（３ａＲ，４Ｒ）６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（９８ｂ）（０．２４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、アセトン（１０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から化合物（９８ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル１２ｇ）、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９８ｃ）（０．０８ｇ、収率３４％）を無色のフォームとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）。
工程３：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９８ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（９８ｃ）（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から化合物（９８ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）（カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９８ｄ）（０．０８ｇ、収率４６％）を白色粉末として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）８２８．６（Ｍ＋１）、８５０．６（Ｍ＋Ｎａ）。
工程４：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９８ｅ）の調製
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０７４ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９８ｄ）（０．０８ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）から化合物（９８ｅ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［シリカゲル２６ｇ、溶離液として水中０．１％ＨＣｌ中のアセトニトリル、０〜５０％］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９８ｅ）（０．０４２ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６〜１２．２３（ｍ、１Ｈ）、１１．３０〜１１．０４（ｍ、１Ｈ）、１０．８４〜１０．６３（ｍ、１Ｈ）、１０．５０〜１０．２６（ｍ、１Ｈ）、８．６７〜８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．２７〜８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．０９〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、４Ｈ）、７．１３〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７〜３．７８（ｍ、７Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．１、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、１．１５〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、１．０４〜０．９０（ｍ、６Ｈ）、０．５０〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７８８．７（Ｍ＋１）。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ (（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９９ｅ）の調製
工程１：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル））ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（９９ｂ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（９９ａ）（２．５５ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５４９０５−２４−５）およびトリエチルアミン（２．８６ｍＬ、２０．５２ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ａ）（１．９４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）から化合物（９９ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶出］による精製後、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４−（（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（９９ｂ）（１．７９ｇ、収率９．４４％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１〜８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、４．８０〜４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．０９（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６１．４（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（９９ｃ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、水酸化ナトリウム（０．３７ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（９９ａ）（１．７７ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン／水（４０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（１．０１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）から化合物（９９ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出］による精製後、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（（４−アミノフェニル））（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（９９ｃ）（１．３３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１〜６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、４．８０〜４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８〜３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４３３．５（Ｍ−１）。
工程３：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（（４−（２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２）−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニルベンズアミド）フェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（９９ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．５５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（９９ｃ）（０．８３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ））を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（１．００ｇ、１．９０）から化合物（９９ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ＤＣＭ中の０〜１００％メタノールで溶出］による精製後、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（（４−（２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニルベンズアミド）フェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（９９ｄ）（０．４４６ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、収率２４．９０％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１４（ｓ、１Ｈ）、１０．６８〜１０．３５（ｍ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５４〜８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、６．９０〜６．６１（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０〜４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．９９〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４３〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．１９〜１．０３（ｍ、１１Ｈ）、１．０２〜０．７２（ｍ、１４Ｈ）、０．２７〜０．１１（ｍ、２Ｈ）、０．０７〜−０．０７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：９４３．９（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：９７７．９（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程４：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（ (２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−（ジヒドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９９ｅ）の調製
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（（４−（２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル））オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル−４−メトキシ−５−ビニルベンズアミド）フェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（９９ｄ）（０．２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から化合物（９９ｅ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［ＥＺ−ＰＲＥＰ、Ｃ−１８カラム、４０ｇ、０〜５０％の水中０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（イソプロポキシカルボニル））オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ (（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９９ｅ）（０．０２９ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５〜１０．４９（ｍ、１Ｈ）、９．８２（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．４４（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７６〜８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．９２〜７．６９（ｍ、６Ｈ）、７．１６〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．６４〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、４．０４〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７１〜３．０１（ｍ、６Ｈ）、１．３７〜０．９１（ｍ、１０Ｈ）、０．５１〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：８０３．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：８３７．６（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４０Ｈ４６Ｎ６Ｏ１２・３Ｈ２Ｏ・２．５ＨＣｌについての計算値：Ｃ、５０．６８；Ｈ、５．７９；Ｎ、８．８６；実測値：Ｃ、５０．８５；Ｈ、５．７０；Ｎ、８．９７。
Figure 2019535688
１−（（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１００ｅ）の調製
１：１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル（１−クロロエチル）カーボネート（１００ａ）の調製スキーム８８の工程１に記載の手順に従い、ピリジン（１．２ｍＬ）を使用して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−オール（９５ａ）（２．５ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルカルボノクロリド（２３ｂ）（１．４１７ｍＬ、１３．１３ｍｍｏｌ）から化合物（１００ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル（１−クロロエチル）カーボネート（１００ａ）（３．８１ｇ、収率９８％）を透明な油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６０〜６．３１（ｍ、１Ｈ）、４．９０〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｄｄ、Ｊ＝５．７、２．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄｄ、Ｊ＝６．５、４．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５〜０．７８（ｍ、９Ｈ）、０．０２〜−０．０２（ｍ、６Ｈ）。
工程２：２，２，３，３，６−ペンタメチル−８−オキソ−４，７，９−トリオキサ−３−シラウンデカン−１０−イル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１００ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（２．０２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）および１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル（１−クロロエチル）カーボネート（１００ａ）（１．６３３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（２．０９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）から化合物（１００ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、２，２，３，３，６−ペンタメチル−８−オキソ−４，７，９−トリオキサ−３−シラウンデカン−１０−イル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１００ｂ）（１．７８１ｇ、収率５１％）を黄色のワックスとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１〜９．６４（ｍ、１Ｈ）、８．８０〜８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．３０〜８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１８〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７４〜６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１〜４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．０１〜３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．７０〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、１．３３〜０．９７（ｍ、７Ｈ）、０．９０〜０．６４（ｍ、９Ｈ）、０．５１〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３６〜０．２３（ｍ、２Ｈ）、０．１０〜−０．１５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：６３９．７（Ｍ−１）。
工程３：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（３，７，１０，１０，１１，１１−ヘキサメチル−５−オキソ−２，４，６，９−テトラオキサ−１０−シラドデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１００ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、２，２，３，３，６−ペンタメチル−８−オキソ−４，７，９−トリオキサ−３−シラウンデカン−１０−イル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−（ビニルフェニル）ピコリネート（１００ｂ）（１．７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（３，７，１０，１０，１１，１１−ヘキサメチル−５−オキソ−２，４，６，９−テトラオキサ−１０−シラドデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１００ｃ）（１．７１９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。化合物は次の工程に継続するのに十分に純粋であった；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．６９〜６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７０〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．２２〜１．０８（ｍ、８Ｈ）、０．８３および０．７７（２ｓ、９Ｈ）、０．５２〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２２（ｍ、２Ｈ）、０．０４〜−０．０７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６７９．７（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６５５．７（Ｍ−１）。
工程４：２，２，３，３，６−ペンタメチル−８−オキソ−４，７，９−トリオキサ−３−シラウンデカン−１０−イル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１００ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．４４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびヘキシル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（３６ａ）（０．４０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（３，７，１０，１０，１１，１１−ヘキサメチル−５−オキソ−２，４，６，９−テトラオキサ−１０−シラドデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１００ｃ）（１．００ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から化合物（１００ｄ）を調製した。これにより、ワークアップ後、２，２，３，３，６−ペンタメチル−８−オキソ−４，７，９−トリオキサ−３−シラウンデカン−１０−イル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１００ｄ）（１．３ｇ、収率９５％）を白色固体として得て、これを次の工程でそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：９０２．９（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：９３７．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程５：１−（（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１００ｅ）の調製
