JP2019528705A - エンザスタウリンの活性を予測するための方法および組成物 - Google Patents

エンザスタウリンの活性を予測するための方法および組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、疾患（例えば、ＤＬＢＣＬ、ＧＢＭ、および他のがんタイプ）を処置するにあたって、エンザスタウリンに対する変動した個々の応答（例えば、有効性、有害作用、および他のエンドポイント）と相関することが発見された生体マーカーを記載する。その新たに発見された生体マーカーおよびこれらと連鎖不平衡にある他のものは、上記処置による薬物応答を予測し、上記処置によって利益を得られる者にのみ薬物を適用するか、または上記処置によって有益でないと思われる者を排除するために役立ち得るコンパニオン診断検査において使用され得る。

Description

関連出願への相互参照
この出願は、２０１６年９月１日に出願された表題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｍａｒｋｅｒ」の米国仮出願第６２／３８２，７３４号、および２０１６年１０月２８日に出願された表題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｍａｒｋｅｒ」の米国仮出願第６２／４１４，６０１号（これらの出願の内容は、全ての目的のためにそれらの全体が参考として本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
以下のＡＳＣＩＩテキストファイルでの提出の内容は、その全体において本明細書に参考として援用される：配列表（ファイル名：６６９６０２０００４４０ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔ、記録した日：２０１７年８月３０日、サイズ：５，９０３バイト）のコンピューター読み取り可能な形態（ＣＲＦ）。
技術分野
本発明は、１種もしくはこれより多くのゲノム生体マーカー、ならびに治療剤に対する変動性の個々の応答（例えば、有効性または有害作用のような）を予測するための関連する診断法、デバイス、試薬、システム、およびキットを適用する、薬理ゲノミクスの分野に関する。
背景
薬理ゲノミクスは、薬物処置に対する被験体の応答に影響を及ぼす遺伝性の形質の研究である。薬物処置に対する差次的な応答が、薬物代謝に影響を及ぼす根底にある遺伝的多型（ときおり変異と称される遺伝的バリエーション）に起因し得る。これらの遺伝的多型に関して被験体を検査することは、有害薬物反応を防止し、適切な薬物投与レジメンを促進する一助となり得る。
臨床状況において、薬理ゲノミクスは、医師が各個々の被験体に適切な薬剤、およびこれらの薬剤の適切な投与量を選択することを可能にし得る。すなわち、薬理ゲノミクスは、所定の治療に対して応答するために適切な遺伝的構成を有する被験体を同定し得る。さらに、薬理ゲノミクスは、その適切な処置（または処置なし）の決定が行われ得るように、薬学的化合物の代謝を制御する遺伝子における遺伝的バリエーションを有する被験体を同定し得、そして適切な投与量が投与され得る。
がんは、広範囲な不均一性を有する疾患である。従来の組織学的および臨床的特徴は、がんの予後に相関し得るが、同じみかけの腫瘍の予後タイプであっても、患者の治療に対するその応答性および結果としての生存は広く変動する。新たな予後および予測マーカーは、各患者の治療の個別化を促進し、クリニックにおける処置（例えば、小分子または生物学的分子の薬物）に対する患者の応答を正確に予測するために必要とされる。処置に対する患者の感受性をよりよく予測し得る新たなパラメーターの同定によって、その課題が解決され得る。患者サンプルの分類は、がんの診断および処置の極めて重要な局面である。処置に対する患者応答と、分子および遺伝的マーカーとの関連は、応答していない患者における処置の開発に新たな機会を開き得るか、または有効性におけるより高い信頼度のおかげで、他の処置選択肢の中から処置の適応症を区別し得る。さらに、医療、薬物、または併用療法に対して十分に反応する可能性がある患者の予備選択は、臨床研究において必要とされる患者の数を低減し得るか、または臨床開発プログラムを完了させるために必要とされる時間を加速し得る。どの患者が抗血管形成治療に対して応答しつつあるかを決定するか、または患者における薬物感受性を予測できるということは、特に難題である。なぜなら薬物応答は、標的細胞に固有の特性のみならず、宿主の代謝特性をも反映し得るからである。遺伝情報を使用して、薬物応答を予測またはモニターする試みは主に、広い効果を有する個々の遺伝子（例えば、多剤耐性遺伝子ｍｄｒｌおよびｍｒｐｌ）に焦点をあててきた。
患者における薬物感受性を決定し、応答をモニターして、分子レベルにおける患者応答に基づいて疾患および障害の個別化処置の開発を可能にするための新たなおよび代替の組成物および方法が必要である。薬理ゲノミクスは、がん処置および予後のための新たなおよび改善された組成物および方法を発見および／または開発するために使用され得る。
要旨
この要旨は、本願主題の範囲を限定するために使用されることは意図されない。本願主題の他の特徴、詳細、有用性、および利点は、添付の図面および添付の特許請求の範囲において開示されるそれら局面を含め、詳細な説明から明らかになる。
一局面において、本開示は、疾患（例えば、リンパ腫、神経膠腫／膠芽腫、および他のがん）を処置するために、がん処置レジメン（例えば、エンザスタウリン）を受ける患者の中で、異なる応答（例えば、有効性、有害作用、および他のエンドポイント）と相関する１種もしくはこれより多くのゲノム生体マーカーを記載する。上記生体マーカーまたは複数の生体マーカーは、薬物応答を予測し、そして有益である者に対してのみ薬物を適用する、ならびに／または処置に起因する負の転帰および／もしくは有害作用を有し得る者を排除する一助となり得るコンパニオン診断検査において使用され得る。
一局面において、本発明は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、および他のＳＮＰ（例えば、表１Ａ〜１Ｈおよび表２のもの）、またはこれらの相補的な配列、および／またはこれらと連鎖不平衡にある配列からなる群より選択される一塩基多型（ＳＮＰ）を含む生体マーカーの一団（ｐａｎｅｌ）を提供する。いくつかの実施形態において、上記生体マーカーは、配列番号１〜２８に示されるヌクレオチド配列、例えば、配列番号１および配列番号２、またはこれらの相補的な配列、および／またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含み得る。いくつかの実施形態において、上記生体マーカーはまた、着色尿を含み得、これはまた、エンザスタウリン有効性と関連する。
さらなる局面において、本明細書で開示される生体マーカーの評価のための試薬が本明細書で提供され、これは、ＳＮＰをアッセイするための１種もしくはこれより多くの分子を含み得る。いくつかの実施形態において、上記分子は、オリゴヌクレオチドまたはポリペプチドであり得る。いくつかの実施形態において、上記オリゴヌクレオチドは、配列番号１〜２８に示されるヌクレオチド配列、例えば、配列番号１および配列番号２、またはこれらの相補的な配列を含み得る。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ＰＣＲ、シーケンシング、キャピラリー電気泳動、質量分析法、一本鎖高次構造多型（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）（ＳＳＣＰ）、電気化学分析、変性ＨＰＬＣおよびゲル電気泳動、制限断片長多型（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｌｅｎｇｔｈ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）、ハイブリダイゼーション分析、一塩基伸長、ならびに／またはマイクロアレイによってアッセイされ得る。
さらなる局面において、単離された生体マーカーの一団の評価のためのキットが本明細書で提供され、これは、本明細書で開示される試薬を含む。いくつかの実施形態において、上記生体マーカーまたは複数の生体マーカーは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くの一塩基多型（ＳＮＰ）を含む。いくつかの実施形態において、上記キットは、コンパニオン診断検査を行うための生体マーカーの使用についての指示をさらに含み得る。
さらに別の局面において、処置のためのコンパニオン診断検査が本明細書で提供される。例えば、上記コンパニオン診断検査は、以下からなる群より選択される１種もしくはこれより多くのマーカーを使用する：ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的な配列、およびこれらと連鎖不平衡にある配列。例えば、上記コンパニオン診断検査は、以下からなる群より選択される１種もしくはこれより多くのマーカーを含む単離された生体マーカーの一団を使用する：ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的な配列、およびこれらと連鎖不平衡にある配列。いくつかの実施形態において、上記コンパニオン診断検査は、ａ）生物学的サンプルを、処置を受けている最中であるかもしくは処置について検討されている被験体から得る工程；ｂ）ゲノムＤＮＡを、上記生物学的サンプルから単離する工程；ｃ）生体マーカーの上記一団をアッセイする工程；ｄ）生体マーカーの上記一団のアッセイ結果に基づいてコンピューターアルゴリズムで、出力を生成する工程；および／またはｅ）上記処置に対する上記被験体のあり得る応答性を決定する工程を包含し得る。いくつかの実施形態において、上記ＳＮＰは、ＰＣＲ、シーケンシング、キャピラリー電気泳動、質量分析法、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、電気化学分析、変性ＨＰＬＣおよびゲル電気泳動、制限断片長多型、ハイブリダイゼーション分析、一塩基伸長、ならびに／またはマイクロアレイによってアッセイされ得る。
一局面において、本明細書で開示されるＳＮＰ、例えば、ｒｓ３０９６０５ならびに表１Ａ〜１Ｈおよび表２中のもののうちの２種、３種、４種もしくはこれより多くと関連するおよび／または連鎖する、単離された生体マーカーの一団が、本明細書で開示される。別の局面において、本明細書で開示されるＳＮＰ、例えば、ｒｓ３０９６０５ならびに表１Ａ〜１Ｈおよび表２中のもののうちの１種、２種、３種、４種もしくはこれより多くと関連するおよび／または連鎖する、１種もしくはこれより多くの単離された生体マーカーを使用する、処置に関するコンパニオン診断検査が、本明細書で開示される。
本明細書で開示されるコンパニオン診断検査を使用して疾患処置に対する被験体の応答を予想する方法が、さらに提供される。いくつかの実施形態において、上記処置は、エンザスタウリンまたは他のＰＫＣ−βインヒビターを使用する治療レジメンを包含し得る。いくつかの実施形態において、上記疾患は、ＤＬＢＣＬ、膠芽腫、肺がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記処置から利益を得る可能性がある患者を選択するおよび／または上記処置から有害作用を経験する可能性がある患者を排除するために使用される。
なお別の局面において、本明細書で開示される単離された生体マーカーの一団を使用して新たな生体マーカーを同定するための方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、上記新たな生体マーカーは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ポリペプチド、ｓｉＲＮＡまたは生体マーカーの別の形態であり得る。本明細書で開示される単離された生体マーカーの一団を使用して薬物標的を同定するための方法がさらに、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、上記薬物標的は、生体マーカーに関する生物学的経路に基づいて同定され得、ここで上記生物学的経路は、本明細書で開示されるＳＮＰ（複数可）（例えば、ｒｓ３０９６０５またはｒｓ３０９６０４）によって影響を及ぼされ得るゲノム領域に関するかまたはこれによって調節される遺伝子から選択され得る。
一局面において、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される一塩基多型（ＳＮＰ）を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる単離されたポリヌクレオチドが、本明細書で開示される。一実施形態において、本開示の単離されたポリヌクレオチドでは、上記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、またはｒｓ３０９６０１である。別の実施形態において、上記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、またはｒｓ３０９６０１である。さらに別の実施形態において、上記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、またはｒｓ７８３６３０９である。一実施形態において、上記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５またはｒｓ３０９６０４である。
別の局面において、前述の実施形態のうちのいずれか１つに記載の単離されたポリヌクレオチドのうちの２種もしくはこれより多く、３種もしくはこれより多く、４種もしくはこれより多く、または５種もしくはこれより多くを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる単離されたポリヌクレオチドの一団が本明細書で開示される。一実施形態において、上記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、およびｒｓ３０９６０１のうちの２種もしくはこれより多く、３種もしくはこれより多く、４種もしくはこれより多く、５種もしくはこれより多く、または全てを含む。別の実施形態において、上記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、およびｒｓ３０９６０１のうちの２種もしくはこれより多く、３種もしくはこれより多く、４種もしくはこれより多く、５種もしくはこれより多く、または全てを含む。さらに別の実施形態において、上記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、およびｒｓ７８３６３０９のうちの２種もしくはこれより多く、３種もしくはこれより多く、４種もしくはこれより多く、または全てを含む。一実施形態において、上記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５および／またはｒｓ３０９６０４を含む。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記単離されたポリヌクレオチドは、配列番号１〜２８に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含み得るか、これらからなり得るか、またはこれらから本質的になり得る。一実施形態において、上記単離されたポリヌクレオチドは、配列番号１〜１１、１５〜２１、および２８に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。一実施形態において、上記単離されたポリヌクレオチドは、配列番号１〜５に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。別の実施形態において、上記単離されたポリヌクレオチドは、配列番号１〜２に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる。
一局面において、前述の実施形態のうちのいずれか１つに記載される単離されたポリヌクレオチドまたは一団を含むキットが本明細書で開示され、そのキットは、必要に応じて、使用についての指示を含む。
別の局面において、担体、および上記担体上に直接的または間接的に固定化される、前述の実施形態のうちのいずれか１つに記載の単離されたポリヌクレオチドまたは一団を含むマイクロアレイが、本明細書で提供される。
