JP2019535291A - プラス鎖rnaウイルスによって引き起こされる感染疾患に対するワクチン - Google Patents
プラス鎖rnaウイルスによって引き起こされる感染疾患に対するワクチン Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2016年11月28日に出願された米国仮特許出願番号第62/426,708号の利益を主張しており、この仮出願は、本明細書によってその全体が本明細書中に参考として援用される。
一本鎖プラス鎖RNAウイルスによって生じる疾患に対して対象を防御するための組成物が記載される。
ウイルスは、遺伝物質およびタンパク質から構成される小さな非細胞生物である。異なるタイプのウイルスが存在する。例えば、ウイルスは、宿主の核内で複製するDNAウイルス、または細胞の細胞質内で複製するRNAウイルスであり得る。ウイルスは、二本鎖または一本鎖であり得る。さらに、一本鎖RNAウイルスは、プラス(+、センス)鎖またはマイナス(−)鎖であり得る。これらの異なるタイプのウイルスは、様々なウイルス感染を引き起こす。
細胞、特に真核細胞における発現のために適切なプロモーターに作動可能に連結した感染性(+)SS RNAウイルスのRNA分子をコードするDNAを含むベクターが、本明細書において記載される。感染性(+)SS RNAウイルスは、少なくとも2つの異なる(+)SS RNAウイルスのRNA配列によってコードされるキメラウイルスであり得る。
本開示は、RNAウイルス、特に、(+)SS RNAウイルスによって生じる疾患に対して防御するためのワクチンを提供する。(+)SS RNAウイルスの科には、Astroviridae、CaliciviridaeおよびPicornaviridae、Coronoviridae、Retroviridae、Togaviridae、ならびにFlaviviridaeが含まれる。例えば、Astroviridae科にはヒトアストロウイルスが含まれ、Caliciviridae科にはノーウォークウイルスが含まれ、Picornaviridae科にはコクサッキーウイルス、A型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、およびライノウイルスが含まれ、Coronoviridae科にはコロナウイルスおよびSARウイルスが含まれ、Retroviridae科にはアルファレトロウイルス、ベータレトロウイルス、デルタレトロウイルス、レンチウイルス、およびスプマウイルスが含まれ、Togaviridae科には風疹ウイルスおよびアルファウイルスが含まれ、flaviviridae科にはC型肝炎ウイルスおよびフラビウイルスが含まれる。
実施形態1。 真核細胞におけるベクターまたはDNAの発現のために適切なプロモーターに作動可能に連結したRNA分子をコードするDNAを含むベクターであって、前記RNA分子が感染性プラス一本鎖((+)SS)RNAウイルスをコードし、前記DNAが少なくとも3つのイントロンを含む、ベクター。
実施形態2。 前記(+)SS RNAウイルスが、フラビウイルス、アルファウイルス、ピコルナウイルス、ルビウイルス、コロナウイルス、ノーウォークウイルス、A型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、重症急性呼吸器(SAR)ウイルス、およびレンチウイルスである、実施形態1に記載のベクター。
実施形態3。 前記フラビウイルスが、日本脳炎ウイルス(JEV)、デングウイルス、黄熱ウイルス、ウェストナイルウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、およびジカウイルスである、実施形態1または2に記載のベクター。
実施形態4。 前記フラビウイルスがJEVである、実施形態1〜3のいずれか一つに記載のベクター。
実施形態5。 真核細胞におけるベクターまたはDNAの発現のために適切なプロモーターに作動可能に連結したキメラRNA分子をコードするDNAを含むベクターであって、前記キメラRNA分子が感染性(+)SS RNAウイルスをコードし、前記DNAが少なくとも3つのイントロンを含む、ベクター。
実施形態6。 前記(+)SS RNAウイルスが、少なくとも2つの異なる(+)SS RNAウイルスのRNAを含むキメラRNA分子によってコードされる、実施形態5に記載のベクター。