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，２，３，３，６−ペンタメチル−８−オキソ−４，７，９−トリオキサ−３−シラウンデカン−１０−イル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１００ｄ）（１．２５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＢＡＦ（０．５４ｇ、２．０７８ｍｍｏｌ）を加え、２時間にわたり室温に温めた。残渣をＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出］により精製して、１−（（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（ヘキシルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１００ｅ）（０．０２８ｇ、収率３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４〜１０．３３（ｍ、１Ｈ）、９．００（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７６〜８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２６〜８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．０８〜７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．７１〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７９〜６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．７０〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１２〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．４３〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４１〜１．０１（ｍ、１２Ｈ）、０．９２〜０．７５（ｍ、５Ｈ）、０．５４〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７８８．６（Ｍ＋１）、８１０．８（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ４１Ｈ４９Ｎ５Ｏ１１・１．２５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６０．７７；Ｈ、６．４１；Ｎ、８．６４；実測値：Ｃ、６０．８７；Ｈ、６．８９；Ｎ、８．３０。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０１ｅ）の調製
工程１：（Ｓ）−２−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（１０１ｂ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、（Ｓ）−２−ヒドロキシエチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（１０１ａ）（１．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第２０１４／０９６４２５号においてＡｌｂｒｅｃｈｔ、Ｗｏｌｆｇａｎｇらにより記載された文献手順に従って調製）およびトリエチルアミン（３．２０ｍＬ、２２．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ａ）（１．２７ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）から化合物（１０１ｂ）を調製した。これにより、ワークアップ後、（Ｓ）−２−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（１０１ｂ）（２．３０ｇ、収率９４％）を褐色のシロップとして得て、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４９．５（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：（Ｓ）−２−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（１０１ｃ）の調製
スキーム２３の工程４に記載の手順に従い、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ溶液、１４．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）およびアセトン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（１０１ｂ）（２．９８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、アセトン（３０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（１．４５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）から化合物（１０１ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出）による精製後、（Ｓ）−２−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（１０１ｃ）（１．１１ｇ、収率３８％）を褐色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６９（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６〜６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．２５（ｄ、Ｊ＝４０．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４２３．６（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）４５７．７（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程３：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（Ｓ）−７−イソプロピル−１１，１１−ジメチル−６−９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０１ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．５４５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（１０１ｃ）（１．０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（１．２１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）から化合物（１０１ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（Ｓ）−７−イソプロピル）−１１，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０１ｄ）（０．４１ｇ、収率１９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｄ、Ｊ＝２３．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．３２〜９．０９（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．９９（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９〜７．８３（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９〜５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３１〜４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、０Ｈ）、１．２２〜１．１３（ｍ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．０４〜０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．９１〜０．７８（ｍ、６Ｈ）、０．５１〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）９１５．９（Ｍ＋１）、９３７．８（Ｍ＋Ｎａ）。
工程４：１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０１ｅ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（Ｓ）−７−イソプロピル−１１，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２，５，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−イル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０１ｄ）（０．３９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から化合物（１０１ｅ）を調製した。これにより、ワークアップおよび０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、１００ｇ）、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（１９ｅ）（０．０７５ｇ、収率２２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５１（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１１．３０（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．８１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６５（ｓ、３Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６２〜８．４７（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．１５〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１〜４．２６（ｍ、４Ｈ）、３．９４〜３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．３２〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３１〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２３〜１．１４（ｍ、３Ｈ）、１．１４〜１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．１０〜０．８３（ｍ、１２Ｈ）、０．５３〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８１５．８（Ｍ＋１）。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（５−アミノペンチル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０２ｄ）の調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ペンチル）カルバメート（１０２ｂ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシペンチル）カルバメート（１０２ａ）（２．０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１１ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ａ）（１．９８ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）から化合物（１０２ｂ）を調製した。これにより、ワークアップ後、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ペンチル）カルバメート（１０２ｂ）（１．２ｇ、収率３３％）を褐色のシロップとして得て、これをさらに精製せずに次の工程で用いた；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９〜８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｔｄ、Ｊ＝１５．６、１４．０、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄｑ、Ｊ＝１２．７、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４０３．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（ (（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０２ｃ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ペンチル）カルバメート（１０２ｂ）（０．４４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ中の１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（２９ｄ）（０．５ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）から化合物（１０２ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルおよびメタノールの９：１混合物（０〜１００％）で溶出］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０２ｃ）（７４ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）８５７．６（Ｍ＋１）。
工程３：１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（（５−アミノペンチル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０２ｄ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１２６ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（ ( (５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０２ｃ）（０．０７ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）から化合物（１０２ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよび０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、１００ｇ）、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（５−アミノペンチル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート塩酸塩（１０２ｄ）（０．０３７ｇ、収率５５％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３〜７．６３（ｍ、９Ｈ、３Ｈ Ｄ２Ｏ交換可能）、７．１２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１５〜１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．０５〜０．８８（ｍ、６Ｈ）、０．４９〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７５７．８（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）７９１．９（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４０Ｈ４８Ｎ６Ｏ９．２ＨＣｌ．３．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５３．８１；Ｈ、６．４３；Ｎ、９．４１；実測値：Ｃ、５３．３４；Ｈ、６．４１；Ｎ、９．３８。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０３ｃ）の調製
工程１：（Ｓ）−４−ニトロフェニル（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カーボネート（１０３ｂ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１０３ａ）（０．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ａ）（０．８８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）から化合物（１０３ｂ）を調製した。これにより、ワークアップ後、（Ｓ）−４−ニトロフェニル（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カーボネート（１０３ｂ）（１．１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率９０％）をペースト状の塊として得て、これを精製せずにそのまま次の工程で使用した；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７〜８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．８８〜１．６３（ｍ、１Ｈ）。
工程２：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０３ｃ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、ＴＥＡ（０．１７８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−ニトロフェニル（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カーボネート（１０３ｂ）（０．２７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピコリネート（２９ｄ）（０．４ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）から化合物（１０３ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、溶離液としてヘキサン中のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（９：１）０〜１００％］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０３ｃ）（０．０６５ｇ、収率１３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３〜１０．４１（ｍ、１Ｈ）、９．３８−８．８８（ｍ、２Ｈ）、８．６８〜８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．１２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．１０〜６．００（ｍ、１Ｈ）、５．４８〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８２〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．８６〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６〜１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．５１〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７６９．７（Ｍ＋１）；分析、Ｃ４０Ｈ４４Ｎ６Ｏ１０．２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５９．６９；Ｈ、６．０１；Ｎ、１０．４４；実測値：Ｃ、５９．６１；Ｈ、５．８２；Ｎ、１０．４２。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（１−（（５−（（４Ｒ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタノイル）オキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０４ｂ）の調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−（４−（Ｎ−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（９５ｅ）（０．１３ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および５−（（４Ｓ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタン酸Ｄ（＋）（ビオチン）（１０４ａ）（０．０６５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４．３６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）、およびＥＤＣＩ（０．０５１ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥＺ−ＰＲＥＰ、Ｃ−１８カラム、５０ｇ、０〜５０％の水中０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出］により精製し、続いて凍結乾燥して、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（１−（（５−（（４Ｒ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタノイル）オキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０４ｂ）（０．０１９ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．８４〜１０．４８（ｍ、１Ｈ）、１０．２（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７７〜８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．３１〜８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．１０〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８９〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．１８〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．７１〜６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．５２〜６．２２（ｍ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．４７〜４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．３２〜２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、１Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜０．９３（ｍ、１７Ｈ）、０．５４〜０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．１７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：９７２．７（Ｍ＋１）。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０５ｃ）の調製
