JP2019530635A - Cnsの疾患および傷害を処置するために全身性調節性t細胞のレベルまたは活性を低下させること - Google Patents
Cnsの疾患および傷害を処置するために全身性調節性t細胞のレベルまたは活性を低下させること Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019530635A JP2019530635A JP2018512191A JP2018512191A JP2019530635A JP 2019530635 A JP2019530635 A JP 2019530635A JP 2018512191 A JP2018512191 A JP 2018512191A JP 2018512191 A JP2018512191 A JP 2018512191A JP 2019530635 A JP2019530635 A JP 2019530635A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- pharmaceutical composition
- treatment
- use according
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 title claims abstract description 113
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 118
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 title claims description 59
- 230000006378 damage Effects 0.000 title abstract description 26
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 title description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 300
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 111
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 84
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims abstract description 58
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 28
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 92
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 75
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 claims description 75
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 62
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 58
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 46
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 45
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 claims description 44
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 38
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 38
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 31
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 30
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 26
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 claims description 25
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 25
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 23
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 23
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 claims description 23
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 18
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 claims description 16
- 230000013016 learning Effects 0.000 claims description 16
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 16
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 16
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 15
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 15
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 14
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 13
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 12
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 12
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 claims description 10
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 claims description 10
- 208000032578 Inherited retinal disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032430 Retinal dystrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006321 fundus dystrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 230000008449 language Effects 0.000 claims description 9
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 8
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000033810 Choroidal dystrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 6
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000037663 Best vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007747 Cataract congenital Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016615 Central areolar choroidal dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 claims description 4
- 201000001353 Doyne honeycomb retinal dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037312 Familial drusen Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004066 Ganglioglioma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034247 Pattern dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036757 Postencephalitic parkinsonism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027077 Stickler syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014769 Usher Syndromes Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 claims description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000170 postencephalitic Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020938 vitelliform macular dystrophy 2 Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000005204 segregation Methods 0.000 claims description 3
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 claims 3
- 208000003571 choroideremia Diseases 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 109
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 29
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 20
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 237
- 238000011818 5xFAD mouse Methods 0.000 description 83
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 63
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 50
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 50
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 44
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 40
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 37
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 36
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 35
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 35
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 34
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 33
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 29
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 26
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 26
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 24
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 230000006870 function Effects 0.000 description 24
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 22
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 22
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 22
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 21
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 21
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 20
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 20
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 19
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 19
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 17
- 102000053171 Glial Fibrillary Acidic Human genes 0.000 description 16
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 16
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 16
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 16
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 16
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 16
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 16
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 16
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 16
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 15
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 15
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 14
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 14
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 14
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 14
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 13
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 13
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 13
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 13
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 13
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 13
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 13
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 13
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 12
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 12
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 12
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 12
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 12
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 12
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 11
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 11
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 11
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 11
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 11
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 11
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 11
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 230000007792 alzheimer disease pathology Effects 0.000 description 10
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 10
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 10
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 10
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 10
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 9
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 9
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 9
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 9
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 9
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 9
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 9
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 9
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 9
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 9
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 8
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 8
- 102100022033 Presenilin-1 Human genes 0.000 description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 8
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 8
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000012552 review Methods 0.000 description 7
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 7
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 6
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 6
- 102100035943 HERV-H LTR-associating protein 2 Human genes 0.000 description 6