実施形態7。 前記少なくとも2つの異なる(+)SS RNAウイルスが、JEVおよび少なくとも1つの他のウイルス、黄熱ウイルスおよび少なくとも1つの他のウイルス、およびデングウイルスおよび少なくとも1つの他のウイルスを含む、実施形態5または6に記載のベクター。
実施形態8。 前記少なくとも1つの他のウイルスが、ジカウイルス、ウェストナイルウイルス、黄熱ウイルス、またはデングウイルスである、実施形態4〜7のいずれか一つに記載のベクター。
実施形態9。 前記少なくとも2つの(+)SS RNAウイルスが、JEVおよびジカウイルスである、実施形態4〜8のいずれか一つに記載のベクター。
実施形態10。 少なくとも1つのイントロンが、非構造タンパク質をコードする領域内にあり、1つのイントロンが、構造タンパク質をコードする領域内にある、実施形態1〜9のいずれか一つに記載のベクター。
実施形態11。 前記イントロンが、1つの停止コドンまたはいくつかの停止コドンを含有する、実施形態1〜10のいずれか一つに記載のベクター。
実施形態12。 前記DNAが3つのイントロンを含む、実施形態1〜11のいずれか一つに記載のベクター。
実施形態13。 前記DNAが、少なくとも4つのイントロン、少なくとも5つのイントロン、または少なくとも6つのイントロンを含む、実施形態1〜12のいずれか一つに記載のベクター。
実施形態14。 前記感染性(+)SS RNAウイルスが、非病原性ウイルスである、実施形態1〜13のいずれか一つに記載のベクター。
実施形態15。 前記非病原性ウイルスが弱毒化ウイルスである、実施形態1〜14のいずれか一つに記載のベクター。
実施形態16。 前記プロモーターが、CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター、HSVプロモーター、ヒトPol Iプロモーター、ヒトPol IIプロモーター、またはヒトPol IIIプロモーターである、請求項1〜15のいずれか一つに記載のベクター。
実施形態17。 前記プロモーターが転写開始部位の約12から18ヌクレオチド上流に位置する、実施形態1〜16のいずれか一つに記載のベクター。
実施形態18。 前記プロモーターが転写開始部位の約15ヌクレオチド上流に位置する、実施形態1〜17のいずれか一つに記載のベクター。
実施形態19。 実施形態1〜18のいずれか一つに記載のベクターおよび担体を含む組成物。
実施形態20。 実施形態1〜20のいずれか一つに記載のベクターおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施形態21。 治療有効量の実施形態1〜20のいずれか一つに記載のベクターを含むワクチン。
実施形態22。 治療有効量の実施形態1〜21のいずれか一つに記載のベクターを含む医薬組成物を含むワクチン。
実施形態23。 実施形態1〜23のいずれか一つに記載のベクターをトランスフェクトされた真核細胞から得られるクローン精製された(+)SS RNAウイルスの均質な集団。
実施形態24。 実施形態23に記載のクローン精製された(+)SS RNAウイルスの均質な集団および担体を含む組成物。
実施形態25。 実施形態23または24に記載のクローン精製された(+)SS RNAウイルスの均質な集団および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施形態26。 治療有効量の、実施形態1〜25のいずれか一つに記載のベクターをトランスフェクトされた細胞から得られる均質なクローン精製された生(+)SS RNAウイルス集団を含む、ワクチン。
実施形態27。 実施形態1〜26のいずれか一つに記載のベクターを真核細胞内にトランスフェクトすること、および(+)SS RNAウイルスを単離することを含み、それによって、均質なクローン精製された生(+)SS RNAウイルス集団を得る、前記均質なクローン精製された生(+)SS RNAウイルス集団を調製する方法。
実施形態28。 前記真核細胞が、Vero細胞、CHO細胞、またはMDCK細胞である、実施形態1〜27のいずれか一つに記載の方法。