さらに別の局面において、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くの一塩基多型（ＳＮＰ）を検出するための試薬が、本明細書で開示される。一実施形態において、上記試薬は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、およびｒｓ３０９６０１からなる群より選択される１種もしくはこれより多くのＳＮＰを検出するためのものである。一実施形態において、上記試薬は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、およびｒｓ３０９６０１からなる群より選択される１種もしくはこれより多くのＳＮＰを検出するためのものである。一実施形態において、上記試薬は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、およびｒｓ７８３６３０９からなる群より選択される１種もしくはこれより多くのＳＮＰを検出するためのものである。一実施形態において、上記試薬は、ｒｓ３０９６０５および／またはｒｓ３０９６０４を検出するためのものである。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜２８に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含み得る。一実施形態において、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜１１、１５〜２１、および２８に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む。別の実施形態において、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜５に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む。別の実施形態において、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜２に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記試薬は、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰをアッセイするための１種またはこれより多くの分子を含み得る。一実施形態において、上記１種またはこれより多くの分子は、オリゴヌクレオチドおよび／またはポリペプチドを含む。一実施形態において、上記オリゴヌクレオチドは、配列番号１〜２８に示される配列、またはこれらの相補的な配列を含む。前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記オリゴヌクレオチドは、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰを遺伝子型決定するための１種またはこれより多くのプライマーを含み得る。
一局面において、前述の実施形態のうちのいずれかに記載の試薬を含むキットが、本明細書で開示され、そのキットは、必要に応じて、使用についての指示を含む。別の局面において、前述の実施形態のうちのいずれかに記載の単離されたポリヌクレオチドまたは一団を含むキットが、本明細書で開示され、そのキットは、必要に応じて、使用についての指示を含む。一実施形態において、上記単離されたポリヌクレオチドまたは一団は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、およびｒｓ３０９６０１からなる群より選択されるＳＮＰを含み、そして上記試薬は、上記ＳＮＰ（複数可）を検出し得る。別の実施形態において、上記一団は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、および／またはｒｓ７８３６３０９を含み、そして上記試薬は、上記ＳＮＰを検出し得る。一実施形態において、上記一団は、ｒｓ３０９６０５および／またはｒｓ３０９６０４を含み、そして上記試薬は、上記ＳＮＰを検出し得る。
前述のキット実施形態のうちのいずれかにおいて、上記試薬は、上記ＳＮＰ（複数可）を検出し得、そして上記単離されたポリヌクレオチドまたは一団は、検出アッセイのコントロールとして働き得る。
一局面において、担体、および上記担体上に直接的または間接的に固定化された前述の実施形態のうちのいずれか１つに記載される試薬を含むマイクロアレイが、本明細書で開示される。別の局面において、担体、および上記担体上に直接的または間接的に固定化された前述の実施形態のうちのいずれか１つに記載される単離されたポリヌクレオチド、一団、または試薬を含むマイクロアレイが、本明細書で開示される。一実施形態において、上記試薬は、上記ＳＮＰ（複数可）を検出し得、そして上記単離されたポリヌクレオチドまたは一団は、検出アッセイのコントロールとして働く。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記キット、試薬、またはマイクロアレイは、単離された生体マーカーまたは単離された生体マーカーの一団の評価のために使用され得る。特定の実施形態において、上記生体マーカーまたは複数の生体マーカーは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択されるＳＮＰを含む。一実施形態において、上記単離された生体マーカーまたは一団は、シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、キャピラリー電気泳動、質量分析法、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、電気化学分析、変性ＨＰＬＣおよびゲル電気泳動、制限断片長多型、ハイブリダイゼーション分析、一塩基伸長（ＳＢＥ）、アレル特異的プライマー伸長（ＡＳＰＥ）、制限酵素消化、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、転写媒介性増幅（ＴＭＡ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、核酸配列ベースの増幅（ＮＡＳＢＡ）、プライマー伸長、ローリングサークル増幅（ＲＣＡ）、自家持続配列複製（ｓｅｌｆ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）（３ＳＲ）、ループ媒介性等温増幅（ＬＡＭＰ）、ハイブリダイゼーション、核酸シーケンシング、ならびに／またはマイクロアレイによってアッセイされる。必要に応じて、上記核酸シーケンシングは、マクサム−ギルバートシーケンシング、チェーンターミネーション法（ｃｈａｉｎ−ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）、ショットガンシーケンシング、ブリッジＰＣＲ、一分子リアルタイムシーケンシング、イオン半導体（ｉｏｎ ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ）（イオントレントシーケンシング（ｉｏｎ ｔｏｒｒｅｎｔ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ））、合成によるシーケンシング、ライゲーションによるシーケンシング（ＳＯＬｉＤシーケンシング）、チェーンターミネーション（サンガーシーケンシング）、大規模並行シグネチャーシーケンシング（ＭＰＳＳ）、ポロニーシーケンシング（ｐｏｌｏｎｙ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）、４５４パイロシーケンシング（４５４ ｐｙｒｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（Ｓｏｌｅｘａ）シーケンシング、ＤＮＡナノボールシーケンシング（ＤＮＡ ｎａｎｏｂａｌｌ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）、ヘリスコープ一分子シーケンシング（ｈｅｌｉｓｃｏｐｅ ｓｉｎｇｌｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）、一分子リアルタイム（ＳＭＲＴ）シーケンシング、ナノポアＤＮＡシーケンシング、トンネル電流ＤＮＡシーケンシング（ｔｕｎｎｅｌｌｉｎｇ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）、ハイブリダイゼーションによるシーケンシング、質量分析法を用いるシーケンシング、微量流体サンガーシーケンシング、顕微鏡法ベースの技術、ＲＮＡＰシーケンシング、およびインビトロウイルスハイスループットシーケンシングからなる群より選択される。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記キット、試薬、またはマイクロアレイは、処置、例えば、がん処置に関するコンパニオン診断検査を行うために、上記単離された生体マーカーまたは一団を使用するための指示をさらに含み得る。一局面において、上記処置に関するコンパニオン診断検査は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くのＳＮＰを含む単離された生体マーカーの一団を使用して行われる。一実施形態において、上記処置に関するコンパニオン診断検査は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くのＳＮＰを含む単離された生体マーカーの一団を使用して行われる。別の局面において、上記処置に関するコンパニオン診断検査は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くのＳＮＰを含む単離された生体マーカーの一団を使用して行われる。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記処置は、がん処置であり得る。いくつかの実施形態において、上記がんは、リンパ腫、白血病、脳のがん、多発性骨髄腫、膵臓がん、肝臓がん、胃がん、乳がん、腎臓がん、肺がん、結腸直腸がん、結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、皮膚がん、食道がん、または頭頚部がんである。いくつかの実施形態において、上記がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、神経膠腫／膠芽腫（ＧＢＭ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、結腸がん、膵臓がん、腎臓がん、および他の血液腫瘍（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、または非ホジキンリンパ腫（例えば、ワルデンストレームマクログロブリン血症））である。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記処置は、その必要性のある被験体に、薬学的に有効な量のビスインドリルマレイミドまたはそのアナログもしくは誘導体を投与する工程を包含し得る。一実施形態において、上記ビスインドリルマレイミドまたはアナログもしくは誘導体は、エンザスタウリンまたはそのアナログもしくは誘導体である。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記処置は、その必要性のある被験体に、薬学的に有効な量のプロテインキナーゼインヒビター（例えば、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）インヒビター、例えば、ＰＫＣβインヒビター）を投与する工程を包含し得る。一実施形態において、上記プロテインキナーゼインヒビターは、エンザスタウリンまたはそのアナログもしくは誘導体である。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記プロテインキナーゼインヒビターは、ＡＫＴ、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）、ｐ７０Ｓ６Ｋ、リボソームタンパク質Ｓ６、４ＥＢＰ１、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質、および／もしくはＧＳＫ３βのリン酸化を抑制し得、そして／または上記プロテインキナーゼインヒビターは、血管形成刺激、例えば、ＶＥＧＦに対する内皮細胞の応答を阻害または低減し得る。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記キット、試薬、またはマイクロアレイは、ビスインドリルマレイミドまたはそのアナログもしくは誘導体、および／またはプロテインキナーゼインヒビター、例えば、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）インヒビター、例えば、ＰＫＣβインヒビターをさらに含み得る。一実施形態において、上記ビスインドリルマレイミドまたはアナログもしくは誘導体および／あるいは上記プロテインキナーゼインヒビターは、エンザスタウリンまたはそのアナログもしくは誘導体である。
一局面において、コンパニオン診断方法が本明細書で開示され、上記方法は、
ａ）生物学的サンプルを、処置を受けている最中であるかまたは処置について検討されている被験体から得、そして必要に応じて、ゲノムＤＮＡを上記生物学的サンプルから単離する工程；
ｂ）上記生物学的サンプルを、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くの一塩基多型（ＳＮＰ）に関してアッセイする工程；ならびに／または
ｃ）上記処置に対する上記被験体のあり得る応答性を決定するために、例えば、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰのアッセイ結果に基づいてコンピューターアルゴリズムで出力、例えば、スコアを生成する工程、
を包含する。
一局面において、処置の適格性に関して被験体を分類するための方法が本明細書で開示され、上記方法は、
ａ）生物学的サンプルを、処置を受けている最中であるかまたは処置について検討されている被験体から得、そして必要に応じて、ゲノムＤＮＡを上記生物学的サンプルから単離する工程；
ｂ）上記生物学的サンプルを、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くの一塩基多型（ＳＮＰ）に関してアッセイする工程；ならびに／または
ｃ）上記処置または継続処置に適格または不適格として上記被験体を分類するために、例えば、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰのアッセイ結果に基づいてコンピューターアルゴリズムで出力、例えば、スコアを生成する工程、
を包含する。
一局面において、処置に関して被験体または被験体の集団をスクリーニングするための方法が本明細書で開示され、上記方法は、
ａ）生物学的サンプルを、処置を受けている最中であるかまたは処置について検討されている被験体または被験体の集団から得、そして必要に応じて、ゲノムＤＮＡを上記生物学的サンプルから単離する工程；
ｂ）上記生物学的サンプルを、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くの一塩基多型（ＳＮＰ）に関してアッセイする工程；ならびに／または
ｃ）上記被験体もしくは上記集団が、上記処置もしくは継続処置から利益を得る可能性があるか否かを決定するために、および／または上記被験体もしくは上記集団が、上記処置もしくは継続処置から有害作用を経験する可能性があるか否かを決定するために、例えば、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰのアッセイ結果に基づいてコンピューターアルゴリズムで出力、例えば、スコアを生成する工程、
を包含する。
一局面において、処置の間に被験体をモニターするための方法が本明細書で開示され、上記方法は、
ａ）生物学的サンプルを、処置を受けている最中である被験体から得、そして必要に応じて、ゲノムＤＮＡを上記生物学的サンプルから単離する工程；
ｂ）上記生物学的サンプルを、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くの一塩基多型（ＳＮＰ）に関してアッセイする工程；ならびに／または
ｃ）上記被験体が継続処置を受けるべきか否かを決定するために、例えば、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰのアッセイ結果に基づいてコンピューターアルゴリズムで出力、例えば、スコアを生成する工程、
を包含する。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記方法は、上記処置の前、処置の間、および／または処置の後に前記被験体の着色尿状態の情報を得る工程をさらに包含し得る。一実施形態において、上記被験体の着色尿状態の情報は、上記被験体の診療記録から得られる、ならびに／または上記処置の間の上記被験体の自己報告および／もしくは尿サンプルの分析によって得られる。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記ＳＮＰ（複数可）のアッセイ出力および上記被験体の着色尿状態の情報はともに、処置の意思決定をガイドするにあたって使用され得る。必要に応じて、上記出力および上記情報は、相乗効果を奏する。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記方法は、上記被験体を上記処置に供する工程または上記処置を上記被験体に対して継続する工程をさらに包含し得る。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記方法は、上記処置を上記被験体に推奨しない工程または上記被験体に上記処置を止めさせる工程をさらに包含し得る。
