JP2019530456A5 - - Google Patents
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Claims (42)
- エフェクター免疫細胞の望ましくない活性化を防止または減弱させることができる阻害性キメラ抗原受容体(iCAR)をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記iCARが、ヘテロ接合性の喪失(LOH)により哺乳類腫瘍細胞には存在しないが、少なくとも関連哺乳類正常組織の全ての細胞に存在する多形細胞表面エピトープの単一の対立遺伝子変異体へ特異的に結合する細胞外ドメインと、エフェクター免疫細胞を阻害する少なくとも1つのシグナル伝達要素を含む細胞内ドメインとを含む、核酸分子。
- 前記多形細胞表面エピトープが、HLA I型、Gタンパク質共役受容体(GPCR)、イオンチャネルまたは受容体チロシンキナーゼなどのハウスキーピング遺伝子産物、好ましくは、HLA−A、HLA−B、またはHLA−Cのものである、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記細胞外ドメインが、(i)ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の機能的フラグメント、ナノボディなどの単一ドメイン抗体、組換え抗体、および一本鎖可変フラグメント(ScFv)などの抗体、その誘導体またはフラグメント、(ii)アフィボディ分子などの抗体模倣物、アフィリン、アフィマー、アフィチン、アルファボディ、アンチカリン、アビマー、DARPin、フィノマー、クニッツドメインペプチド、およびモノボディ、または(iii)アプタマーを含む、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記哺乳類組織がヒト組織であり、前記関連哺乳類正常組織が腫瘍の発生した正常組織である、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記エフェクター免疫細胞がT細胞、ナチュラルキラー細胞またはサイトカイン誘導性キラー細胞である、請求項1に記載の核酸分子。
- エフェクター免疫細胞を阻害することができる前記少なくとも1つのシグナル伝達要素が、免疫チェックポイントタンパク質のシグナル伝達要素と相同である、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記免疫チェックポイントタンパク質が、PD1;CTLA4;BTLA;2B4;CD160;CEACAM1などのCEACAM;KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3DL3などのKIR、LIR1、LIR2、LIR3、LIR5、LIR8、およびCD94−NKG2AなどのKIR;LAG3;TIM3;T細胞活性化のVドメインIg抑制因子(VISTA);インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING);免疫受容体チロシン系阻害モチーフ(ITIM)含有タンパク質、T細胞免疫グロブリンおよびITIMドメイン(TIGIT)、ならびにアデノシン受容体(例えば、A2aR)からなる群より選択される、請求項6に記載の核酸分子。
- 前記細胞外ドメインが、可撓性のあるヒンジおよび膜貫通正準モチーフを介して前記細胞内ドメインへ融合している、請求項1に記載の核酸分子。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の核酸分子と、前記核酸分子へ作動可能に連結された、プロモーターなどの少なくとも1つの制御要素と、を含むベクター。
- 抗原の非多形細胞表面エピトープまたは多形細胞表面エピトープの単一の対立遺伝子変異体に特異的に結合する細胞外ドメインを含む、aCARをコードするヌクレオチド配列を有する核酸分子をさらに含み、前記エピトープが、腫瘍関連抗原であるかまたは少なくとも関連腫瘍の細胞および正常組織によって共有されており、細胞内ドメインが、エフェクター免疫細胞を活性化させおよび/または共刺激する少なくとも1つのシグナル伝達要素を含む、請求項9に記載のベクター。
- 前記aCARの前記細胞外ドメインが、抗原の非多形細胞表面エピトープへ特異的に結合し、前記iCARの前記細胞外ドメインが、前記aCARの前記細胞外ドメインが結合する抗原とは異なる抗原の多形細胞表面エピトープの単一の対立遺伝子変異体へ特異的に結合する、請求項10に記載のベクター。
- 前記aCARの前記細胞外ドメインが、CD19などの表1に列挙された抗原から選択される非多形細胞表面エピトープへ特異的に結合する、請求項10または11に記載のベクター。