実施形態29。 実施形態1〜29のいずれか一つに記載のベクターを真核細胞内にトランスフェクトすること、トランスフェクトされた真核細胞を培養すること、および(+)SS RNAウイルスを単離することを含み、それによってワクチンを得る、感染性(+)SS RNAウイルスによって生じる疾患に対して対象を防御するためのワクチンを調製する方法。
実施形態30。 前記真核細胞が、Vero細胞、CHO細胞、またはMDCK細胞である、実施形態1〜29のいずれか一つに記載の方法。
実施形態31。 実施形態1〜30のいずれか一つに記載のワクチンを対象に投与することを含む、感染性(+)SS RNAウイルスによって生じる疾患に対して対象を防御するための方法。
実施形態32。 前記対象が哺乳動物である、実施形態1〜31のいずれか一つに記載の方法。
実施形態33。 前記哺乳動物が、ヒトまたは獣医学的動物である、実施形態1〜32のいずれか一つに記載の方法。
実施形態34。 感染性(+)SS RNAウイルスのゲノムRNAをコードするDNAを含む安定なプラスミドを調製する方法であって、前記方法が、少なくとも3つのイントロンを前記DNAに導入することを含み、かつ、少なくとも1つのイントロンが、前記(+)SS RNAウイルスの構造タンパク質をコードする領域内にあり、少なくとも1つのイントロンが、前記(+)SS RNAウイルスの非構造タンパク質をコードする領域内にある、方法。
実施形態35。 実施形態1〜34のいずれか一つに記載のベクターを宿主細胞内にトランスフェクトすること、および前記ベクターを前記宿主細胞から単離することを含む、実施形態1〜34のいずれか一つに記載のベクターを調製する方法。
実施形態36。 実施形態1〜34のいずれか一つに記載のベクターをトランスフェクトされた単離細胞。
実施形態37。 実施形態1〜36のいずれか一つに記載の均質なクローン精製された生(+)SS RNAウイルス集団を含むワクチンを投与することを含む、感染性(+)SS RNAウイルスによって生じる疾患に対して対象を防御する方法。
材料および方法
DNAローンチ型のJEVワクチンの設計および調製:JEV pMG8009 iDNA(登録商標)ワクチンを、CMV主要最初期プロモーターをpUC57プラスミド内の完全長合成JEV cDNAの上流に挿入することによって調製した。その結果、pMG8009プラスミドは、JEV株SA−14−14−2のゲノムRNAの完全長cDNAコピーをCMVプロモーターの下流に含有した。pUCファミリーは、pMB1配列からの突然変異を有し、これによってコピー数が20〜35倍増大し、細胞当たりおよそ500コピーとなった(WuおよびLiu、2010年)。RNAの真の5’末端がフラビウイルスの複製には重要であるため(Khromykhら、2001年)、CMVプロモーターとJEV cDNAの5’との間の距離は、JEVゲノムRNAの機能的5’末端の転写を確実にするために最適化されている。リボザイムは、JEV配列の3’末端の下流に含まれた。以前の研究によると(Yamshchikovら、2001年)、カプシド遺伝子およびE遺伝子内への2つのイントロンの挿入は、cDNAクローンの安定性を向上させ、したがって、2つのイントロンは、以前に報告された方法と同様に、カプシド遺伝子およびE遺伝子内にまず挿入された(Yamshchikovら、2001年)。しかし、得られた完全長JEV cDNAは、E.coli株DH5αおよび株Stbl3におけるpUC57骨格の背景から、低いプラスミド生産量を示し、DNAは十分な量で単離され得なかった。他のフラビウイルスと同様に、JEV cDNAは、毒性タンパク質の合成を駆動し、こうしてE.coliにおける遺伝的安定性およびDNA収量に影響する、潜在性の細菌性プロモーターを含有すると仮定されている(Riceら、1989年;Tretyakovaら、2014年b;Yamshchikovら、2001年)。遺伝的安定性を向上させ、プラスミド生産を増大させる試みにおいて、第3のイントロン配列を完全長JEV cDNAに挿入した。イントロン挿入のための部位は、突然変異生成によって、およびJEV配列内の細菌性プロモーターを予測することによって、選択した。NS1内のいくつかの推定上の細菌性プロモーターが同定されている。したがって、さらなる合成イントロンがJEV NS1遺伝子に導入され、その結果、完全長cDNAとJEV SA−14−14−2 cDNAのカプシド遺伝子、E遺伝子、およびNS1遺伝子内の3つのイントロンとを含有するプラスミドpMG8009が得られた(図1A)。プラスミドpMG8009をE.coli Stbl3細胞から単離した。得られたpMG8009−JEVを、DNAシーケンシングによって確認した。
