JP2019534856A5

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Publication number: JP2019534856A5
Application number: JP2019513387A
Authority: JP
Filing date: 2017-09-08
Publication date: 2020-10-15
Anticipated expiration: 2037-09-08

Description

本開示の実施形態に対する種々の変更及び改変は、当業者には明らかになるであろう。そのような変更及び改変は、限定されるものではないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、製剤、または使用方法に関するものを含め、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく行うことができる。

本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）の化合物

（Ｉ）、
またはその互変異性体もしくは塩
［式中、Ａｒ ¹ 、Ａｒ ² 、及びＡｒ ³ は、それぞれ独立して、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＡｒ ¹ 、Ａｒ ² 、及びＡｒ ³ はそれぞれ、Ａｒ ¹ 、Ａｒ ² 、またはＡｒ ³ のうちの１つが−Ｘ−Ｌ ² −Ｒ ⁶ で置換されることを条件として、場合により置換されており、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ ^x （ここでＲ ^x は、水素またはＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルである）であり、
Ｌ ¹ 及びＬ ² は、それぞれ独立して、結合及び１〜５０原子のリンカーからなる群から選択され、ここでＬ ¹ 及びＬ ² はそれぞれ、場合により置換されており、
Ｒ ³ 及びＲ ⁶ は、それぞれ独立して、酵素基質基から選択される］。
〔２〕

の式を有する、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕Ａｒ ² はフリルまたはフェニルである、前記〔１〕または前記〔２〕に記載の化合物。
〔４〕ＸはＯである、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔５〕Ｌ ¹ 及びＬ ² は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、またはアリーレンアルキレンであり、
ここで、アルキレンまたはアリーレンアルキレンのアルキレン鎖部分における−ＣＨ ₂ −部分のうちの１つ以上は、場合により、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＮＲ ^x1 、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、及びＳＯ ₂ に置き換えられており、各事例におけるＲ ^x1 は、独立して、水素及びＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルからなる群から選択され、
アルキレン及びアリーレンアルキレンは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群から独立して選択される、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の置換基で置換されている、
前記〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６〕Ｌ ¹ 及びＬ ² は、それぞれ独立して、

［式中、各事例におけるＲ ^x1 は、独立して、水素及びＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルからなる群から選択され、Ｒ ^y は、水素、ハロゲン、及びニトロからなる群から選択され、各事例におけるＲ ^z は、独立して、水素及びＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルからなる群から選択され、Ｘ ¹ は、ＮＲ ^x2 、Ｏ、及びＳからなる群から選択される（ここでＲ ^x2 は、水素またはＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルである）］
からなる群から選択される、前記〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７〕Ｌ ¹ 及びＬ ² は、それぞれ独立して、

からなる群から選択される、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔８〕Ｌ ¹ 及びＬ ² はそれぞれ結合である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔９〕Ｒ ³ 及びＲ ⁶ は、それぞれ独立して、ペプチド、アミノ酸、サッカライド、及びホスフェートからなる群から選択される基に由来する部分である、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１０〕Ｒ ³ 及びＲ ⁶ は、それぞれ独立して、

［式中、
Ｒ ^20a 及びＲ ^20b は、それぞれ独立して、１、２、３、または４つの−ＯＲ ³⁰ 基及び場合により１つのオキソ基で場合により置換されている、水素、ハロゲン、及びＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルからなる群から選択され、ここで各事例におけるＲ ³⁰ は、独立して、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、及びＣ（＝Ｏ）Ｒ ³¹ （ここでＲ ³¹ は、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルである）からなる群から選択され、
各事例におけるＲ ^21a 、Ｒ ^21b 、Ｒ ^22a 、Ｒ ^22b 、Ｒ ^23a 、及びＲ ^23b は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ ³² 、及びＮＲ ³³ Ｒ ³⁴ からなる群から選択され、ここで各事例におけるＲ ³² 〜Ｒ ³⁴ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、及びＣ（＝Ｏ）Ｒ ³⁵ （ここでＲ ³⁵ は、水素またはＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルである）からなる群から選択され、
各事例におけるＲ ²⁴ は、独立して、水素及びＣ（＝Ｏ）Ｒ ³⁶ （ここでＲ ³⁶ は、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ ²⁵ 及びＲ ²⁶ は、それぞれ独立して、水素及びＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ²⁷ 及びＲ ²⁸ は、それぞれ独立して、

からなる群から選択され、
Ｒ ^29a 及びＲ ^29b は、それぞれ独立して、水素であるか、またはＲ ^29a 及びＲ ²⁷ は、それらが結合している原子と一緒に５員環を形成することができる］
からなる群から選択される、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１１〕Ｒ ³ 及びＲ ⁶ は、それぞれ独立して、