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 6
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 6
- 101000720704 Homo sapiens Neuronal migration protein doublecortin Proteins 0.000 description 6
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- 102100025929 Neuronal migration protein doublecortin Human genes 0.000 description 6
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 6
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 6
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 6
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 6
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 6
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 6
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 6
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 6
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 6
- -1 hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl Chemical group 0.000 description 6
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 6
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 6
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 6
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 6
- 210000004980 monocyte derived macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 6
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 6
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 6
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N (2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole Chemical compound COC1=C\C(=C/2N=C3C=CC=CC3=C\2)N\C1=C/C=1NC(C)=CC=1C CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N 0.000 description 5
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 5
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 5
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 5
- 102100038885 Histone acetyltransferase p300 Human genes 0.000 description 5
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 229940121878 P300 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 5
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 5
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 4
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 4
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101000882390 Homo sapiens Histone acetyltransferase p300 Proteins 0.000 description 4
- 101001092197 Homo sapiens RNA binding protein fox-1 homolog 3 Proteins 0.000 description 4
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 4
- 244000237986 Melia azadirachta Species 0.000 description 4
- 235000013500 Melia azadirachta Nutrition 0.000 description 4
- 101000978776 Mus musculus Neurogenic locus notch homolog protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 4
- 101150056612 PPIA gene Proteins 0.000 description 4
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100035530 RNA binding protein fox-1 homolog 3 Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 4
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(1-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical group C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 3
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 description 3
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- 229940126669 CCR4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 3
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 3
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 3
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 3
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 3
- 101000891579 Homo sapiens Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 3
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 3
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 3
- UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N LSM-3822 Chemical group N1=CC=2C3=NC(C=4OC=CC=4)=NN3C(N)=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1 UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 3
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 3
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 102000004874 Synaptophysin Human genes 0.000 description 3
- 108090001076 Synaptophysin Proteins 0.000 description 3
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- XNBRWUQWSKXMPW-UHFFFAOYSA-N Tozadenant Chemical compound C1=2SC(NC(=O)N3CCC(C)(O)CC3)=NC=2C(OC)=CC=C1N1CCOCC1 XNBRWUQWSKXMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 3
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007370 cognitive improvement Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 3
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 3
- 208000015756 familial Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 230000009808 hippocampal neurogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 3
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- WYVBISCFCHREDA-UHFFFAOYSA-N n-cycloheptyl-6,7-dimethoxy-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N2CCC(CC2)N2CCCCC2)=NC=1NC1CCCCCC1 WYVBISCFCHREDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003962 neuroinflammatory response Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 208000014670 posterior cortical atrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000001282 primary progressive aphasia Diseases 0.000 description 3
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 3
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- OVHCTHHFOHMNFV-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-1-propyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical group N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)NC=2N=C1C(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 OVHCTHHFOHMNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSJODEOZODDVGW-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-2-(2-furanyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine Chemical compound N=1N2C(N)=NC3=CC=C(Cl)C=C3C2=NC=1C1=CC=CO1 MSJODEOZODDVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 2
- 229940123053 Adenosine A2b receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102100040836 Claudin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000600 Claudin-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 108091008102 DNA aptamers Proteins 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100021736 Galectin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 2
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 2
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000010038 Ischemic Optic Neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- AEULVFLPCJOBCE-UHFFFAOYSA-N LSM-3027 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCCN1C(N=C(N)N2C3=NC(=N2)C=2OC=CC=2)=C3C=N1 AEULVFLPCJOBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 101100166834 Mus musculus Cp gene Proteins 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030924 Optic ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000007964 Organophosphate Poisoning Diseases 0.000 description 2
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 2
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 2
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 2
- 108091006283 SLC17A7 Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- 102000046052 Vesicular Glutamate Transport Protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108091008107 XNA aptamers Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- OLCWZBFDIYXLAA-IOSLPCCCSA-N adenosine 5'-methylenediphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)CP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O OLCWZBFDIYXLAA-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 108091008108 affimer Proteins 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 201000007058 anterior ischemic optic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- 230000013629 beta-amyloid clearance Effects 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 210000005098 blood-cerebrospinal fluid barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 210000004055 fourth ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 102000050320 human TNFRSF4 Human genes 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 2
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 229950006584 obatoclax Drugs 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 210000000211 third ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- MUVQOOPKPBEAJZ-VQHVLOKHSA-N (4e)-4-[(3-chloro-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-1,2,5-oxadiazol-3-amine Chemical compound NC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 MUVQOOPKPBEAJZ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTRRAUACYORZLX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCCCC1 YTRRAUACYORZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMNVWNZSIWJNTP-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dimethyl-2-nitrophenyl)furan Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC(C=2OC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O WMNVWNZSIWJNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSWYRLDCYUORIK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[5-[[3-[2-(4-methylanilino)-2-oxoethyl]-2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene]methyl]furan-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)CN(C(=O)S1)C(=O)C1=CC1=CC=C(C=2C=C(Cl)C(C(O)=O)=CC=2)O1 FSWYRLDCYUORIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BECDGAOCROSGKF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[[2-(3-iodophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]iminomethyl]benzoic acid Chemical compound OC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)C=NC=1C=CC2=C(N=C(O2)C2=CC(=CC=C2)I)C1 BECDGAOCROSGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPVHBBXCESDRKW-UHFFFAOYSA-N 5(6)-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21.C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BPVHBBXCESDRKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFLPZZATVCNLA-UHFFFAOYSA-N 5-[[methyl(prop-2-ynyl)amino]methyl]quinolin-8-ol Chemical compound C1=CC=C2C(CN(CC#C)C)=CC=C(O)C2=N1 FQFLPZZATVCNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010175 APPswe/PSEN1dE9 Methods 0.000 description 1