前述の方法実施形態のうちのいずれかにおいて、上記１種もしくはこれより多くのＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、およびｒｓ３０９６０１からなる群より選択され得る。一実施形態において、上記１種もしくはこれより多くのＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、およびｒｓ３０９６０１からなる群より選択される。一局面において、上記１種もしくはこれより多くのＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、またはｒｓ７８３６３０９からなる群より選択される。別の局面において、上記１種もしくはこれより多くのＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４からなる群より選択される。
前述の方法実施形態のうちのいずれかにおいて、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜２８に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含み得る。一局面において、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜１１、１５〜２１、および２８に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む。別の局面において、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜５に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む。なお別の局面において、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜２に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む。
前述の方法実施形態のうちのいずれかにおいて、上記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、キャピラリー電気泳動、質量分析法、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、電気化学分析、変性ＨＰＬＣおよびゲル電気泳動、制限断片長多型、ハイブリダイゼーション分析、一塩基伸長（ＳＢＥ）、アレル特異的プライマー伸長（ＡＳＰＥ）、制限酵素消化、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、転写媒介性増幅（ＴＭＡ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、核酸配列ベースの増幅（ＮＡＳＢＡ）、プライマー伸長、ローリングサークル増幅（ＲＣＡ）、自家持続配列複製（３ＳＲ）、ループ媒介性等温増幅（ＬＡＭＰ）、ハイブリダイゼーション、核酸シーケンシング、ならびに／またはマイクロアレイによってアッセイされるかまたはアッセイされ得る。必要に応じて、上記核酸シーケンシングは、マクサム−ギルバートシーケンシング、チェーンターミネーション法、ショットガンシーケンシング、ブリッジＰＣＲ、一分子リアルタイムシーケンシング、イオン半導体（イオントレントシーケンシング）、合成によるシーケンシング、ライゲーションによるシーケンシング（ＳＯＬｉＤシーケンシング）、チェーンターミネーション（サンガーシーケンシング）、大規模並行シグネチャーシーケンシング（ＭＰＳＳ）、ポロニーシーケンシング、４５４パイロシーケンシング、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（Ｓｏｌｅｘａ）シーケンシング、ＤＮＡナノボールシーケンシング、ヘリスコープ一分子シーケンシング、一分子リアルタイム（ＳＭＲＴ）シーケンシング、ナノポアＤＮＡシーケンシング、トンネル電流ＤＮＡシーケンシング、ハイブリダイゼーションによるシーケンシング、質量分析法を用いるシーケンシング、微量流体サンガーシーケンシング、顕微鏡法ベースの技術、ＲＮＡＰシーケンシング、およびインビトロウイルスハイスループットシーケンシングからなる群より選択され得る。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記処置は、がん処置であり得る。一局面において、上記がんは、リンパ腫、白血病、脳のがん、多発性骨髄腫、膵臓がん、肝臓がん、胃がん、乳がん、腎臓がん、肺がん、結腸直腸がん、結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、皮膚がん、食道がん、または頭頚部がんである。いくつかの実施形態において、上記がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、神経膠腫／膠芽腫（ＧＢＭ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫（例えば、ワルデンストレームマクログロブリン血症）である。
前述の方法実施形態のうちのいずれかにおいて、上記処置は、その必要性のある被験体に、薬学的に有効な量のビスインドリルマレイミドまたはそのアナログもしくは誘導体を投与する工程を包含し得る。必要に応じて、上記処置は、別の治療、例えば、疾患もしくは状態のための標準ケア、例えば、がん処置のためのリツキシマブ−シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、および／またはプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）をさらに含み得る。一局面において、上記ビスインドリルマレイミドまたはアナログもしくは誘導体は、エンザスタウリンまたはそのアナログもしくは誘導体である。
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記処置は、その必要性のある被験体に、薬学的に有効な量のプロテインキナーゼインヒビター、例えば、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）インヒビター、例えば、ＰＫＣβインヒビターを投与する工程を包含し得る。必要に応じて、上記処置は、別の治療、例えば、上記疾患もしくは状態のための標準ケアをさらに含み得る。一実施形態において、上記プロテインキナーゼインヒビターは、エンザスタウリンまたはそのアナログもしくは誘導体である。前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記プロテインキナーゼインヒビターは、ＡＫＴ、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）、ｐ７０Ｓ６Ｋ、リボソームタンパク質Ｓ６、４ＥＢＰ１、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質、および／もしくはＧＳＫ３βのリン酸化を抑制し得る。前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、上記プロテインキナーゼインヒビターは、血管形成刺激、例えば、ＶＥＧＦに対する内皮細胞の応答を阻害または低減し得る。
一局面において、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くの一塩基多型（ＳＮＰ）を使用して新たな生体マーカーを同定するための方法がまた、本明細書で開示される。一実施形態において、上記新たな生体マーカーは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ポリペプチド、ｓｉＲＮＡまたは生体マーカーの別の形態である。
一局面において、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くの一塩基多型（ＳＮＰ）を使用して薬物標的を同定するための方法がまた、本明細書で開示される。一実施形態において、上記薬物標的は、上記１種もしくはこれより多くのＳＮＰに関する生物学的経路に基づいて同定される。
図１Ａ〜１Ｃ。図１Ａは、エンザスタウリンフェーズ３予備治験（Ｐｒｅｌｕｄｅ ｔｒｉａｌ）デザインを示す。ＤＬＢＣＬにおけるエンザスタウリンの抗腫瘍活性は、フェーズ３維持治験（予備）において試験され、この治験では、７５８名の患者が２：１比においてエンザスタウリン処置アーム 対 プラセボコントロールアームで無作為化された。図１Ｂは、着色尿とエンザスタウリン有効性との相関を示す。エンザスタウリンで処置した患者（Ｎ＝５０４） 対 プラセボコントロールアームで処置する患者（Ｎ＝２５４）の全生存分析を示したところ、エンザスタウリンアームとプラセボアームとの間に有意差は存在しない。図１Ｃは、着色尿を経験する患者（Ｎ＝９６） 対 エンザスタウリン処置後に着色尿なしの患者（Ｎ＝４０８）、および同様に、対 コントロールアーム（Ｎ＝２５４）の生存分析を示す。この分析によって、エンザスタウリン処置後に着色尿を経験する患者は、コントロール群のものより有意に長い全生存を示す（ハザード比＝０．４６およびｐ値＝０．０２５）。カプラン−マイアー推定は、積極限推定（ｐｒｏｄｕｃｔ ｌｉｍｉｔ ｅｓｔｉｍａｔｅ）としても公知であり、寿命データからの生存関数を予想するために使用されるノンパラメトリック統計である。このような推定法に基づくプロットを、カプラン−マイアープロットと称する。カプラン−マイアーの手法は、全生存および無病生存のような事象変数に対して時間を分析するために、医療および臨床研究において広く使用される。これらの時間 対 事象変数はしばしば、指数分布またはワイブル分布のような際立たせる特定の生存関数を満たさない。従って、カプラン−マイアーの手法は、共通時間 対 事象変数に関する生存関数の実際的なかつ最小バイアス推定を提供する。 図１Ａ〜１Ｃ。図１Ａは、エンザスタウリンフェーズ３予備治験（Ｐｒｅｌｕｄｅ ｔｒｉａｌ）デザインを示す。ＤＬＢＣＬにおけるエンザスタウリンの抗腫瘍活性は、フェーズ３維持治験（予備）において試験され、この治験では、７５８名の患者が２：１比においてエンザスタウリン処置アーム 対 プラセボコントロールアームで無作為化された。図１Ｂは、着色尿とエンザスタウリン有効性との相関を示す。エンザスタウリンで処置した患者（Ｎ＝５０４） 対 プラセボコントロールアームで処置する患者（Ｎ＝２５４）の全生存分析を示したところ、エンザスタウリンアームとプラセボアームとの間に有意差は存在しない。図１Ｃは、着色尿を経験する患者（Ｎ＝９６） 対 エンザスタウリン処置後に着色尿なしの患者（Ｎ＝４０８）、および同様に、対 コントロールアーム（Ｎ＝２５４）の生存分析を示す。この分析によって、エンザスタウリン処置後に着色尿を経験する患者は、コントロール群のものより有意に長い全生存を示す（ハザード比＝０．４６およびｐ値＝０．０２５）。カプラン−マイアー推定は、積極限推定（ｐｒｏｄｕｃｔ ｌｉｍｉｔ ｅｓｔｉｍａｔｅ）としても公知であり、寿命データからの生存関数を予想するために使用されるノンパラメトリック統計である。このような推定法に基づくプロットを、カプラン−マイアープロットと称する。カプラン−マイアーの手法は、全生存および無病生存のような事象変数に対して時間を分析するために、医療および臨床研究において広く使用される。これらの時間 対 事象変数はしばしば、指数分布またはワイブル分布のような際立たせる特定の生存関数を満たさない。従って、カプラン−マイアーの手法は、共通時間 対 事象変数に関する生存関数の実際的なかつ最小バイアス推定を提供する。 図１Ａ〜１Ｃ。図１Ａは、エンザスタウリンフェーズ３予備治験（Ｐｒｅｌｕｄｅ ｔｒｉａｌ）デザインを示す。ＤＬＢＣＬにおけるエンザスタウリンの抗腫瘍活性は、フェーズ３維持治験（予備）において試験され、この治験では、７５８名の患者が２：１比においてエンザスタウリン処置アーム 対 プラセボコントロールアームで無作為化された。図１Ｂは、着色尿とエンザスタウリン有効性との相関を示す。エンザスタウリンで処置した患者（Ｎ＝５０４） 対 プラセボコントロールアームで処置する患者（Ｎ＝２５４）の全生存分析を示したところ、エンザスタウリンアームとプラセボアームとの間に有意差は存在しない。図１Ｃは、着色尿を経験する患者（Ｎ＝９６） 対 エンザスタウリン処置後に着色尿なしの患者（Ｎ＝４０８）、および同様に、対 コントロールアーム（Ｎ＝２５４）の生存分析を示す。この分析によって、エンザスタウリン処置後に着色尿を経験する患者は、コントロール群のものより有意に長い全生存を示す（ハザード比＝０．４６およびｐ値＝０．０２５）。カプラン−マイアー推定は、積極限推定（ｐｒｏｄｕｃｔ ｌｉｍｉｔ ｅｓｔｉｍａｔｅ）としても公知であり、寿命データからの生存関数を予想するために使用されるノンパラメトリック統計である。このような推定法に基づくプロットを、カプラン−マイアープロットと称する。カプラン−マイアーの手法は、全生存および無病生存のような事象変数に対して時間を分析するために、医療および臨床研究において広く使用される。これらの時間 対 事象変数はしばしば、指数分布またはワイブル分布のような際立たせる特定の生存関数を満たさない。従って、カプラン−マイアーの手法は、共通時間 対 事象変数に関する生存関数の実際的なかつ最小バイアス推定を提供する。
図２Ａ〜２Ｃは、遺伝的生体マーカーｒｓ３０９６０５によるエンザスタウリン有効性の予測を示す。図２Ａは、エンザスタウリンアームの患者の全生存分析を示す。その生存曲線は、ｒｓ３０９６０５遺伝子型ＡＡおよびＡＢを有する患者 対 遺伝子型ＢＢを有する患者を示す。図２Ｂは、プラセボアームの患者の全生存分析を示す。その生存曲線は、ｒｓ３０９６０５遺伝子型ＡＡおよびＡＢを有する患者 対 遺伝子型ＢＢを有する患者を示す。図２Ｃは、ｒｓ３０９６０５および着色尿を組み合わせることによってエンザスタウリン有効性を予測する結果を示す。 図２Ａ〜２Ｃは、遺伝的生体マーカーｒｓ３０９６０５によるエンザスタウリン有効性の予測を示す。図２Ａは、エンザスタウリンアームの患者の全生存分析を示す。その生存曲線は、ｒｓ３０９６０５遺伝子型ＡＡおよびＡＢを有する患者 対 遺伝子型ＢＢを有する患者を示す。図２Ｂは、プラセボアームの患者の全生存分析を示す。その生存曲線は、ｒｓ３０９６０５遺伝子型ＡＡおよびＡＢを有する患者 対 遺伝子型ＢＢを有する患者を示す。図２Ｃは、ｒｓ３０９６０５および着色尿を組み合わせることによってエンザスタウリン有効性を予測する結果を示す。 図２Ａ〜２Ｃは、遺伝的生体マーカーｒｓ３０９６０５によるエンザスタウリン有効性の予測を示す。図２Ａは、エンザスタウリンアームの患者の全生存分析を示す。その生存曲線は、ｒｓ３０９６０５遺伝子型ＡＡおよびＡＢを有する患者 対 遺伝子型ＢＢを有する患者を示す。図２Ｂは、プラセボアームの患者の全生存分析を示す。その生存曲線は、ｒｓ３０９６０５遺伝子型ＡＡおよびＡＢを有する患者 対 遺伝子型ＢＢを有する患者を示す。図２Ｃは、ｒｓ３０９６０５および着色尿を組み合わせることによってエンザスタウリン有効性を予測する結果を示す。
図３Ａ〜３Ｆは、エンザスタウリンフェーズ２ ＤＬＢＣＬ第１選択肢誘導治験における生体マーカー分析を示す。図３Ａは、フェーズ２ ＤＬＢＣＬ治験デザインを示す。図３Ｂは、一般的な患者集団における全生存分析を示す。図３Ｃは、異なるｒｓ３０９６０５遺伝子型を有する患者における生存分析を示す。図３Ｄは、プラセボ群における生体マーカー分析を示す。図３Ｅは、研究Ｓ０２８のカプラン−マイアープロットを示し、このプロットは、国際予後指標（ＩＰＩ）スコア＞２および遺伝子型ＡＡ＋ＡＢを有する患者における全生存を示す。図３Ｆは、研究Ｓ０２８のカプラン−マイアープロットを示し、このプロットは、ＩＰＩスコア＞２および遺伝子型ＡＡ＋ＡＢを有する患者における無増悪生存（ＰＦＳ）を示す。 図３Ａ〜３Ｆは、エンザスタウリンフェーズ２ ＤＬＢＣＬ第１選択肢誘導治験における生体マーカー分析を示す。図３Ａは、フェーズ２ ＤＬＢＣＬ治験デザインを示す。図３Ｂは、一般的な患者集団における全生存分析を示す。図３Ｃは、異なるｒｓ３０９６０５遺伝子型を有する患者における生存分析を示す。図３Ｄは、プラセボ群における生体マーカー分析を示す。図３Ｅは、研究Ｓ０２８のカプラン−マイアープロットを示し、このプロットは、国際予後指標（ＩＰＩ）スコア＞２および遺伝子型ＡＡ＋ＡＢを有する患者における全生存を示す。図３Ｆは、研究Ｓ０２８のカプラン−マイアープロットを示し、このプロットは、ＩＰＩスコア＞２および遺伝子型ＡＡ＋ＡＢを有する患者における無増悪生存（ＰＦＳ）を示す。 図３Ａ〜３Ｆは、エンザスタウリンフェーズ２ ＤＬＢＣＬ第１選択肢誘導治験における生体マーカー分析を示す。図３Ａは、フェーズ２ ＤＬＢＣＬ治験デザインを示す。図３Ｂは、一般的な患者集団における全生存分析を示す。図３Ｃは、異なるｒｓ３０９６０５遺伝子型を有する患者における生存分析を示す。図３Ｄは、プラセボ群における生体マーカー分析を示す。図３Ｅは、研究Ｓ０２８のカプラン−マイアープロットを示し、このプロットは、国際予後指標（ＩＰＩ）スコア＞２および遺伝子型ＡＡ＋ＡＢを有する患者における全生存を示す。図３Ｆは、研究Ｓ０２８のカプラン−マイアープロットを示し、このプロットは、ＩＰＩスコア＞２および遺伝子型ＡＡ＋ＡＢを有する患者における無増悪生存（ＰＦＳ）を示す。 図３Ａ〜３Ｆは、エンザスタウリンフェーズ２ ＤＬＢＣＬ第１選択肢誘導治験における生体マーカー分析を示す。図３Ａは、フェーズ２ ＤＬＢＣＬ治験デザインを示す。図３Ｂは、一般的な患者集団における全生存分析を示す。図３Ｃは、異なるｒｓ３０９６０５遺伝子型を有する患者における生存分析を示す。図３Ｄは、プラセボ群における生体マーカー分析を示す。図３Ｅは、研究Ｓ０２８のカプラン−マイアープロットを示し、このプロットは、国際予後指標（ＩＰＩ）スコア＞２および遺伝子型ＡＡ＋ＡＢを有する患者における全生存を示す。図３Ｆは、研究Ｓ０２８のカプラン−マイアープロットを示し、このプロットは、ＩＰＩスコア＞２および遺伝子型ＡＡ＋ＡＢを有する患者における無増悪生存（ＰＦＳ）を示す。 図３Ａ〜３Ｆは、エンザスタウリンフェーズ２ ＤＬＢＣＬ第１選択肢誘導治験における生体マーカー分析を示す。図３Ａは、フェーズ２ ＤＬＢＣＬ治験デザインを示す。図３Ｂは、一般的な患者集団における全生存分析を示す。図３Ｃは、異なるｒｓ３０９６０５遺伝子型を有する患者における生存分析を示す。図３Ｄは、プラセボ群における生体マーカー分析を示す。図３Ｅは、研究Ｓ０２８のカプラン−マイアープロットを示し、このプロットは、国際予後指標（ＩＰＩ）スコア＞２および遺伝子型ＡＡ＋ＡＢを有する患者における全生存を示す。図３Ｆは、研究Ｓ０２８のカプラン−マイアープロットを示し、このプロットは、ＩＰＩスコア＞２および遺伝子型ＡＡ＋ＡＢを有する患者における無増悪生存（ＰＦＳ）を示す。 図３Ａ〜３Ｆは、エンザスタウリンフェーズ２ ＤＬＢＣＬ第１選択肢誘導治験における生体マーカー分析を示す。図３Ａは、フェーズ２ ＤＬＢＣＬ治験デザインを示す。図３Ｂは、一般的な患者集団における全生存分析を示す。図３Ｃは、異なるｒｓ３０９６０５遺伝子型を有する患者における生存分析を示す。図３Ｄは、プラセボ群における生体マーカー分析を示す。図３Ｅは、研究Ｓ０２８のカプラン−マイアープロットを示し、このプロットは、国際予後指標（ＩＰＩ）スコア＞２および遺伝子型ＡＡ＋ＡＢを有する患者における全生存を示す。図３Ｆは、研究Ｓ０２８のカプラン−マイアープロットを示し、このプロットは、ＩＰＩスコア＞２および遺伝子型ＡＡ＋ＡＢを有する患者における無増悪生存（ＰＦＳ）を示す。
図４Ａ〜４Ｂは、ＧＢＭ フェーズ１／２第１選択肢治験におけるエンザスタウリンの生体マーカー分析を示す。図４Ａは、ＡＡ＋ＡＢ群およびＢＢ群における時間 対 全生存を示すカプラン−マイアープロットである。図４Ｂは、着色尿群および非着色尿群における時間 対 全生存を示すカプラン−マイアープロットである。 図４Ａ〜４Ｂは、ＧＢＭ フェーズ１／２第１選択肢治験におけるエンザスタウリンの生体マーカー分析を示す。図４Ａは、ＡＡ＋ＡＢ群およびＢＢ群における時間 対 全生存を示すカプラン−マイアープロットである。図４Ｂは、着色尿群および非着色尿群における時間 対 全生存を示すカプラン−マイアープロットである。
図５Ａ〜５Ｂ。図５Ａは、ｒｓ３０９６０５の周りの連鎖不平衡マップを示す。この例では、ｒｓ３０９６０５の連鎖不平衡は、ＣＥＵに関するものである。その結果は、１０００ ＧＥＮＯＭＥＳフェーズ３データに由来する。ＣＥＵは、ヨーロッパ北部およびヨーロッパ西部家系のユタ州住民を表す。図５Ｂは、ｒｓ３０９６０５およびＴＲＰＳ１遺伝子の詳細な分析を示し、これは、Ｃｈｒ８およびその最も近い遺伝子ＴＲＰＳ１上のｒｓ３０９６０５の物理的位置を示す。 図５Ａ〜５Ｂ。図５Ａは、ｒｓ３０９６０５の周りの連鎖不平衡マップを示す。この例では、ｒｓ３０９６０５の連鎖不平衡は、ＣＥＵに関するものである。その結果は、１０００ ＧＥＮＯＭＥＳフェーズ３データに由来する。ＣＥＵは、ヨーロッパ北部およびヨーロッパ西部家系のユタ州住民を表す。図５Ｂは、ｒｓ３０９６０５およびＴＲＰＳ１遺伝子の詳細な分析を示し、これは、Ｃｈｒ８およびその最も近い遺伝子ＴＲＰＳ１上のｒｓ３０９６０５の物理的位置を示す。
発明の詳細な説明
本願主題の１もしくはこれより多くの実施形態の詳細な説明は、本願主題の原理を例証する添付の図面とともに、以下に提供される。本願主題は、このような実施形態に関連して記載されるが、いかなる特定の実施形態にも限定されない。本願主題が種々の形態で具現化され得、多くの代替、改変および均等物を包含することは、理解されるべきである。従って、本明細書で開示される具体的詳細は、限定として解釈されるべきではなく、むしろ特許請求の範囲の根拠として、かつ当業者に本願主題を、実質的に任意の適切に詳述されたシステム、構造、または様式において使用することを教示するために、代表的な根拠として解釈されるべきである。多くの具体的詳細は、本開示の理解を通じて提供するために、以下の説明に示される。これらの詳細は、例証目的で提供され、本願主題は、これらの具体的詳細のうちのいくらかまたは全てがなくても、特許請求の範囲に従って実施され得る。他の実施形態が使用され得、構造的変更が本願主題の範囲から逸脱することなく行われ得ることは、理解されるべきである。その個々の実施形態のうちの１もしくはこれより多くで記載される種々の特徴および機能性が、それらの適用可能性においてそれらが記載される特定の実施形態に限定されないことは、理解されるべきである。それらは代わりに、単独でまたはある組み合わせにおいて、このような実施形態が記載されるか否かに拘わらず、およびこのような特徴が記載される実施形態の一部であると示されているか否かに拘わらず、本開示の他の実施形態のうちの１もしくはこれより多くに対して適用され得る。明瞭にする目的で、本願主題に関する技術分野において公知である技術的資料は、本願主題が不必要に不明確にされないように、詳細には記載されていない。
本出願で言及される全ての刊行物は、各個々の刊行物が個々に参考として援用されるのと同程度まで、全ての目的のためにそれらの全体において参考として援用される。
全ての小見出しは、読者の便宜のためであり、別段特定されなければ、その小見出しに続く本文の意味を限定するために使用されるべきではない。
本開示全体を通じて、本願主題の種々の局面は、範囲の形式で示される。範囲形式での記載は、便宜上および簡潔さのために過ぎず、本願主題の範囲に対する不変の限定として解釈されるべきではないことは、理解されるべきである。よって、範囲の記載は、具体的に開示される考えられる部分範囲を全て、およびその範囲内の個々の数値を有すると見做されるべきである。例えば、値の範囲が提供される得場合、その範囲の上限と下限との間にある、ならびにその述べられた範囲の中の任意の他の述べられたまたは間にある、各間にある値は、本願主題の範囲内に包含されることは、理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、そのより小さな範囲の中に独立して含まれてもよく、その述べられた範囲の中の任意の具体的に排除された境界を条件として、本願主題の範囲内に包含されてもよい。その述べられた範囲がその境界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる境界のいずれかまたは両方を排除する範囲もまた、本願主題の中に含まれる。このことは、その範囲の幅に拘わらず当てはまる。例えば、１〜６のような範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）、ならびにその範囲内の個々の数字（例えば、１、２、３、４、５、および６）を有すると見做されるべきである。
Ａ．一般的技術
本発明の実施は、別段示されなければ、分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来技術を使用し、これら技術は、当該分野の技術範囲内である。このような技術は、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」，第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら， １９８９）；「Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｍ． Ｊ． Ｇａｉｔ，編， １９８４）；「Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ」（Ｒ． Ｉ． Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，編， １９８７）；「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ． Ｍ． Ａｕｓｕｂｅｌら，編， １９８７、および定期的最新版）；「ＰＣＲ： Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」， （Ｍｕｌｌｉｓら，編， １９９４）のような文献中に十分に説明される。
Ｂ．定義
別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、それらの全体において参考として援用される。この節の中で示される定義が、本明細書に参考として援用されるその特許、出願、公開された出願および他の刊行物の中で示される定義に反するかさもなければ矛盾する場合、この節の中で示される定義が、本明細書に参考として援用される定義より優先する。
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、別段示されなければ、複数形への言及を包含する。例えば、「１つの（ａ）」ダイマーとは、１つまたはこれより多くのダイマーを含む。
本明細書で使用される場合の用語「生体マーカー（ｂｉｏｍａｒｋｅｒ）または「マーカー（ｍａｒｋｅｒ）とは一般に、分子（遺伝子、タンパク質、炭水化物構造、または糖脂質を含む）に言及し、哺乳動物組織もしくは細胞の中もしくはこれらの上で、または分泌型でのその発現は、公知の方法（または本明細書で開示される方法）によって検出され得、処置レジメンに対する哺乳動物の細胞もしくは組織の感受性を予測（または予測を補助する）する、およびいくつかの実施形態では、個体の応答性を予測（または予測を補助する）するか、またはこれらを予測するために使用され得る。
本明細書で使用される場合、「薬理ゲノミクス生体マーカー（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ）」とは、被験体における特定の臨床薬物応答または感受性と相関する客観的生体マーカーである（例えば、ＭｃＬｅｏｄら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ （１９９９） ３５：１６５０−１６５２を参照のこと）。それは、生化学的生体マーカー、または臨床徴候もしくは症状であり得る。薬理ゲノミクスマーカーの存在または量は、薬物を投与する前に、特定の薬物または薬物のクラスに対する被験体の予測される応答に関連する。被験体における１種もしくはこれより多くの薬理ゲノミクスマーカーの存在または量を評価することによって、その被験体にとって最も適切な、またはより高い成功度を有すると予測される薬物療法が、選択され得る。例えば、被験体における特異的腫瘍マーカーに関するＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質の存在または量に基づいて、薬物または処置クールが選択され得、これは、その被験体において存在する可能性のある特定の腫瘍の処置に最適化される。同様に、特定の配列変異または多型の存在または非存在は、薬物応答と相関し得る。従って、薬理ゲノミクス生体マーカーの使用は、その療法を投与する必要なしに、各被験体にとって最も適した処置の適用を可能にする。薬理ゲノミクス生体マーカーを発見するための方法は、例えば、Ｕ．Ｓ．２０１４／００３１２４２ Ａ１（これは、本明細書に参考として援用される）に開示されるように、公知である。例示的な薬理ゲノミクス生体マーカーは、例えば、Ｕ．Ｓ．２０１５／０３６８７２０ Ａ１（これは、本明細書に参考として援用される）に開示されるように、疾患（例えば、非小細胞肺がん）を処置するにあたって治療剤レチノイドＸレセプターモジュレーター（例えば、ベキサロテン）に対する変動性の個々の応答（例えば、有効性、有害作用、および他のエンドポイント）と相関することが発見された。
本明細書で使用される場合、用語「多型遺伝子座（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｌｏｃｕｓ）」とは、２種もしくはこれより多くの代替のヌクレオチド配列が、個体の集団に由来するかなり多数の核酸サンプル中で観察される核酸の領域をいう。多型遺伝子座は、例えば、２種もしくはこれより多くのヌクレオチドのヌクレオチド配列、挿入されたヌクレオチドまたはヌクレオチド配列、欠失されたヌクレオチドまたはヌクレオチド配列、またはマイクロサテライトであり得る。長さが２個もしくはこれより多くのヌクレオチドである多型遺伝子座は、長さが３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個もしくはこれより長い、２０個もしくはこれより長い、３０個もしくはこれより長い、５０個もしくはこれより長い、７５個もしくはこれより長い、１００個もしくはこれより長い、５００個もしくはこれより長い、または約１０００個もしくはこれより長いものであり得、ここで上記ヌクレオチド配列のうちの全てまたはいくつかは、領域内で異なる。多型遺伝子座はしばしば、長さが１ヌクレオチドであり、これは、「一塩基多型（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）」または「ＳＮＰ」と本明細書でいわれる。いくつかの実施形態において、高密度遺伝子型決定は、ＳＮＰを使用することによって行われ得る。いくつかの実施形態において、約１，０００〜５，０００，０００またはこれより多くのＳＮＰが使用され得る。いくつかの実施形態において、その高密度遺伝子型決定は、アレイベースであり得る。いくつかの実施形態において、その高密度遺伝子型決定は、シーケンシング（例えば、ハイスループットシーケンシング）を使用することによって行われ得る。
多型遺伝子座において２種、３種、または４種の代替のヌクレオチド配列が存在する場合、各ヌクレオチド配列は、「多型改変体」または「核酸改変体」といわれる。２種の多型改変体が存在する場合、例えば、集団の少数サンプル中に示される多型改変体は、ときおり「マイナーアレル」といわれ、より優勢に示される多型改変体は、ときおり「メジャーアレル」といわれる。多くの生物は、各染色体の１コピー（例えば、ヒト）を有し、２つのメジャーアレルまたは２つのマイナーアレルを有する個体はしばしば、その多型に関して「ホモ接合性」であるといわれ、１つのメジャーアレルおよび１つのマイナーアレルを有するそれら個体は通常、その多型に関して「ヘテロ接合性」であるといわれる。１つのアレルに関してホモ接合性である個体はときおり、別のアレルに関してヘテロ接合性またはホモ接合性である個体と比較して、異なる表現型に対する素因がある。
一塩基多型は、遺伝子のコード配列、遺伝子の非コード領域内に、または遺伝子間領域（遺伝子の間の領域）の中に入り得る。コード配列内のＳＮＰは、遺伝コードの縮重に起因して、生成されるタンパク質のアミノ酸配列を必ずしも変化させない。
コード領域中のＳＮＰには、２つのタイプ、同義ＳＮＰおよび非同義ＳＮＰがある。同義ＳＮＰは、タンパク質配列に影響を及ぼさないが、非同義ＳＮＰは、タンパク質のアミノ酸配列を変化させる。非同義ＳＮＰには、２つのタイプがある：ミスセンスおよびナンセンス。
タンパク質コード領域中に存在しないＳＮＰは、遺伝子スプライシング、転写因子結合、メッセンジャーＲＮＡ分解、または非コードＲＮＡの配列になお影響を及ぼし得る。このタイプのＳＮＰによって影響を及ぼされる遺伝子発現は、ｅＳＮＰ（発現ＳＮＰ）といわれ、その遺伝子から上流または下流に存在し得る。
１種もしくはこれより多くの薬理ゲノミクス生体マーカーを同定する遺伝分析において、関連する表現型において異なる値を有する個体に由来するサンプルはしばしば、アレル型決定および／または遺伝子型決定される。本明細書で使用される場合の用語「アレル型決定する（ａｌｌｅｌｏｔｙｐｅ）」とは、症例およびコントロールからプールされたＤＮＡサンプル中の、ならびに／または各個々の被験体に由来する別個のＤＮＡサンプル中の、多型改変体に関するアレル頻度を決定するためのプロセスに言及する。各群に由来するＤＮＡを遺伝子型決定することによって、各群における各遺伝子座に関するアレル頻度が計算される。これらのアレル頻度は、次いで、互いと比較される。いくつかの実施形態において、ＤＮＡサンプルは、全ゲノムＳＮＰアレイ（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， Ｃａｌｉｆ．）および／またはＩｌｌｕｍｉｎａ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ．）によって製造されるもの）（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ５００Ｋアレイ）を使用して遺伝子型決定される。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイに加えて、ＩｌｌｕｍｉｎａチップおよびＳｅｑｕｅｎｏｍ ＭａｓｓＡｒｒａｙがまた、使用され得る。任意の適切な遺伝子型コーリングアルゴリズムが使用され得る。いくつかの実施形態において、その遺伝子型コールは、Ｍａｈａｌａｎｏｂｉｓ Ｄｉｓｔａｎｃｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ（ＲＬＭＭ）アルゴリズムを用いるＲｏｂｕｓｔ Ｌｉｎｅａｒ Ｍｏｄｅｌ、Ｂａｙｅｓｉａｎ ｓｔｅｐ （ＢＲＬＭＭ）アルゴリズムを用いるＲＬＭＭ、ＡｘｉｏｍＴＭ ＧＴ１アルゴリズム、パーフェクトマッチプローブ（ＢＲＬＭＭ−Ｐ）アルゴリズムを使用するＢＲＬＭＭ、またはＢｉｒｄｓｅｅｄアルゴリズム（Ｒａｂｂｅｅら， Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ （２００６） ２２：７−１２； Ｋｏｒｎら， Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ （２００８） ４０：１２５３−６０）を使用して生成され得る。
遺伝子型または多型改変体は、「ハプロタイプ」という用語で表され得、これは、本明細書で使用される場合、一緒に遺伝する傾向にある一組のＤＮＡバリエーション、または多型に言及する。ハプロタイプは、アレルの組み合わせに、または同じ染色体上で見出される一組のＳＮＰに言及し得る。例えば、２種のＳＮＰは、各ＳＮＰ位置がシトシンバリエーションおよびアデニンバリエーションを含む遺伝子内に存在し得る。集団の中のある種の個体は、各ＳＮＰ位置においてシトシンを伴う遺伝子を有する１つのアレル（ヘテロ接合性）または２つのアレル（ホモ接合性）を有し得る。遺伝子における各ＳＮＰに相当する２つのシトシンが、これらの個体において一方のまたは両方のアレル上で一緒に移動するので、その個体は、その遺伝子における２種のＳＮＰに関してシトシン／シトシンハプロタイプを有すると特徴づけられ得る。
ときおり、多型改変体は、その改変体が集団の有意な部分で示されるか否かを決定することなく、データベースの中で報告される。これらの報告される多型改変体のサブセットは、その集団の統計的に有意な部分において示されないので、それらのうちのいくらかは、シーケンシングエラーであり、そして／または生物学的に関連しない。従って、報告される多型改変体が統計的に有意であるかまたは生物学的に関連するか否かは、その改変体の存在が個体の集団の中で検出されかつその改変体の頻度が決定されるまで、しばしば未知である。多型改変体は、集団のうちの１％もしくはこれより多く、ときおり集団のうちの５％もしくはこれより多く、１０％もしくはこれより多く、１５％もしくはこれより多く、または２０％もしくはこれより多く、およびしばしば集団のうちの２５％もしくはこれより多く、３０％もしくはこれより多く、３５％もしくはこれより多く、４０％もしくはこれより多く、４５％もしくはこれより多く、または５０％もしくはこれより多くにおいて示される場合、統計的に有意である（そして必要に応じて、しばしば生物学的に関連する）。しかし、ある種の遺伝的疾患および／または希な疾患に関して、改変体は、集団のうちの非常に小さなパーセンテージを表し得、それでもなお生物学的に関連する。
用語「サンプル」とは、本明細書で使用される場合、例えば、物理的、生化学的、化学的、および／または生理学的特性に基づいて、特徴付けおよび／または同定されるべきである細胞および／または他の分子実体を含む目的の被験体から得られるかまたはこの被験体に由来する組成物をいう。例えば、語句「臨床サンプル（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓａｍｐｌｅ）」または「疾患サンプル（ｄｉｓｅａｓｅ ｓａｍｐｌｅ）」およびこれらのバリエーションは、特徴付けされるべきである細胞および／または分子実体を含むと予想されるかまたは含むことが公知である目的の被験体から得られる任意のサンプルをいう。
用語「組織または細胞サンプル」とは、被験体または患者の組織から得られる類似細胞の収集物をいう。その組織または細胞サンプルの供給源は、新鮮な、凍結したおよび／または保存された器官もしくは組織サンプルまたは生検材料もしくは吸引物からのような固形組織；血液もしくは任意の血液構成要素；体液（例えば、脳脊髄液、羊水、腹水、もしくは間質液）；被験体の妊娠または発生における任意の時間からの細胞であり得る。その組織サンプルはまた、初代細胞もしくは培養細胞、または細胞株であり得る。必要に応じて、その組織または細胞サンプルは、疾患組織／器官から得られる。その組織サンプルは、天然には組織と本質的に混ざらない化合物（例えば、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養素、抗生物質など）を含み得る。
本明細書の生物学的サンプルは、血漿、血清、全血、または乾燥した血液スポットサンプルであり得る。「血漿（ｐｌａｓｍａ）」、または「血漿（ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓｍａ）」とは、本明細書で使用される場合、細胞外流体（細胞の外部にある全ての体液）の血管内流体部分をいう。血漿は、大部分は水であり、溶解したタンパク質、グルコース、凝固因子、ミネラルイオン、ホルモンおよび二酸化炭素を含む（血漿は、排出産物輸送の主要媒体である）。血漿は、遠心分離機において抗凝固剤を含む新鮮な血液のチューブを、血球がそのチューブの底に落下するまで回転させることによって調製される。その血漿は、次いで、注がれるかまたは流し出される。「血清（ｂｌｏｏｄ ｓｅｒｕｍ）」とは、フィブリノゲンまたは他の凝固因子のない血漿（すなわち、全血から細胞および凝固因子の両方を引いたもの）である。
「ポリヌクレオチド」または「核酸」とは、本明細書で交換可能に使用される場合、任意の長さのヌクレオチドのポリマーに言及し、ＤＮＡおよびＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、改変ヌクレオチドもしくは塩基、および／またはそれらのアナログ、あるいはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによってポリマーへと組み込まれ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、改変ヌクレオチド（例えば、メチル化ヌクレオチドおよびそれらのアナログ）を含み得る。存在する場合には、ヌクレオチド構造に対する改変は、そのポリマーのアセンブリの前または後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成要素によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、重合後に、例えば、標識構成要素との結合体化によってさらに改変され得る。改変の他のタイプとしては、以下が挙げられる：例えば、「キャップ」、天然に存在するヌクレオチドのうちの１個もしくはこれより多くをアナログで置換すること、ヌクレオチド間改変（例えば、荷電していない連結（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホロアミデート、カルバメート（ｃａｂａｍａｔｅ）など）を有する、および荷電した連結（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）を有するもの、ペンダント部分（例えば、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リジンなど））を含むもの、インターカレーター（例えば、アクリジン、ソラレンなど）を有するもの、キレート化剤（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、改変された連結を有するもの（例えば、αアノマー核酸など）、ならびにポリヌクレオチドの非改変形態。さらに、糖に通常は存在するヒドロキシル基のいずれかは、例えば、ホスホネート基、ホスフェート基によって置き換えられ得るか、標準的な保護基によって保護され得るか、または活性化されてさらなるヌクレオチドへのさらなる連結を調製し得るか、または固体支持体に結合体化され得る。その５’末端および３’末端のＯＨは、リン酸化され得るか、またはアミンもしくは１〜２０個の炭素原子の有機性キャップ形成基部分で置換され得る。他のヒドロキシルはまた、標準的な保護基に誘導体化され得る。ポリヌクレオチドはまた、当該分野で一般に公知であるリボースまたはデオキシリボース糖の類似形態（例えば、２’−Ｏ−メチル−２’−Ｏ−アリル、２’−フルオロ−または２’−アジド−リボースを含む）、炭素環式糖アナログ、α−アノマー糖、エピマー糖（例えば、アラビノース、キシロースもしくはリキソース）、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式アナログおよび無塩基ヌクレオシドアナログ（例えば、メチルリボシド）を含み得る。１もしくはこれより多くのホスホジエステル連結は、代替の連結基によって置き換えられ得る。これらの代替の連結基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ホスフェートがＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、「（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯまたはＣＨ２（「ホルムアセタール（ｆｏｒｍａｃｅｔａｌ）」）によって置き換えられる実施形態（ここで各ＲまたはＲ’は、独立して、Ｈ、あるいはエーテル（−−Ｏ−−）連結、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアラルキル（ａｒａｌｄｙｌ）を必要に応じて含む置換されたまたは置換されていないアルキル（１〜２０Ｃ）である）。ポリヌクレオチドにおける連結は、全て同一である必要はない。前述の説明は、ＲＮＡおよびＤＮＡを含め、本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに当てはまる。
「オリゴヌクレオチド」とは、本明細書で使用される場合、一般に、概して長さが約２００未満のヌクレオチドであるが、かならずしもそうでなくてもよい、短い、概して一本鎖の、概して合成のポリヌクレオチドに言及する。用語「オリゴヌクレオチド」および「ポリヌクレオチド」は、相互に排他的ではない。ポリヌクレオチドに関する上記の説明は、等しくかつ十分に、オリゴヌクレオチドに適用可能である。
「増幅」とは、本明細書で使用される場合、一般に、望ましい配列の複数のコピーを生成するプロセスをいう。「複数のコピー」とは、少なくとも２コピーを意味する。「コピー」とは、テンプレート配列に対して完璧な配列相補性または同一性を必ずしも意味しない。例えば、コピーは、ヌクレオチドアナログ（例えば、デオキシイノシン）、意図的な配列変化（例えば、テンプレートにハイブリダイズ可能であるが相補的ではない配列を含むプライマーを通じて導入される配列変化）、および／または増幅の間に起こる配列エラーを含み得る。
用語「アレイ（ａｒｒａｙ）」または「マイクロアレイ（ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ）」とは、本明細書で使用される場合、担体上のハイブリダイズ可能なアレイエレメント（例えば、ポリヌクレオチドプローブ（例えば、オリゴヌクレオチド））、ビーズ、または結合試薬（例えば、抗体）の規則正しい配置に言及する。その担体は、固体担体（例えば、ガラスまたはシリカスライド）、光ファイバーバインダー、または半固体担体（例えば、ニトロセルロース膜）であり得る。そのヌクレオチド配列は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはこれらの任意の並び替え（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「表現型」とは、個体間で比較され得る形質（例えば、ある状態の存在または非存在、個体間の外観における視覚的に観察可能な差異、代謝バリエーション、生理学的バリエーション、生物学的分子の機能におけるバリエーションなど）に言及する。表現型は、定性的または定量的であり得る。表現型の例は、処置（例えば、薬物）に対する応答性である。
「応答性（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）」とは、患者に対する利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価され得る。これらのエンドポイントとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）疾患進行の（ある程度までの）阻害（減速および完全な停止を含む）；（２）疾患エピソードおよび／もしくは症状の数の低減；（３）病変サイズの低減；（４）隣接する末梢器官および／もしくは組織への疾患細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速または完全な停止）；（５）疾患の拡がりの阻害（すなわち、低減、減速または完全な停止）；（６）障害と関連する１もしくはこれより多くの症状の（ある程度までの）軽減；（７）処置後の無病の提示（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の長さの増大；（８）処置後の所定の時点での減少した死亡率；ならびに／または（９）処置後の有害作用がない。応答性はまた、患者に対する副作用および／または毒性を示す任意のエンドポイントを使用して評価され得る。
「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）」とは、標的とした病的状態もしくは障害を治癒しないか、またはその状態の再発を防止しない場合、その対象が減速する（緩和する）治療的処置に言及する。被験体は、治療上の量の治療剤を受けた後に、その被験体が特定の疾患の１もしくはこれより多くの徴候および症状の観察可能なならびに／または測定可能な低減、あるいはこれら徴候および症状の非存在を示す場合に、成功裡に「処置される」。例えば、がん細胞の数の有意な低減またはがん細胞の非存在；腫瘍サイズの低減；腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度まで遅らせる、および好ましくは停止させる）；腫瘍増殖の（ある程度までの）阻害；特定のがんと関連する症状のうちの１もしくはこれより多くの（ある程度までの）寛解および／または軽減の長さの増大；低下した罹患率および死亡率、ならびにクオリティーオブライフの問題における改善。疾患の徴候または症状の低減はまた、患者によって感じられ得る。処置は、完全寛解（がんの全ての徴候の消失として定義）または部分寛解を達成し得、ここで腫瘍のサイズは、好ましくは５０％超、より好ましくは７５％減少される。患者は、その患者が安定病態を経験する場合に処置されていると考えられる。いくつかの実施形態において、治療剤での処置は、患者が処置後３ヶ月間、処置後好ましくは６ヶ月間、より好ましくは１年間、さらにより好ましくは２年もしくは２年超、無病であることを生じるために有効である。疾患における成功裡の処置および改善を評価するためのこれらのパラメーターは、当該分野の適切な技量をもった医師が精通している慣用的な手順によって容易に測定可能である。
用語「予測（ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ）」または「予後（ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ）」とは、患者が、薬物または一組の薬物に対して有利にまたは不利にいずれかで応答する可能性に言及するために本明細書で使用される。一実施形態において、予測は、それらの応答の程度に関する。一実施形態において、その予測は、患者が処置（例えば、特定の治療剤での処置）後におよび疾患を再発せずに特定の期間にわたって生存するかまたは改善するか否かおよび／またはその確率に関する。本発明の予測法は、任意の特定の患者にとって最も適切な処置モダリティーを選択することによって処置の意思決定を行うために臨床的に使用され得る。本発明の予測法は、処置レジメン（例えば、所定の治療レジメン）（例えば、所定の治療剤または組み合わせの投与、手術介入、ステロイド処置などが挙げられる）に患者が有利に応答する可能性があるか否かを予測する価値あるツールである。
本明細書で使用される場合、用語「特異的に結合する」とは、特異的結合対の結合特異性に言及する。他の潜在的標的の存在下での抗体による特定の標的の認識は、このような結合に特有なものである。特異的結合は、２つの異なる分子が関わり、ここでその分子のうちの一方は、化学的もしくは物理的手段を通じてその第２の分子と特異的に結合する。その２つの分子は、互いとのそれらの結合が、それらが、それらの結合パートナーを、類似の特性を有する他のアッセイ構成要素から区別し得るようなものであるという意味で関連している。結合構成成分の対のメンバーは、リガンドおよびレセプター（抗リガンド）、特異的結合対（ＳＢＰ）メンバーおよびＳＢＰパートナーなどといわれる。１つの分子はまた、分子の凝集に関するＳＢＰメンバーであり得る；例えば、第２の抗体およびその対応する抗原の免疫複合体に対して惹起された抗体は、その免疫複合体のＳＢＰメンバーであると考えられ得る。
本明細書で使用される場合、用語「ホモログ」は、天然に存在する核酸（すなわち、「プロトタイプ（ｐｒｏｔｏｔｙｐｅ）」または「野生型」核酸）とは天然に存在する核酸に対する僅かな改変によって異なるが、天然に存在する形態の基本的なヌクレオチド構造を維持する核酸に言及するために使用される。このような変化としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１もしくは数個のヌクレオチドにおける変化（欠失（例えば、核酸の短縮型バージョン）、挿入および／または置換が挙げられる）。ホモログは、天然に存在する核酸と比較して、増強されたか、減少したか、または実質的に類似の特性を有し得る。ホモログは、天然に存在する核酸と相補的であり得るかまたはマッチし得る。ホモログは、核酸の生成に関して当該分野で公知の技術（組換えＤＮＡ技術、化学合成などが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して生成され得る。
本明細書で使用される場合、「相補的」または「マッチした（ｍａｔｃｈｅｄ）」とは、２種の核酸配列が少なくとも５０％の配列同一性を有することを意味する。好ましくは、その２種の核酸配列は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する。「相補的またはマッチした」とはまた、２種の核酸配列が低い、中程度の、および／または高いストリンジェンシー条件下でハイブリダイズし得ることを意味する。
本明細書で使用される場合、「実質的に相補的なまたは実質的にマッチした」とは、２種の核酸配列が少なくとも９０％の配列同一性を有することを意味する。好ましくは、その２種の核酸配列は、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する。あるいは、「実質的に相補的または実質的にマッチした」とは、２種の核酸配列が高いストリンジェンシー条件下でハイブリダイズし得ることを意味する。
一般に、ハイブリッドの安定性は、イオン濃度および温度の関数である。代表的には、ハイブリダイゼーション反応は、低いストリンジェンシーの条件下で行われ、続いて、種々の、しかしより高いストリンジェンシーの洗浄が行われる。中程度にストリンジェントなハイブリダイゼーションとは、核酸分子（例えば、プローブ）が相補的な核酸分子に結合することを可能にする条件に言及する。そのハイブリダイズした核酸分子は、一般に、少なくとも６０％の同一性（例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性のうちの少なくともいずれかが挙げられる）を有する。中程度にストリンジェントな条件は、５０％ ホルムアミド、５×デンハルト溶液、５×ＳＳＰＥ、０．２％ ＳＤＳ中、４２℃でのハイブリダイゼーション、続いて、０．２×ＳＳＰＥ、０．２％ ＳＤＳ中、４２℃での洗浄に等しい条件である。高いストリンジェンシー条件は、例えば、５０％ ホルムアミド、５×デンハルト溶液、５×ＳＳＰＥ、０．２％ ＳＤＳ中、４２℃でのハイブリダイゼーション、続いて、０．１×ＳＳＰＥ、および０．１％ ＳＤＳ中、６５℃での洗浄によって提供され得る。
低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーションとは、１０％ ホルムアミド、５×デンハルト溶液、６×ＳＳＰＥ、０．２％ ＳＤＳ中、２２℃でのハイブリダイゼーション、続いて、１×ＳＳＰＥ、０．２％ ＳＤＳ中、３７℃での洗浄に等しい条件に言及する。デンハルト溶液は、１％ Ｆｉｃｏｌｌ、１％ ポリビニルピロリドン、および１％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む。２０×ＳＳＰＥ（塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））は、３Ｍ 塩化ナトリウム、０．２Ｍ リン酸ナトリウム、および０．０２５Ｍ （ＥＤＴＡ）を含む。他の適切な中程度のストリンジェンシーおよび高いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション緩衝液および条件は、当業者に周知である。
本明細書で使用される場合、用語「出力（ｏｕｔｐｕｔ）」とは、コンピューターアルゴリズムから生成される値またはスコアに言及する。その出力は、コンピューターアルゴリズムへの入力として本明細書で開示される生体マーカーを使用するアッセイ結果に基づいて生成される。「出力」は、定量的または定性的のいずれかであり得、そしてコンパニオン診断検査において処置に対する被験体のあり得る応答性を決定するために使用され得る。
コンパニオン診断検査または方法は、一般に、対応する薬物または生物学的生成物の安全かつ有効な使用に必須である情報を提供する。その検査は、ヘルスケア専門家が、患者に対する特定の治療生成物の利益が、任意の潜在的な重篤な副作用またはリスクに勝るか否かを決定する助けとなる。ある種の局面において、本明細書で開示されるコンパニオン診断検査は、特定の治療剤（例えば、非環式ビスインドリルマレイミド（例えば、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）））から利益を得る可能性が最も高い患者を同定し得る；特定の治療剤での処置の結果としての重篤な副作用の増大したリスクにある可能性がある患者を同定し得る；および／または改善された安全性または効力を達成するために処置を調節する目的で、特定の治療剤での処置に対する応答をモニターし得る。コンパニオン診断は、１種もしくはこれより多くの薬物（またはカクテルのような併用療法）とともに共開発されて、その治療に対する応答者または非応答者を決定する患者群の生物学的特性に基づいて、その特定の薬物での処置に関してその患者群を選択するかまたは排除することを助ける。いくつかの局面において、コンパニオン診断は、コンパニオン生体マーカー（あり得る応答または重篤な毒性を、将来を見越して予測する助けになる生体マーカー）に基づいて開発される。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書で開示されるＳＮＰのうちの１種もしくはこれより多く（例えば、１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、またはこれより多く）を含むコンパニオン生体マーカーを提供する。
本明細書で記載される発明の局面および実施形態が、局面および実施形態「からなること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」および／または「から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を含むことは理解される。
本発明の他の目的、利点および特徴は、添付の図面とともに理解される以下の明細書から明らかになる。
Ｃ．エンザスタウリン応答性を予測するための生体マーカー
エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）（非環式ビスインドリルマレイミド）は、プロテインキナーゼＣβ（ＰＫＣβ；５０％最大阻害濃度（ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）［ＩＣ５０］はおよそ６ｎＭ）、ならびに他のＰＫＣアイソフォーム（例えば、α、γ、ε、ＩＣ５０は４０〜１００ｎＭ）（Ｇｒａｆｆら ２００５）および他のＡＧＣファミリーキナーゼ（ｐ９０ＲＳＫおよびＭＳＫ（Ｐａｒｓｏｎｓら ２００８）を含む）の強力かつ選択的なインヒビターである。培養がん細胞（例えば、結腸、非小細胞肺がん［ＮＳＣＬＣ］、膠芽腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ならびにワルデンストレームマクログロブリン血症）では、臨床的に関連する濃度でのエンザスタウリン処置は、ＰＫＣおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を通じて、ＡＫＴ、ラパマイシンの哺乳動物標的、ｐ７０Ｓ６Ｋ、リボソームタンパク質Ｓ６、４ＥＢＰ１、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質、およびＧＳＫ３βのリン酸化を特異的に抑制して、細胞内シグナル伝達を遮断する。よって、エンザスタウリンは、腫瘍細胞増殖を阻害し、腫瘍細胞アポトーシス（すなわち、プログラムされた細胞死）を誘導し、そして腫瘍誘導性血管形成を抑制する（Ｇｒａｆｆら ２００５； Ｑｕｅｒｆｅｌｄら ２００６； Ｒｉｚｖｉら ２００６； Ｎｅｒｉら ２００８； Ｐａｒｓｏｎｓら ２００８）。これらのシグナル伝達経路を遮断することによって、エンザスタウリンはまた、血管形成刺激（例えば、ＶＥＧＦ）に対する内皮細胞の応答を鈍らせる（ＭｃＮｕｌｔｙら ２００８）。
エンザスタウリンでの経口投与（ヒト臨床試験におけるものに類似した血漿曝露レベルを達成する）は、ラット角膜マイクロポケットモデルにおいてＶＥＧＦ誘導性血管形成を抑制する。単剤エンザスタウリン処置はまた、複数のヒトがん異種移植片（結腸直腸癌、膠芽腫（Ｇｒａｆｆら ２００５）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（Ｒｏｓｓｉら ２００５）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、および多発性骨髄腫（Ｍｏｒｅａｕら ２００７； Ｐｏｄａｒら ２００７）が挙げられる）の増殖を抑制する。エンザスタウリン処置は、膵臓がん（Ｓｐａｌｄｉｎｇら ２００７）、転移性乳がん（Ｄｕｄｅｋら ２００８）、および頭蓋内移植膠芽腫（Ｔａｂａｔａｂａｉら ２００７）における照射の活性を増強する。同様に、エンザスタウリンは、多くの標的化薬剤（腎細胞癌におけるスニチニブ（ＭｃＮｕｌｔｙら ２００８）および多発性骨髄腫におけるボルテゾミブ（Ｐｏｄａｒら ２００７）が挙げられる）の有効性を増強する。ＡＫＴ経路（これはしばしば、化学療法抵抗性（ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）に関与する（Ｗｅｓｔら ２００２））を通じてシグナル伝達を抑制することによって、エンザスタウリンはまた、腫瘍溶解剤（例えば、膠芽腫におけるテモゾロミド（Ｐａｒｓｏｎｓら ２００８））の活性を強化する。エンザスタウリンの抗腫瘍活性は、複数の作用機構を反映する：腫瘍細胞に対する直接的効果（腫瘍細胞増殖の抑制、および腫瘍細胞死の誘導）、ならびに腫瘍関連内皮細胞に対する間接的効果（腫瘍誘導性血管形成の抑制）。
エンザスタウリンは、多くの異なるタイプの腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病、脳のがん、肺がん、乳がん、前立腺がん、結腸がんなど）を含む６０超の臨床試験において試験されてきた。２０１３年９月１３日当時、合計で４３８７名のがん患者および健康な被験体が、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ主導の臨床試験において登録しており、そのうちおよそ３３３７名の個体がエンザスタウリンを受けた。エンザスタウリンを受けたおよそ３３３７名の個体のうち、９回の完了した臨床薬理試験において、３１４９名ががん患者であり、１８８名が健康な被験体であった。２０１４年には、Ｄｅｎｏｖｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ ＬＬＣ（Ｄｅｎｏｖｏ）が、そのさらなる臨床開発を可能にするために、エンザスタウリンの所有権の移転を完了させた。Ｄｅｎｏｖｏは、エンザスタウリンに有利に応答した患者の特有のサブセットを同定している最中であり、そしてエンザスタウリンに対して応答する可能性がより高い患者の選択された部分集団において、がん（例えば、ＤＬＢＣＬおよび神経膠腫／膠芽腫）の処置のためのエンザスタウリンの臨床開発を継続する。
一局面において、本開示は、エンザスタウリンおよび／または他のＰＫＣβならびに他のＡＧＣキナーゼ（例えば、ＧＳＫ、ｐ９０ＲＳＫ、ＭＳＫ、ＧＳＫ３β）インヒビターを含む治療レジメンに対する応答者を、遺伝的生体マーカーを遺伝子型決定することによって生成される結果を使用することによって、予測するための方法を提供する。
エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ／プロテインキナーゼＢ（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ）経路を通じたシグナル伝達を抑制し、腫瘍増殖を減少させ、がん細胞においてアポトーシスを誘導するＰＫＣβを選択的に標的とする経口セリン／スレオニンキナーゼインヒビターである。早期のフェーズの臨床データに基づいて、エンザスタウリンは、毎日の経口投与を使用して十分に耐容されることが示された。エンザスタウリンの抗腫瘍活性は、多数の臨床研究において、特に、ＤＬＢＣＬおよび神経膠腫／膠芽腫／中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍において試験されてきた。
エンザスタウリンは、ＰＫＣβ選択的インヒビターである。エンザスタウリンは、化学名、３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを有し、米国特許第５，６６８，１５２号に開示される。エンザスタウリンの任意の薬学的に受容可能な塩はまた、本開示の範囲内であり、本明細書で開示される組成物および／方法において使用され得る。例えば、米国特許第８，１１４，９０１号は、その結晶性の２，５−ジオン−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−１Ｈ−ピロール一塩酸塩または水和物を開示する。エンザスタウリンまたはその塩および薬学的キャリアを含む薬学的組成物はまた、本開示の範囲内である。
予備治験は、リツキシマブ−シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）後の高い再発リスクにある患者を登録した多施設のフェーズ３無作為化二重盲検プラセボ対照治験である。ステージ２の嵩高いまたはステージ３〜４のＤＬＢＣＬ、診断時に３もしくはこれより大きな国際予後指標（ＩＰＩ）リスク因子、およびＲ−ＣＨＯＰ後に確認された応答（ＣＲ）／未確認の完全寛解（ＣＲｕ）を有する７５８名の患者を、経口エンザスタウリン５００ｍｇを毎日、もしくはプラセボを３年間、または疾患進行もしくは許容されない毒性に至るまで受けるように、２：１で割り当てた。主要エンドポイントは、最後の患者が処置に入った３年後のＤＦＳであった（図１Ａ）。エンザスタウリンは、患者集団全体に対して統計的に有意な有効性を示せなかった（図１Ｂ）が、着色尿を経験した患者のサブセットが、予備治験においてＤＬＢＣＬの有意な抗腫瘍活性を示したことが、本明細書で開示される（図１Ｃ）。この分析によって、エンザスタウリン処置後に着色尿を経験する患者は、コントロール群のものより有意に長い全生存を示す（ハザード比＝０．４６およびｐ値＝０．０２５）。従って、着色尿自体は、エンザスタウリン有効性を予測する生体マーカーであり得るが、着色尿は、患者がエンザスタウリンを摂取した後にのみ観察され得る。エンザスタウリン有効性を予測し得る薬理ゲノミクス生体マーカーは、これら生体マーカーが、その薬物を摂取する前に潜在的エンザスタウリン応答者を同定するために使用され得るので、より望ましい。
腫瘍細胞における変異または標的タンパク質過剰発現に焦点をあてる大部分の腫瘍学生体マーカー研究とは異なり、生殖細胞系列遺伝的多型はまた、同じ薬物に対する異なる患者における種々の応答に寄与する。従って、予備治験に登録した患者の血液から抽出した生殖細胞系列ＤＮＡサンプルを、エンザスタウリンに関する薬理遺伝的生体マーカーを同定するために使用した。発見フェーズにおいて、エンザスタウリン処置群からの２８２のサンプル（９５は、着色尿を有する患者からのものであり、１８７は、着色尿なしの患者からのものであった）を、Ｉｌｌｕｍｉｎａの全ゲノム一塩基多型（ＳＮＰ）アレイ（これは、約５００万のＳＮＰを含む）を使用して遺伝子型決定した。
第８染色体上に位置する２つのＳＮＰ、参照ＳＮＰ ＩＤ ３０９６０５（ｒｓ３０９６０５）および参照ＳＮＰ ＩＤ ３０９６０４（ｒｓ３０９６０４）の具体的構成は、エンザスタウリンアームにおける生存と強く関連することが見出された。ｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４の両方におけるチミジンの存在に関してヘテロ接合性またはホモ接合性の患者は、エンザスタウリン処置アームにおいて有意に改善された生存を有した（図２Ａ）。一実施形態において、同じ被験体におけるｒｓ３０９６０５におけるチミジン（ホモ接合性またはヘテロ接合性）およびｒｓ３０９６０４におけるチミジン（ホモ接合性またはヘテロ接合性）の存在は、その被験体を「生体マーカー陽性」として分類し、いずれかのＳＮＰにおけるシチジンの存在（ホモ接合性）は、その被験体を「生体マーカー陰性」であるとして分類する。
ｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４は、エンザスタウリン抗腫瘍活性と強く関連した。なぜならｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４のＡアレルを有する患者（ＡＡ＋ＡＢ遺伝子型）が、ＢＢ遺伝子型を有する患者と比較して有意により長い全生存を示したからである。ｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４の両方に関して、アレルＡは、Ｔを表し、アレルＢは、Ｃを表す。事象を有した患者の中で、２２名がＢＢ遺伝子型を有するのに対して、３１名がＡＡ＋ＡＢを有する。生存した患者の中で、２２名がＢＢを有する遺伝子型の患者であるのに対して２０９名の患者がＡＡ＋ＡＢ遺伝子型を有する。これは、ｐ値５．７５×１０−９を与える。５×１０−８より小さなｐ値は通常、ゲノムワイド有意性に関する閾値と考えられる。ｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４は、連鎖不平衡にあることから、ｒｓ３０９６０５からの結果は、ここでは一例として使用される。これらのＤＬＢＣＬ患者において全生存に関してｒｓ３０９６０５を使用するエンザスタウリンの予測を、図２Ａに示す。