E.coliにおけるpMG8009の特徴付け:プラスミドpMG8009を、E.coliにおいて、成長およびDNA収量について評価した。一実験では、pMG8009を化学的に有能なE.coli Stbl3細胞に形質転換し、DNA収量を10のランダムなコロニーから調べた(図1B)。プラスミドDNAの収量、サイズ、および外見は、単離物の間で同様であり、親プラスミドに類似しており、このことは、pMG8009の均一性および遺伝的安定性を示唆している。Stbl3細胞からのpMG8009の収量は、およそ0.5mg/mlであった(図1B)。pMG8009 iDNA(登録商標)プラスミドをE.coli Stbl3細胞から単離し、95%がスーパーコイル型の画分であり、A260/A280比が約1.8である、無菌の、エンドトキシンを有さないDNAが得られた。
in vitroでのiDNA(登録商標)からのJEVワクチンウイルスの複製:生JEVワクチンウイルスの複製をin vitroでローンチするために、Vero細胞にエレクトロポレーションによってpMG8009プラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクトされたVero細胞を、ICA、IFA、ウェスタンブロットによってJEVワクチンウイルスの発現について分析し、その一方で、トランスフェクトされた細胞の培地をプラークアッセイによって試験した。ICAでは、エレクトロポレーションされたVero細胞の懸濁液を6ウェルプレートに播種し、1%アガロースをオーバーレイした。72時間目に、感染中心ICからのウイルスの複製を示す、プラークを検出した(図2)。pMG8009−JEVの特異的感染性を約103IC/μgで計算した。トランスフェクトされた細胞におけるJEV抗原の発現を、SDS−PAGEおよびウェスタンブロットによってさらに調べた。抗原バンドを、iDNA(登録商標)をトランスフェクトしたVero細胞において検出した(図2B、レーン1)。ウェスタンブロットによって、JEV抗原の存在が確認され、これは、Eタンパク質、NS1タンパク質、およびprMタンパク質の分子量と一致していた。予想した通り、未感染のVero細胞ではバンドは検出されなかった(図2B、レーン2)。さらに、トランスフェクトされた細胞におけるJEV抗原の発現を、トランスフェクション後24時間目に、マウス抗JEV抗血清を使用するIFAによって確認した(図2C)。JEV陽性細胞の中心を検出したが(図2c、パネル1)、陽性細胞または中心は、トランスフェクトされていないVero対照では検出されなかった(図2c、パネル2)。フラビウイルスで予想されたように、JEV抗原の発現は、トランスフェクトされた細胞の細胞質で見られた(図2C、パネル1および3)。
BALB/cマウスにおけるJEV iDNA(登録商標)ワクチンの免疫原性:pMG8009 iDNA(登録商標)プラスミドがin vivoで免疫原性であるかを判定するために、BALB/cマウスに、単回用量のpMG8009プラスミドを注射−エレクトロポレーションすることによって、ワクチン接種した。JEVワクチンは抗体の誘発に基づくものであり、1:10の中和力価は、防御的であると考えられる(Plotkin、2010年)。したがって、中和抗体を含む血清抗体応答を検出することを目的とした。マウスに、500ngまたは5μgのiDNA(登録商標)の単回i.m.注射と、その後のエレクトロポレーションで、ワクチン接種した。対照として、マウスに、関連しない遺伝子を発現する関連しないDNAを注射することによってワクチン接種した。ワクチン接種後、全てのマウスは健康を維持し、注射部位での検出可能な病理またはワクチン接種に起因する副作用は見られなかった。ワクチン接種したマウスにおいて、直接プラークアッセイによると、または、各血清をVero細胞と10日間インキュベートし、その後にCPE分析およびプラークアッセイを行うことによる、ウイルス増幅の試みの後に、3日目および4日目ではウイルス血症は検出されなかった(表4)。この結果は、iDNA(登録商標)を注射した後3日目および4日目に、複製ワクチンウイルスがそれほど存在していなかったことを示す。血清抗体を検出するために、IFA法およびPRNT法を使用した。IFAでは、Vero細胞をまず、チャンバースライド内で100PFUのSA−14−414−2ウイルスに感染させ、固定し、次いで、免疫付与したマウスの血清で、1:10希釈でプローブした(図4)。図4および表Iに示すように、IFAによると、5μgのpMG8009をワクチン接種された全ての実験用マウスは血清転換していた。