- 229940123702 Adenosine A2a receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150035467 BDNF gene Proteins 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004298 CX3C Chemokine Receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000835 CX3C Chemokine Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000741929 Caenorhabditis elegans Serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038018 Corticotropin-releasing factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000025967 Dissociative Identity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014357 Electric shock Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037060 G2 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101100229077 Gallus gallus GAL9 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010052128 Glare Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000823051 Homo sapiens Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101100166833 Homo sapiens CP gene Proteins 0.000 description 1
- 101001030705 Homo sapiens Huntingtin Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000950695 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001036145 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase greatwall Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101150088952 IGF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091008029 Immune checkpoint ligands Proteins 0.000 description 1
- 102000037977 Immune checkpoint ligands Human genes 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CIBIXJYFYPFMTN-UHFFFAOYSA-N LSM-1748 Chemical compound C1C(CC(C2)C3)CC3C12C1=NC(N(CCCO)C(=O)N(C2=O)CCCC)=C2N1 CIBIXJYFYPFMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 101150082854 Mertk gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 108091028066 Mir-126 Proteins 0.000 description 1
- 102100037808 Mitogen-activated protein kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 101100260568 Mus musculus Thy1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000030768 Optic nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012272 PD-L2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 1
- 101710111198 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Proteins 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 108010036933 Presenilin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 108700013394 SOD1 G93A Proteins 0.000 description 1
- 238000011831 SOD1-G93A transgenic mouse Methods 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008221 Superoxide Dismutase-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010048327 Supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000012163 TRI reagent Substances 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010045178 Tunnel vision Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- QLOWGDIISXJREF-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN2N=CN=C21 QLOWGDIISXJREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJPCIAEJKVKMQ-UHFFFAOYSA-M [4-[[4-[benzyl(methyl)amino]phenyl]-[4-(dimethylamino)phenyl]methylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)N(C)CC=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 ZMJPCIAEJKVKMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PVNJLUVGTFULAE-UHFFFAOYSA-N [NH4+].[Cl-].[K] Chemical compound [NH4+].[Cl-].[K] PVNJLUVGTFULAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKFLBOLYREYDO-SHYZEUOFSA-N [[(2s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 CHKFLBOLYREYDO-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BXOCHUWSGYYSFW-UHFFFAOYSA-N all-trans spilanthol Natural products CC=CC=CCCC=CC(=O)NCC(C)C BXOCHUWSGYYSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229930193936 anticarin Natural products 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006400 anxiety behaviour Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 230000008335 axon cargo transport Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- HGXSLPIXNPASGZ-UHFFFAOYSA-N chembl584991 Chemical compound NC1=NON=C1C(=NO)NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 HGXSLPIXNPASGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006720 chronic neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011220 combination immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000025688 early-onset autosomal dominant Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010047482 ectoATPase Proteins 0.000 description 1
- 230000002888 effect on disease Effects 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 210000004783 epithelial tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 230000004313 glare Effects 0.000 description 1
- 230000007277 glial cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 210000001362 glutamatergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000001339 gustatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000001661 hippocampal ca3 region Anatomy 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000652 homosexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007412 host metabolism Effects 0.000 description 1
- 102000046783 human APP Human genes 0.000 description 1
- 102000043559 human ICAM1 Human genes 0.000 description 1
- 102000049480 human MASTL Human genes 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 229950009034 indoximod Drugs 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000013469 light sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007108 local immune response Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 229940035036 multi-peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000027881 multiple personality disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- ICOKMZZMQHZKGX-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-phenoxy-7h-purin-6-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CCCCC1NC1=NC(OC=2C=CC=CC=2)=NC2=C1NC=N2.C1CCCCC1NC1=NC(OC=2C=CC=CC=2)=NC2=C1NC=N2 ICOKMZZMQHZKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 210000002501 natural regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007991 neuronal integrity Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000005156 neurotropism Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000003733 optic disk Anatomy 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- NEGYEDYHPHMHGK-UHFFFAOYSA-N para-methoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)N)C=C1 NEGYEDYHPHMHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121654 pd-l2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000013636 protein dimer Substances 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 230000008433 psychological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 description 1
- 201000007714 retinoschisis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007788 spatial learning performance Effects 0.000 description 1
- BXOCHUWSGYYSFW-HVWOQQCMSA-N spilanthol Chemical compound C\C=C\C=C/CC\C=C\C(=O)NCC(C)C BXOCHUWSGYYSFW-HVWOQQCMSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000002717 stereotactic radiation Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 230000007470 synaptic degeneration Effects 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126625 tavolimab Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229950000564 tozadenant Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010472 type I IFN response Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 201000010371 vitreoretinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Manipulator (AREA)
Abstract
Description
本発明は、概して、循環中の全身免疫抑制のレベルを一過性に低下させることによって、中枢神経系(CNS)の疾患、障害、状態または損傷を処置するための方法および組成物に関する。
1つの態様において、本発明は、自己免疫性神経炎症性疾患の再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を含まないCNSの疾患、障害、状態または損傷の処置において使用するための、個体における全身免疫抑制のレベルの低下を引き起こす活性な作用物質を含む薬学的組成物を提供し、ここで、前記薬学的組成物は、少なくとも2コースの治療を含む投与レジメンによる投与のための薬学的組成物であり、治療の各コースは、処置セッションに続く非処置のインターバルセッションを順に含む。
1.中枢神経系の疾患、障害、状態または傷害の処置を必要とする個体に対してそれらを処置する処置する方法であって、その方法は、1つ以上の免疫チェックポイントによって免疫系に課された制限の解除によって全身の免疫抑制レベルの低下を引き起こす活性な作用物質を含む組成物をその個体に投与する工程を含み、その組成物は、少なくとも1コースの治療を含む投与レジメンによって投与され、各コースの治療は、その組成物が個体に投与される処置セッションの後に、組成物が個体に投与されない非処置セッションを順に含み、その非処置期間は、処置セッションより長く;処置セッション中の組成物の投与が、反復投与である場合、非処置期間は、処置セッション中の反復投与間の期間よりも長く;その組成物の投与は、全身の免疫抑制レベルを一過性に低下させ、中枢神経系への免疫細胞の選択的動員を促進する際に脈絡叢入口活性を高め、それにより、その個体を処置する、方法。
2.中枢神経系の疾患、障害、状態または傷害の処置の処置において使用するための、活性な作用物質またはその活性な作用物質を含む薬学的組成物であって、その活性な作用物質は、1つ以上の免疫チェックポイントによって免疫系に課された制限の解除によって全身の免疫抑制レベルの低下を引き起こし、その活性な作用物質または薬学的(pharmaceutica)組成物は、少なくとも1コースの治療を含む投与レジメンによって投与され、各コースの治療は、その組成物が個体に投与される処置セッションの後に、組成物が個体に投与されない非処置セッションを順に含み、その非処置期間は、処置セッションより長く;処置セッション中の組成物の投与が、反復投与である場合、非処置期間は、処置セッション中の反復投与間の期間よりも長く;その組成物の投与は、全身の免疫抑制レベルを一過性に低下させ、中枢神経系への免疫細胞の選択的動員を促進する際に脈絡叢入口活性を高め、それにより、その個体を処置する、活性な作用物質またはその活性な作用物質を含む薬学的組成物。
3.中枢神経系の疾患、障害、状態または傷害の処置における、1つ以上の免疫チェックポイントによって免疫系に課された制限の解除によって全身の免疫抑制レベルの低下を引き起こす活性な作用物質の使用。
4.中枢神経系の疾患、障害、状態または傷害を処置するための薬の製造における、1つ以上の免疫チェックポイントによって免疫系に課された制限の解除によって全身の免疫抑制レベルの低下を引き起こす活性な作用物質の使用。
5.前記活性な作用物質が、抗体、抗体模倣物、アプタマー、小分子、ニーム葉の糖タンパク質、sCTLA−4、サイレンシング分子、OK−432、IL−12と抗CTLA−4との組み合わせ、またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態1に記載の方法、実施形態2に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3もしくは4に記載の使用。
6.前記抗体が、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である、実施形態5に記載の方法、実施形態5に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態5に記載の使用。
7.前記抗体が、二量体、多量体、多重特異性抗体、組換え抗体、キメラ抗体、二機能性抗体、Igレセプターのような細胞に会合した抗体、鎖状抗体、ダイアボディ、ミニボディまたはナノボディである、実施形態5もしくは6に記載の方法、実施形態5もしくは5に記載の活性な作用物質または薬学的組成物、または実施形態5もしくは6に記載の使用。
8.前記抗体が、ヒト抗体またはヒト化抗体である、実施形態5〜7のいずれか1つに記載の方法、実施形態5〜7に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態5〜7のいずれか1つに記載の使用。
9.前記抗体が、アンタゴニスト抗体またはアゴニスト抗体である、実施形態5〜8のいずれか1つに記載の方法、実施形態5〜8に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態5〜8のいずれか1つに記載の使用。
10.前記抗体が、中和抗体である、実施形態5〜9のいずれか1つに記載の方法、実施形態5〜9に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態5〜9のいずれか1つに記載の使用。
11.前記抗体が、完全長の免疫グロブリン分子または免疫学的に活性なフラグメントである、実施形態5〜10のいずれか1つに記載の方法、実施形態5〜10に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態5〜10のいずれか1つに記載の使用。
12.前記免疫学的に活性なフラグメントが、単一ドメイン抗体(sdAb)、一本鎖可変フラグメント(scFv)、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fcフラグメント、Fdフラグメント、Fvフラグメントである、実施形態11に記載の方法、実施形態11に記載の活性な作用物質または薬学的組成物、または実施形態11に記載の使用。
13.前記抗体が、抗PD−1、抗PD−L1、抗PD−L2、抗CTLA−4、抗CD80、抗CD86、抗B7RP1、抗B7−H3、抗B7−H4、抗B7−H7、抗BTLA、抗HVEM、抗CD−27、抗CD40、抗CD40L、抗CD70、抗CD80、抗CD86、抗CD137、抗CD137L、抗OX40、抗OX40L、抗TIM−3、抗ガレクチン9、抗KIR、抗LAG−3、抗ICOS、抗VISTA、抗STING、抗TIGIT、抗GITRまたはそれらの任意の組み合わせである、実施形態5〜12のいずれか1つに記載の方法、実施形態3もしくは4に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態4〜11のいずれか1つに記載の使用。