- エフェクター免疫細胞を活性化させまたは共刺激する前記少なくとも1つのシグナル伝達要素が、例えばCD3ζ鎖もしくはFcRγ鎖の免疫受容体チロシン系活性化モチーフ(ITAM)、KIR2DSおよびKIR3DSなどの活性化キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、またはDAP12などのアダプター分子、または例えばCD27、CD28、ICOS、CD137(4−1BB)もしくはCD134(OX40)の共刺激シグナル伝達要素と相同である、請求項10に記載のベクター。
- 前記ヌクレオチド配列が、前記aCARをコードする前記ヌクレオチド配列と前記iCARをコードする前記ヌクレオチド配列との間に内部リボソーム進入部位(IRES)を含む、請求項10に記載のベクター。
- 前記aCARをコードする前記ヌクレオチド配列が、前記iCARをコードする前記ヌクレオチド配列の下流にある、請求項14に記載のベクター。
- 前記ヌクレオチド配列が、前記aCARをコードする前記ヌクレオチド配列と前記iCARをコードする前記ヌクレオチド配列との間にウイルス自己切断性2Aペプチドを含む、請求項10に記載のベクター。
- 前記ウイルス自己切断性2Aペプチドが、ゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス(TaV)由来のT2A、口蹄疫ウイルス(FMDV)由来のF2A、ウマ鼻炎A型ウイルス(ERAV)由来のE2Aおよびブタテッショウウイルス1型(PTV1)由来のP2Aからなる群より選択される、請求項16に記載のベクター。
- 可撓性のあるリンカーを介して前記iCARへ連結された前記構成的aCARをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項10に記載のベクター。
- 請求項1〜8に定義する、エフェクター免疫細胞の望ましくない活性化を防止または減弱させることができる阻害性キメラ抗原受容体(iCAR)を調製する方法であって、
(i)既知の変異体の少なくとも1つのデータベースからタンパク質をコードする遺伝子のヒトゲノム変異体のリストを検索することと、
(ii)(i)で検索した変異体の前記リストを
(a)対応する参照対立遺伝子と比較して、前記それぞれの遺伝子によってコードされる前記タンパク質においてアミノ酸配列変異を結果的に生じる変異体を選択すること、
(b)前記アミノ酸配列変異が前記コードされたタンパク質の細胞外ドメインにある遺伝子の変異体を選択すること、
(c)少なくとも1つの腫瘍においてヘテロ接合性の喪失(LOH)を受けている遺伝子の変異体を選択すること、および
(d)(c)によりLOHを受けている前記少なくとも1つの腫瘍の起源の組織において少なくとも発現する前記遺伝子の変異体を選択すること、によってフィルター処理し、
それにより、LOHにより前記少なくとも1つの腫瘍において喪失し、前記少なくとも1つの腫瘍の起源の組織において少なくとも発現する、前記それぞれの遺伝子によってコードされるタンパク質中の細胞外ドメインにおいてアミノ酸配列変異を有する変異体のリストを得ることと、
(iii)(ii)において得られた前記リストから少なくとも1つの単一の変異体を含む配列領域を定義し、前記少なくとも1つの単一の変異体を含む前記配列領域および前記対応する参照対立遺伝子を含む配列領域をサブクローニングして発現させ、それにより、前記それぞれのエピトープペプチドを得ることと、
(iv)(iii)において得られた、前記クローニングされた配列領域によってコードされるエピトープペプチドへ、または前記対応する参照対立遺伝子によってコードされるエピトープペプチドへのいずれかへ特異的に結合するiCAR結合ドメインを選択することと、
(vii)(iv)において定義されたiCAR結合ドメインをそれぞれ含む、請求項1〜8のいずれか1項に定義されたiCARを調製することと、を含む、方法。 - 各変異体についてのマイナー対立遺伝子頻度が1、2、3、4または5%以上である、請求項19に記載の方法。
- 安全なエフェクター免疫細胞を調製するための方法であって、(i)腫瘍関連抗原に指向されるTCR操作されたエフェクター免疫細胞に、請求項1〜8のいずれか1項に記載のiCARをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子をトランスフェクトすること、もしくは前記細胞に請求項9に記載のベクターを形質導入すること、または(ii)請求項1〜8のいずれか1項に記載のiCARをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子および請求項10〜13のいずれか1項に定義されるaCARをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を、未処置のエフェクター免疫細胞にトランスフェクトすること、または請求項10〜18のいずれか1項に記載のベクターをエフェクター免疫細胞に形質導入すること、を含む、方法。