JEV iDNA(登録商標)は、JEV 感染に対して防御する:無傷のIFN応答を欠くAG129マウスが、病原性DENVおよびWNV、ならびにVEEVワクチン株およびYFVワクチン株、ならびにJEVワクチン株SA14−14−2ウイルスに感染しやすいことが公知である。インターフェロン欠損AG129マウスに、上記のようにまたは同様に、JEV iDNA(登録商標)プラスミドをワクチン接種する。対照として、マウスにPBSを注射する。JEV生弱毒化ワクチンSA14−14−2を、感染性チャレンジウイルスとして腹腔内(i.p.)注射する。罹患率または死亡率を観察および記録して、iDNA(登録商標)ワクチン接種の防御効果を判定する。チャレンジに対する防御が、ワクチン接種されたマウスで観察されるが、その一方で、ワクチン接種されていないマウスでは防御は観察されない。
獣医学的ワクチン接種:ブタに、上記のようにまたは同様に、JEV iDNA(登録商標)プラスミドをワクチン接種する。対照として、ブタにPBSを注射する。野生型病原性JEVウイルスを、感染性チャレンジウイルスとして注射する。罹患率または死亡率をブタにおいて観察して、iDNA(登録商標)ワクチン接種の防御効果を判定する。チャレンジに対する防御が、ワクチン接種されたブタで観察されるが、その一方で、ワクチン接種されていない動物では防御は観察されない。
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Claims (35)
- 真核細胞におけるDNAの発現のために適切なプロモーターに作動可能に連結したRNA分子をコードするDNAを含むベクターであって、前記RNA分子が感染性プラス一本鎖((+)SS)RNAウイルスをコードし、前記DNAが少なくとも3つのイントロンを含む、ベクター。
- 前記(+)SS RNAウイルスが、フラビウイルス、アルファウイルス、ピコルナウイルス、ルビウイルス、コロナウイルス、ノーウォークウイルス、A型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、重症急性呼吸器(SAR)ウイルス、およびレンチウイルスである、請求項1に記載のベクター。
- 前記フラビウイルスが、日本脳炎ウイルス(JEV)、デングウイルス、黄熱ウイルス、ウェストナイルウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、およびジカウイルスである、請求項2に記載のベクター。
- 前記フラビウイルスがJEVである、請求項3に記載のベクター。
- 真核細胞におけるDNAの発現のために適切なプロモーターに作動可能に連結したキメラRNA分子をコードするDNAを含むベクターであって、前記キメラRNA分子が感染性(+)SS RNAウイルスをコードし、前記DNAが少なくとも3つのイントロンを含む、ベクター。
- 前記(+)SS RNAウイルスが、少なくとも2つの異なる(+)SS RNAウイルスのRNAを含むキメラRNA分子によってコードされる、請求項5に記載のベクター。
- 前記少なくとも2つの異なる(+)SS RNAウイルスが、JEVおよび少なくとも1つの他のウイルス、黄熱ウイルスおよび少なくとも1つの他のウイルス、またはデングウイルスおよび少なくとも1つの他のウイルスを含む、請求項6に記載のベクター。
- 前記少なくとも1つの他のウイルスが、ジカウイルス、ウェストナイルウイルス、黄熱ウイルス、またはデングウイルスである、請求項7に記載のベクター。
- 前記少なくとも2つの異なる(+)SS RNAウイルスが、JEVおよびジカウイルスである、請求項8に記載のベクター。
- 少なくとも1つのイントロンが、非構造タンパク質をコードする領域内にあり、1つのイントロンが、構造タンパク質をコードする領域内にある、請求項1または5に記載のベクター。