14.前記抗体模倣物が、アフィボディ分子、アフィリン、アフィマー、アフィチン、アルファボディ、アンチカリン、アビマー、DARPin、フィノマー、Kunitzドメインペプチドまたはモノボディである、実施形態5に記載の方法、実施形態5に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態5に記載の使用。
15.前記アプタマーが、DNAアプタマー、RNAアプタマー、XNAアプタマーまたはペプチドアプタマーである、実施形態5に記載の方法、実施形態5に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態4に記載の使用。
16.前記小分子が、p300インヒビター、スニチニブ、ポリオキソメタレート−1、α,β−メチレンアデノシン5’−二リン酸、三酸化ヒ素、GX15−070、レチノイン酸アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、アデノシンレセプターアンタゴニスト、アデノシンA1レセプターアンタゴニスト;アデノシンA2aレセプター、アデノシンA2bレセプターアンタゴニスト、A3レセプターアンタゴニスト、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼのアンタゴニストまたはHIF−1制御因子である、実施形態5に記載の方法、実施形態5に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態5に記載の使用。
17.前記処置セッション中の前記組成物の投与が、単回投与である、実施形態1〜16のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜16のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜16のいずれか1つに記載の使用。
18.前記処置セッション中の前記組成物の投与が、反復投与である、実施形態1〜16のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜16のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜16のいずれか1つに記載の使用。
19.前記反復投与が、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回または6日に1回、行われる、実施形態18に記載の方法、実施形態18に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態18に記載の使用。
20.前記反復投与が、1週間に1回または2週間に1回、3週間に1回または4週間に1回、行われる、実施形態18に記載の方法、実施形態18に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態18に記載の使用。
21.前記処置セッションが、1日間〜4週間である、実施形態1〜20のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜20のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜20のいずれか1つに記載の使用。
22.前記処置セッションが、3日間〜4週間である、実施形態21に記載の方法、実施形態21に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態21に記載の使用。
23.前記処置セッションが、1週間〜4週間である、実施形態22に記載の方法、実施形態22に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態22に記載の使用。
24.前記非処置期間が、1週間〜6ヶ月間である、実施形態1〜23のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜23のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜23のいずれか1つに記載の使用。
25.前記非処置期間が、2週間〜6ヶ月間である、実施形態24に記載の方法、実施形態24に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態24に記載の使用。
26.前記非処置期間が、3週間〜6ヶ月間である、実施形態25に記載の方法、実施形態25に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態25に記載の使用。
27.前記非処置期間が、1ヶ月間〜3ヶ月間である、実施形態26に記載の方法、実施形態26に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態26に記載の使用。
28.前記非処置期間が、1ヶ月間〜2ヶ月間である、実施形態27に記載の方法、実施形態27に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態27に記載の使用。
29.前記全身の免疫抑制レベルの一過性の低下が、IFNγ産生白血球の全身における存在もしくは活性の増加および/またはIFNγサイトカインの全身における存在もしくは活性の増加を伴う、実施形態1〜28のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜28のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜28のいずれか1つに記載の使用。
30.前記全身の免疫抑制レベルの一過性の低下が、エフェクターT細胞の全身における存在もしくは活性の増加を伴う、実施形態1〜29のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜29のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜29のいずれか1つに記載の使用。
31.前記全身の免疫抑制レベルの一過性の低下が、調節性T細胞の全身における存在もしくは活性の減少および/またはIL−10サイトカインの全身における存在の減少を伴う、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜30のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜30のいずれか1つに記載の使用。
32.前記全身の免疫抑制レベルの一過性の低下が、全身における存在または骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の減少を伴う、実施形態1〜31のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜31のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜31のいずれか1つに記載の使用。
33.前記全身の免疫抑制レベルの一過性の低下が、1つ以上の免疫チェックポイントによって免疫系に課された制限の解除によって生じる、実施形態1〜32のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜32のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜32のいずれか1つに記載の使用。
34.前記組成物の投与が、前記1つ以上の免疫チェックポイントを遮断し、それによって、前記全身の免疫抑制レベルの一過性の低下を引き起こす、実施形態33に記載の方法、実施形態33に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態33に記載の使用。
35.前記1つ以上の免疫チェックポイントが、PD−1−PD−L1、PD−1−PD−L2、CD28−CD80、CD28−CD86、CTLA−4−CD80、CTLA−4−CD86、ICOS−B7RP1、B7H3、B7H4、B7H7、B7−CD28様分子、BTLA−HVEM、KIR−MHCクラスIもしくはII、LAG3−MHCクラスIもしくはII、CD137−CD137L、OX40−OX40L、CD27−CD70、CD40L−CD40、TIM3−GAL9、T細胞活性化のV−ドメインIgサプレッサー(VISTA)、インターフェロン遺伝子の刺激物質(STING)、T細胞免疫グロブリンおよび免疫受容抑制性チロシンモチーフドメイン(TIGIT)、糖質コルチコイド誘発性腫瘍壊死因子レセプター関連タンパク質(GITR)、A2aR−アデノシン、またはインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)−L−トリプトファンを含む、実施形態34に記載の方法、実施形態34に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態34に記載の使用。
36.前記処置セッション中の前記組成物の投与が、少なくともIFNγ産生白血球および/またはIFNγサイトカインの全身における存在または活性が基準より高くなるまで維持され、基準より高くなった時点でその投与は停止され、前記非処置期間が、IFNγ産生白血球および/またはIFNγサイトカインの全身における存在または活性が基準より高い限り維持され、その基準は、a)投与前の前記個体から得られた最新の血液サンプルにおいて測定されたIFNγ産生白血球および/またはIFNγサイトカインの全身における存在または活性のレベル;またはb)中枢神経系の疾患、障害、状態または傷害に苦しんでいる個体の集団に特徴的なIFNγ産生白血球および/またはIFNγサイトカインの全身における存在または活性のレベルを含む、実施形態1〜35のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜35のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜35のいずれか1つに記載の使用。
37.可溶性アミロイドベータペプチドの脳内レベルが、前記個体において低下し、脳内のアミロイドベータ(Aβ)プラーク量が、その個体において減少するかまたは取り除かれ、海馬グリオーシスが、その個体において低減し、炎症促進性サイトカインの脳内レベルが、その個体において低下し、脳の炎症が、その個体において低減し、かつ/または認知機能が、その個体において改善される、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜36のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜36のいずれか1つに記載の使用。
38.前記改善された認知機能が、学習、記憶、心象の創造、可塑性、思考、自覚、推理、空間能力、発話および言語技能、言語習得、判断注意の能力またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態37に記載の方法、実施形態37に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態37に記載の使用。
39.前記免疫細胞が、単球、マクロファージまたはT細胞を含む、実施形態1〜38のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜38のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜38のいずれか1つに記載の使用。
40.前記T細胞が、調節性T細胞を含む、実施形態39に記載の方法、実施形態39に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態39に記載の使用。
41.前記中枢神経系の疾患、障害、状態または傷害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病 ハンチントン病、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、前部虚血性視神経症、緑内障、ブドウ膜炎、うつ病、外傷関連ストレス障害または外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レヴィー小体型認知症、軽度認識障害、後部皮質萎縮症、原発性進行性失語または進行性核上性麻痺である、実施形態1〜40のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜40のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜40のいずれか1つに記載の使用。
42.前記中枢神経系の疾患、障害、状態または傷害が、タウオパチーである、実施形態1〜40のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜40のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態1〜40のいずれか1つに記載の使用。
43.前記タウオパチーが、アルツハイマー病、嗜銀顆粒性疾患、慢性外傷性脳障害、大脳皮質基底核変性症、拳闘家認知症、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ハラーフォルデン・シュパッツ病、ハンチントン病、神経節膠腫、神経節細胞腫、球状グリア細胞タウオパチー、鉛脳障害、リポフスチン沈着症、リティコ・ボディグ病(グアムのパーキンソン・認知症複合)、髄膜血管腫症、17番染色体に連鎖するパーキンソニズム疾患、ピック病、以前は神経原線維変化型認知症(NFT−認知症)として知られていた原発性加齢性タウオパチー(PART)、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎または結節性硬化症である、実施形態42に記載の方法、実施形態42に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態42に記載の使用。
44.前記中枢神経系の疾患、障害、状態または傷害が、網膜変性障害である、実施形態1〜40のいずれか1つに記載の方法、実施形態2〜40のいずれか1つに記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態3〜40のいずれか1つに記載の使用。
45.前記網膜変性障害が、滲出型(wet)加齢黄斑変性症、非滲出型(dry)加齢黄斑変性症、網膜色素変性症、コロイデレミア、錐体桿体網膜ジストロフィー、脳回転状萎縮、若年性網膜分離症、卵黄様黄斑ジストロフィー(ベスト病)、無βリポタンパク質血症(バッセン・コーンツヴァイク病)、バルデー・ビートル症候群、青錐体単色症、優性ドルーゼン、ゴールドマン・ファーブル硝子体網膜性ジストロフィー(S錐体増強症候群)、カーンズ・セイヤー症候群、ローレンス・ムーン症候群、レーバー先天性黒内障、レーバーレフサム病、小口病、乳頭周囲(中心周囲)脈絡膜ジストロフィー、色素パターンジストロフィー、ソースビー黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、スティックラー症候群、アッシャー症候群またはワーグナー硝子体網膜性ジストロフィーである、実施形態44に記載の方法、実施形態44に記載の活性な作用物質もしくは薬学的組成物、または実施形態44に記載の使用。
(材料および方法)
家族性AD変異型のヒトAPP(Swedish変異、K670N/M671L;Florida変異、I716V;およびLondon変異、V717I)およびPS1(M146L/L286V)導入遺伝子をニューロン特異的マウスThy−1プロモーター(Oakley et al,2006)の転写制御下で共過剰発現する5XFADトランスジェニックマウス(Tg6799)、ならびにADダブルトランスジェニックB6.Cg−Tg(APPswe、PSEN1dE9)85Dbo/Jマウス(Borchelt et al,1997)をThe Jackson Laboratoryから購入した。先に記載されたように(Oakley et al,2006)、テイルDNAのPCR解析によって、ジェノタイピングを行った。ヘテロ接合性変異cx3cr1GFP/+マウス(Jung et al,2000)(CX3CR1ケモカインレセプターの対立遺伝子の1つがGFPをコードする遺伝子で置換されたB6.129P−cx3cr1tm1Litt/J)をBMキメラのドナーとして使用した。Foxp3+Tregの条件的枯渇を可能にするために、Foxp3.LuciDTRマウス(Suffner et al,2010)を5XFADマウスと交配させた。Animal Breeding Center of the Weizmann Institute of Scienceが動物を飼育し、維持した。本明細書中で詳述されるすべての実験が、Weizmann Institute of ScienceのInstitutional Animal Care and Use Committee(IACUC)によって策定された規則に従った。
海馬の歯状回(DG)の全RNAを、TRI試薬(Molecular Research Center)を用いて抽出し、RNeasy Kit(Qiagen)を用いて溶解産物から精製した。脈絡叢の全RNAを、RNA MicroPrep Kit(Zymo Research)を用いて抽出した。High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Applied Biosystems)を用いて、mRNA(1μg)をcDNAに変換した。特定のmRNAの発現を、蛍光ベースの定量的リアルタイムPCR(RT−qPCR)を用いてアッセイした。RT−qPCR反応は、Fast−SYBR PCR Master Mix(Applied Biosystems)を用いて行った。定量反応は、検量線法を用いて各サンプルに対して3つ組で行った。ペプチジルプロリルイソメラーゼA(ppia)を参照(ハウスキーピング)遺伝子として選択した。増幅サイクルは、95℃5秒、60℃20秒および72℃15秒であった。アッセイの終わりに、融解曲線を構築することにより、その反応の特異性を評価した。ifn−γおよびppia遺伝子の解析のために、cDNAを、製造者のプロトコル(PreAmp Master Mix Kit;Applied Biosystems)に従って、非ランダムPCRプライマーを用いて14PCRサイクルで事前に増幅することによって、その後のリアルタイムPCR解析の感度を高めた。mRNA発現を、製造者の指示書(Applied Biosystems)に従って、TaqMan RT−qPCRを用いて測定した。すべてのRT−qPCR反応を、StepOneソフトウェアV2.2.2(Applied Biosystems)を用いて行い、解析した。以下のTaqMan Assays−on−DemandTMプローブを使用した:Mm02342430_g1(ppia)およびMm01168134_m1(ifn−γ)。
forward 5’−AGCATACAGGTCCTGGCATCTTGT−3’(配列番号33)および
reverse 5’−CAAAGACCACATGCTTGCCATCCA−3’(配列番号34);
forward 5’−AGATCACATTCACGGTGCTGGCTA−3’(配列番号35)および
reverse 5’−AGCTTTGGGATGGTAGCTGGAAGA−3’(配列番号36);
forward 5’−TGTGAAGGGATTAACGAGGCTGGA−3’(配列番号37)および
reverse 5’−CCATGTTTCGGGCACATTTCCACA−3’(配列番号38);
forward 5’−AACTGCATCCATATCGATGAC−3’(配列番号39)および
reverse 5’−GTGGCAATGATCTCAACAC−3’(配列番号40);
forward 5’−CATCCACGTGTTGGCTCA−3’(配列番号41)および
reverse 5’−GATCATCTTGCTGGTGAATGAGT−3’(配列番号42);
forward 5’−GCCTCTTCTCATTCCTGCTT−3’(配列番号43)
reverse CTCCTCCACTTGGTGGTTTG−3’(配列番号44);
forward 5’−CCAAAAGATGAAGGGCTGCTT−3’(配列番号45)および
reverse 5’−TGCTGCTGCGAGATTTGAAG−3’(配列番号46);
forward 5’−GAAGTTCAACATCAAGAGCA−3’(配列番号47)および
reverse 5’−CATAGTCCCTTTGGTCCAG−3’(配列番号48);
forward 5’−TGAATTCCCTGGGTGAGAAGCTGA−3’(配列番号49)および
reverse 5’−TGGCCTTGTAGACACCTTGGTCTT−3’(配列番号50);
forward 5’−AATTGCTGCCTTCGCCCTCTTTAC−3’(配列番号51)および
reverse 5’−TGTACAGGCTGAGGACTTTGGTGT−3’(配列番号52);
forward 5’−CCGGACCAGAGACCCTTTG(配列番号53)および
reverse 5’−CCTGTGGGCTTGTTGAAGTAAAA−3’(配列番号54);
forward 5’−GATGCTCAGCAGTCAAGTGCCTTT−3’(配列番号55)および
reverse 5’−GACATGTTTGCGGCATCCAGGTAA−3’(配列番号56);