- 請求項21に記載の方法によって得られる安全なエフェクター免疫細胞。
- 抗原の非多形細胞表面エピトープへ特異的に結合する細胞外ドメインを含むaCAと、前記aCARの前記細胞外ドメインが結合する異なる抗原の多形細胞表面エピトープの単一の対立遺伝子変異体に特異的に結合する細胞外ドメインを含むiCARと、をその表面上に発現する、請求項22に記載の安全なエフェクター免疫細胞。
- 前記aCARの前記細胞外ドメインが、CD19などの、表1に列挙された抗原から選択される非多形細胞表面エピトープへ特異的に結合する、請求項22または23に記載の安全なエフェクター免疫細胞。
- 前記aCARおよび前記iCARが別個のタンパク質として前記細胞表面上に存在する、請求項22に記載の安全なエフェクター免疫細胞。
- 前記iCARをコードするヌクレオチド配列の発現レベルが、前記aCARをコードするヌクレオチド配列の発現レベル以上である、請求項22に記載の安全なエフェクター免疫細胞。
- LOHを特徴とする腫瘍に罹患している対象の個別化されたバイオマーカーを選択する方法であって、
(i)前記対象から得られた腫瘍生検を提供することと、
(ii)前記対象から得られた正常組織の試料、例えばPBMCを提供することと、
(iii)LOHのため前記腫瘍の細胞によって発現されないが前記正常組織の細胞によって発現される多形細胞表面エピトープの単一の対立遺伝子変異体を同定することと、を含み、
それにより、前記対象について個別化されたバイオマーカーを同定する、方法。 - 請求項22に記載のエフェクター免疫細胞を含む、LOHを特徴とする腫瘍に罹患している患者における癌を治療するための医薬組成物であって、前記iCARが、ヘテロ接合性の喪失(LOH)のため、前記腫瘍の細胞には存在しないが、少なくとも前記患者の関連哺乳類組織の全ての細胞に存在する多形細胞表面エピトープをコードする単一の対立遺伝子変異体に指向される、医薬組成物。
- 前記iCARが、ヘテロ接合性の喪失(LOH)のため、前記腫瘍の細胞には存在しないが、少なくとも前記患者の関連哺乳類正常組織の全ての細胞に存在する多形細胞表面エピトープをコードする単一の対立遺伝子変異体に指向される、LOHを特徴とする腫瘍に罹患している患者を治療することにおける使用のための、請求項22に記載の安全なエフェクター免疫細胞。
- 前記治療が、前記癌患者へ(iii)のaCARを発現するが(iii)のiCARが欠失している免疫エフェクター細胞の少なくとも1つの集団を投与することを含む治療と比較して、標的上の腫瘍外の反応性の低減を結果的に生じる、請求項29に記載の使用のための安全なエフェクター免疫細胞。
- 腫瘍関連抗原または抗原の非多形細胞表面エピトープへ特異的に結合する細胞外ドメインを含むaCARと、前記aCARの前記細胞外ドメインが結合する抗原とは異なる抗原である、前記腫瘍の起源の組織において少なくとも発現する抗原の、またはHLA−Aなどのハウスキーピングタンパク質の、単一の対立遺伝子変異体へ特異的に結合する細胞外ドメインを含むiCARとをその表面上に発現する、請求項29に記載の使用のための安全なエフェクター免疫細胞。
- 自家またはユニバーサル(同種異系の)エフェクター細胞である、請求項28に記載の使用のための安全なエフェクター免疫細胞。
- T細胞、ナチュラルキラー細胞またはサイトカイン誘導性キラー細胞より選択される、請求項28〜32のいずれか1項に記載の使用のための安全なエフェクター免疫細胞。
- 2つ以上の核酸分子の組み合わせであって、それぞれが、制御されたエフェクター免疫細胞活性化システムの異なるメンバーをコードするヌクレオチド配列を含み、前記核酸分子が、単一の連続核酸分子を形成するか、または2つ以上の別々の核酸分子を含み、前記制御されたエフェクター免疫活性化システムが、ヘテロ接合性の喪失(LOH)により1つ以上の染色体またはその画分を喪失した腫瘍細胞を殺滅するようにエフェクター免疫細胞に指示し、関連正常組織の細胞を温存する、組み合わせであって、
(a)第1のメンバーが、抗原の非多形細胞表面エピトープへまたは異なる多形細胞表面エピトープの単一の対立遺伝子変異体へ特異的に結合する第1の細胞外ドメインを含む活性化キメラ抗原受容体(aCAR)ポリペプチドを含み、前記非多形性または多形性の細胞表面エピトープが、腫瘍関連抗原であるか、または関連する異常なおよび正常な哺乳類組織の細胞によって共有されており、