工程１：２−（ジメチルアミノ）エチル（４−ニトロフェニル）カーボネート塩酸塩（１０５ｂ）の調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）エタノール（１０５ａ）（１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（２４ａ）（２．２６１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃（氷水浴）で小分けにして加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、数分間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、２−（ジメチルアミノ）エチル４−ニトロフェニルカーボネート塩酸塩（１０５ｂ）（２．２２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、収率６８．１％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７〜８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．１７〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、６Ｈ）。
工程２：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル））−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０５ｃ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、ＴＥＡ０．２７ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エチル（４−ニトロフェニル）カーボネート塩酸塩（１０５ｂ）（０．２８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピコリネート（２９ｄ）（０．４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から化合物（１０５ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８、２６ｇ、溶離液としてアセトニトリルおよび水（０．１％ＨＣｌ）０〜５０％］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０５ｃ）（０．０４ｇ、収率９％）塩酸塩を白色粉体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９０〜１０．６０（ｍ、１Ｈ）、８．７０〜８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．９１〜７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．１６〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．１５〜５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．５１〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．５２〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２９〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４７〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ、３Ｈ）、１．１４〜１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．０５〜０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．５１〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７４３．７（Ｍ＋１）、７６５．７（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−２，４，７，１０−テトラオキサウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０６ｄ）の調製
工程１：１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル２−（２−メトキシエトキシ）アセテート（１０６ｂ）の調製
スキーム３３の工程１で報告した手順に従い、１−クロロエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２３ａ）（５ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシエトキシ）酢酸（１０６ａ）（６．９４ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）、および酸化銀（４．７２ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）から化合物（１０６ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出］による精製後、１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル２−（２−メトキシエトキシ）アセテート（１０６ｂ）（５．８４ｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１〜８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．６９〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．９、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（２−メトキシエトキシ）アセテート（１０６ｃ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、アセトン（７５ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（３．４ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１Ｎ溶液、３４．３ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）、および１−（（（４−ニトロフェノキシ））カルボニル）オキシ）エチル２−（２−メトキシエトキシ）アセテート（１０６ｂ）（５．６１ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）から化合物（１０６ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２５ｇ、ヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル））オキシ）エチル２−（２−メトキシエトキシ）アセテート（１０６ｃ）（１．４２ｇ、収率２６％）を褐色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．８７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８７〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７〜６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．６１〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．８、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４０．３（Ｍ＋１）、３６２．４（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）３３８．３（Ｍ−１）。
工程−３：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−２，４，７，１０−テトラオキサウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０６ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．０４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）および１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（２−メトキシエトキシ）アセテート（１０６ｃ）（１．３５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（１．８４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）から化合物（１０６ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［第１カラム：シリカゲル（８０ｇ）、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出；第２カラム：シリカゲル、（４０ｇ）、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（３−メチル−５））−オキソ−２，４，７，１０−テトラオキサウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０６ｄ）（１．９ｇ、収率６３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｄ、Ｊ＝２３．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．１１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１〜５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６２〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、５Ｈ）、２．４８〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１〜１．１３（ｍ、３Ｈ）、１．１５〜１．０６（ｍ、１Ｈ）、１．０５〜０．９０（ｍ、６Ｈ）、０．５０〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８３２．４（Ｍ＋１）、８５４．７（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ４２Ｈ４９Ｎ５Ｏ１３（Ｈ２Ｏ）１．２５についての計算値：Ｃ、５９．０４；Ｈ、６．０８；Ｎ、８．２０；実測値：Ｃ、５９．０３；Ｈ、５．９４；Ｎ、８．０４。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（３−メチル−５−オキソ）−２，４，７，１０，１３−ペンタオキサテトラデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０７ｄ）の調製
工程１：１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセテート（１０７ｂ）の調製
スキーム３３の工程１で報告した手順に従い、１−クロロエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２３ｃ）（５ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）酢酸（１０７ａ）（９．３７ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）、および酸化銀（４．７２ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）から化合物（１０７ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出］による精製後、１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセテート（１０７ｂ）（５．６５ｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２〜８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｐ、Ｊ＝５．４、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．４７〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４１０．３（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセテート）（１０７ｃ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、アセトン（６０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（２．９ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１Ｎ溶液、２９．３ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）、およびアセトン（２０ｍＬ）中の１−（（（４−ニトロフェノキシ））カルボニル）オキシ）エチル２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセテート（１０７ｂ）（５．４ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）から化合物（１０７ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２５ｇ）、ヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル））カルバモイル）オキシ）エチル２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセテート（１０７ｃ）（１．２ｇ、収率２２．４５％）を褐色のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．８７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８２〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９〜６．５０（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６〜３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．４６〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３８４．３（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）３８２．４（Ｍ−１）。
工程３：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−２，４，７，１０，１３−ペンタオキサテトラデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０７ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．８６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）および１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）アセテート（１０７ｃ）（１．１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（１．５３ｇ，３．００ｍｍｏｌ）から化合物（１０７ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［第１カラム：シリカゲル（８０ｇ）、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出；第２カラム：シリカゲル、（４０ｇ）、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−２，４，７，１０，１３−ペンタオキサテトラデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１０７ｄ）（１．５１ｇ、収率５６％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｄ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２２（ｄ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．８０〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８３〜６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．１７〜５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、５．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５〜０．８８（ｍ、７Ｈ）、０．５０〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７８６．７（Ｍ＋１）、８０８．７（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）７８４．８（Ｍ−１）；分析、Ｃ４４Ｈ５３Ｎ５Ｏ１４．Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５９．１２；Ｈ、６．２０；Ｎ、７．８３；実測値：Ｃ、５９．２４；Ｈ、６．１４；Ｎ、７．７２。
Figure 2019535688
１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサトリアコンタン−１−オイル）））カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０８ｄ）の調製
工程１：４−ニトロフェニル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキサオクタコサン−２８−イルカーボネート（１０８ｂ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキサオクタコサン−２８−オール（１０８ａ）（１．００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を使用して、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ａ）（０．５３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）から化合物（１０８ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶出］により精製後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサトリアコンタン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０８ｂ）（１．１１ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ、収率８０％）を濃密な黄色油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、４．４２〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．３７（ｍ、３２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６１６．６（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキサオクタコサン−２８−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（１０８ｃ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、水酸化ナトリウム（０．１７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキサオクタコサン−２８−イルカーボネート（１０８ｂ）（１．１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン／水（２０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．４６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）から化合物（１０８ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出］による精製後、（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキサオクタコサン−２８−イル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（１０８ｃ）（０．２４ｇ、収率２２％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６４（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８８〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．６９〜６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．０９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６〜３．４０（ｍ、３２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９０．７（Ｍ＋１）。
工程３：１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサトリアコンタン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０８ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキサオクタコサン−２８−イル（（４−アミノフェニル））イミノ）メチル）カルバメート（１０８ｃ）（０．２３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３８ｃ）（０．２５ｇ、０．４７）から化合物（１０８ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［３つの別のカラム：ＥＺ−ＰＲＥＰ、Ｃ−１８カラム、３０ｇ、０〜１００％の水中０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカオキサトリアコンタン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０８ｄ）（０．０３２ｇ、収率７％）を吸湿性の白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．６８〜１０．３９（ｍ、１Ｈ）、８．７５〜８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．９２〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７８〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７１〜６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７１〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５９〜３．３７（ｍ、３４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．２８〜１．０３（ｍ、１０Ｈ）、０．５１〜０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．１７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１１２１．７（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（ベンゾイルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０９ｃ）の調製
工程１：１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）安息香酸エチル（１０９ａ）の調製
スキーム３３の工程１で報告した手順に従い、１−クロロエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２３ｃ）（４．０８ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）、安息香酸（６．０９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）、および酸化銀（３．８５ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）から化合物（１０９ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜２０〜１００％）で溶出］による精製後、１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）安息香酸エチル（１０９ａ）（２．８２ｇ、収率５１％）を濃密な透明な油状物として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）安息香酸エチル（１０９ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、アセトン（５０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（１．７６ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１Ｎ溶液、１７．７５ｍＬ、１７．７５ｍｍｏｌ）、および１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）安息香酸エチル（１０９ａ）（２．８０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）から化合物（１０９ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出］による精製後、１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）安息香酸エチル（１０９ｂ）（１．２４ｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．８６（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１．５７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２８．３（Ｍ＋１）；３５０．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３６２．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程３：１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（ベンゾイルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０９ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．０５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）および１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）安息香酸エチル（１０９ｂ）（１．２０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（２．２５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）から化合物（１０９ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］で精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（ベンゾイルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１０９ｃ）（１．２１ｇ、収率４０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７および１０．４９（２ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２６（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．１９（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６１および８．５２（２ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．８３（ｍ、６Ｈ）、７．７７〜７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６〜６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．８７〜６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９〜０．８６（ｍ、１０Ｈ）、０．５４〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．１９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：８４２．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：８１８．６（Ｍ−１）；分析、Ｃ４４Ｈ４５Ｎ５Ｏ１１・Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６３．０７；Ｈ、５．６５；Ｎ、８．３６；実測値：Ｃ、６３．４６；Ｈ、５．６１；Ｎ、８．２４。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（エチルチオ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル））ピコリネート（１１０ｃ）の調製
工程１：Ｓ−エチルＯ−（４−ニトロフェニル）カルボノチオエート（１１０ａ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、エタンチオール（４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．７４ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ））を使用して、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ａ）（１３．３８ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）から化合物（１１０ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（エチルチオ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１０ｃ）（１０ｇ、収率６８％）を透明な黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２〜８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２：Ｓ−エチル（４−アミノフェニル）（イミノ）メチルカルバモチオエート（１１０ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、水酸化ナトリウム（２．０１８ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）およびＳ−エチルＯ−（４−ニトロフェニル）カルボノチオエート（１１０ａ）（８．１９ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン／Ｈ２Ｏ（５２ｍＬ、比：１２：１、ｖ／ｖ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（５ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）から化合物（１１０ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、（Ｓ−エチル（４−アミノフェニル）（イミノ）メチルカルバモチオエート（１１０ｂ）（４．２ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７４（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８０〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、６．６３〜６．４８（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２２４．２（Ｍ＋１）、２４６．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２２２．２（Ｍ−１）。
工程３：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（エチルチオ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１０ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（１５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．７４ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）およびＳ−エチル（４−アミノフェニル）（イミノ）メチルカルバモチオエート（１１０ｂ）（１．３５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（３．４０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）から化合物（１１０ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２０ｇ）、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］で２回、次いで［シリカ（１２０ｇ）、ＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨで溶出］で２回による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（エチルチオ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１０ｃ）（１．５９ｇ、収率３７％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｄ、Ｊ＝２４．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．３１（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０５（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２９．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．７７〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２７〜１．１３（ｍ、６Ｈ）、１．１２〜１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０２〜０．９１（ｍ、６Ｈ）、０．４９〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７１５．３（Ｍ＋１）、７３８．３（Ｍ＋Ｎａ）、７１４．６（Ｍ−１）７５０．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１１ｄ）の調製
工程１：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１１ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（２．７８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１１１ａ）（１．７６ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ））を使用して、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（３ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）から化合物（１１１ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、溶離液としてヘキサン中のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（９：１）０〜１００％］による精製後、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１１ｂ）（３．４ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色のフォームとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８〜４．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６〜１．００（ｍ、１Ｈ）、０．５０〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２４（ｍ、２Ｈ）。
工程２：２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１１１ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１１ｂ）（３．４ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１１１ｃ）（３．３ｇ、収率９４％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．９６〜５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．４３〜５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．０５〜４．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．１９〜１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．５０〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３１．３（Ｍ＋２３）、ＭＳ（ＥＳ−）５０７．２（Ｍ−１）．
工程３：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１１ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１９６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート（４８ａ）（０．３ｇ、１．０２）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１１１ｃ）（０．５２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から化合物（１１１ｄ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、溶離液としてヘキサン中のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（９：１）０〜１００％を使用］による精製後、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル））ピコリネート（１１１ｄ）（０．１３ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率１６．２２％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、９．３５〜９．０９（ｍ、２Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３〜７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１〜５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．０、５．３Ｈｚ、７Ｈ）、０．４９〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７８４．５（Ｍ＋１）。
Figure 2019535688
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１２ｂ）の調製
工程１：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（６Ｓ）−６−イソプロピル−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１２ａ）の調製
スキーム２の工程４の手順に従い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル））カルバモイル）オキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（５４ａ）（０．５８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１１１ｃ）（０．７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から化合物（１１２ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、溶離液としてヘキサン中のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（９：１）０〜１００％を使用］による精製後、（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（６Ｓ）−６−イソプロピル）−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１２ａ）（０．４ｇ、収率３２％）をガム質の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）９１３．７（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）９４７．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（（Ｓ））−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１２ｂ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．６８ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（６Ｓ）−６−イソプロピル−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１２ａ）（０．４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から化合物（１１２ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［シリカゲル２６ｇ、溶離液として水中０．１％ＨＣｌ中のアセトニトリル０〜５０％］、続いて凍結乾燥後、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１２ｂ）（０．１３ｇ、収率３７％）を淡橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ、１Ｈ）、１０．２１〜９．６１（ｍ、２Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０〜８．４８（ｍ、３Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．１３〜５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．５２〜５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｂｓ、２Ｈ）、４．０４〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０３〜０．８９（ｍ、６Ｈ）、０．５０〜０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．１９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８１３．５（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）８４７．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（アセトキシメトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１３ｃ）の調製