パラフィン包埋切片にしたマウス(6μm厚)およびヒト(10μm厚)脳において、組織の処理および免疫組織化学を行った。ヒトICAM−1染色の場合、1次マウス抗ICAM(1:20 Abcam;ab2213)抗体を使用した。スライドを、3%H2O2とともに10分間インキュベートし、2次ビオチンコンジュゲート抗マウス抗体を使用した後、Vectastain ABCキット(Vector Laboratories)を用いてビオチン/アビジン増幅を行った。続いて、3,3’−ジアミノベンジジン(DAB基質)(Zytomedキット)を適用し;スライドを脱水し、キシレンベースのマウント液を用いてマウントした。組織染色の場合、マウスをPBSで経心的に灌流した後、組織切除および固定を行った。解剖顕微鏡(Stemi DV4;Zeiss)下で、脳の側脳室、第3脳室および第4脳室からCP組織を単離した。ホールマウントCP染色の場合、組織を2.5%パラホルムアルデヒド(PFA)で4℃にて1時間固定し、続いて、0.05%アジ化ナトリウムを含むPBSに移した。染色の前に、解剖した組織をPBSで洗浄し、室温で1時間ブロッキングした(20%ウマ血清、0.3%Triton X−100およびPBS)。1次抗体(2%ウマ血清および0.3%Triton X−100を含むPBS中)または二次抗体によるホールマウント染色を室温で1時間行った。各工程の後、PBSで3回洗浄した。組織をスライドに載せ、Immu−mount(9990402、Thermo Scientific製)を用いてマウントし、カバーガラスで覆った。切片にした脳の染色の場合、先に記載されたような(Baruch et al,2013;Kunis et al,2013)2つの異なる組織調製プロトコル(パラフィン包埋切片またはミクロトームで切片にした浮遊切片)を適用した。以下の1次抗体を使用した:マウス抗Aβ(1:300,Covance,#SIG−39320);ウサギ抗GFP(1:100,MBL,#598);ラット抗CD68(1:300,eBioscience,#14−0681);ラット抗ICAM−1(1:200,Abcam,#AB2213);ヤギ抗GFP(1:100,Abcam,#ab6658);ウサギ抗IBA−1(1:300,Wako,#019−19741);ヤギ抗IL−10(1:20,R&D systems,#AF519);ラット抗Foxp3(1:20,eBioscience,#13−5773−80);ウサギ抗CD3(1:500,Dako,#IS503);;マウス抗ZO−1、マウス抗E−カヘドリン(Cahedrin)およびウサギ抗クローディン−1(すべて1:100,Invitrogen,#33−9100,#33−4000,#51−9000);ウサギ抗GFAP(1:200,Dako,#Z0334)。二次抗体には、Cy2/Cy3/Cy5コンジュゲートロバ抗マウス/ヤギ/ウサギ/ラット抗体(1:200;すべてJackson Immunoresearch製)が含まれた。スライドをHoechst核染色(1:4000;Invitrogen Probes)に1分間曝露した。免疫染色手順では、2つのネガティブコントロールを日常的に使用し、アイソタイプコントロール抗体で染色した後、二次抗体で染色するか、または二次抗体のみで染色した。Foxp3細胞内染色の場合、パラフィン包埋スライドからの抗原回復を、Retreivagen Kit(#550524,#550527;BD PharmingenTM)を用いて行った。顕微鏡解析は、蛍光顕微鏡(E800;Nikon)またはレーザー走査型共焦点顕微鏡(Carl Zeiss,Inc.)を用いて行った。蛍光顕微鏡には、デジタルカメラ(DXM 1200F;Nikon)、および20×NA0.50または40×NA0.75対物レンズ(Plan Fluor;Nikon)が備え付けられていた。共焦点顕微鏡には、LSM510レーザー走査能(3つのレーザー:Ar488、HeNe543およびHeNe633)が備わっていた。後固定した組織に対して、取得ソフトウェア(NIS−Elements,F3[Nikon]またはLSM[Carl Zeiss,Inc.])を用いて、記録を行った。染色強度の定量の場合、細胞およびバックグラウンドの全染色を、ImageJソフトウェア(NIH)を用いて測定し、特定の染色の強度を、先に記載されたように(Burgess et al,2010)計算した。Photoshop CS6 13.0(Adobe)を用いて像を切り取り、マージし、最適化し、Illustrator CS5 15.1(Adobe)を用いて並べた。
若年および高齢の死後の非CNS疾患個体ならびにAD患者のヒト脳切片を、適切な同意および倫理委員会の承認(TW220)を得て、Oxford Brain Bank(かつてはThomas Willis Oxford Brain Collection(TWOBC)として知られた)から入手した。これらの切片が関わる実験は、Weizmann Institute of Science Bioethics Committeeによって承認された。
マウスをPBSで経心的に灌流し、組織を先に記載されたように(Baruch et al,2013)処理した。脳を解剖し、解剖顕微鏡(Stemi DV4;Zeiss)下にてPBS中で種々の脳領域を取り出し、gentleMACSTM分離機(dissociator)(Miltenyi Biotec)を用いて組織を分離させた。脈絡叢組織を、脳の側脳室、第3脳室および第4脳室から単離し、400U/mlコラゲナーゼIV型(Worthington Biochemical Corporation)を含むPBS(Ca2+/Mg2+を含む)中、37℃で45分間インキュベートし、次いで、手作業でピペッティングすることによってホモゲナイズした。脾臓をシリンジのプランジャーですりつぶし、ACK(塩化アンモニウムカリウム)溶解緩衝液で処理して、赤血球を除去した。すべての場合において、製造者のプロトコルに従ってサンプルを染色した。すべてのサンプルを70μmナイロンメッシュで濾過し、抗Fc CD16/32(1:100;BD Biosciences)でブロッキングした。IFN−γの細胞内染色の場合、細胞をパラ−メトキシアンフェタミン(10ng/ml;Sigma−Aldrich)およびイオノマイシン(250ng/ml;Sigma−Aldrich)とともに6時間インキュベートし、最後の4時間にわたって、ブレフェルジン−A(10μg/ml;Sigma−Aldrich)を加えた。サイトカインの細胞内標識を、BD Cytofix/CytopermTMPlus固定/透過処理キット(cat.no.555028)を用いて行った。Treg染色の場合、eBioscience FoxP3染色緩衝液セット(cat.no.00−5523−00)を使用した。以下の蛍光色素で標識されたモノクローナル抗体を、BD Pharmingen、BioLegend、R&D SystemsまたはeBiosciencesから購入し、製造者のプロトコルに従って使用した:PEまたはAlexa Fluor 450コンジュゲート抗CD4;PEコンジュゲート抗CD25;PerCP−Cy5.5コンジュゲート抗CD45;FITCコンジュゲート抗TCRβ;APCコンジュゲート抗IFN−γ;APCコンジュゲート抗FoxP3;Brilliant−violetコンジュゲート抗CD45。細胞を、FlowJoソフトウェアを用いてLSRII血球計算器(BD Biosciences)において解析した。各実験において、各組織に対する妥当なネガティブコントロール群、ポジティブコントロールおよび単一染色サンプルを用いて、目的の集団を特定し、他の集団を排除した。
BMキメラを、先に記載されたように(Shechter et al,2009;Shechter et al,2013)調製した。手短に言えば、同性のレシピエントマウスを、頭部を遮蔽しながら致死性の全身照射(950rad)にさらした(Shechter et al,2009)。次いで、それらのマウスの静脈内に、CX3CR1GFP/+ドナー由来の5×106個のBM細胞を注射した。BM移植後、マウスを8〜10週間放置することにより、造血系の再構成を可能にした後、実験で使用した。血液サンプルのFACS解析によって、キメラ化のパーセンテージを、循環単球(CD11b+)のうちのGFP発現細胞のパーセンテージに従って測定した。この頭部遮蔽モデルでは、60%のキメラ化の平均値が達成され、CNSに浸潤するGFP+骨髄性細胞が、単球由来のマクロファージであってミクログリアではないCD45high/CD11bhigh(Shechter et al,2013)であると立証された。
プール(直径1.1m)内の水面の1.5cm下に配置された隠れたプラットフォームを探す方法を習得させるために、マウスに、4日連続して、1日あたり3回の試行を行わせた。水の温度は、21〜22℃で維持した。水を粉乳で不透明にした。試験室内において、水没したプラットフォームの位置の特定を助けるためにマウスにとって利用可能な手がかりは遠位の視覚的形状および物体だけであった。逃避潜時、すなわち、プラットフォームを探してその上に上がるのに要した時間を最大60秒間、記録した。各マウスをプラットフォーム上に15秒間とどまらせ、次いで、迷路から取り出してホームケージに戻した。マウスが、60秒以内にプラットフォームを探せなかった場合、そのマウスを手作業でプラットフォーム上に置き、15秒後にホームケージに戻した。各マウスに対する試行の間のインターバルは、10分間であった。5日目に、プラットフォームを除去し、マウスに、利用可能な逃避場所なしで60秒間続く1回の試行を行わせた。6および7日目に、プラットフォームを、元の訓練の四半分と反対の四半分に置き、1日あたり3セッションでマウスを再訓練した。Etho Vision V7.1自動追跡システム(Noldus Information Technology)を用いて、データを記録した。統計解析を、分散分析(ANOVA)およびボンフェローニのpost−hocテストを用いて行った。すべてのMWM試験を、消灯期の間の午前10時〜午後5時に行った。
先に詳細に記載された(Alamed et al,2006)放射状アーム水迷路(RAWM)を用いることにより、空間学習および空間記憶を試験した。簡潔には、6本のステンレス鋼挿入物をタンク内に置き、中央の開けた領域から放射状に伸びる6本の水泳アームを形成させた。逃避プラットフォームを、1本のアーム(ゴールアーム)の末端の、直径1.1mのプール内の水面の1.5cm下に配置した。水の温度を21〜22℃で維持した。水を粉乳で不透明にした。試験室内において、水没したプラットフォームの位置の特定を助けるためにマウスにとって利用可能な手がかりは遠位の視覚的形状および物体だけであった。ゴールアームの位置は、所与のマウスにおいて一定のままであった。1日目に、マウスを15回の試行(3時間超、間隔をあける)で訓練し、試行は、見えるプラットフォームと隠れたプラットフォームとを交互に用い、最後の4回の試行は、隠れたプラットフォームだけを用いた。2日目に、隠れたプラットフォームを用いる15回の試行でマウスを訓練した。間違ったアームに進入したとき、または15秒以内にアームの選択をしなかったときは、エラーとしてスコア付けした。各試行におけるマウスのアーム進入エラーの回数または逃避潜時をカウントすることによって、空間学習および空間記憶を測定した。3回連続した試行の訓練ブロックについて、訓練データをエラーまたは逃避潜時の平均値として解析した。
各マウスの皮下に(s.c.)、200μlのPBSに溶解された100μgの総用量のGA(バッチno.P53640;Teva Pharmaceutical Industries,Petah Tiqva,Israel)を注射した。毎週のGAレジメン(Butovsky et al,2006)または毎日のGA投与(図8および図16)に従って、マウスに注射した。各実験に対して示されているように、最後のGA注射の1週間後または処置の1ヶ月後に、マウスを安楽死させた。
ジフテリア毒素(DTx;8ng/g体重;Sigma)を、4日連続して、Foxp3.LuciDTRマウスの腹腔内に(i.p.)毎日注射した(Suffner et al,2010)。DTxの効率を血液および脾臓における免疫細胞のフローサイトメトリー解析によって確認したところ、GFPを発現しているFoxP3+CD4+Treg細胞のほぼ完全な(>99%)枯渇が達成された(図4)。
マウスにおけるp300の阻害を、先の記載(Liu et al,2013)と同様に行った。p300i(C646;Tocris Bioscience)をDMSOに溶解し、1週間にわたって毎日i.p.注射した(8.9mgkg−1d−1、i.p.)。ビヒクルで処置されるマウスにはDMSOを同様に注射した。
マウスへのオールトランスレチノイン酸(ATRA)投与を、先の記載(Walsh et al,2014)と同様に行った。ATRA(Sigma)をDMSOに溶解し、1週間にわたって1日おきにi.p.注射した(8mgkg−1d−1)。ビヒクルで処置されるマウスにはDMSOを同様に注射した。
組織の均質化およびsAβタンパク質の抽出を、先に記載されたように(Schmidt et al,2005)行った。簡潔には、大脳実質を解剖し、急凍し、ホモゲナイズするまで−80℃で維持した。タンパク質をサンプルから連続的に抽出することにより、異なる溶解度のタンパク質を含む別個の画分を得た。サンプルを、250mMのスクロース、20mMのTris塩基、1mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)および1mMのエチレングリコール四酢酸(pH7.4)を含む10体積の氷冷組織均質化緩衝液中で、Dounceホモジナイザーにおいてすりガラス乳棒を用いてホモゲナイズした。6ストロークの後、ホモジネートを100mM NaCl溶液中の0.4%ジエチルアミン(DEA)と1:1混合した後、さらに6ストローク行い、次いで、4℃にて135,000gで45分間遠心した。上清(細胞外およびサイトゾルのタンパク質を含むDEA可溶性画分)を回収し、10%の0.5M Tris−HCl(pH6.8)で中和した。Aβ1−40およびAβ1−42を、商業的に入手可能なキット(それぞれBiolegend;#SIG−38954および#SIG−38956)を製造者の指示書に従って使用して、可溶性画分から酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によって個別に測定した。
各脳から、目的の領域(歯状回または大脳皮質)全体にわたる4つの異なる所定の深さから、6μmの冠状切片を回収し、マウス1匹あたり8枚の切片を免疫染色した。陽染されたピクセルのヒストグラムベースの区分けを、Image−Pro Plusソフトウェア(Media Cybernetics,Bethesda,MD,USA)を用いて行った。歯状回の領域または皮質V層において、区分けのアルゴリズムを各像に手作業で適用し、全Aβ免疫染色によって占有された領域のパーセンテージを測定した。プラークの数を同じ6μm脳冠状切片から定量し、脳領域1つあたりのプラークの平均数として提示する。定量の前に、切片をコード化して実験群の同一性を隠し、群の同一性について盲検の観察者がプラーク量を定量した。
各実験セットを解析するために用いられた具体的な試験を図の説明文に示す。2群間を比較するために両側スチューデントt検定を用いてデータを解析し、いくつかの群を比較するために1元配置分散分析を使用し、続いて帰無仮説が棄却された後(P<0.05)、群の対ごとの比較のためにNewman−Keulsのpost−hocテストを用いた。行動試験のデータは、2元配置反復測定分散分析を用いて解析し、追跡の対ごとの比較のために、ボンフェローニのpost−hocテストを用いた。サンプルサイズは、文献および過去の経験に基づいて適切な統計的検出力によって選択し、マウスを齢、性別および遺伝子型に従って実験群に割り当てた。研究者は、実験中および結果の評価中、群の同一性について盲検であった。すべての選択規準および除外規準は、IACUCガイドラインに従って予め決められていた。結果は、平均値±s.e.m.として示される。グラフにおいて、y軸のエラーバーは、s.e.m.を表す。統計的計算は、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software,San Diego,CA)を用いて行った。
実施例1.ADのマウスモデルにおける疾患進行に沿った脈絡叢(CP)ゲートウェイ活性(gateway activity)
実施例2.Treg媒介性全身免疫抑制とCPゲートウェイ活性とADの病態との間の機能的関係性
実施例3.コポリマ−1の毎週投与は、Treg媒介性の全身免疫抑制を減少させ、CPゲートウェイ活性を改善し、ADの病態を緩和する。
実施例4.小分子ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤を用いたTreg活性の干渉
実施例5.アルツハイマー病におけるPD−1免疫チェックポイント遮断の治療的可能性
投与量および投与頻度の影響を調べるために、雌5XFAD ADトランスジェニックマウス(6ヶ月の平均コホート齢)を、抗PD−1特異的抗体(IgG2a抗マウスPD−1)またはIgGコントロール(ラットIgG2a)で処置した。抗PD−1で処置されたマウスには、実験の1日目に500ugの抗体の注射を1回行うか、または250ugの注射を2回、注射の間に3日間のインターバルを空けて行った。同齢の野生型(WT)マウスをさらなるコントロール群として用いた。抗PD−1で処置された5XFADマウス(1回の注射(n=7)または2回の注射(n=11))、IgG2aで処置された5XFADマウス(n=10)およびWT(n=14)コントロールの空間学習および空間記憶の成績に対する処置の効果を、7月齢において放射状アーム水迷路(RAWM)タスクを用いて評価した(図14)。黒矢印は、処置の時点を示し、イラストは、認知試験の時点を示している。反復測定の結果を、2元配置分散分析およびダネットの事後検定を用いて解析した。エラーバーは、平均値±s.e.m.を表している;*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001、抗PD−1処置(1回の注射)対IgG処置コントロール。処置(3日間のインターバルを含む2回のi.p.注射)の1ヶ月後に、抗PD1で処置されたAD−Tgマウスは、IgGで処置されたまたは処置されていない同齢のコントロールと比べて、認知機能の有意な改善を示し、同齢のWTマウスと同様の認知レベルに達した(図14)。
実施例6.アルツハイマー病におけるTIM−3免疫チェックポイント遮断の治療的可能性
実施例7.アルツハイマー病におけるPD−L1免疫チェックポイント遮断の治療的可能性および抗PD−1処置との比較
実施例8.アルツハイマー病における免疫チェックポイント遮断の治療的可能性
実施例9.アルツハイマー病におけるCTLA−4免疫チェックポイント遮断との併用でのPD−1の治療的可能性
実施例10.PTSD病態における免疫チェックポイント遮断アプローチの治療的可能性
実施例11.パーキンソン病の病態における免疫チェックポイント遮断アプローチの治療的可能性
実施例12.ハンチントン病の病態におけるCTLA−4と組み合わせたPD−1の免疫チェックポイント遮断の治療的可能性
実施例13.萎縮性側索硬化症の病態における免疫チェックポイント遮断アプローチの治療的可能性
実施例14.最小および最大用量範囲を決定する用量効果実験ならびに処置レジメンおよびその持続性の治療効果を明らかにする実験
実施例16.RCSラットの硝子体に直接、抗PD−1モノクローナル抗体を局所投与すると網膜変性が減弱する
実施例17.PD−1またはPD−L1モノクローナル抗体の硝子体内注射による局所的なPD−1の遮断は網膜変性を減弱する
実施例18.タウの病態のマウスモデルにおけるPD−1/PD−L1経路の標的化は脳実質への単球由来マクロファージの動員を増強する
実施例19.タウの病態のマウスモデルにおけるPD−1/PD−L1軸の遮断は認知障害および大脳の病態を緩和する
実施例20.PD−1の遮断は5XFADマウスにおいて海馬の神経発生を増強する
実施例21.PD−1遮断は5XFADマウスにおいて海馬のシナプス可塑性を高める
実施例22.PD−1の遮断は5XFADマウスの鉤状回におけるニューロンの喪失を減少させる
Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole G M, Cooper N R, Eikelenboom P, Emmerling M, Fiebich B L, Finch C E, Frautschy S, Griffin W S, Hampel H, Hull M, Landreth G, Lue L, Mrak R, Mackenzie I R, McGeer P L, O'Banion M K, Pachter J, Pasinetti G, Plata-Salaman C, Rogers J, Rydel R, Shen Y, Streit W, Strohmeyer R, Tooyoma I, Van Muiswinkel F L, Veerhuis R, Walker D, Webster S, Wegrzyniak B, Wenk G, Wyss-Coray T (2000) Inflammation and Alzheimer's disease.Neurobiology of aging21: 383-421
Alamed J, Wilcock D M, Diamond D M, Gordon M N, Morgan D (2006) Two-day radial-arm water maze learning and memory task; robust resolution of amyloid-related memory deficits in transgenic mice.Nature protocols 1: 1671-1679
Bai A, Lu N, Guo Y, Liu Z, Chen J, Peng Z (2009) All-trans retinoic acid down-regulates inflammatory responses by shifting the Treg/Th17 profile in human ulcerative and murine colitis.Journal of leukocyte biology 86: 959-969
Baruch K, Deczkowska A, David E, Castellano J M, Miller O, Kertser A, Berkutzki T, Barnett-Itzhaki Z, Bezalel D, Wyss-Coray T, Amit I, Schwartz M (2014) Aging. Aging-induced type I interferon response at the choroid plexus negatively affects brain function.Science 346: 89-93
Baruch K, Kertser A, Porat Z, Schwartz M (2015) Cerebral nitric oxide represses choroid plexus NFkappaB-dependent gateway activity for leukocyte trafficking.The EMBO journal
Baruch K, Ron-Harel N, Gal H, Deczkowska A, Shifrut E, Ndifon W, Mirlas-Neisberg N, Cardon M, Vaknin I, Cahalon L, Berkutzki T, Mattson M P, Gomez-Pinilla F, Friedman N, Schwartz M (2013) CNS-specific immunity at the choroid plexus shifts toward destructive Th2 inflammation in brain aging. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110: 2264-2269