ｒｓ３０９６０５が単に予後生体マーカーであるか否かを試験するために、プラセボコントロール群からの２３８名の患者のＤＮＡサンプルを、Ｔａｑｍａｎ ＳＮＰアッセイを使用して、ｒｓ３０９６０５において遺伝子型決定した。図２Ｂは、ＡＡ＋ＡＢ遺伝子型を有する患者 対 ＢＢ遺伝子型を有する患者の間で全生存における有意差は存在しないことを示す。従って、生存における改善に関連するｒｓ３０９６０５は、エンザスタウリン処置に関し、ｒｓ３０９６０５は、エンザスタウリン抗腫瘍活性を予測するための薬理ゲノミクス生体マーカーであるようである。
ｒｓ３０９６０５および着色尿の両方が、エンザスタウリンの抗腫瘍活性と関連するので、これら２種の生体マーカーの間の相互作用を次に試験した。図２Ｃは、ｒｓ３０９６０５においてＡＡ＋ＡＢ遺伝子型と着色尿とを有する患者は、最良の全生存を示し、その２種の生体マーカーの間にある相互作用は、統計的に有意であることを示す（ｐ値＝０．０１７、表３）。本開示のいくつかの局面において、ＤＬＢＣＬ予備治験において観察されたもののように、エンザスタウリン応答性に関する予測力は、ｒｓ３０９６０５が着色尿と組み合わされる場合にさらにより良好である（表３）。さらに、着色尿なしのエンザスタウリン処置患者からの１７７名の患者に由来するＤＮＡを遺伝子型決定したところ、ＡＡ＋ＡＢ遺伝子型を有する患者 対 ＢＢ遺伝子型を有する患者の間の全生存に有意差はなかった。この結果は、患者のこのサブセットにおける着色尿の欠如によって部分的に説明され得る。
次に、ｒｓ３０９６０５とエンザスタウリン活性との間の関連が、維持モード（予備治験）の下でのＤＬＢＣＬ患者に特有であるか否かを試験した。Ｓ０２８治験に登録した患者からのＤＮＡサンプル（ここでエンザスタウリンを、Ｒ−ＣＨＯＰと組み合わせた第１選択肢設定で試験した（図３Ａ））を、Ｔａｑｍａｎアッセイを使用してｒｓ３０９６０５において遺伝子型決定した。一般的な患者集団においてエンザスタウリンアームとコントロールアームとの間に有意差は存在しない（図３Ｂ）が、図３Ｃは、ｒｓ３０９６０５においてＡＡまたはＡＢを有する患者（ＡＡ＋ＡＢ）がまた、エンザスタウリン処置アームにおけるＢＢ遺伝子型を有する患者より有意に良好な生存を示したことを示し、ｒｓ３０９６０５遺伝子型は、Ｒ−ＣＨＯＰ単独（ａｌｏｎｇ）が投与された場合にコントロールアームにおける患者の全生存に対してほとんど影響を有しない（図３Ｄ）。この結果は、ｒｓ３０９６０５が、２種の非常に異なる治験デザインの下で、ＤＬＢＣＬにおけるエンザスタウリン活性に関する薬理ゲノミクス生体マーカーであったことを確認する。一局面において、５名の患者のみが着色尿を経験したと報告したことから、それは、このフェーズ２ ＤＬＢＣＬ治験において着色尿とｒｓ３０９６０５との間の相互作用を試験するために意味のある結果を提供しないかもしれない。一局面において、この治験における着色尿の低発生率は、過少報告に起因し得る。なぜなら着色尿は、本来のプロトコルの下では、記録することが要求される重要な臨床転帰ではなかったからである。一局面において、ＩＰＩ＞２を有する患者は、エンザスタウリン処置からより良好な生存を経験した。従って、下位群分析を、ＩＰＩ、ならびにｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４の両方を使用して行った。図３Ｅ〜３Ｆは、ｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４においてＡＡ＋ＡＢを有し、ＩＰＩ＞２を有する患者が、全生存（図３Ｅ）および無増悪生存（ＰＦＳ）（図３Ｆ）の両方において優れた有効性を示した、特に、全生存のハザード比が、エンザスタウリン処置アームを支持して０．２８に達したことを示す。
遺伝子型が、記録されたこれらの臨床サンプルから生じることを検証するために、それらサンプルのうちのいくつかを、１より多くの技術（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＳＮＰアレイ、Ｔａｑｍａｎアッセイ、およびシーケンシング）によって遺伝子型決定したところ、それは大部分が同一の結果を生じた。さらに、これらのＤＮＡサンプルをまた、ｒｓ３０９６０４において遺伝子型決定したところ、ｒｓ３０９６０５におけるものと類似の結果が観察された。
エンザスタウリンに関して本明細書で同定された生体マーカーは、腫瘍細胞における変異または標的過剰発現（これらは、特定の腫瘍タイプと関連し得る）の代わりに、生殖細胞系列遺伝的多型であるので、この同じ遺伝的多型であるｒｓ３０９６０５は、他の腫瘍タイプにおいてもエンザスタウリン有効性に関する潜在的な薬理遺伝学生体マーカーであり得る。Ｓ００８治験におけるＧＢＭ患者の血液に由来するＤＮＡサンプルを、Ｔａｑｍａｎアッセイによってｒｓ３０９６０５を遺伝子型決定するために使用した。図４Ａは、ｒｓ３０９６０５においてＡＡまたはＡＢ遺伝子型を有する患者が、ＢＢ遺伝子型を有する患者と比較して、より良好な全生存を示すことを示す。着色尿とエンザスタウリンの有効性との間の相関もまた、試験した。図４Ｂは、着色尿を経験するＧＢＭ患者が、着色尿なしの患者に対して有意に改善された生存を有することを示す。
ゲノム生体マーカーの生物学的蓋然性およびその潜在的機構は、これらの効果のさらなる考察を提供する。ｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４に最も近い遺伝子は、ＴＲＰＳ１であり、この遺伝子は、転写リプレッサーＧＡＴＡ結合１または毛髪・鼻・指節骨症候群Ｉ型タンパク質をコードする（図５Ｂ）。ＴＲＰＳ１は、ＧＡＴＡ調節性遺伝子を抑制し、細胞周期制御および腫瘍発生において中心的役割を果たす。エンザスタウリンは、ＰＫＣ−β、ＰＩ３Ｋ、およびＡＫＴ（これらは、細胞周期調節に関与し、同様にＧＡＴＡ因子と直接的および間接的に相互作用することも公知である）に関する強力なインヒビターである。しかし、これらＳＮＰがエンザスタウリンに影響を及ぼす正確な機構および生存に対するその効果は、未だ解明されていない。
従って、一局面において、キナーゼインヒビター（例えば、エンザスタウリン）の活性と相関する１種もしくはこれより多くの新規なゲノム生体マーカーが、本明細書で記載される。これらの生体マーカーは、キナーゼインヒビター（例えば、エンザスタウリン）処置から利益を受けるかまたはこの処置から有害作用を経験する可能性が最も高い患者を同定するために使用され得る。
概して、単離されたＳＮＰ含有核酸分子は、ＳＮＰ位置のいずれかの側に隣接ヌクレオチド配列を有する、本発明によって開示される１種もしくはこれより多くのＳＮＰ位置を含む。隣接配列は、ＳＮＰ部位と天然に関連するヌクレオチド残基および／または異種ヌクレオチド配列を含み得る。好ましくはその隣接配列は、ＳＮＰ位置のいずれかの側に最大約５００、３００、１００、６０、５０、３０、２５、２０、１５、１０、８、または４ヌクレオチド（またはその間の任意の他の長さ）、または全長遺伝子もしくはタンパク質コード配列全体（またはエキソンのようなその任意の部分）と同程度の長さである。
一局面において、本発明の生体マーカーは、ｒｓ３０９６０５および表１Ａ〜１Ｈおよび表２に提供されるもの、ならびにこれらと連鎖不平衡にある他のもの、ならびにこれらの相補的な配列である。例えば、ＣＥＵおよびＣＨＢ集団において、以下のＳＮＰのうちのマイナーアレルは、アレルＢと称され、メジャーアレルは、アレルＡと称される。
マーカーｒｓ３０９６０５（例えば、配列番号１またはその相補的な配列において示されるとおり）：ＴＧＧＧＧＡＡＴＧＴＣＡＴＴＣＣＡＴＧＴＴＡＧＧＣ［Ａ／Ｇ］ＴＣＡＴＧＴＴＧＡＡＡＣＡＴＡＴＴＡＴＴＴＣＡＴＡ。そのＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝３０９６０５において入手可能である。上記の配列は、逆方向の配向にあり、その順方向の配向は、ＴＡＴＧＡＡＡＴＡＡＴＡＴＧＴＴＴＣＡＡＣＡＴＧＡ［Ｃ／Ｔ］ＧＣＣＴＡＡＣＡＴＧＧＡＡＴＧＡＣＡＴＴＣＣＣＣＡである。アレル頻度表は、バリエーション部位が［Ｃ／Ｔ］である順方向の配向を使用する。
マーカーｒｓ３０９６０４（例えば、配列番号２またはその相補的な配列に示されるとおり）：ＧＡＡＧＧＡＡＣＡＣＴＴＴＣＣＣＴＡＡＴＧＣＣＣＡ［Ｃ／Ｔ］ＧＡＡＧＧＡＡＣＡＡＧＧＡＴＴＣＴＧＡＴＡＧＣＴＴ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝３０９６０４において入手可能である。
ｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４の両方に関して、このＳＮＰ部位においてアレルＡは、Ｔを表し、アレルＢは、Ｃを表す。
マーカーｒｓ５８９４２４０（例えば、配列番号３またはその相補的な配列に示されるとおり）：ＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＴＡＡＡＡＡＡＡＴ［−／Ａ］ＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＧＣＡＡＡＧＡＧＡＣＡＧＡＡ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝５８９４２４０において入手可能である。
マーカーｒｓ１４９４７４８（例えば、配列番号４またはその相補的配列に示されるとおり）：ＣＡＣＣＣＧＴＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＴＣ［Ｇ／Ｔ］ＧＴＣＡＣＴＡＡＴＴＧＴＴＣＣＧＧＴＴＡＣＴＡＴＴ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝１４９４７４８において入手可能である。
マーカーｒｓ７８３６３０９（例えば、配列番号５またはその相補的配列に示されるとおり）：ａｔａｇｃａａｔａｇｇｃａａｃａａａｃａａａｃｔａ［Ｇ／Ｔ］ｃａａａｔａｔａｇｔｇｔｃａａｇｔａｃｃａａａａｇ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝７８３６３０９において入手可能である。
マーカーｒｓ３０９６０７（例えば、配列番号６またはその相補的配列に示されるとおり）：ＣＡＴＴＣＴＣＡＴＣＡＴＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＴＣＡ［Ｃ／Ｔ］ＴＴＧＡＴＴＣＡＧＴＡＴＴＧＧＡＴＧＡＡＧＡＴＣＡ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝３０９６０７において入手可能である。
マーカーｒｓ２１３２０２５（例えば、配列番号７またはその相補的配列に示されるとおり）：ＧＣＴＣＴＡＴＴＴＴＡＴＡＡＡＡＧＴＣＴＡＴＴＡＡ［Ｃ／Ｔ］ＴＴＴＡＡＣＴＧＡＡＡＴＣＡＡＡＡＴＡＡＣＴＡＣＡ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝２１３２０２５において入手可能である。
マーカーｒｓ１１９９０１５８（例えば、配列番号８またはその相補的配列に示されるとおり）：ｔｇａａｔｔｔｃａｔｃｃａａａｇｃｃｔｔｔｔｃｔｇ［Ｇ／Ｔ］ａｔｃｔａｔｔｔａｇａｔａａｔａａｔｇｔｇｇｔｔｔ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝１１９９０１５８において入手可能である。
マーカーｒｓ６４６９５７０（例えば、配列番号９またはその相補的配列に示されるとおり）：ａｔｃｃａａａｇｃｃｔｔｔｔｃｔｇｇａｔｃｔａｔｔ［Ｇ／Ｔ］ａｇａｔａａｔａａｔｇｔｇｇｔｔｔｔｔｇｔｃｔｔｔ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝６４６９５７０において入手可能である。
マーカーｒｓ３０９６０３（例えば、配列番号１０またはその相補的配列に示されるとおり）：ＣＴＡＣＡＧＡＣＣＡＡＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＡＧＧ［Ａ／Ｃ］ＣＴＧＣＴＧＡＡＴＴＣＡＴＴＣＡＴＴＧＣＡＴＴＴＴ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝３０９６０３において入手可能である。
マーカーｒｓ９２３９６７（例えば、配列番号１１またはその相補的配列に示されるとおり）：ＡＡＣＴＴＧＧＧＧＣＡＣＴＣＴＧＣＡＣＴＡＣＴＧＣ［Ａ／Ｔ］ＴＧＣＣＡＧＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＡＧＴＣＡＴＣＡＧ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝９２３９６７において入手可能である。
マーカーｒｓ１４９４７５１（例えば、配列番号１２またはその相補的配列に示されるとおり）：ＣＡＴＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＴＴＴＴＡＴＡＡＡＴＡＡ［Ａ／Ｇ］ＴＴＴＡＴＴＴＣＡＡＴＡＴＧＡＡＧＧＴＴＡＡＡＴＴ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝１４９４７５１において入手可能である。
マーカーｒｓ２５７５９４３（例えば、配列番号１３またはその相補的配列に示されるとおり）：ＴＴＡＡＴＣＧＧＡＡＴＧＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣ［Ａ／Ｔ］ＣＴＴＴＡＴＴＣＣＣＴＡＧＡＴＡＡＡＣＧＴＡＣＡＣ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝２５７５９４３において入手可能である。
マーカーｒｓ１６７４４６（例えば、配列番号１４またはその相補的配列に示されるとおり）：ａｔａｔｃａｔｔｔａｃａｔｔａｇｃａａｃｃｔｃｔａ［Ａ／Ｇ］ａａｔａａａａｔａｔｔｔａｇｇｔａｔｔａｇｃｃｔａ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝１６７４４６において入手可能である。
マーカーｒｓ３０９６０６（例えば、配列番号１５またはその相補的配列に示されるとおり）：ＣＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＡＧＡＡＣＡＴＴＧＣＴＴＡＡ［Ｃ／Ｔ］ＡＴＧＴＴＧＧＴＴＧＡＧＴＣＣＧＧＣＡＧＡＣＡＡＡ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝３０９６０６において入手可能である。
マーカーｒｓ７２６７５９６５（例えば、配列番号１６またはその相補的配列に示されるとおり）：ＴＴＴＡＴＴＧＡＡＡＴＡＣＴＴＡＡＡＴＴＴＡＣＴＡ［Ｃ／Ｔ］ＴＧＴＡＡＡＴＡＣＴＴＴＴＡＴＡＣＴＴＴＴＡＴＡＴ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝７２６７５９６５において入手可能である。
マーカーｒｓ３０９６０２（例えば、配列番号１７またはその相補的配列に示されるとおり）：ｇａｃｃｔａｇｇａｇｃｔｃｃｃｃａａｇｃｃａｇｇｇ［Ｃ／Ｔ］ｔｇｔｇａｃａｃｃｇｔｃｔｔｔｇｇｇｇａｔｃｔｃｔ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝３０９６０２において入手可能である。
マーカーｒｓ３０９６０８（例えば、配列番号１８またはその相補的配列に示されるとおり）：ＴＣＣＡＴＴＴＡＡＡＡＴＴＡＴＣＡＣＧＣＴＴＣＴＴ［Ｃ／Ｔ］ＴＴＣＴＣＴＡＣＴＣＧＴＣＡＡＣＡＴＣＣＡＡＣＡＣ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝３０９６０８において入手可能である。
マーカーｒｓ３０９６１０（例えば、配列番号１９またはその相補的配列に示されるとおり）：ＣＡＧＡＡＣＣＡＡＧＡＡＣＴＴＴＴＣＴＧＡＣＣＴＣ［Ｃ／Ｔ］ＴＣＣＴＧＴＴＴＣＴＴＣＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＣＡＧ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝３０９６１０において入手可能である。
マーカーｒｓ２５７５９１１（例えば、配列番号２０またはその相補的配列に示されるとおり）：ＴＣＧＴＴＣＡＣＡＡＴＴＣＴＡＣＣＴＴＡＴＧＡＣＡ［Ａ／Ｇ］ＧＧＴＣＡＧＡＡＡＣＡＧＡＡＣＡＴＡＧＴＡＧＡＴＧ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝２５７５９１１において入手可能である。
マーカーｒｓ３０９６０９（例えば、配列番号２１またはその相補的配列に示されるとおり）：ＡＴＴＡＴＴＡＴＣＴＴＣＣＡＴＡＴＴＡＡＡＴＡＣＡ［Ａ／Ｇ］ＧＴＴＴＣＣＴＴＴＧＴＴＧＧＧＧＣＴＣＡＧＡＡＡＡ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝３０９６０９において入手可能である。
マーカーｒｓ１７０１３２（例えば、配列番号２２またはその相補的配列に示されるとおり）：ｇａａａａａｔｃｃａｔｃａｃｔｔｔｃｃｔａｔａｔａ［Ｃ／Ｔ］ｔａｇｃａａｔａａａｃａｔｇｔｇｇａａｔｔｔｇａａ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝１７０１３２において入手可能である。