工程１：（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）酢酸メチル（１１３ｂ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）酢酸メチル（１１３ａ）（３．５１ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、欧州特許出願第１６７４５１号においてＡｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊｏｓｅにより報告された手順に従って調製）およびトリエチルアミン（５．２２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（２．６ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）から化合物（１１３ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、溶離液としてヘキサン中のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（９：１）０〜８０％］による精製後、（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）酢酸メチル（１１３ｂ）（２．１ｇ、収率６７％）を明橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１〜６．５１（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。
工程２：１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（アセトキシメトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル））カルバモイル）ピコリネート（１１３ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびピリジン（８ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．９２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）および（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）酢酸メチル（１１３ｂ）（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（２．４４ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）から化合物（１１３ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、溶離液としてヘキサン中のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（９：１）０〜１００％］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（アセトキシメトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１３ｃ）（１．６２ｇ、収率４６％）を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４〜１０．４１（ｍ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、２Ｈ）、８．６７〜８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．７７〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４４〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．２３〜０．８９（ｍ、１０Ｈ）、０．５２〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７４４．０（Ｍ＋１）、７６７．０（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2019535688
（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル））カルバモイル）ピコリネート（１１４ｅ）の調製
工程１：１−クロロエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１４ａ）の調製
スキーム３７の工程１で報告した手順に従い、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルスルホクロリデート（２．３５３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を使用して、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）中の６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリン酸（２ａ）（４ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）から化合物（１１４ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、１−クロロエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１４ａ）（４．６ｇ、収率９９％）を淡褐色のシロップとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｔｄ、Ｊ＝６．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｔ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｑｄ、Ｊ＝５．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．７、３．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８〜１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．５４〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．３（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）４７７．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：１−（（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１４ｂ）の調製
スキーム８の工程１で報告した手順に従い、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（３．７３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌイソロイシン（２．８２ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１−クロロエチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１４ａ）（４．５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）から化合物（１１４ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製後、１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１４ｂ）（２．８４ｇ、収率４４％）を淡黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４〜９．６３（ｍ、１Ｈ）、８．７１〜８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．３３〜８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、９Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７４（ｔｄ、Ｊ＝１５．５、１３．４、９．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．５３〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３７〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６６０．４（Ｍ＋Ｎａ）。
工程３：２−（２−（（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１１４ｃ）の調製
スキーム１の工程１１で報告した手順を用いて、１−（（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−ホルミル−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１４ｂ）（２．１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を酸化することにより、ワークアップ後、２−（２−（（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１１４ｃ）（２．５１ｇ、収率１１７％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）６５４．３（Ｍ＋１）、６７６．４（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）６５２．５（Ｍ−１）。
工程４：１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１４ｄ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．５当量）およびヘキシル４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（０．９１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−（（Ｓ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２３ｃ）（２．５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）から化合物（１１４ｄ）を調製した。これにより、ワークアップ後、１−（（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１４ｄ）（２．２５ｇ、収率７３％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）７７１．５（Ｍ＋１）、（ＥＳ−）８０５．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程５：１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１４ｅ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４．２２ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１４ｄ）（２．２１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）から化合物（１１４ｅ）を調製した。これにより、ワークアップおよび０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２６ｇ）、続いて凍結乾燥後、１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１４ｅ）（０．９６０ｇ、収率４７．２％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９〜１０．６５（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２８（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０５（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７３〜８．３９（ｍ、４Ｈ、３Ｈ Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７〜６．０１（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、１．９５〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４４〜０．９７（ｍ、６Ｈ）、０．９３〜０．６７（ｍ、６Ｈ）、０．５２〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３５〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７１．５（Ｍ＋１）、６９３．４（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ３６Ｈ４２Ｎ６Ｏ７．２ＨＣｌ．４Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５３．０１；Ｈ、６．４３；Ｎ、１０．３０；Ｃｌ、８．６９；実測値：Ｃ、５３．１０；Ｈ、６．２８；Ｎ、１０．３８；Ｃｌ、８．６１。
Figure 2019535688
（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル））カルバモイル）ピコリネート（１１５ｂ）の調製
工程１：（（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１５ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．５当量）およびヘキシル４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（１．１２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−（（Ｓ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（６２ｂ）（３．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）から化合物（１１５ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびジクロロメタン中の０〜２０％メタノールで溶出するコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）（シリカゲル、８０ｇ）による精製後、（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１５ａ）（２．２５ｇ、収率７３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、２Ｈ）、９．０３（ｓ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、４Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６〜５．６１（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８７〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４２〜１．１９（ｍ、１０Ｈ）、１．１０（ｄｑ、Ｊ＝１３．５、７．４、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．５１〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７５７．５（Ｍ＋１）。
工程２：（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１５ｂ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．２３ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ）−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１５ａ）（１．１５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から化合物（１１５ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよび０．１％ＨＣｌおよびアセトニトリルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、２６ｇ）による精製、続いて凍結乾燥後、（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−カルバムイミドイルフェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１５ｂ）（０．３７０ｇ、収率３５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８０（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２６（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．９９（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２９．４Ｈｚ、４Ｈ、３Ｈ Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、４Ｈ）、７．１５〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝３５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、１Ｈ）、１．４３〜１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．２４〜０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．８８〜０．６９（ｍ、６Ｈ）、０．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．２８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６５７．４（Ｍ＋１）、６７９．４（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）６９１．５（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、ＭＦ：Ｃ３５Ｈ４０Ｎ６Ｏ７．２ＨＣｌ．３Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５３．６４；Ｈ、６．１７；Ｎ、１０．７２；Ｃｌ、９．０５；実測値：Ｃ、５３．３０；Ｈ、６．１７；Ｎ、１０．６７；Ｃｌ、９．０７。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１６ｃ）の調製
工程１：フェニル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（１１６ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、水酸化ナトリウム（２．４２ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルフェニルカーボネート（１１６ａ）（１１．２１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，８５（９），１００７−１０１３；２０１２においてＵｍ，Ｉｋ−Ｈｗａｎらにより報告された手順に従って調製）を使用して、アセトン／Ｈ２Ｏ（５２ｍＬ、比：１２：１、ｖ／ｖ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）から化合物（１１６ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［第１カラム：シリカゲル（８０ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０（０〜５０％）で溶出；第２カラム：シリカゲル（８０ｇ）、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］による精製後、フェニル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（１１６ｂ）（１．７５ｇ、２４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．８８（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．００（ｍ、３Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）；ＭＳ（ＥＳ＋）２５６．３（Ｍ＋１）；２７８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル））ピコリン酸塩（１１６ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（１５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．５２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびフェニル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（１１６ｂ）（１．３５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（２．９７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）から化合物（１１０ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［第１カラム：シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出；第２カラム：分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８カラム、水中（０．１％ＨＣｌを含有する）の０〜１００％ＣＨ３ＣＮで溶出］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ）−２−（（４−（Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１６ｃ）（１９２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、収率４．８６％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．１３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２６．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）、７．９５〜７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．