JP2019530659A - 高温での固相ペプチド合成のためのインサイツ溶媒リサイクル法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年10月21日出願の「Improvements in Solid Phase Peptide Synthesis」と題する米国特許出願第15299931号の一部継続出願である。
自動インサイツ溶媒リサイクルおよび蒸発ベースの洗浄を可能とするLIBERTY Blue(商標)PRIME(商標)システム(CEM Corp.,Matthews,NC,USA)を用いて全てのペプチドを合成した。10当量のアミノ酸に対して、0.05mmolの規模で、CarboMAX(商標)カップリングを用いて、アミノ酸/カルボジイミド/エチル 2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート(AA/DIC/Oxyma)(1:2:1)ベースの活性化により、90℃で100秒間、ペプチドを合成した(E.Atherton,N.L.Benoiton,E.Brown,R.Sheppard and B.J.Williams,”Racemization of Activated,Urethane−protected Amino−acids by p−Dimethylaminopyridine.Significance in Solid Phase Peptide Synthesis,” J.C.S.Chem.Comm.,pp.336−337,1981)。Rink AmideリンカーまたはCl−TCP(Cl)リンカーのいずれかを用い、第1アミノ酸をDIEAと共に非活性化充填を行い、TentaGel(登録商標)テクノロジーに基づくProTideレジン(CEM Corp.)を使用して、90℃で5分間合成した。脱保護ステップは95℃で50秒間実施し、0.5mLの50%ピロリジンをカップリング溶液に直接添加することにより開始した。ただ1回の1x4mLの洗浄を、脱保護ステップとカップリングステップの間で用いた。トリフルオロ酢酸(TFA)/トリイソプロピルシラン/水/2,2’−(エチレンジオキシ)ジエタンチオール(TFA/TIS/H2O/DODt)(92.5:2.5:2.5:2.5)を用いて、38℃で30分間、RAZOR(商標)切断システム(CEM Corp.)を使用してペプチドを切断した。
この新規方法は、下記の理由により標準サイクル時間の著しい短縮をもたらした(2分57秒):(a)−カップリング排液時間の排除、(b)−ステップ間の脱保護剤送達時間の排除、および(c)−脱保護ステップのための昇温時間の排除と、それによるより短い脱保護時間の使用が可能になった。さらに、著しい溶媒節約が可能であり、各サイクル中の脱保護溶媒が完全に除去された。
態様1
固相ペプチド合成における脱保護方法であって、前記方法の改善点として、
高濃度で少量の脱保護組成物を、その前のカップリングサイクルからの、カップリング溶液、成長しつつあるペプチド鎖、およびいずれかの過剰の活性化アミノ酸の混合物に添加すること、
前記前のサイクルのカップリングステップと、前記後続サイクルのための脱保護組成物の添加との間に何ら排液ステップがないこと、および
前記カップリング溶液を少なくとも30℃とすること、を含む、方法。
態様2
前記脱保護組成物が、有機塩基である、態様1に記載の方法。
態様3
Fmoc固相ペプチド化学を使用する、態様1に記載の方法。
態様4
前記脱保護溶液が少なくとも50体積%の有機塩基の濃度を有する、態様2に記載の方法。
態様5
前記脱保護組成物を前記カップリング溶液の体積の1/3未満の量で添加する、態様1に記載の方法。
態様6
固相ペプチド合成における脱保護方法であって、前記方法の改善点として、
高濃度で少量の脱保護組成物を、その前のカップリングサイクルからの、カップリング溶液、成長しつつあるペプチド鎖、およびいずれかの過剰の活性化アミノ酸の混合物に添加すること、
前記前のサイクルのカップリングステップと、前記前のサイクルのカップリング溶液の体積の少なくとも50%を除去する前記後続サイクルのための脱保護組成物の添加との間に、何ら排液ステップがないこと、および
前記カップリング溶液を少なくとも30℃の温度とすること、を含む、方法。
態様7
前記脱保護組成物が、有機塩基である、態様6に記載の方法。
態様8
Fmoc固相ペプチド化学を使用する、態様6に記載の方法。
態様9