からなる群から選択される、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１２〕（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（８−ベンジル−２−（フラン−２−イルメチル）−３−（（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
４−（（（８−ベンジル−２−（フラン−２−イルメチル）−６−（３−（ホスホノオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）オキシ）メチル）フェニルリン酸二水素塩、
２−（２−アミノアセトアミド）−Ｎ−（３−（３−（（４−（２−（２−アミノアセトアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）オキシ）−８−ベンジル−２−（フラン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（８−ベンジル−２−（フラン−２−イルメチル）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル、及び
（（８−ベンジル−２−（フラン−２−イルメチル）−６−（３−（ホスホノオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）オキシ）メチルホスフェート
からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の化合物、またはそれらの互変異性体もしくは塩。
〔１３〕発光アッセイにおいて３０分間〜２４時間にわたって測定した場合に少なくとも５００相対発光量（ＲＬＵ）のシグナル対バックグラウンド比を呈する、前記〔１〕〜〔１２〕のいずれか１項に記載の化合物であって、前記シグナル対バックグラウンド比は、前記化合物、セレンテラジン利用酵素、及び標的酵素を含有する試料から発生したＲＬＵの、前記化合物及び前記セレンテラジン利用酵素を含有する試料から発生したＲＬＵに対する比を求めることによって判定される、前記化合物。
〔１４〕Ｒ ³ 及びＲ ⁶ はそれぞれ、グルコシダーゼ、ガラクトシダーゼ、グルクロニダーゼ、ノイラミニダーゼ、ホスファターゼ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、ＣＹＰＰ４５０、カスパーゼ３／７、カスパーゼ６、カスパーゼ８、カスパーゼ９、カスパーゼ２、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰＩＶ）、カルパイン及びキモトリプシン様プロテアソーム、トリプシン様プロテアソーム、カスパーゼ様プロテアソーム、グランザイムＢ、カテプシンＢ／Ｌ、カテプシンＫ、トロンビン、トリプシン、アミノペプチダーゼ、ならびにＳＡＲＳプロテアーゼからなる群から独立して選択される酵素の酵素基質基である、前記〔１〕〜〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１５〕前記〔１〕〜〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物を含むキット。
〔１６〕ルシフェラーゼを更に含む、前記〔１５〕に記載のキット。
〔１７〕バッファー試薬を更に含む、前記〔１５〕に記載のキット。
〔１８〕試料中の発光を検出するための方法であって、
前記〔１〕〜〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物に試料を接触させることと、
セレンテラジンを利用するルシフェラーゼが前記試料中に存在しない場合は、これに前記試料を接触させることと、
発光を検出することと
を含む、前記方法。
〔１９〕前記試料が、生細胞を含有する、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２０〕前記試料が、セレンテラジンを利用するルシフェラーゼを含有する、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２１〕トランスジェニック動物における発光を検出するための方法であって、
前記〔１〕〜〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物をトランスジェニック動物に投与することと、
発光を検出することと
を含み、
前記トランスジェニック動物が、セレンテラジンを利用するルシフェラーゼを発現する、前記方法。

Claims

式（Ｉ）の化合物

（Ｉ）、
またはその互変異性体もしくは塩
［式中、Ａｒ¹、Ａｒ²、及びＡｒ³は、それぞれ独立して、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＡｒ¹、Ａｒ²、及びＡｒ³はそれぞれ独立して、Ａｒ¹、Ａｒ²、またはＡｒ³のうちの１つが−Ｘ−Ｌ²−Ｒ⁶で置換されることを条件として、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群から独立して選択される、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の置換基で置換されており、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^x（ここでＲ^xは、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）であり、
Ｌ¹及びＬ²は、それぞれ独立して、

からなる群から選択され、
Ｒ³及びＲ⁶は、それぞれ独立して、

からなる群から選択される］。
の式を有する、請求項１に記載の化合物。
Ａｒ²はフリルまたはフェニルであり、場合によりＸはＯである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｌ¹及びＬ²はそれぞれ結合である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（８−ベンジル−２−（フラン−２−イルメチル）−３−（（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
４−（（（８−ベンジル−２−（フラン−２−イルメチル）−６−（３−（ホスホノオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）オキシ）メチル）フェニルリン酸二水素塩、
２−（２−アミノアセトアミド）−Ｎ−（３−（３−（（４−（２−（２−アミノアセトアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）オキシ）−８−ベンジル−２−（フラン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（８−ベンジル−２−（フラン−２−イルメチル）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、及び
（（８−ベンジル−２−（フラン−２−イルメチル）−６−（３−（ホスホノオキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）オキシ）メチルホスフェート
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの互変異性体もしくは塩。
発光アッセイにおいて３０分間〜２４時間にわたって測定した場合に少なくとも５００相対発光量（ＲＬＵ）のシグナル対バックグラウンド比を呈する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、前記シグナル対バックグラウンド比は、前記化合物、セレンテラジン利用酵素、及び標的酵素を含有する試料から発生したＲＬＵの、前記化合物及び前記セレンテラジン利用酵素を含有する試料から発生したＲＬＵに対する比を求めることによって判定される、前記化合物。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含むキット。
ルシフェラーゼを更に含む、請求項７に記載のキット。
バッファー試薬を更に含む、請求項７又は８に記載のキット。
試料中の発光を検出するための方法であって、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物に試料を接触させることと、
セレンテラジンを利用するルシフェラーゼが前記試料中に存在しない場合は、これに前記試料を接触させることと、
発光を検出することと
を含む、前記方法。
前記試料が、生細胞を含有する、請求項１０に記載の方法。
前記試料が、セレンテラジンを利用するルシフェラーゼを含有する、請求項１０又は１１に記載の方法。
非ヒトトランスジェニック動物における発光を検出するための方法であって、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を非ヒトトランスジェニック動物に投与することと、
発光を検出することと
を含み、
前記非ヒトトランスジェニック動物が、セレンテラジンを利用するルシフェラーゼを発現する、前記方法。