(b)第2のメンバーが、LOHにより、異常な哺乳類組織によって発現しないが関連する哺乳類正常組織の全ての細胞の上に存在する多形細胞表面エピトープの単一対立遺伝子変異体へ特異的に結合する第2の細胞外ドメインを含む調節ポリペプチドを含む、組み合わせ。 - 前記第1のメンバーが、
(a)エフェクター免疫細胞を活性化させおよび/または共刺激する少なくとも1つのシグナル伝達要素を含む細胞内ドメインをさらに含む構成aCAR、および
(b)ヘテロ二量体化小分子のための結合部位の第1のメンバーを含む細胞内ドメインと、場合により少なくとも1つの共刺激シグナル伝達要素とをさらに含むが、活性化シグナル伝達要素を欠く条件付きaCARより選択され、前記第2のメンバーが、
(c)エフェクター免疫細胞を抑制する少なくとも1つのシグナル伝達要素を含む細胞内ドメインをさらに含む抑制性キメラ抗原受容体(iCAR)、または
(d)シェダーゼのための基質を含む細胞外調節領域と、膜内切断プロテアーゼのための基質を含む膜貫通正準モチーフと、細胞内ドメインと、をさらに含む保護的キメラ抗原受容体(pCAR)であって、前記細胞内ドメインが、エフェクター免疫細胞およびヘテロ二量体化小分子のための結合部位の第2のメンバーを活性化させおよび/または共刺激する少なくとも1つのシグナル伝達要素を含む、pCARより選択される、請求項34に記載の組み合わせ。 - (i)前記iCARまたはpCARの前記細胞外ドメインが、前記aCARの前記細胞外ドメインが結合する抗原とは異なる抗原である、前記抗原の多形細胞表面エピトープの単一の対立遺伝子変異体に特異的に結合する、(ii)前記pCARまたはiCARの前記細胞外ドメインが、前記aCARの前記細胞外ドメインが結合するのと同じ抗原の異なる多形細胞表面エピトープの単一の対立遺伝子変異体に特異的に結合する、あるいは
(iii)前記pCARまたはiCARの前記細胞外ドメインが、前記aCARの前記細胞外ドメインが結合するのと同じ多形細胞表面エピトープの異なる単一の対立遺伝子変異体に特異的に結合する、請求項34または35に記載の組み合わせ。 - 前記シェダーゼのための基質が、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ(ADAM)またはベータ−セクレターゼ1(BACE1)のための基質である、請求項34に記載の組み合わせ。
- 前記基質が前記細胞外ドメインの一部を形成し、Lin12/Notch反復とADAMプロテアーゼ切断部位とを含む、請求項37に記載の組み合わせ。
- 前記膜内切断プロテアーゼの基質が、SP2、γセクレターゼ、シグナルペプチドペプチダーゼ(spp)、spp様プロテアーゼまたはロンボイドプロテアーゼのための基質である、請求項34に記載の組み合わせ。
- 前記基質が、前記膜貫通正準モチーフの一部を形成し、ノッチ、ErbB4、E−カドヘリン、N−カドヘリン、エフリン−B2、アミロイド前駆体タンパク質またはCD44の膜貫通ドメインと相同である/に由来する、請求項39に記載の組み合わせ。
- 前記条件付きaCARの細胞外ドメインおよび細胞内ドメインを別々のタンパク質としてコードするヌクレオチド配列を含み、各ドメインが独立して膜貫通正準モチーフに融合し、ヘテロ二量体化小分子に対する結合部位の異なるメンバーを含む、請求項34に記載の組み合わせ。
- ヘテロ二量体化小分子のための前記結合部位の前記第1および第2のメンバーのそれぞれが、
(i)タクロリムス(FK506)結合タンパク質(FKBP)およびFKBP、
(ii)FKBPおよびカルシニューリン触媒サブユニットA(CnA)、
(iii)FKBPおよびシクロフィリン、
(iv)FKBPおよびFKBP−ラパマイシン関連タンパク質(FRB)、
(v)ジャイレースB(GyrB)およびGyrB、
(vi)ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)およびDHFR、
(vii)DmrBホモ二量体化ドメイン(DmrB)およびDmrB、
(viii)PYLタンパク質(別名アブシジン酸受容体およびRCARとして)およびABI、
(ix)GAIシロイヌナズナ(Arabidopsis thaliana)タンパク質(別名ジベレリン酸非感受性およびDELLAタンパク質GAI( GAI))およびGID1シロイヌナズナ(Arabidopsis thaliana)タンパク質(ジベレリン受容体GID1としても既知)(GID1)より選択されるタンパク質に由来する、請求項34に記載の組み合わせ。
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