前記脱保護溶液濃度を少なくとも50体積%にする、態様6に記載の方法。
態様10
前記脱保護組成物を前記カップリング溶液の体積の1/3未満の量で添加する、態様6に記載の方法。
態様11
固相ペプチド合成における脱保護方法であって、前記方法の改善点として、
脱保護組成物を、その前のカップリングサイクルからの、カップリング溶液、成長しつつあるペプチド鎖、およびいずれかの過剰の活性化アミノ酸の混合物に添加すること、
前記脱保護組成物を、高濃度および前記混合物中のカップリング溶液の体積の1/3未満である量で、前記混合物に添加すること、
前記前のサイクルのカップリングステップと、前記後続サイクルのための脱保護組成物の添加との間に何ら排液ステップがないこと、および
前記カップリング溶液を少なくとも30℃とすること、を含む、方法。
態様12
前記脱保護組成物が、有機塩基である、態様11に記載の方法。
態様13
Fmoc固相ペプチド化学を使用する、態様11に記載の方法。
態様14
前記脱保護溶液が少なくとも50体積%の有機塩基の濃度を有する、態様12に記載の方法。
態様15
固相ペプチド合成における脱保護方法であって、前記方法の改善点として、
脱保護組成物を、その前のカップリングサイクルからの、カップリング溶液、成長しつつあるペプチド鎖、およびいずれかの過剰の活性化アミノ酸の混合物に添加すること、
前記脱保護組成物を、高濃度および前記混合物中のカップリング溶液の体積の1/3未満である量で、前記混合物に添加すること、
前記前のサイクルのカップリングステップと、前記後続サイクルのための脱保護組成物の添加との間に、前記前のサイクルのカップリング溶液の体積の50%以上を除去する排液ステップがないこと、および
前記カップリング溶液を少なくとも30℃の温度とすること、を含む、方法。
態様16
前記脱保護組成物が、有機塩基である、態様15に記載の方法。
態様17
Fmoc固相ペプチド化学を使用する、態様15に記載の方法。
態様18
前記脱保護溶液濃度を少なくとも50体積%にする、態様15に記載の方法。
態様19
前記前のサイクルのカップリングステップと、前記後続サイクルのための脱保護組成物の添加との間に、前記前のサイクルのカップリング溶液の体積の90%を除去する排液ステップがない、態様15に記載の方法。
図面および明細書に本発明の好ましい態様を述べ、特定の用語を用いたが、それらは一般的で、また説明的な意味で用いたにすぎず、限定のためのものではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲で定められる。
Claims (10)
- 固相ペプチド合成における脱保護方法であって、前記方法の改善点として、
高濃度で少量の脱保護組成物を、その前のカップリングサイクルからの、カップリング溶液、成長しつつあるペプチド鎖、およびいずれかの過剰の活性化アミノ酸の混合物に添加すること、
前記前のサイクルのカップリングステップと、前記後続サイクルのための脱保護組成物の添加との間に何ら排液ステップがないこと、および
前記カップリング溶液を少なくとも30℃とすること、を含む、方法。 - 前記脱保護組成物が、有機塩基である、請求項1に記載の方法。
- Fmoc固相ペプチド化学を使用する、請求項1に記載の方法。
- 前記脱保護溶液が少なくとも50体積%の有機塩基の濃度を有する、請求項2に記載の方法。
- 前記脱保護組成物を前記カップリング溶液の体積の1/3未満の量で添加する、請求項1に記載の方法。
- 固相ペプチド合成における脱保護方法であって、前記方法の改善点として、
高濃度で少量の脱保護組成物を、その前のカップリングサイクルからの、カップリング溶液、成長しつつあるペプチド鎖、およびいずれかの過剰の活性化アミノ酸の混合物に添加すること、
前記前のサイクルのカップリングステップと、前記前のサイクルのカップリング溶液の体積の少なくとも50%を除去する前記後続サイクルのための脱保護組成物の添加との間に、何ら排液ステップがないこと、および
前記カップリング溶液を少なくとも30℃の温度とすること、を含む、方法。 - 前記脱保護組成物が、有機塩基である、請求項6に記載の方法。
- Fmoc固相ペプチド化学を使用する、請求項6に記載の方法。
- 前記脱保護溶液濃度を少なくとも50体積%にする、請求項6に記載の方法。
- 前記脱保護組成物を前記カップリング溶液の体積の1/3未満の量で添加する、請求項6に記載の方法。
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