５５〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０７〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４〜１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０３〜０．９５（ｍ、６Ｈ）、０．５１〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７４８．４（Ｍ＋１）、７７０．４（Ｍ＋Ｎａ）、７８２．４（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４１Ｈ４１Ｎ５Ｏ９．１．７５Ｈ２Ｏ．ＨＣｌについての計算値：Ｃ、６０．３６；Ｈ、５．６２；Ｃｌ、４．３５；Ｎ、８．５８；実測値：Ｃ、６０．５４；Ｈ、５．６３；Ｃｌ、３．９８；Ｎ、８．５８。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１７ｂ）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピコリネート（２９ｄ）（０．３ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ）、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル４−ニトロフェニルカーボネート（１１７ａ）（０．１６９ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４２（１９）， ３９９４−４０００；１９９９においてＲａｈｍａｔｈｕｌｌａｈ， Ｓｙｅｄ Ｍ．らにより報告された手順に従って調製）を加え、室温で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、溶離液としてヘキサン中のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（９：１）０〜８０％］によって精製して、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１７ｂ）（０．１６ｇ、収率４３％）を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３〜１０．４２（ｍ、１Ｈ）、９．２５〜９．００（ｍ、２Ｈ）、８．６６〜８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜７．５９（ｍ、６Ｈ）、７．１１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８１〜６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．１１〜６．００（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２７〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．２１〜０．９０（ｍ、１０Ｈ）、０．４９〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３０〜０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７８４．５（Ｍ＋１）；分析、Ｃ４０Ｈ４１Ｎ５Ｏ１２．Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５９．９２；Ｈ、５．４１；Ｎ、８．７３；実測値：Ｃ、６０．１１；Ｈ、５．４６；Ｎ、８．６６。
Figure 2019535688
（Ｓ）−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１８ｃ）の調製
工程１：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（１１８ｂ）の調製
キーム２３の工程４で報告した手順に従い、水酸化ナトリウム（１．７３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）および（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（１１７ａ）（５．８ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）を使用して、アセトン（６０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（４．０９ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）から化合物（１１８ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出］による精製後、（５メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（１１８ｂ）（１．８ｇ、収率３２％）を固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）３１４．３（Ｍ＋Ｎａ）、ＭＳ（ＥＳ−）２９０．３（Ｍ−１）。
工程２：（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１８ｂ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従って、ＤＭＦ（８ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．２５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバメート（１１８ｂ）（０．３７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（６−イソプロピル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１０ｃ）（０．８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から化合物（１１８ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、溶離液としてヘキサン中のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（９：１）０〜１００％を使用］による精製後、（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ））−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１８ｂ）（０．３２ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、収率２７．８％）をガム質の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）８９９．５（Ｍ＋１）、９２１．６（Ｍ＋Ｎａ）。
工程３：（Ｓ）−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１８ｃ）の調製
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５５ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（（Ｓ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソー４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１８ｂ）（０．３２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から化合物（１１８ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［ＥＺ−ＰＲＥＰ、Ｃ−１８カラム、２６ｇ、０〜５０％の水中０．１％ＨＣｌ水溶液およびアセトニトリルで溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、（Ｓ）−（（２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（４−（Ｎ−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１８ｃ）（０．１１ｇ、収率３９％）を淡橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６５〜８．４１（ｍ、５Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８８〜７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．１５〜６．０３（ｍ、１Ｈ）、６．０３〜５．７１（ｍ、２Ｈ）、５．５１〜５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．９７〜３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．２９〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１５〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．１６〜０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．５０〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７９９．５（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）８３３．６（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ４０Ｈ４２Ｎ６Ｏ１２．２ＨＣｌ．３Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５１．９０；Ｈ、５．４４；Ｎ、９．０８；Ｃｌ、７．６６；実測値：Ｃ、５１．５０；Ｈ、５．５０；Ｎ、９．０４；Ｃｌ、７．３８。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（ベンゾイルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１１９ｃ）の調製
工程１：１−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）安息香酸エチル（１１９ａ）の調製
スキーム３３の工程１で報告した手順に従い、１−クロロエチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２３ｃ）（２０ｇ、８１ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（３０．１ｇ、２４４ｍｍｏｌ）、および酸化銀（１８．８７ｇ、８１ｍｍｏｌ）から化合物（１０９ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出］による精製後、１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）エチルピコリネート（１１９ａ）（２．５３ｇ、収率９％）を透明な濃密な油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２〜８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．４２〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、８．１９〜８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６４〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５．２（Ｍ＋Ｎａ）．
工程２：１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）安息香酸エチル（１１９ｂ）の調製
スキーム２３の工程４で報告した手順に従い、アセトン（２５ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（１．６８５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１Ｎ溶液、１７．００ｍＬ、１７．００ｍｍｏｌ）、および１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ））ピコリン酸エチル（１１９ａ）（２．６９ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）から化合物（１１９ｂ）を調製した。これにより、ワークアップ後、１−（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチルカルバモイルオキシ）ピコリン酸エチル（１１９ｂ）（１．７２ｇ、収率６５％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．８８（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１．５８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３６３．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程３：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（４−（Ｎ−（（１−（ピコリノイルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニルカルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１９ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびピリジン（１５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．０５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）および１−（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチルカルバモイルオキシ）ピコリン酸エチル（１１９ｂ）（１．６８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（３．１３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）（２．２５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）から化合物（１１９ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（４−（Ｎ−（（１−（ピコリノイルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニルカルバモイル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１１９ｃ）（０．６９ｇ、収率１６％）をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５〜１０．３８（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．４２〜９．０５（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８〜８．４４（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５〜７．９０（ｍ、６Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．１５〜６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９〜０．８６（ｍ、１０Ｈ）、０．５１〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：８２１．４（Ｍ＋１）、８４３．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：８２０．６（Ｍ−１）。
Figure 2019535688
（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２０ｂ）の調製
工程１：（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル）３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ））カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２０ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびピリジン（７ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およ１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）酢酸エチル（４６ａ）（１．２７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（６−イソプロピル−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１０ｃ）（３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）から化合物（１２０ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、溶離液としてヘキサン中のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（９：１）０〜１００％を使用］による精製後、（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ））−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２０ａ）（２．８４ｇ、収率６８％）を無色のフォームとして得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、９．３２〜９．０８（ｍ、２Ｈ）、８．５１〜８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５〜５．５７（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９７〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．１４〜０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．５２〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８７３．５（Ｍ＋１）、８７１．６（Ｍ−１）。
工程２：（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５）−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２０ｂ）の調製
２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．７１ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ））カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２０ａ）（２．８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）から化合物（１２０ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８、１３０ｇ、水中０．１％ＨＣｌ水溶液および０〜５０％のアセトニトリル中で溶出］による精製、続いて凍結乾燥後、（（（Ｓ）−２−アミノ−）３−（メチルブタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリン酸塩のＨＣｌ塩（１２０ｂ）（０．８１ｇ、収率３１％）を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６５〜８．４０（ｍ、４Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８〜７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９０〜６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３〜５．７２（ｍ、３Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６〜１．００（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．５１〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７７３．４（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）８０７．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ））エトキシ）））カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２１ｂ）の調製