Baruch, A. Deczkowska, N. Rosenzweig, A. Tsitsou-Kampeli, A. M. Sharif, O. Matcovitch-Natan, A. Kertser, E. David, I. Amit, M. Schwartz (2016) PD-1 immune checkpoint blockade reduces pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer’s disease, Nat. Med. 22, 135-137
Borchelt D R, Ratovitski T, van Lare J, Lee M K, Gonzales V, Jenkins N A, Copeland N G, Price D L, Sisodia S S (1997) Accelerated amyloid deposition in the brains of transgenic mice coexpressing mutant presenilin 1 and amyloid precursor proteins.Neuron 19: 939-945
Bos P D, Rudensky A Y (2012) Treg cells in cancer: a case of multiple personality disorder.Science translational medicine 4: 164fs144
Bowers E M, Yan G, Mukherjee C, Orry A, Wang L, Holbert M A, Crump N T, Hazzalin C A, Liszczak G, Yuan H, Larocca C, Saldanha S A, Abagyan R, Sun Y, Meyers D J, Marmorstein R, Mahadevan L C, Alani R M, Cole P A (2010) Virtual ligand screening of the p300/CBP histone acetyltransferase: identification of a selective small molecule inhibitor.Chemistry & biology 17: 471-482
Breitner J C, Haneuse S J, Walker R, Dublin S, Crane P K, Gray S L, Larson E B (2009) Risk of dementia and AD with prior exposure to NSAIDs in an elderly community-based cohort.Neurology 72: 1899-1905
Brestoff J R, Artis D (2013) Commensal bacteria at the interface of host metabolism and the immune system.Nature immunology 14: 676-684
Burgess A, Vigneron S, Brioudes E, Labbe J C, Lorca T, Castro A (2010) Loss of human Greatwall results in G2 arrest and multiple mitotic defects due to deregulation of the cyclin B-Cdc2/PP2A balance.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107: 12564-12569
Butovsky O, Koronyo-Hamaoui M, Kunis G, Ophir E, Landa G, Cohen H, Schwartz M (2006) Glatiramer acetate fights against Alzheimer's disease by inducing dendritic-like microglia expressing insulin-like growth factor 1. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103: 11784-11789
Butovsky O, Kunis G, Koronyo-Hamaoui M, Schwartz M (2007) Selective ablation of bone marrow-derived dendritic cells increases amyloid plaques in a mouse Alzheimer's disease model.The European journal of neuroscience 26: 413-416
Chen X, Oppenheim J J (2011) Resolving the identity myth: key markers of functional CD4+FoxP3+ regulatory T cells. International immunopharmacology 11: 1489-1496
Colombo M P, Piconese S (2007) Regulatory-T-cell inhibition versus depletion: the right choice in cancer immunotherapy. Nature reviews Cancer 7: 880-887
Coyne G O, Gulley J L (2014) Adding fuel to the fire: Immunogenic intensification. Human vaccines & immunotherapeutics 10: 3306-3312
Dalotto-Moreno T, Croci D O, Cerliani J P, Martinez-Allo V C, Dergan-Dylon S, Mendez-Huergo S P, Stupirski J C, Mazal D, Osinaga E, Toscano M A, Sundblad V, Rabinovich G A, Salatino M (2013) Targeting galectin-1 overcomes breast cancer-associated immunosuppression and prevents metastatic disease. Cancer research 73: 1107-1117
Duraiswamy J, Freeman G J, Coukos G (2014) Dual blockade of PD-1 and CTLA-4 combined with tumor vaccine effectively restores T-cell rejection function in tumors-response. Cancer research 74: 633-634; discussion 635
Francisco L M, Sage P T, Sharpe A H (2010) The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity.Immunological reviews 236: 219-242
Gabrilovich D I, Nagaraj S (2009) Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nature reviews Immunology 9: 162-174
Galvin K C, Dyck L, Marshall N A, Stefanska A M, Walsh K P, Moran B, Higgins S C, Dungan L S, Mills K H (2013) Blocking retinoic acid receptor-alpha enhances the efficacy of a dendritic cell vaccine against tumours by suppressing the induction of regulatory T cells. Cancer immunology, immunotherapy: CII 62: 1273-1282
Ghiringhelli F, Bruchard M, Chalmin F, Rebe C (2012) Production of adenosine by ectonucleotidases: a key factor in tumor immunoescape. Journal of biomedicine & biotechnology 2012: 473712
Group A R, Lyketsos C G, Breitner J C, Green R C, Martin B K, Meinert C, Piantadosi S, Sabbagh M (2007) Naproxen and celecoxib do not prevent A D in early results from a randomized controlled trial. Neurology 68: 1800-1808
Hardy J, Selkoe D J (2002) The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 297: 353-356
He F, Balling R (2013) The role of regulatory T cells in neurodegenerative diseases. Wiley interdisciplinary reviews Systems biology and medicine 5: 153-180
Hirayama M, Nishikawa H, Nagata Y, Tsuji T, Kato T, Kageyama S, Ueda S, Sugiyama D, Hori S, Sakaguchi S, Ritter G, Old L J, Gnjatic S, Shiku H (2013) Overcoming regulatory T-cell suppression by a lyophilized preparation of Streptococcus pyogenes. European journal of immunology 43: 989-1000
Hong J, Li N, Zhang X, Zheng B, Zhang J Z (2005) Induction of CD4+CD25+ regulatory T cells by copolymer-I through activation of transcription factor Foxp3. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102: 6449-6454
Joller N, Peters A, Anderson A C, Kuchroo V K (2012) Immune checkpoints in central nervous system autoimmunity. Immunological reviews 248: 122-139
Ju Y, Shang X, Liu Z, Zhang J, Li Y, Shen Y, Liu Y, Liu C, Liu B, Xu L, Wang Y, Zhang B, Zou J (2014) The Tim-3/galectin-9 pathway involves in the homeostasis of hepatic Tregs in a mouse model of concanavalin A-induced hepatitis. Molecular immunology 58: 85-91
Jung S, Aliberti J, Graemmel P, Sunshine M J, Kreutzberg G W, Sher A, Littman D R (2000) Analysis of fractalkine receptor CX(3)CR1 function by targeted deletion and green fluorescent protein reporter gene insertion. Molecular and cellular biology 20: 4106-4114
Kim J M, Rasmussen J P, Rudensky A Y (2007) Regulatory T cells prevent catastrophic autoimmunity throughout the lifespan of mice. Nature immunology 8: 191-197
Kim P S, Jochems C, Grenga I, Donahue R N, Tsang K Y, Gulley J L, Schlom J, Farsaci B (2014) Pan-Bcl-2 inhibitor, GX15-070 (obatoclax), decreases human T regulatory lymphocytes while preserving effector T lymphocytes: a rationale for its use in combination immunotherapy. Journal of immunology 192: 2622-2633
Kotsakis A, Harasymczuk M, Schilling B, Georgoulias V, Argiris A, Whiteside T L (2012) Myeloid-derived suppressor cell measurements in fresh and cryopreserved blood samples. Journal of immunological methods 381: 14-22
Kunis G, Baruch K, Miller O, Schwartz M (2015) Immunization with a Myelin-Derived Antigen Activates the Brain's Choroid Plexus for Recruitment of Immunoregulatory Cells to the CNS and Attenuates Disease Progression in a Mouse Model of ALS. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 35: 6381-6393
Kunis G, Baruch K, Rosenzweig N, Kertser A, Miller O, Berkutzki T, Schwartz M (2013) IFN-gamma-dependent activation of the brain's choroid plexus for CNS immune surveillance and repair. Brain: a journal of neurology 136: 3427-3440
Lebow M, Neufeld-Cohen A, Kuperman Y, Tsoory M, Gil S, Chen A (2012) Susceptibility to PTSD-like behavior is mediated by corticotropin-releasing factor receptor type 2 levels in the bed nucleus of the stria terminalis. J Neurosci 32: 6906-6916
Lesokhin A M, Callahan M K, Postow M A, Wolchok J D (2015) On being less tolerant: enhanced cancer immunosurveillance enabled by targeting checkpoints and agonists of T cell activation. Science translational medicine 7: 280sr281
Liu Y, Wang L, Predina J, Han R, Beier U H, Wang L C, Kapoor V, Bhatti T R, Akimova T, Singhal S, Brindle P K, Cole P A, Albelda S M, Hancock W W (2013) Inhibition of p300 impairs Foxp3(+) T regulatory cell function and promotes antitumor immunity. Nature medicine 19: 1173-1177
Marabelle A, Kohrt H, Sagiv-Barfi I, Ajami B, Axtell R C, Zhou G, Rajapaksa R, Green M R, Torchia J, Brody J, Luong R, Rosenblum M D, Steinman L, Levitsky H I, Tse V, Levy R (2013) Depleting tumor-specific Tregs at a single site eradicates disseminated tumors. The Journal of clinical investigation 123: 2447-2463
Mellman I, Coukos G, Dranoff G (2011) Cancer immunotherapy comes of age. Nature 480: 480-489
Michaud J P, Bellavance M A, Prefontaine P, Rivest S (2013) Real-time in vivo imaging reveals the ability of monocytes to clear vascular amyloid beta. Cell reports 5: 646-653
Nishikawa H, Sakaguchi S (2010) Regulatory T cells in tumor immunity. International journal of cancer Journal international du cancer 127: 759-767
Oakley H, Cole S L, Logan S, Maus E, Shao P, Craft J, Guillozet-Bongaarts A, Ohno M, Disterhoft J, Van Eldik L, Berry R, Vassar R (2006) Intraneuronal beta-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer's disease mutations: potential factors in amyloid plaque formation. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 26: 10129-10140
Ohaegbulam K C, Assal A, Lazar-Molnar E, Yao Y, Zang X (2015) Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway. Trends in molecular medicine 21: 24-33
Pardoll D M (2012) The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature reviews Cancer 12: 252-264
Peng W, Liu C, Xu C, Lou Y, Chen J, Yang Y, Yagita H, Overwijk W W, Lizee G, Radvanyi L, Hwu P (2012) PD-1 blockade enhances T-cell migration to tumors by elevating IFN-gamma inducible chemokines. Cancer research 72: 5209-5218
Pere H, Montier Y, Bayry J, Quintin-Colonna F, Merillon N, Dransart E, Badoual C, Gey A, Ravel P, Marcheteau E, Batteux F, Sandoval F, Adotevi O, Chiu C, Garcia S, Tanchot C, Lone Y C, Ferreira L C, Nelson B H, Hanahan D, Fridman W H, Johannes L, Tartour E (2011) A CCR4 antagonist combined with vaccines induces antigen-specific CD8+ T cells and tumor immunity against self antigens. Blood 118: 4853-4862
Postow M A, Callahan M K, Wolchok J D (2015) Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology
Qin A, Wen Z, Zhou Y, Li Y, Li Y, Luo J, Ren T, Xu L (2013) MicroRNA-126 regulates the induction and function of CD4(+) Foxp3(+) regulatory T cells through PI3K/AKT pathway. Journal of cellular and molecular medicine 17: 252-264
Rosenkranz D, Weyer S, Tolosa E, Gaenslen A, Berg D, Leyhe T, Gasser T, Stoltze L (2007) Higher frequency of regulatory T cells in the elderly and increased suppressive activity in neurodegeneration. Journal of neuroimmunology 188: 117-127
Roy S, Barik S, Banerjee S, Bhuniya A, Pal S, Basu P, Biswas J, Goswami S, Chakraborty T, Bose A, Baral R (2013) Neem leaf glycoprotein overcomes indoleamine 2,3 dioxygenase mediated tolerance in dendritic cells by attenuating hyperactive regulatory T cells in cervical cancer stage IIIB patients. Human immunology 74: 1015-1023
Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M (2008) Regulatory T cells and immune tolerance. Cell 133: 775-787
Saresella M, Calabrese E, Marventano I, Piancone F, Gatti A, Calvo M G, Nemni R, Clerici M (2010) PD1 negative and PD1 positive CD4+ T regulatory cells in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's disease JAD 21: 927-938
Schmidt S D, Nixon R A, Mathews P M (2005) ELISA method for measurement of amyloid-beta levels. Methods in molecular biology 299: 279-297
Schreiber R D, Old L J, Smyth M J (2011) Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science 331: 1565-1570
Schwartz M, Baruch K (2014a) Breaking peripheral immune tolerance to CNS antigens in neurodegenerative diseases: boosting autoimmunity to fight-off chronic neuroinflammation. Journal of autoimmunity 54: 8-14
Schwartz M, Baruch K (2014b) The resolution of neuroinflammation in neurodegeneration: leukocyte recruitment via the choroid plexus. The EMBO journal 33: 7-22
Shankar G M, Li S, Mehta T H, Garcia-Munoz A, Shepardson N E, Smith I, Brett F M, Farrell M A, Rowan M J, Lemere C A, Regan C M, Walsh D M, Sabatini B L, Selkoe D J (2008) Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory. Nature medicine 14: 837-842
Shechter R, London A, Varol C, Raposo C, Cusimano M, Yovel G, Rolls A, Mack M, Pluchino S, Martino G, Jung S, Schwartz M (2009) Infiltrating blood-derived macrophages are vital cells playing an anti-inflammatory role in recovery from spinal cord injury in mice. PLoS medicine 6: e1000113
Shechter R, Miller O, Yovel G, Rosenzweig N, London A, Ruckh J, Kim K W, Klein E, Kalchenko V, Bendel P, Lira S A, Jung S, Schwartz M (2013) Recruitment of beneficial M2 macrophages to injured spinal cord is orchestrated by remote brain choroid plexus. Immunity 38: 555-569
Shevchenko I, Karakhanova S, Soltek S, Link J, Bayry J, Werner J, Umansky V, Bazhin A V (2013) Low-dose gemcitabine depletes regulatory T cells and improves survival in the orthotopic Panc02 model of pancreatic cancer. International journal of cancer Journal international du cancer 133: 98-107
Simpson T R, Li F, Montalvo-Ortiz W, Sepulveda M A, Bergerhoff K, Arce F, Roddie C, Henry J Y, Yagita H, Wolchok J D, Peggs K S, Ravetch J V, Allison J P, Quezada S A (2013) Fc-dependent depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti-CTLA-4 therapy against melanoma. The Journal of experimental medicine 210: 1695-1710
Smith P M, Howitt M R, Panikov N, Michaud M, Gallini C A, Bohlooly Y M, Glickman J N, Garrett W S (2013) The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 341: 569-573
Suffner J, Hochweller K, Kuhnle M C, Li X, Kroczek R A, Garbi N, Hammerling G J (2010) Dendritic cells support homeostatic expansion of Foxp3+ regulatory T cells in Foxp3.LuciDTR mice. Journal of immunology 184: 1810-1820
Terme M, Colussi O, Marcheteau E, Tanchot C, Tartour E, Taieb J (2012) Modulation of immunity by antiangiogenic molecules in cancer. Clinical & developmental immunology 2012: 492920
Thomas-Schoemann A, Batteux F, Mongaret C, Nicco C, Chereau C, Annereau M, Dauphin A, Goldwasser F, Weill B, Lemare F, Alexandre J (2012) Arsenic trioxide exerts antitumor activity through regulatory T cell depletion mediated by oxidative stress in a murine model of colon cancer. Journal of immunology 189: 5171-5177
Torres K C, Araujo Pereira P, Lima G S, Bozzi I C, Rezende V B, Bicalho M A, Moraes E N, Miranda D M, Romano-Silva M A (2013) Increased frequency of T cells expressing IL-10 in Alzheimer disease but not in late-onset depression patients. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry 47: 40-45
Vom Berg J, Prokop S, Miller K R, Obst J, Kalin R E, Lopategui-Cabezas I, Wegner A, Mair F, Schipke C G, Peters O, Winter Y, Becher B, Heppner F L (2012) Inhibition of IL-12/IL-23 signaling reduces Alzheimer's disease-like pathology and cognitive decline. Nature medicine 18: 1812-1819
Voo K S, Boyer L, Harline M L, Vien L T, Facchinetti V, Arima K, Kwak L W, Liu Y J (2013) Antibodies targeting human OX40 expand effector T cells and block inducible and natural regulatory T cell function. Journal of immunology 191: 3641-3650
Walsh J T, Zheng J, Smirnov I, Lorenz U, Tung K, Kipnis J (2014) Regulatory T cells in central nervous system injury: a double-edged sword. Journal of immunology 193: 5013-5022
Ward F J, Dahal L N, Wijesekera S K, Abdul-Jawad S K, Kaewarpai T, Xu H, Vickers M A, Barker R N (2013) The soluble isoform of CTLA-4 as a regulator of T-cell responses. European journal of immunology 43: 1274-1285
Weber J S, Kudchadkar R R, Yu B, Gallenstein D, Horak C E, Inzunza H D, Zhao X, Martinez A J, Wang W, Gibney G, Kroeger J, Eysmans C, Sarnaik A A, Chen Y A (2013) Safety, efficacy, and biomarkers of nivolumab with vaccine in ipilimumab-refractory or -naive melanoma. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 31: 4311-4318
Weber M S, Hohlfeld R, Zamvil S S (2007) Mechanism of action of glatiramer acetate in treatment of multiple sclerosis. Neurotherapeutics: the journal of the American Society for Experimental Neuro Therapeutics 4: 647-653
Weiskopf K, Ring A M, Schnorr P J, Volkmer J P, Volkmer A K, Weissman I L, Garcia K C (2013) Improving macrophage responses to therapeutic antibodies by molecular engineering of SIRPalpha variants. Oncoimmunology 2: e25773
Wyss-Coray T, Rogers J (2012) Inflammation in Alzheimer disease-a brief review of the basic science and clinical literature. Cold Spring Harbor perspectives in medicine 2: a006346
Zeng J, See A P, Phallen J, Jackson C M, Belcaid Z, Ruzevick J, Durham N, Meyer C, Harris T J, Albesiano E, Pradilla G, Ford E, Wong J, Hammers H J, Mathios D, Tyler B, Brem H, Tran P T, Pardoll D, Drake C G, Lim M (2013) Anti-PD-1 blockade and stereotactic radiation produce long-term survival in mice with intracranial gliomas. International journal of radiation oncology, biology, physics 86: 343-349
Zhao L, Sun L, Wang H, Ma H, Liu G, Zhao Y (2007) Changes of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells in aged Balb/c mice. Journal of leukocyte biology 81: 1386-1394
Zheng H, Fridkin M, Youdim M (2015) New approaches to treating Alzheimer's disease. Perspectives in medicinal chemistry 7: 1-8
Claims (47)
- タウオパチーの処置において使用するための、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗TIM−3抗体またはそれらの任意の組み合わせを含む薬学的組成物であって、
該薬学的組成物は、少なくとも2コースの治療を含む投与レジメンによって投与され、各コースの治療は、該薬学的組成物が個体に投与される処置セッションの後に、該薬学的組成物が該個体に投与されない非処置期間を順に含み、
該非処置期間は、該処置セッションより長く;
該処置セッション中の該薬学的組成物の投与が、反復投与である場合、該非処置期間は、該処置セッション中の反復投与間の期間よりも長く;
該薬学的組成物の投与は、全身の免疫抑制レベルを一過性に低下させ、中枢神経系への免疫細胞の選択的動員を促進する際に脈絡叢入口活性を高め、それにより、該個体を処置する、薬学的組成物。 - 網膜変性障害の処置において使用するための、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗TIM−3抗体またはそれらの任意の組み合わせを含む薬学的組成物であって、
該薬学的組成物は、少なくとも2コースの治療を含む投与レジメンによって投与され、各コースの治療は、該薬学的組成物が個体に投与される処置セッションの後に、該薬学的組成物が該個体に投与されない非処置期間を順に含み、
該非処置期間は、該処置セッションより長く;
該処置セッション中の該薬学的組成物の投与が、反復投与である場合、該非処置期間は、該処置セッション中の反復投与間の期間よりも長く;
該薬学的組成物の投与は、全身の免疫抑制レベルを一過性に低下させ、中枢神経系への免疫細胞の選択的動員を促進する際に脈絡叢入口活性を高め、それにより、該個体を処置する、薬学的組成物。 - 前記処置セッション中の前記薬学的組成物の投与が、単回投与である、請求項1または請求項2に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記処置セッション中の前記薬学的組成物の投与が、反復投与である、請求項1または請求項2に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記反復投与が、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回または6日に1回行われる、請求項4に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記反復投与が、1週間に1回または2週間に1回、3週間に1回または4週間に1回行われる、請求項4に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記処置セッションが、1日間〜4週間である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記処置セッションが、3日間〜4週間である、請求項7に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記処置セッションが、1週間〜4週間である、請求項8に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記非処置期間が、1週間〜6ヶ月間である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記非処置期間が、2週間〜6ヶ月間である、請求項10に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記非処置期間が、3週間〜6ヶ月間である、請求項11に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記非処置期間が、1ヶ月間〜3ヶ月間である、請求項12に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記非処置期間が、1ヶ月間〜2ヶ月間である、請求項13に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記抗PD−1抗体が、中和抗PD−1抗体であり、前記抗PD−L1抗体が、中和抗PD−L1抗体であり、かつ/または前記抗TIM−3抗体が、中和抗TIM−3抗体である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記抗PD−1抗体が、ヒト中和抗PD−1抗体またはヒト化中和抗PD−1抗体である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記抗PD−L1抗体が、ヒト中和抗PD−L1抗体またはヒト化中和抗PD−L1抗体である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記抗TIM−3抗体が、ヒト中和抗TIM−3抗体またはヒト化中和抗TIM−3抗体である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記全身の免疫抑制レベルの一過性の低下が、IFNγ産生白血球の全身における存在もしくは活性の増加および/またはIFNγサイトカインの全身における存在もしくは活性の増加を伴う、請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記全身の免疫抑制レベルの一過性の低下が、エフェクターT細胞の全身における存在もしくは活性の増加を伴う、請求項1〜19のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記全身の免疫抑制レベルの一過性の低下が、調節性T細胞の全身における存在もしくは活性の減少および/またはIL−10サイトカインの全身における存在の減少を伴う、請求項1〜20のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記全身の免疫抑制レベルの一過性の低下が、全身における存在または骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の減少を伴う、請求項1〜21のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記全身の免疫抑制レベルの一過性の低下が、1つ以上の免疫チェックポイントによって免疫系に課された制限の解除によって生じる、請求項1〜22のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物の投与が、前記1つ以上の免疫チェックポイントを遮断し、それによって、前記全身の免疫抑制レベルの一過性の低下を引き起こす、請求項23に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記1つ以上の免疫チェックポイントが、PD1−PD−L1、PD1−PD−L2、TIM−3−Gal9またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項24に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記処置セッション中の前記薬学的組成物の投与が、少なくともIFNγ産生白血球および/またはIFNγサイトカインの全身における存在または活性が基準より高くなるまで維持され、基準より高くなった時点で該投与は停止され、前記非処置期間が、IFNγ産生白血球および/またはIFNγサイトカインの全身における存在または活性が基準より高い限り維持され、
該基準は、
a)該投与前の前記個体から得られた最新の血液サンプルにおいて測定されたIFNγ産生白血球および/またはIFNγサイトカインの全身における存在または活性のレベル;または
b)タウオパチーに苦しんでいる個体の集団に特徴的なIFNγ産生白血球および/またはIFNγサイトカインの全身における存在または活性のレベル
