JP2019533072A - 抗微生物活性を有するポリアミドアミン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗微生物活性(antimicrobial activity)を有する、新規のポリアミドアミン(PAA)であって、グリシンおよび4−アミノブチルグアニジン(アグマチン)の混合物と、N,N−メチレンビスアクリルアミドとの共重付加(copolyaddition)によって得られるPAAに関する。
ポリアミドアミン(PAA)は、スキーム1に従う、第一級アミンまたは第二級アミンおよびビスアクリルアミドの段階機構(step mechanism)を伴うマイケル型重付加によって得られる合成ポリマーであり、スキーム1は一般に、第一級アミンからのPAAの合成に関する。
MBAと、グリシンおよびアグマチンの混合物との共重付加によって得られるPAAが、MBA−Gの抗微生物活性を維持し、同時に、その毒性を、許容可能なレベルまで減少させることが発見されている。
を有する、1,000Da〜200,000Daの間であり、好ましくは5,000Da〜30,000Daの間であり、さらにより好ましくは12,000Da〜14,000Daの間の範囲の数平均分子量を有するコポリマーである。
本発明の別の実施形態では、n/mは、0.7である。
本発明の別の実施形態では、n/mは、0.6である。
本発明の別の実施形態では、n/mは、0.5である。
本発明の別の実施形態では、n/mは、0.4である。
本発明の別の実施形態では、n/mは、0.3である。
本発明の別の実施形態では、n/mは、0.25である。
非経口投与に適した組成物は、本発明による化合物を含有する、滅菌水性または非水性注射用溶液、または懸濁液を含む。
− 本発明による化合物、適切に選択された分散剤および不活性薬剤を、一緒に粉砕して均一な前混合物を得、次いで、これを、押出および凝集などの異なる技術により顆粒化させた、水分散性顆粒および可溶性顆粒;
− 本発明による化合物を、最も適切な分散剤、湿潤剤および不活性物質と混合し、それらの成分を一緒に粉砕することによって得られる、水和性粉末および可溶性粉末
である。
− 本発明による化合物を、細かく粉砕し、分散剤および湿潤剤を用いて、水中または油中に均一に分散させ、製剤を、増粘剤および消泡剤で完成させた、濃縮水性懸濁液または油中濃縮分散液;
− 本発明による化合物を、乳化剤と共に最も適切な溶媒中に溶解させた乳化性液;
− 本発明による化合物と、適切な溶媒とを、少量の界面活性剤の存在下、高せん断速度で攪拌することにより水中で乳化させ、製剤を増粘剤および消泡剤で完成させた油/水エマルジョン;
− 本発明による化合物と、適切な溶媒とを、大量の界面活性剤を用いて水中で自然に乳化させたマイクロエマルジョン;
− 本発明による化合物と、任意選択で少量の適切な溶媒とを、それらの制御放出を可能とする半透性のプラスチックフィルムによって囲まれた小滴の形態で、水中に懸濁させたマイクロカプセルの懸濁液
である。
例1:ポリアミドアミンであるGUAGLY5:5の合成
グリシン(7.51g、10分の1モル)を50mLの蒸留水中に溶解し、これに水酸化リチウム一水和物を添加する(4.2g、10分の1モル)。
試験は、E.coliおよびS.aureusの菌株についてのSNV−195920−1992基準に従う、寒天拡散法により行った。
A)GUAGLY−5:5
B)MBA−アグマチン(比較化合物)
であった。
同じ寒天拡散法を使用して、以下の化合物α、β:
− α(MBA:1.0/アグマチン:0.5/グリシン:0.5)(GUAGLY−5:5)
− β(MBA:1.0/アグマチン:0.6/グリシン:0.4)(GUAGLY−6:4)の濃度を変化させながら、S.aureusについての試験を行った。
植物病原体に関して、本発明による化合物の、Xanthomonas属種(XJ)、Pseudomonas syringae pv.Syringae(PSS1)、Bacillus licheniformis(Blich)、B.subtilis(Bsub)およびPseudomonas属種(C99)、ならびに、真菌種である、Botrytis cinerea(Bc)およびMonilinia fructicola(Mfruct)など、様々な細菌に対する抗微生物活性を測定した。例2のディスク拡散試験を用いた。特に、104個の細菌細胞または分生子細胞を含有する細胞懸濁液100μlを、栄養寒天またはポテトデキストロース寒天のディスク上に拡散させた。次いで、直径25mmの滅菌濾紙ディスクを、各プレートの中心に置き、これに、異なる濃度(25、50、100、130および150μg/ml)のポリマー150μlを含浸させた。対照プレートでは、濾紙に滅菌蒸留水を含浸させた。実験は、各抗微生物剤および各濃度について三回行った。プレートを細菌および真菌のそれぞれについて、室温で、24および48時間にわたりインキュベートした。活性は、濾紙ディスク周囲の阻害ハローをmm単位で測定することにより決定した。
PAA濃度は、試験菌株の阻害ハローに明らかに影響を及ぼす:阻害は、濃度と共に増大し、実験で使用されるPAA(αまたはβ)の種類に依存した(図1)。
i)濃度が、試験細菌種の阻害ハローに対して、著明かつ増大する効果を及ぼすこと;
ii)PAAの種類であるαおよびβが、細菌種により異なる効果を示す:平均して、βがPSS1種およびBlich種に対してより有効であるのに対し、αはXjに対してより有効であること;
iii)見出された効果が、主に濃度によるものであること
を証明している。
Claims (11)
- N,N−メチレンビスアクリルアミド、グリシンおよびアグマチンの共重付加によって得られ、以下の式(I):
を有する、1,000Da〜200,000Daの間の範囲の数平均分子量を有するポリアミドアミン。 - 比m/(n+m)が、0.25〜0.7の間の範囲である、請求項1に記載のポリアミドアミン。
- 比n/mが、0.05〜99.5の範囲、好ましくは10〜90の範囲、さらにより好ましくは0.25〜0.75の範囲であり得る、請求項1に記載のポリアミドアミン。
- 比n/mが、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、および0.75から選択される、請求項3に記載のポリアミドアミン。
- 5,000Da〜30,000Daの間の範囲の数平均分子量を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載のポリアミドアミン。
- 医薬として使用される、請求項1から5のいずれか一項に記載のポリアミドアミン。
- 抗微生物剤として使用される、請求項6に記載のポリアミドアミン。
- 抗菌剤および抗真菌剤として使用される、請求項7に記載のポリアミドアミン。
- E.coli、S.aureus、Xanthomonas属種、Pseudomonas syringae pv.Syringae、Bacillus licheniformis、B.subtilis、Pseudomonas属種、Monilia laxa、Monilia fructigena、Botrytis cinerea、およびMonilinia fructicolaによって引き起こされる感染症の治療に使用される、請求項8に記載のポリアミドアミン。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤および/または担体と混合して含む医薬組成物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を希釈剤および/または担体と混合して含む組成物。
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