工程１：（（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２１ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．８ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）および１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート（４８ａ）（２．１２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−（（Ｓ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル））−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（６２ｂ）（４．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）から化合物（１２１ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２１ａ）（３．０５ｇ、収率５３．３％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、Ｊ＝２６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．７４〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２〜５．５６（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８〜１．２１（ｍ、９Ｈ）、１．１７〜０．９７（ｍ、９Ｈ）、０．８２〜０．６３（ｍ、６Ｈ）、０．５３〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．１８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）９１５．６（Ｍ＋１）、９３７．５（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２１ｂ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５．５ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２１ａ）（３．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）から化合物（１２１ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８、２７５ｇ、溶離液として水中０．１％ＨＣｌ中のアセトニトリル０〜５０％］による精製、続いて凍結乾燥後、（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル））オキシ）メチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル））ピコリネート（１２１ｂ）（１．３５ｇ、収率４６．４％）二塩酸塩を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．３６〜９．６１（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．１６（ｄ、Ｊ＝６９．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．７８〜８．５７（ｍ、４Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５１〜８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９０〜６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．２４〜６．０１（ｍ、１Ｈ）、６．０２〜５．６６（ｍ、２Ｈ）、５．５４〜５．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．６４〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５９〜１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．４４〜１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．２７〜１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．１２〜０．９７（ｍ、７Ｈ）、０．９５〜０．６５（ｍ、６Ｈ）、０．５４〜０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３７〜０．２０（ｍ、２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．０９〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄｑ、Ｊ＝２２．３、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６〜５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．８３〜５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２７〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．３９〜１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．２１〜１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．１１〜０．９６（ｍ、７Ｈ）、０．８３〜０．６７（ｍ、６Ｈ）、０．５０〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．１８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８１５．５（Ｍ＋１）；Ｃ４２Ｈ５０Ｎ６Ｏ１１．１．７５ＨＣｌ．３Ｈ２ＯについてのＣＨＮ計算値：Ｃ、５４．０８；Ｈ、６．２４；Ｃｌ、６．６５；Ｎ、９．０１。実測値：Ｃ、５４．０７；Ｈ、５．９１；Ｃｌ、６．８０；Ｎ、８．９９。
Figure 2019535688
（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２２ｂ）の調製
工程１：（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２２ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１．３５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）および１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）酢酸エチル（４６ａ）（１．４３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−（（Ｓ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（６２ｂ）（３．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）から化合物（１２２ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ））カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２２ａ）（２．６５ｇ、収率６４％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２２（ｄ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９〜７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７〜５．５８（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．２９〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７〜１．２１（ｍ、１０Ｈ）、１．２０〜０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．７２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．５２〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８８７．５（Ｍ＋１）、９０９．５（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２２ｂ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４．３４ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２２ａ）（２．５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）から化合物（１２２ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８、２７５ｇ、溶離液として水中０．１％ＨＣｌ中のアセトニトリル０〜５０％］］による精製、続いて凍結乾燥後、（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル））オキシ）メチル３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−アセトキシエトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピコリネート（１２２ｂ）（３５０ｍｇ、収率１５．７８％）二塩酸塩を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８４〜１０．５２（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．０８（ｄ、Ｊ＝９３．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．６５〜８．３９（ｍ、４Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．８７〜６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１〜５．６４（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９０〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２４〜０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．８７〜０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．８０〜０．７２（ｍ、３Ｈ）、０．５０〜０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２４（ｍ、２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ）δ８．６１〜８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８７〜６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８〜５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．８２〜５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．８６〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９〜１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．２１〜０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７〜０．６８（ｍ、３Ｈ）、０．４９〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．２９〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７８７．４（Ｍ＋１）；分析、Ｃ４０Ｈ４６Ｎ６Ｏ１１．２ＨＣｌ．３Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、５２．５８；Ｈ、５．９６；Ｃｌ、７．７６；Ｎ、９．２０；実測値：Ｃ、５２．４８；Ｈ、５．９１；Ｃｌ、７．５２；Ｎ、９．２５。
Figure 2019535688
１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２３ｂ）の調製
工程１：１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２３ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（７ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中のＥＤＣＩ（２．３１ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）および１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート（４８ａ）（２．７３ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−（（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（１１４ｃ）（５．３ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）から化合物（１２３ａ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２３ａ）（４．４２ｇ、収率５９％）を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｄ、Ｊ＝３７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．２０（ｄ、Ｊ＝２１．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０〜１．２６（ｍ、９Ｈ）、１．２８〜０．９８（ｍ、１３Ｈ）、０．７４（ｑ、Ｊ＝８．９、８．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．５１〜０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．１９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）９３０．５（Ｍ＋１）。
工程２：１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２３ｂ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２，２−トリフルオロ酢酸（７．３ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を使用して、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２３ａ）（４．４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）から化合物（１２３ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８、２７５ｇ、溶離液として水中０．１％ＨＣｌ中のアセトニトリル０〜５０％］］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２３ｂ）（１．８ｇ、収率４６％）二塩酸塩を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７６（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、１０．４５〜９．６９（ｍ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、９．１４（ｄ、Ｊ＝７０．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．５７（ｓ、３Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、８．４２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８８〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．１３〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９３〜６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、２．６５〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５〜１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．２５〜０．９９（ｍ、９Ｈ）、０．９２〜０．６８（ｍ、６Ｈ）、０．５２〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８２９．５（Ｍ＋１）、８５１．４（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ−）８６３．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ））エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２４ｂ）の調製
工程１：１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル）６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２４ａ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）および１−（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート（４８ａ）（１．１４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（６Ｓ）−６−イソプロピル−３，１０，１０−トリメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（５８ａ）（２．５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）から化合物（１２４ａ）を調製した。これにより、ワークアップ後、１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ）−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２４ａ）（２．２５ｇ、収率６３％）を無色のフィームとして得た；ＭＳ（ＥＳ＋）９１４．５（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）９４９．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
工程２：１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２４ｂ）の調製
スキーム８の工程４で報告した手順に従い、２，２−トリフルオロ酢酸（２．５３ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）用いて、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２４ａ）（２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）から化合物（１２４ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよび逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８、１５０ｇ、溶離液として水中０．１％ＨＣｌ中のアセトニトリル０〜５０％］による精製、続いて凍結乾燥後、１−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル））オキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル））ピコリネート（１２４ｂ）（０．６５ｇ、収率３３．５％）二塩酸塩を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．２７〜９．９１（ｍ、２Ｈ）、８．７２〜８．３４（ｍ、４Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８９〜７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９３〜６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、２．６５〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４〜１．００（ｍ、１０Ｈ）、０．９７〜０．７６（ｍ、６Ｈ）、０．５３〜０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．３４〜０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）８１５．５（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）８４９．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
Figure 2019535688
１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（イソブチリルオキシ）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２５ｃ）の調製
工程１：（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチルイソブチレート（１２５ｂ）の調製
スキーム２４の工程１に記載の手順に従い、（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチルイソブチレート（１２５ａ）（３．７６ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第２０１５／１２００６２号においてＣｈｒｕｓｃｉｅｌ，Ｒｏｂｅｒｔ Ａらにより報告された手順に従って調製）とトリエチルアミン（５．２２ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−アミノベンズイミドアミド二塩酸塩（１ｎ）（２．３ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）から化合物（１２５ｂ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中の０〜８０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出］による精製後、（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ））メチルイソブチレート（１２５ｂ）（０．２ｇ、収率６．５％）を淡橙色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８２〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（イソブチリルオキシ）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２５ｃ）の調製