を含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。 - 可溶性アミロイドベータペプチドの脳内レベルが、前記個体において低下し、脳内のアミロイドベータ(Aβ)プラーク量が、該個体において減少するかまたは取り除かれ、海馬グリオーシスが、該個体において低減し、炎症促進性サイトカインの脳内レベルが、該個体において低下し、脳の炎症が、該個体において低減し、かつ/または認知機能が、該個体において改善される、請求項1〜26のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記改善される認知機能が、学習、記憶、心象の創造、可塑性、思考、自覚、推理、空間能力、発話および言語技能、言語習得、判断注意の能力またはそれらの任意の組み合わせである、請求項27に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記免疫細胞が、単球、マクロファージまたはT細胞を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記T細胞が、調節性T細胞を含む、29に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記タウオパチーが、アルツハイマー病、嗜銀顆粒性疾患、慢性外傷性脳障害、大脳皮質基底核変性症、拳闘家認知症、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ハラーフォルデン・シュパッツ病、ハンチントン病、神経節膠腫、神経節細胞腫、球状グリア細胞タウオパチー、鉛脳障害、リポフスチン沈着症、リティコ・ボディグ病(グアムのパーキンソン・認知症複合)、髄膜血管腫症、17番染色体に連鎖するパーキンソニズム疾患、ピック病、以前は神経原線維変化型認知症(NFT−認知症)として知られていた原発性加齢性タウオパチー(PART)、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎または結節性硬化症である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記網膜変性障害が、滲出型加齢黄斑変性症、非滲出型加齢黄斑変性症、網膜色素変性症、コロイデレミア、錐体桿体網膜ジストロフィー、脳回転状萎縮、若年性網膜分離症、卵黄様黄斑ジストロフィー(ベスト病)、無βリポタンパク質血症(バッセン・コーンツヴァイク病)、バルデー・ビートル症候群、青錐体単色症、優性ドルーゼン、ゴールドマン・ファーブル硝子体網膜性ジストロフィー(S錐体増強症候群)、カーンズ・セイヤー症候群、ローレンス・ムーン症候群、レーバー先天性黒内障、レーバーレフサム病、小口病、乳頭周囲(中心周囲)脈絡膜ジストロフィー、色素パターンジストロフィー、ソースビー黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、スティックラー症候群、アッシャー症候群またはワーグナー硝子体網膜性ジストロフィーである、請求項2〜30のいずれか1項に記載の使用のための薬学的組成物。
- タウオパチーの処置における、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗TIM−3抗体またはそれらの任意の組み合わせの使用。
- タウオパチーを処置するための薬の製造における、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗TIM−3抗体またはそれらの任意の組み合わせの使用。
- 前記抗PD−1抗体が、中和抗PD−1抗体であり、前記抗PD−L1抗体が、中和抗PD−L1抗体であり、かつ/または前記抗TIM−3抗体が、中和抗TIM−3抗体である、請求項33または請求項34に記載の使用。
- 前記抗PD−1抗体が、ヒト中和抗PD−1抗体またはヒト化中和抗PD−1抗体である、請求項33〜35のいずれか1項に記載の使用。
- 前記抗PD−L1抗体が、ヒト中和抗PD−L1抗体またはヒト化中和抗PD−L1抗体である、請求項33〜36のいずれか1項に記載の使用。
- 前記抗TIM−3抗体が、ヒト中和抗TIM−3抗体またはヒト化中和抗TIM−3抗体である、請求項33〜37のいずれか1項に記載の使用。
- 前記タウオパチーが、アルツハイマー病、嗜銀顆粒性疾患、慢性外傷性脳障害、大脳皮質基底核変性症、拳闘家認知症、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ハラーフォルデン・シュパッツ病、ハンチントン病、神経節膠腫、神経節細胞腫、球状グリア細胞タウオパチー、鉛脳障害、リポフスチン沈着症、リティコ・ボディグ病(グアムのパーキンソン・認知症複合)、髄膜血管腫症、17番染色体に連鎖するパーキンソニズム疾患、ピック病、以前は神経原線維変化型認知症(NFT−認知症)として知られていた原発性加齢性タウオパチー(PART)、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎または結節性硬化症である、請求項33〜38のいずれか1項に記載の使用。
- 網膜変性障害の処置における、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗TIM−3抗体またはそれらの任意の組み合わせの使用。
- 網膜変性障害を処置するための薬の製造における、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗TIM−3抗体またはそれらの任意の組み合わせの使用。
- 前記抗PD−1抗体が、中和抗PD−1抗体であり、前記抗PD−L1抗体が、中和抗PD−L1抗体であり、かつ/または前記抗TIM−3抗体が、中和抗TIM−3抗体である、請求項40または請求項41に記載の使用。
- 前記抗PD−1抗体が、ヒト中和抗PD−1抗体またはヒト化中和抗PD−1抗体である、請求項40〜42のいずれか1項に記載の使用。
- 前記抗PD−L1抗体が、ヒト中和抗PD−L1抗体またはヒト化中和抗PD−L1抗体である、請求項40〜43のいずれか1項に記載の使用。
- 前記抗TIM−3抗体が、ヒト中和抗TIM−3抗体またはヒト化中和抗TIM−3抗体である、請求項40〜44のいずれか1項に記載の使用。
- 前記網膜変性障害が、滲出型加齢黄斑変性症、非滲出型加齢黄斑変性症、網膜色素変性症、コロイデレミア、錐体桿体網膜ジストロフィー、脳回転状萎縮、若年性網膜分離症、卵黄様黄斑ジストロフィー(ベスト病)、無βリポタンパク質血症(バッセン・コーンツヴァイク病)、バルデー・ビートル症候群、青錐体単色症、優性ドルーゼン、ゴールドマン・ファーブル硝子体網膜性ジストロフィー(S錐体増強症候群)、カーンズ・セイヤー症候群、ローレンス・ムーン症候群、レーバー先天性黒内障、レーバーレフサム病、小口病、乳頭周囲(中心周囲)脈絡膜ジストロフィー、色素パターンジストロフィー、ソースビー黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、スティックラー症候群、アッシャー症候群またはワーグナー硝子体網膜性ジストロフィーである、請求項40〜45のいずれか1項に記載の使用。
- タウオパチーの処置を必要とする個体に対してタウオパチーを処置する方法であって、該方法は、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗TIM−3抗体またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を該個体に投与する工程を含み、
該組成物は、少なくとも2コースの治療を含む投与レジメンによって投与され、各コースの治療は、該組成物が個体に投与される処置セッションの後に、該組成物が該個体に投与されない非処置期間を順に含み、
該非処置期間は、該処置セッションより長く;
該処置セッション中の該組成物の投与が、反復投与である場合、該非処置期間は、該処置セッション中の反復投与間の期間よりも長く;
該組成物の投与は、全身の免疫抑制レベルを一過性に低下させ、中枢神経系への免疫細胞の選択的動員を促進する際に脈絡叢入口活性を高め、それにより、該個体を処置する、方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022078512A JP7451596B2 (ja) | 2016-09-10 | 2022-05-12 | Cnsの疾患および傷害を処置するために全身性調節性t細胞のレベルまたは活性を低下させること |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15/261,945 | 2016-09-10 | ||
US15/261,945 US10519237B2 (en) | 2014-03-12 | 2016-09-10 | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
IBPCT/IB2016/001433 | 2016-09-10 | ||
PCT/IB2016/001433 WO2017042633A2 (en) | 2015-09-10 | 2016-09-10 | Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns |
PCT/IL2017/051011 WO2018047178A1 (en) | 2016-09-10 | 2017-09-08 | Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022078512A Division JP7451596B2 (ja) | 2016-09-10 | 2022-05-12 | Cnsの疾患および傷害を処置するために全身性調節性t細胞のレベルまたは活性を低下させること |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019530635A true JP2019530635A (ja) | 2019-10-24 |
JP2019530635A5 JP2019530635A5 (ja) | 2020-10-22 |
JP7074662B2 JP7074662B2 (ja) | 2022-05-24 |
Family
ID=61561788
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018512191A Active JP7074662B2 (ja) | 2016-09-10 | 2017-09-08 | Cnsの疾患および傷害を処置するために全身性調節性t細胞のレベルまたは活性を低下させること |
JP2022078512A Active JP7451596B2 (ja) | 2016-09-10 | 2022-05-12 | Cnsの疾患および傷害を処置するために全身性調節性t細胞のレベルまたは活性を低下させること |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022078512A Active JP7451596B2 (ja) | 2016-09-10 | 2022-05-12 | Cnsの疾患および傷害を処置するために全身性調節性t細胞のレベルまたは活性を低下させること |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP3509636A4 (ja) |
JP (2) | JP7074662B2 (ja) |
KR (2) | KR20190050931A (ja) |
CN (2) | CN116492457A (ja) |
AU (2) | AU2017322656B2 (ja) |
CA (1) | CA2997578A1 (ja) |
IL (4) | IL300982B1 (ja) |
MX (1) | MX2018003028A (ja) |
WO (1) | WO2018047178A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
US9567399B1 (en) | 2016-06-20 | 2017-02-14 | Kymab Limited | Antibodies and immunocytokines |
TWI760352B (zh) | 2016-08-09 | 2022-04-11 | 英商克馬伯有限公司 | 抗icos抗體 |
EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
GB201709808D0 (en) | 2017-06-20 | 2017-08-02 | Kymab Ltd | Antibodies |
US11629189B2 (en) | 2017-12-19 | 2023-04-18 | Kymab Limited | Bispecific antibody for ICOS and PD-L1 |
WO2019227090A1 (en) * | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Diagnosis and treatment of immunotherapy-induced neurotoxicity |
KR20210057053A (ko) | 2018-08-23 | 2021-05-20 | 씨젠 인크. | 항-tigit 항체 |
CN111956799A (zh) * | 2020-09-18 | 2020-11-20 | 生物抗素公司 | 抗pd-1抗体和/或pd-l1抗体在制备治疗帕金森病药物中的应用 |
CN112569351B (zh) * | 2020-12-16 | 2021-10-15 | 南通大学 | Cd44抗体在制备治疗帕金森疾病的药物中的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015136541A2 (en) * | 2014-03-12 | 2015-09-17 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050106586A1 (en) * | 2003-06-13 | 2005-05-19 | Mount Sinai Hospital | Detection of neurodegenerative diseases |
CN1838950A (zh) * | 2003-06-23 | 2006-09-27 | 神经化学(国际)有限公司 | 治疗蛋白质聚集疾病的方法 |
WO2005035548A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Meditech Research Limited | The moduilation of hyaluronan synthesis and degradation in the treatment of disease |
EP2545078A1 (en) * | 2010-03-11 | 2013-01-16 | UCB Pharma, S.A. | Pd-1 antibody |
CN102492038B (zh) | 2011-12-09 | 2014-05-28 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 | 抗人Tim-3的中和性单克隆抗体L3D及其用途 |
US10183061B2 (en) * | 2013-06-25 | 2019-01-22 | Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Epiniere) | Boosting Treg cells for treating Alzheimer disease and related disorders |
US9394365B1 (en) * | 2014-03-12 | 2016-07-19 | Yeda Research And Development Co., Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease |
WO2017042633A2 (en) * | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns |
TWI734975B (zh) * | 2014-06-27 | 2021-08-01 | 美商C2N醫療診斷有限責任公司 | 人類化抗-tau抗體 |
JP2018525999A (ja) * | 2015-08-28 | 2018-09-13 | アレクトル エルエルシー | 抗Siglec−7抗体及びその使用方法 |
-
2017
- 2017-09-08 CN CN202310632161.1A patent/CN116492457A/zh active Pending
- 2017-09-08 CN CN201780003867.4A patent/CN108348607B/zh active Active
- 2017-09-08 WO PCT/IL2017/051011 patent/WO2018047178A1/en active Application Filing
- 2017-09-08 JP JP2018512191A patent/JP7074662B2/ja active Active
- 2017-09-08 KR KR1020187010034A patent/KR20190050931A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-09-08 EP EP17848290.7A patent/EP3509636A4/en not_active Withdrawn
- 2017-09-08 IL IL300982A patent/IL300982B1/en unknown
- 2017-09-08 CA CA2997578A patent/CA2997578A1/en active Pending
- 2017-09-08 MX MX2018003028A patent/MX2018003028A/es unknown
- 2017-09-08 IL IL311841A patent/IL311841A/en unknown
- 2017-09-08 KR KR1020247014183A patent/KR20240064742A/ko active Search and Examination
- 2017-09-08 AU AU2017322656A patent/AU2017322656B2/en active Active
- 2017-09-08 EP EP23184844.1A patent/EP4269439A3/en active Pending
-
2018
- 2018-03-05 IL IL257885A patent/IL257885B/en unknown
-
2022
- 2022-03-29 IL IL291784A patent/IL291784B2/en unknown
- 2022-05-12 JP JP2022078512A patent/JP7451596B2/ja active Active
-
2024
- 2024-05-09 AU AU2024203073A patent/AU2024203073A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015136541A2 (en) * | 2014-03-12 | 2015-09-17 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NATURE MEDICINE, vol. Vol.22, pp.135-137, JPN6021036815, 18 January 2016 (2016-01-18), ISSN: 0004596226 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL291784B1 (en) | 2023-05-01 |
JP7074662B2 (ja) | 2022-05-24 |
IL300982B1 (en) | 2024-04-01 |
IL291784A (en) | 2022-06-01 |
AU2017322656B2 (en) | 2024-02-29 |
CN116492457A (zh) | 2023-07-28 |
AU2024203073A1 (en) | 2024-05-30 |
MX2018003028A (es) | 2018-05-28 |
IL311841A (en) | 2024-05-01 |
EP4269439A3 (en) | 2024-01-17 |
CN108348607A (zh) | 2018-07-31 |
IL257885B (en) | 2022-05-01 |
EP4269439A2 (en) | 2023-11-01 |
JP2022106983A (ja) | 2022-07-20 |
IL300982A (en) | 2023-04-01 |
CN108348607B (zh) | 2023-06-23 |
AU2017322656A1 (en) | 2018-04-19 |
JP7451596B2 (ja) | 2024-03-18 |
EP3509636A1 (en) | 2019-07-17 |
KR20190050931A (ko) | 2019-05-14 |
IL291784B2 (en) | 2023-09-01 |
EP3509636A4 (en) | 2020-12-16 |
KR20240064742A (ko) | 2024-05-13 |
WO2018047178A1 (en) | 2018-03-15 |
IL257885A (en) | 2018-06-28 |
CA2997578A1 (en) | 2018-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11884728B2 (en) | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of amyotrophic lateral sclerosis | |
JP7451596B2 (ja) | Cnsの疾患および傷害を処置するために全身性調節性t細胞のレベルまたは活性を低下させること | |
US9394365B1 (en) | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease | |
US11492405B2 (en) | Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS | |
RU2815892C1 (ru) | Снижение системных уровней или активности регуляторных т-клеток для лечения заболевания и поражения цнс |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200907 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200907 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210917 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211126 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220414 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220512 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7074662 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |