JP2019532011A5 - - Google Patents
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Claims (44)
- クレノラニブまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、突然変異したFLT3または構成的に活性なFLT3突然変異体の発現および1つ以上の遺伝子異常を示す患者におけるFLT3突然変異増殖性疾患の治療剤であって、
前記1つ以上の遺伝子異常の存在は、前記患者が不良な予後を有することを示し、
クレノラニブは、突然変異したFLT3または構成的に活性なFLT3突然変異体および1つ以上の遺伝子異常の両方を有する前記患者の生存の機会を増加させることを特徴とする治療剤。 - 1つ以上の遺伝子異常が、RUNX1またはWT1遺伝子の突然変異の少なくとも1つから選択される、請求項1に記載の治療剤。
- 1つ以上の遺伝子異常が、FLT3-ITD、DNMT3AおよびNPM1遺伝子における突然変異を含む、請求項1または2に記載の治療剤。
- 1つ以上の遺伝子異常が、トリソミー8またはトリソミー13の少なくとも1つである、請求項1〜3のいずれかに記載の治療剤。
- 増殖性疾患が、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性甲状腺好酸性症候群(HES)、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、CNS癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌および血液悪性腫瘍の少なくとも1つから選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の治療剤。
- さらなる遺伝子異常が、異数性、モノソミー、トリソミー、またはポリソミーである、請求項1〜5のいずれかに記載の治療剤。
- 1つ以上の遺伝子異常が、染色体異常、染色体欠失、染色体重複、染色体転座、染色体逆位、染色体挿入、染色体リング、または同腕染色体である、請求項1〜6のいずれかに記載の治療剤。
- 1つ以上の遺伝子異常が、突然変異したFLT3に加えて、ドライバー変異である、請求項1から7のいずれかに記載の治療剤。
- ドライバー変異が、NPM1、DNMT3A、NRAS、KRAS、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、またはMUTYHの少なくとも1つから選択される、請求項8に記載の治療剤。
- クレノラニブまたはその薬学的に許容される塩が、1日当たり約50〜500mg、1日当たり100〜450mg、1日当たり200〜400mg、1日当たり300〜500mg、1日当たり350〜500mg、または1日当たり400〜500mgの量にて投与されるように用いられることを特徴とするか;または
クレノラニブまたはその薬学的に許容される塩が、連続的に、断続的に、全身的に、または局所的の少なくとも1つで投与されるように用いられることを特徴とするか;または
経口、静脈内、または腹腔内投与用である、請求項1〜9のいずれかに記載の治療剤。 - クレノラニブまたはその薬学的に許容される塩が、ベシル酸クレノラニブ、リン酸クレノラニブ、乳酸クレノラニブ、塩酸クレノラニブ、クエン酸クレノラニブ、酢酸クレノラニブ、トルエンスルホン酸クレノラニブ、またはクレノラニブコハク酸塩である、請求項1〜10のいずれかに記載の治療剤。
- クレノラニブまたはその薬学的に許容される塩が、
被験者が増殖性疾患の治療を必要とする限り、1日当たり3回以上投与されるように用いられることを特徴とするか;または
新たに診断された増殖性疾患の患者において、既存の患者の寛解を維持するために、または再発性/難治性の増殖性疾患の患者において、別の医薬品と連続的または同時のいずれかで用いられることを特徴とするか;または
新たに診断された増殖性疾患の患者において、寛解を維持するために、または再発性/難治性の増殖性疾患の患者において、単剤で、または別の医薬品との併用で用いられることを特徴とするか;または
新たに診断された増殖性疾患の小児患者において、寛解を維持するために、または再発性/難治性の増殖性疾患の小児患者において、単剤で、または別の医薬品との併用で用いられることを特徴とする、請求項1〜11のいずれかに記載の治療剤。 - 患者が、別のチロシンキナーゼ阻害剤または化学療法に対して再発性/難治性である、請求項1から12のいずれかに記載の治療剤。
- クレノラニブまたはその塩を有効成分とする、制御不全FLT3受容体チロシンキナーゼおよび1つ以上の遺伝子異常の両方を含む患者における増殖性疾患の治療剤であって、
増殖性疾患が、制御不全FLT3受容体チロシンキナーゼ活性を特徴とし;
増殖性疾患が、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性甲状腺好酸性症候群(HES)、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、CNS癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌および血液悪性腫瘍の少なくとも1つから選択され;および
1つ以上の遺伝子異常の存在が、患者が予後不良であることを示し、
クレノラニブまたはその塩が突然変異したFLT3および1つ以上の遺伝子異常の両方を有する患者の生存の機会を増加させることを特徴とする治療剤。 - 制御不全FLT3が、FLT3-ITDまたはFLT3-TKDの少なくとも1つから選択される、請求項14に記載の治療剤。
- 1つ以上の遺伝子異常が、異数性、モノソミー、トリソミー、またはポリソミーである、請求項14または15に記載の治療剤。
- 1つ以上の遺伝子異常が、染色体異常、染色体欠失、染色体重複、染色体転座、染色体逆位、染色体挿入、染色体リング、または同腕染色体である、請求項14〜16のいずれかに記載の治療剤。
- 遺伝子異常が、NPM1、DNMT3A、NRAS、KRAS、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、またはMUTYHの少なくとも1つから選択される、ドライバー変異である、請求項14〜17のいずれかに記載の治療剤。
- 経口、静脈内、または腹腔内投与用である、請求項14〜18のいずれかに記載の治療剤。
- クレノラニブまたはその薬学的に許容される塩が、ベシル酸クレノラニブ、リン酸クレノラニブ、乳酸クレノラニブ、塩酸クレノラニブ、クエン酸クレノラニブ、酢酸クレノラニブ、トルエンスルホン酸クレノラニブ、およびクレノラニブコハク酸塩の少なくとも1つであるか;または
新たに診断された増殖性疾患において、寛解を維持するために、または再発性/難治性の増殖性疾患において、化学療法剤と連続的または同時のいずれかで用いられることを特徴とするか;または
増殖性疾患の小児患者の治療のために、単剤で、または化学療法剤との併用で用いられることを特徴とするか;または
新たに診断された増殖性疾患において、標準的な誘導後療法または高用量誘導療法の少なくとも1つと連続的または同時のいずれかで用いられることを特徴とするか;または
難治性であるか、または化学療法剤による先の治療後に再発しているかのいずれかである増殖性疾患を有する患者の治療において単剤として用いられることを特徴とする、請求項14〜19のいずれかに記載の治療剤。 - 患者が、少なくとも1つの他のチロシンキナーゼ阻害剤または化学療法に対して難治性である、請求項14〜20のいずれかに記載の治療剤。
- クレノラニブまたはその塩を有効成分とする、制御不全FLT3受容体または構成的に活性なFLT3受容体を有し、適宜追加の遺伝子異常を有していてもよい患者における白血病の治療剤であって、
白血病が、制御不全FLT3受容体または構成的に活性なFLT3受容体および予後不良を引き起こす1つ以上の遺伝子異常を特徴とし;
クレノラニブが、制御不全FLT3受容体または構成的に活性なFLT3受容体および1つ以上の遺伝子異常の両方を有する患者の生存の機会を増加させることを特徴とする治療剤。 - 白血病が、ホジキン病; 骨髄腫; 急性前骨髄球性白血病(APL);慢性リンパ球性白血病(CLL); 慢性骨髄性白血病(CML);慢性好中球性白血病(CNL); 急性未分化白血病(AUL);未分化大細胞リンパ腫(ALCL);前胸腺細胞白血病(PML):若年性骨髄単球性白血病(JMML):成人T細胞ALL;三血球系骨髄異形成(trilineage myelodysplasia)(AMLITMDS)を伴う急性骨髄性白血病(AML);混合血統白血病(MLL); 骨髄異形成症候群(MDS);骨髄増殖性疾患(MPD); および多発性骨髄腫(MM)から選択される、請求項22に記載の治療剤。
- 制御不全FLT3が、FLT3-ITDまたはFLT3-TKDの少なくとも1つから選択される、請求項22または23に記載の治療剤。
- 1つ以上の遺伝子異常が、異数性、モノソミー、トリソミー、またはポリソミーである、請求項22〜24のいずれかに記載の治療剤。
- 1つ以上の遺伝子異常が、染色体異常、染色体欠失、染色体重複、染色体転座、染色体逆位、染色体挿入、染色体リング、または同腕染色体である、請求項22〜25のいずれかに記載の治療剤。
- 1つ以上の遺伝子異常が、NPM1、DNMT3A、NRAS、KRAS、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、またはMUTYHの少なくとも1つから選択される、ドライバー変異である、請求項22〜26のいずれかに記載の治療剤。
- クレノラニブまたはその塩を有効成分とする、制御不全または構成的に活性な受容体チロシンキナーゼおよび1つ以上の遺伝子異常を有する哺乳動物における制御不全または構成的に活性な受容体チロシンキナーゼの特異的阻害剤であって、
制御不全または構成的に活性な受容体チロシンキナーゼおよび1つ以上の遺伝子異常が予後不良の原因であり;および
クレノラニブが、制御不全FLT3受容体または構成的に活性なFLT3受容体および1つ以上の遺伝子異常の両方を有する前記哺乳動物の生存の機会を増加させることを特徴とする阻害剤。 - 制御不全FLT3受容体が、FLT3-ITDまたはFLT3-TKDの少なくとも1つから選択される、請求項28に記載の阻害剤。
- 1つ以上の遺伝子異常が、異数性、モノソミー、トリソミー、またはポリソミーである、請求項28または29に記載の阻害剤。
- 1つ以上の遺伝子異常が、染色体異常、染色体欠失、染色体重複、染色体転座、染色体逆位、染色体挿入、染色体リング、または同腕染色体である、請求項28〜30のいずれかに記載の阻害剤。
- 1つ以上の遺伝子異常が、NPM1、DNMT3A、NRAS、KRAS、JAK2、PTPN11、TET2、IDH1、IDH2、WT1、RUNX1、CEBPA、ASXL1、BCOR、SF3B1、U2AF1、STAG2、SETBP1、ZRSR2、GRB7、SRSF2、MLL、NUP98、ETV6、TCL1A、TUSC3、BRP1、CD36、TYK2、またはMUTYHの少なくとも1つから選択される、ドライバー変異である、請求項28〜31のいずれかに記載の阻害剤。
- クレノラニブまたはその塩が、
患者の循環末梢血芽球数を減少させる量;または
患者の骨髄芽球数を減少させる量;または
1日当たり約50〜500mg、1日当たり100〜450mg、1日当たり200〜400mg、1日当たり300〜500mg、1日当たり350〜500mg、または1日当たり400〜500mgの量;または
連続的に、断続的に、全身的に、または局所的の少なくとも1つでデリバリーされる量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項28に記載の阻害剤。 - 経口、静脈内、または腹腔内投与用である、請求項28〜33のいずれかに記載の阻害剤。
- クレノラニブまたはその塩が、ベシル酸クレノラニブ、リン酸クレノラニブ、乳酸クレノラニブ、塩酸クレノラニブ、クエン酸クレノラニブ、酢酸クレノラニブ、トルエンスルホン酸クレノラニブ、およびクレノラニブコハク酸塩の少なくとも1つである、請求項28に記載の阻害剤。
- クレノラニブまたはその塩が、
患者が治療を必要とする限り、1日に3回以上投与されるように用いられることを特徴とするか;または
新たに診断された増殖性疾患の患者において、寛解を維持するために、または再発性/難治性の増殖性疾患の患者において、別の医薬品と連続的または同時のいずれかで用いられることを特徴とするか;または
新たに診断された増殖性疾患の患者において、寛解を維持するために、または再発性/難治性の増殖性疾患の患者において、単剤で、または別の医薬品との併用で用いられることを特徴とするか;または
新たに診断された増殖性疾患の小児患者において、寛解を維持するために、または再発性/難治性の増殖性疾患の小児患者において、単剤で、または別の医薬品との併用で用いられることを特徴とするかの少なくとも1つである、請求項28〜34のいずれかに記載の阻害剤。 - 患者が、以前のチロシンキナーゼ阻害剤に対して再発性/難治性である、請求項28〜36のいずれかに記載の阻害剤。
- クレノラニブまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、QT間隔(QTcF)>450ミリ秒を有する患者における、FLT3突然変異増殖性疾患の治療剤。
- クレノラニブが、患者のQT間隔を延長することが知られている別の薬剤と連続的または同時に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項38に記載の治療剤。
- 薬剤が、5-HT3アンタゴニストである、請求項38または39に記載の治療剤。
- 5-HT3アンタゴニストが、グラニセトロン、オダンセトロン、またはドラセトロンである、請求項40に記載の治療剤。
- 薬剤が、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、ポサコナゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ボリコナプラゾール、メトロニダゾール、ハロペリドール、ペンタミジン、アミオダロン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、アジスロマイシン、およびタクロリムスの1つである、請求項38に記載の治療剤。
- クレノラニブまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、患者におけるFLT3突然変異増殖性疾患の治療剤であって、患者が心臓病も有し、クレノラニブが心臓病に負の影響を与えない治療剤。
- 心臓病が、高血圧、狭心症、急性心筋梗塞、亜急性心筋梗塞、または不整脈のうちの1つである、請求項43に記載の治療剤。
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