スキーム２の工程４で報告した手順に従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のＥＤＣＩ（０．１６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および（（（（４−アミノフェニル）（イミノ）メチル）カルバモイル）オキシ）メチルイソブチレート（１２５ｂ）（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を使用して、２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（２９ｃ）（．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から化合物（１２５ｃ）を調製した。これにより、ワークアップおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、溶離液としてヘキサン中のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（９：１）０〜１００％］による精製後、１−（イソブチリルオキシ）エチル６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−３−（２−（（４−（Ｎ−（（（イソブチリルオキシ）メトキシ）カルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピコリネート（１２５ｃ）（０．１４ｇ、収率２５％）を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２〜１０．３６（ｍ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、２Ｈ）、８．７０〜８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．７９〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．０４〜０．９２（ｍ、７Ｈ）、０．５２〜０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７７２．４（Ｍ＋１）、７９４．３（Ｍ＋Ｎａ）、ＭＳ（ＥＳ−）８０６．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
実施例１２６：カリクレイン阻害剤のプロドラッグのバイオアベイラビリティー
３匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いて単回経口用量投与後に、化合物の血漿薬物動態を決定した。全ての動物をラット代謝ケージに入れ、隔離し、投与前の約１５時間絶食させた。識別マーカーを各動物に付けた。用量投与前に各動物の体重測定を行った。動物に、水中または水／プロピレングリコールの組み合わせ中のいずれかの試験化合物の溶液製剤を１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。ガバージュ（Ｇａｖａｇｅ）針を注射器に装着し、適量の投与される試験物を充填した。研究期間に応じて、それぞれ投与前（時間０）、０．５、１、２、４、８、１２、および２４時間において３匹のラットから血液試料（約５００μＬ）を採取した。抗凝固剤として（ヘパリン溶液）を含有する標識されたマイクロ遠心管中に試料を採取した。１４，０００ｒｐｍで４℃で３分間遠心分離することにより、血漿を直ちに血液から回収し、生物分析まで−７０℃未満で保存した。親化合物３−［２−（４−カルバムイミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸について、個々の血漿試料を分析した。表７に示すように、試験化合物は親化合物に様々な程度の曝露をもたらした。試験化合物は、一般に、水溶液中の親化合物の投与と比較して、親化合物のバイオアベイラビリティーの改善をもたらした。
Figure 2019535688
Figure 2019535688
参照による組み込み
本明細書に引用された全ての米国特許および米国公開特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
等価物
前述の書面の明細書は、当業者による本発明の実践を可能にするのに十分であると考えられる。実施例は、本発明の一態様の単なる例示であることを意図するものであるため、本発明は、提供された実施例によって範囲を限定されることはなく、他の機能的に等価な実施形態が、本発明の範囲内にある。本明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の様々な修正形態が、前述の説明から当業者にとっては明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に包含される。本発明の利点および目的は、必ずしも本発明の各実施形態によって包含されるものではない。

Claims (77)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2019535688
     式中、各々の場合に独立して、
    Ｚは、ＯＲ１またはＮＨ（ＯＨ）を表し、
    Ｒ１は、
    Figure 2019535688
     、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３、またはヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルにより任意選択で置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルを表し、
    Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
    Ｒｂは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
    Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
    Ｍは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（ＣＨ３）を表し、
    Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５、または
    Figure 2019535688
     を表し、
    Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５、または
    Figure 2019535688
     を表し、
    あるいは、Ｒ２およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−オン基を形成し、
    Ｌは、各々の場合に独立して、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（ＣＨ３）を表し、
    Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
    Ｒ３は、アミノ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アラルキル、またはシクロアルキルを表し、
    Ｒ４は、各々の場合に独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、およびシリルエーテルからなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
    Ｒ５は、各々の場合に独立して、アミノ、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシにより任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはポリエーテル鎖からなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
    ｎは、１または２を表し、
    ただし、Ｒ２およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではなく、
    ただし、ＺがＯＲ１であり、Ｒ１がエチルまたは２−（モルホリノ）エチルである場合、Ｒ４はヘキシルまたはブチルではない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. ＺがＯＲ１を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が
    Figure 2019535688
     、または−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３を表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＲａおよびＲｂが、各々独立して、Ｈまたはメチルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１つがＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１つがメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が−Ｃ（Ｒａ）Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｍが結合である、請求項７に記載の化合物。
  9. ＭがＯである、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ３が（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルを表す、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ３がシクロアルキルを表す、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、−ＮＨ２で任意選択で置換されたアラルキルを表す、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ３が、−ＮＨ２または−ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ３が、−ＮＨ２またはＯＨで置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルを表す、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ３が、−ＮＨ２で置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルを表す、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ１が
    Figure 2019535688
     を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ＲｘがＨまたはメチルを表す、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、ヒドロキシルで任意選択で置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
  20. Ｒ２がＨを表し、Ｒ６がＯＨを表す、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４またはＣ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５を表す、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４を表す、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ４が、エチル、イソプロピル、またはヘキシルを表す、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ４が、アミノ、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項２２に記載の化合物。
  25. Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５を表し、ｎが１である、請求項２１に記載の化合物。
  26. ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも１つがＨである、請求項２５に記載の化合物。
  27. ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも１つがメチルである、請求項２５または２６に記載の化合物。
  28. Ｌが結合である、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ５が、アミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ６がＨを表す、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ２およびＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン基を形成する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ｉＰｒ）ＮＨ２である場合、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）ではなく、
    Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ｉＢｕ）ＮＨ２である場合、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘキシル）ではない、請求項１に記載の化合物。
  34. 以下の表から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2019535688
    Figure 2019535688
    Figure 2019535688
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    Figure 2019535688
    Figure 2019535688
  35. 以下の表から選択される、請求項３４に記載の化合物。
    Figure 2019535688
    Figure 2019535688
  36. 式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2019535688
     式中、各々の場合に独立して、
    Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５、または
    Figure 2019535688
     を表し、
    Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５、または
    Figure 2019535688
     を表し、
    あるいは、Ｒ２およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−オン基を形成し、
    Ｌは、各々の場合に独立して、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（ＣＨ３）を表し、
    Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、各々の場合に独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
    Ｒ４は、各々の場合に独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、およびシリルエーテルからなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
    Ｒ５は、各々の場合に独立して、アミノ、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシにより任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはポリエーテル鎖からなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
    ｎは、１または２を表し、
    ただし、Ｒ２およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではなく、
    前記式（ＩＩ）の化合物は、
    Figure 2019535688
     ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５を表す、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４を表す、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ４が、エチル、イソプロピル、またはヘキシルを表す、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒ４が、アミノ、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項３８に記載の化合物。
  41. Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−Ｒ５を表し、ｎが１である、請求項３７に記載の化合物。
  42. ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも１つがＨである、請求項４１に記載の化合物。
  43. ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも１つがメチルである、請求項４１または４２に記載の化合物。
  44. Ｌが結合である、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ５が、アミノにより置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ６がＨを表す、請求項３７〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ２およびＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン基を形成する、請求項３６に記載の化合物。
  49. 以下の表から選択される、請求項３６に記載の化合物。
    Figure 2019535688
    Figure 2019535688
    Figure 2019535688
  50. 式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2019535688
     式中、各々の場合に独立して、
    Ｚは、ＯＲ１またはＮＨ（ＯＨ）を表し、
    Ｒ１は、
    Figure 2019535688
     、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３、またはヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルにより任意選択で置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルを表し、
    Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
    Ｒｂは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
    Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
    Ｍは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（ＣＨ３）を表し、
    Ｒ３は、アミノ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アラルキル、またはシクロアルキルを表し、
    ただし、前記式（ＩＩＩ）の化合物は以下の表から選択されない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2019535688
    Figure 2019535688
    Figure 2019535688
  51. ＺがＯＲ１を表す、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｒ１が
    Figure 2019535688
     、または−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３を表す、請求項５０または５１に記載の化合物
  53. 各ＲａおよびＲｂが、各々独立して、Ｈまたはメチルを表す、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１つがＨである、請求項５０〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１つがメチルである、請求項５０〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ１が−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ３を表す、請求項５１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｍが結合である、請求項５６に記載の化合物。
  58. ＭがＯである、請求項５６に記載の化合物。
  59. Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ３が（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルを表す、請求項５９に記載の化合物。
  61. Ｒ３がシクロアルキルを表す、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ３が、−ＮＨ２で任意選択で置換されたアラルキルを表す、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ３が、−ＮＨ２または−ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ３が、−ＮＨ２またはＯＨで置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルを表す、請求項６３に記載の化合物。
  65. Ｒ３が、−ＮＨ２で置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキルを表す、請求項６４に記載の化合物。
  66. Ｒ１が
    Figure 2019535688
     を表す、請求項５１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. ＲｘがＨまたはメチルを表す、請求項６６に記載の化合物。
  68. Ｒ１が、ヒドロキシルで任意選択で置換された（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項５０または５１に記載の化合物。
  69. 以下の表から選択される、請求項５０に記載の化合物。
    Figure 2019535688
    Figure 2019535688
    Figure 2019535688
  70. 後天性血管性浮腫または遺伝性血管性浮腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  71. 前記対象が後天性血管性浮腫を有する、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記対象が遺伝性血管性浮腫を有する、請求項７０に記載の方法。
  73. 前記対象が遺伝性血管性浮腫を有し、前記遺伝性血管性浮腫がＩ型遺伝性血管性浮腫である、請求項７０に記載の方法。
  74. 前記対象が遺伝性血管性浮腫を有し、前記遺伝性血管性浮腫がＩＩ型遺伝性血管性浮腫である、請求項７０に記載の方法。
  75. 前記対象が遺伝性血管性浮腫を有し、前記遺伝性血管性浮腫がＩＩＩ型遺伝性血管性浮腫である、請求項７０に記載の方法。
  76. カリクレインの異常な活性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  77. 血液凝固を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。

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