- 前記イントロンが、1つの停止コドンまたはいくつかの停止コドンを含有する、請求項10に記載のベクター。
- 前記DNAが3つのイントロンを含む、請求項11に記載のベクター。
- 前記DNAが、少なくとも4つのイントロン、少なくとも5つのイントロン、または少なくとも6つのイントロンを含む、請求項1または5に記載のベクター。
- 前記感染性(+)SS RNAウイルスが、非病原性ウイルスである、請求項1または5に記載のベクター。
- 前記非病原性ウイルスが弱毒化ウイルスである、請求項14に記載のベクター。
- 前記プロモーターが、CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター、HSVプロモーター、ヒトPol Iプロモーター、ヒトPol IIプロモーター、またはヒトPol IIIプロモーターである、請求項1または5に記載のベクター。
- 請求項1または5に記載のベクターおよび担体を含む組成物。
- 請求項14または15に記載のベクターおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項14または15に記載のベクターを含むワクチン。
- 治療有効量の請求項18に記載の医薬組成物を含むワクチン。
- 請求項1または5に記載のベクターをトランスフェクトされた真核細胞から得られるクローン精製された(+)SS RNAウイルスの均質な集団。
- 請求項21に記載のクローン精製された(+)SS RNAウイルスの均質な集団および担体を含む組成物。
- 請求項21に記載のクローン精製された(+)SS RNAウイルスの均質な集団および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の、請求項14または15に記載のベクターをトランスフェクトされた細胞から得られる均質なクローン精製された生(+)SS RNAウイルス集団を含む、ワクチン。
- 請求項1または5に記載のベクターを真核細胞内にトランスフェクトすること、および(+)SS RNAウイルスを単離することを含み、それによって、均質なクローン精製された生(+)SS RNAウイルス集団を得る、前記均質なクローン精製された生(+)SS RNAウイルス集団を調製する方法。
- 前記真核細胞が、Vero細胞、CHO細胞、またはMDCK細胞である、請求項25に記載の方法。
- 請求項14または15に記載のベクターを真核細胞内にトランスフェクトすること、および(+)SS RNAウイルスを単離することを含み、それによってワクチンを得る、感染性(+)SS RNAウイルスによって生じる疾患に対して対象を防御するためのワクチンを調製する方法。
- 前記真核細胞が、Vero細胞、CHO細胞、またはMDCK細胞である、請求項27に記載の方法。
- 請求項20または24に記載のワクチンを対象に投与することを含む、感染性(+)SS RNAウイルスによって生じる疾患に対して対象を防御するための方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項29に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトまたは獣医学的動物である、請求項30に記載の方法。
- 安定なプラスミドを調製する方法であって、前記方法が、感染性(+)SS RNAウイルスのゲノムRNAをコードするDNAを含み、前記方法が、少なくとも3つのイントロンを前記DNAに導入することを含み、かつ、少なくとも1つのイントロンが、前記(+)SS RNAウイルスの構造タンパク質をコードする領域内にあり、少なくとも1つのイントロンが、前記(+)SS RNAウイルスの非構造タンパク質をコードする領域内にある、方法。
- 請求項1または5に記載のベクターを宿主細胞内にトランスフェクトすること、および前記ベクターを前記宿主細胞から単離することを含む、請求項1または5に記載のベクターを調製する方法。
- 請求項1または5に記載のベクターをトランスフェクトされた単離細胞。
- 請求項25に記載の均質なクローン精製された生(+)SS RNAウイルス集団を含むワクチンを投与することを含む、感染性(+)SS RNAウイルスによって生じる疾患に対して対象を防御する方法。
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