マーカーｒｓ３８６４１３７３５（例えば、配列番号２３またはその相補的配列に示されるとおり）：ＧＧＣＡＡＣＡＡＧＡＧＴＧＡＡＡＣＴＴＣＡＴＣＴＣ［−／ＡＡ］ＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＣＴＧＡＡ。このマーカーは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝３８６４１３７３５において入手可能である。
マーカーｒｓ２６４２７８９（例えば、配列番号２４またはその相補的配列に示されるとおり）：ＣＡＣＡＧＧＴＴＧＴＧＧＴＧＡＧＣＣＧＡＧＡＴＣＣ［Ｃ／Ｔ］ＴＣＣＡＴＴＧＴＡＣＴＣＡＴＴＧＣＡＴＴＣＣＡＧＣ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝２６４２７８９において入手可能である。
マーカーｒｓ２６４２７８８（例えば、配列番号２５またはその相補的配列に示されるとおり）：ＧＣＡＣＡＧＧＴＴＧＴＧＧＴＧＡＧＣＣＧＡＧＡＴＣ［Ａ／Ｃ］ＴＴＣＣＡＴＴＧＴＡＣＴＣＡＴＴＧＣＡＴＴＣＣＡＧ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝２６４２７８８において入手可能である。
マーカーｒｓ２５７５９４４（例えば、配列番号２６またはその相補的配列に示されるとおり）：ＡＡＡＡＣＣＡＡＡＣＣＡＡＡＧＡＣＴＧＡＧＡＡＡＴ［Ｇ／Ｔ］ＡＴＴＡＧＡＡＧＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＴＴＴＴＴＡ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝２５７５９４４において入手可能である。
マーカーｒｓ３０９６１４（例えば、配列番号２７またはその相補的配列に示されるとおり）：ＡＴＴＴＡＴＣＣＡＡＡＴＧＣＣＴＴＴＣＣＡＴＧＧＣ［Ａ／Ｇ］ＴＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＧＡＴＴＴＴＴ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝３０９６１４において入手可能である。
マーカーｒｓ３０９６０１（例えば、配列番号２８またはその相補的配列に示されるとおり）：ＴＴＴＣＣＡＴＧＴＡＧＡＣＡＧＡＡＧＡＡＴＧＡＧＧ［Ａ／Ｔ］ＧＣＴＡＣＣＣＴＡＧＴＧＴＧＴＣＣＣＴＴＡＡＴＧＡ。このＳＮＰは、ＮＣＢＩから検索され得、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／ｓｎｐ＿ｒｅｆ．ｃｇｉ？ｒｓ＝３０９６０１において入手可能である。
本発明は、個々の生体マーカーおよび生体マーカーセットを含む。本発明はまた、他の生体マーカー、例えば、ＳＮＰを含み、これらは、生体マーカーと高い相関関係を有し、患者によるエンザスタウリン応答を予測するためにも使用され得る。例えば、ｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４はともに、臨床試験において、またはコンパニオン診断方法として遺伝子型決定され得、名称Ｄｅｎｏｖｏ Ｇｅｎｅｔｉｃマーカー１（ＤＧＭ１）は、両方のマーカーを包含し得る。例えば、被験体が、ｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４の両方に関してＡＡまたはＡＢとして遺伝子型決定される場合、その被験体は、ＤＧＭ１陽性として分類される。従って、ＤＧＭ１陽性被験体は、以下の遺伝子型を有する者を含み得る：（１）ｒｓ３０９６０５において遺伝子型ＡＡおよびｒｓ３０９６０４においてＡＡ；（２）ｒｓ３０９６０５において遺伝子型ＡＢおよびｒｓ３０９６０４においてＡＡ；（３）ｒｓ３０９６０５において遺伝子型ＡＡおよびｒｓ３０９６０４においてＡＢ；ならびに（４）ｒｓ３０９６０５において遺伝子型ＡＢおよびｒｓ３０９６０４においてＡＢ。ＤＧＭ１陰性被験体は、以下の遺伝子型を有する者を含み得る：（１）ｒｓ３０９６０５において遺伝子型ＢＢおよびｒｓ３０９６０４においてＡＡ；（２）ｒｓ３０９６０５において遺伝子型ＢＢおよびｒｓ３０９６０４においてＡＢ；（３）ｒｓ３０９６０５において遺伝子型ＡＡおよびｒｓ３０９６０４においてＢＢ；ならびに（４）ｒｓ３０９６０５において遺伝子型ＡＢおよびｒｓ３０９６０４においてＢＢ。
臨床試験において１種より多くのマーカーを使用する（例えば、ＤＧＭ１の場合に、ｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４の両方を使用する）ことは、同定をおよびエラー（例えば、シーケンシングエラーおよび／または遺伝子型決定エラー）の影響を最小限にすることを助け得る。しかし、本明細書で開示されるコンパニオン診断方法に関して１種より多くのマーカーを使用することは必ずしも必要ではない。本明細書で開示されるマーカーのうちのいずれか１種が、その方法にとって十分である。例えば、図２〜４は、他のＳＮＰとは独立したマーカーとしてｒｓ３０９６０５を使用して観察される結果を示す。類似の結果を、他のＳＮＰとは独立したマーカーとしてｒｓ３０９６０４を使用して得た。従って、一実施形態において、ｒｓ３０９６０５のみが、コンパニオンマーカーとして使用され、ＡＡまたはＡＢとして遺伝子型決定された被験体は、そのマーカーに関して陽性である一方で、ＢＢとして遺伝子型決定された被験体は、そのマーカーに関して陰性である。別の実施形態において、ｒｓ３０９６０４のみが、コンパニオンマーカーとして使用され、ＡＡまたはＡＢとして遺伝子型決定された被験体は、そのマーカーに関して陽性である一方で、ＢＢとして遺伝子型決定された被験体は、そのマーカーに関して陰性である。
さらに、ＣＥＵ集団においてｒｓ３０９６０５と連鎖不平衡にある例示的なＳＮＰは、表１Ａに提供される。その連鎖不平衡は、異なる人種群の中で変動し、例えば、中国人の中でｒｓ３０９６０５と連鎖不平衡にあるＳＮＰは、表１Ｂに示される。イングランドおよびスコットランドにいる英国人集団の中でｒｓ３０９６０５と連鎖不平衡にあるＳＮＰは、表１Ｃに提供される。東京にいる日本人集団の中でｒｓ３０９６０５と連鎖不平衡にあるＳＮＰは、表１Ｄに提供される。イタリアにいるトスカーナ人集団（Ｔｏｓｃａｎｉ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）の中でｒｓ３０９６０５と連鎖不平衡にあるＳＮＰは、表１Ｅに提供される。ナイジェリアのイバダンにいるヨルバ人集団の中でｒｓ３０９６０５と連鎖不平衡にあるＳＮＰは、表１Ｆに提供される。ロサンゼルスにいるメキシコ人家系集団の中でｒｓ３０９６０５と連鎖不平衡にあるＳＮＰは、表１Ｇに提供される。バングラデシュにいるベンガル人集団の中でｒｓ３０９６０５と連鎖不平衡にあるＳＮＰは、表１Ｈに提供される。
従って、一局面において、異なるＳＮＰが、エンザスタウリン活性および／または応答性を予測するために異なる人種群に由来する患者において使用され得る。さらなる予測ＳＮＰは、表１Ａ〜１Ｈおよび表２に列挙されるマーカーが関連する遺伝子に関する遺伝子にあり得る。連鎖不平衡にあるＳＮＰは、種々の公のデータベース（例えば、ＨａｐＭａｐおよび１０００人ゲノムプロジェクト（１０００ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ））において見出され得る。この１０００人ゲノムプロジェクトの資源（遺伝子型、配列、およびゲノムマッピングデータを含む）は、ワールドワイドウェブアドレス １０００ｇｅｎｏｍｅｓ．ｏｒｇ，において、またはＮＣＢＩブラウザアドレス ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｖａｒｉａｔｉｏｎ／ｔｏｏｌｓ／１０００ｇｅｎｏｍｅｓを通じて入手可能である。ＨａｐＭａｐデータは、ｆｔｐ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈａｐｍａｐからＦＴＰを介して入手可能である。
一実施形態において、ｒｓ３０９６０５と相関を示すマーカーは、コンパニオンマーカーとして使用される。具体的実施形態において、そのマーカーとｒｓ３０９６０５との間のｒ２値は、約０．８００に等しいかもしくはこれより大きい（例えば、約０．８０８に等しいかもしくはこれより大きい、約０．８０９に等しいかもしくはこれより大きい、約０．８２７に等しいかもしくはこれより大きい、約０．８４０に等しいかもしくはこれより大きい、約０．８５０に等しいかもしくはこれより大きい、約０．８５２に等しいかもしくはこれより大きい、約０．８５４に等しいかもしくはこれより大きい、約０．８７４に等しいかもしくはこれより大きい、約０．８９４に等しいかもしくはこれより大きい、約０．９１３に等しいかもしくはこれより大きい、約０．９１５に等しいかもしくはこれより大きい、約０９５７に等しいかもしくはこれより大きい、または約０．９７８に等しいかもしくはこれより大きい）、あるいはｒ２値は、約１．０００である。具体的実施形態において、そのマーカーとｒｓ３０９６０５との間のｒ２値は、表１Ａ〜１Ｈのうちのいずれかに列挙されたおよそのｒ２値に等しいかもしくはこれより大きい。
一実施形態において、ｒｓ３０９６０５と連鎖不平衡にあるマーカーは、コンパニオンマーカーとして使用される。具体的実施形態において、そのマーカーの連鎖平衡のＤ’値は、約０．９００に等しいかもしくはこれより大きい（例えば、約０．９５１に等しいかもしくはこれより大きい、約０．９５３に等しいかもしくはこれより大きい、約０．９５４に等しいかもしくはこれより大きい、約０．９５６に等しいかもしくはこれより大きい、または約０．９７３に等しいかもしくはこれより大きい）、あるいは連鎖平衡のＤ’値は、約１．０００である。具体的実施形態において、そのマーカーの連鎖平衡のＤ’値は、表１Ａ〜１Ｈのうちのいずれかに列挙されたおよそのＤ’値 に等しいかもしくはこれより大きい。
いくつかの実施形態において、表１Ａ〜１Ｈのうちのいずれかに列挙されるマーカーのうちのいずれか１つが、コンパニオンマーカーとして使用され、ＡＡまたはＡＢとして遺伝子型決定された被験体は、そのマーカーに関して陽性である一方で、ＢＢとして遺伝子型決定された被験体は、そのマーカーに関して陰性である。具体的実施形態において、ｒｓ５８９４２４０が、コンパニオンマーカーとして使用され、ＡＡまたはＡＢとして遺伝子型決定された被験体は、そのマーカーに関して陽性である一方で、ＢＢとして遺伝子型決定された被験体は、そのマーカーに関して陰性である。別の実施形態において、ｒｓ１４９４７４８が、コンパニオンマーカーとして使用され、ＡＡまたはＡＢとして遺伝子型決定された被験体は、そのマーカーに関して陽性である一方で、ＢＢとして遺伝子型決定された被験体は、そのマーカーに関して陰性である。さらに別の実施形態において、ｒｓ７８３６３０９が、コンパニオンマーカーとして使用され、ＡＡまたはＡＢとして遺伝子型決定された被験体は、そのマーカーに関して陽性である一方で、ＢＢとして遺伝子型決定された被験体は、そのマーカーに関して陰性である。ｒｓ３０９６０５および表１Ａ〜１Ｈに列挙されたものからなる群からの、マーカーのうちのいずれか２種もしくはこれより多くが、組み合わせて使用され得る。１つの特定の例では、被験体が、その２種もしくはこれより多くのＳＮＰのうちの全てに関してＡＡまたはＡＢとして遺伝子型決定される場合、その被験体は、陽性として分類される。
新たに発見された生体マーカーおよびこれらと連鎖不平衡にある他のものは、薬物応答を予測し、処置によって利益を受けるものにのみ薬物を適用する、または処置によって有害作用を有し得る者を排除する助けになり得るコンパニオン診断検査において使用され得る。
種々の集団におけるｒｓ３０９６０５の頻度報告は、表２に示される。集団とは、個体の群（通常は、大きな群）である。ヒト集団サンプルは、例えば、人種（起源の集団）および地理によって定義される集団から選択されるサンプルに相当する。例えば、集団サンプルは、異なる人種群（例えば、アフリカ人、アフリカ系アメリカ人、白色人種、アジア人、アジア系アメリカ人、中国人、中国系アメリカ人、および地理にも依存する：例えば、ハワイ州の中国系アメリカ人）から選択され得る。あるいは、ヒト集団サンプルは、実験集団（例えば、病的な集団における個体または薬物を投与した場合に、およびコントロール集団（例えば、健康な個体）と比較して、特定の様式で反応する個体）から選択され得る。
一塩基多型の数（例えば、ＳＮＰコンソーシアムおよび新規の遺伝子型決定法によって同定されるもの）が増大するとともに、ＤＮＡ改変体と疾患との間の関連研究が増大する。他の連鎖方法論が限定されていることから、連鎖不平衡マッピングは、全ゲノムを通じて複雑な疾患をマップする選り抜きのストラテジーになっている。
一局面において、ＬＤは、２またはこれより多くの遺伝子座におけるアレルの中での集団の関連に言及する。それは、集団におけるアレルの共分離（ｃｏ−ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）の尺度である。連鎖不平衡またはアレル関連性が、特定のアレルまたは遺伝マーカーと、集団における任意の特定のアレル頻度に関して偶然に予想されるものより頻度の高い近くの染色体位置における特定のアレルまたは遺伝マーカーとの優先的な関連性である。例えば、遺伝子座Ｘがアレルａおよびアレルｂ（これらは等しい頻度で存在する）を有し、そして連鎖した遺伝子座Ｙがアレルｃおよびアレルｄ（これらは、等しい頻度で存在する）を有する場合に、組み合わせａｃが０．２５の頻度で起こると予想される。ａｃがより頻繁に起こる場合、アレルａおよびアレルｃは、連鎖不平衡にある。連鎖不平衡は、アレルのある種の組み合わせの天然の選択から、または１つのアレルが、連鎖したアレルと平衡に達するにはあまりにも最近に集団の中に導入されたことから、生じ得る。
連鎖不平衡にあるマーカーは、疾患に対する感受性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）（または他の表現型）を検出するにあたって特に有用であり得る。そのマーカーは、その疾患を引き起こしてもよいし、引き起こさなくてもよい。例えば、マーカー（Ｘ）自体が疾患の原因となるエレメントではないが、表現型の原因となるエレメントである遺伝子（調節配列を含む）（Ｙ）と連鎖不平衡にあるマーカー（Ｘ）は、その遺伝子Ｙが同定されていなくてもよいし、容易に検出可能でなくてもよい状況において、その疾患に対する感受性を示すために検出され得る。一局面において、用語、アレル頻度（ａｌｅｌｌｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）は、試験される集団におけるアレルの総数に対して所定のアレルを有する個体の数の割合に相当する。
いくつかの実施形態において、連鎖不平衡（ＬＤ）とは、所定の集団において各アレルの存在の別個の頻度から予想されるものより大きな頻度での、２種もしくはより多くの異なるＳＮＰ部位におけるアレル（例えば、代替のヌクレオチド）の共遺伝（ｃｏ−ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ）に言及する。独立して遺伝される２つのアレルの共存（ｃｏ−ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）の予想される頻度は、第１のアレルの頻度に第２のアレルの頻度をかけたものである。予想される頻度で共存するアレルは、「連鎖平衡（ｌｉｎｋａｇｅ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）」にあるといわれる。対照的に、ＬＤとは、２またはこれより多くの異なるＳＮＰ部位におけるアレル間の任意のランダムでない遺伝的関連性に言及し、これは、染色体に沿ってその２つの遺伝子座の物理的近接性に概して起因する。例えば、Ｕ．Ｓ．２００８／０２９９１２５号（これは、本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
連鎖不平衡は、多くの因子（選択、組換えの速度、変異の速度、遺伝的浮動、交配システム、集団構造、および遺伝的連鎖などが挙げられる）によって影響を及ぼされる。結果として、ゲノムにおける連鎖不平衡のパターンは、これを構造化している集団の遺伝的プロセスの強力なシグナルである。その名称にも拘わらず、連鎖不平衡は、異なる遺伝子座の間にいかなる遺伝的連鎖もなく、そしてアレル頻度が平衡にある（時間とともに変化しない）か否かに関係なく、その異なる遺伝子座におけるアレル間で存在し得る。有性生殖集団において形成される配偶子の中で、アレルＡが１つの遺伝子座において頻度ｐＡで存在する（すなわち、ｐＡは、その遺伝子座においてＡを有する配偶子の割合である）一方で、異なる遺伝子座において、アレルＢは、頻度ｐＢで存在すると想定する。同様に、ｐＡＢは、ＡおよびＢの両方が同じ配偶子の中に一緒に存在する頻度とする（すなわち、ｐＡＢは、ＡＢハプロタイプの頻度である）。アレルＡとアレルＢとの間の関連性は、一方の存在が他方の存在に影響を及ぼさない場合に完全にランダムと考えられ得、この場合、ＡおよびＢの両方が一緒に存在する確率は、確率の積ｐＡ×ｐＢによって与えられる。その２つのアレルの間の連鎖不平衡は、ｐＡＢが何らかの理由でｐＡ×ｐＢとは異なる場合は常に存在する。
ＡとＢとの間の連鎖不平衡のレベルは、連鎖不平衡の係数ＤＡＢ（これは、ＤＡＢ＝ｐＡＢ−ｐＡ×ｐＢとして定義されるが、ただしｐＡおよびｐＢはともに、０より大きい）によって定量化され得る。連鎖不平衡の係数ＤＡＢは、常に連鎖不平衡の便利な尺度であるわけではない。なぜなら考えられる値のその範囲は、これが言及するアレルの頻度に依存するからである。ＤＡＢは、これを、観察されたアレル頻度と予想されたアレル頻度との間の理論的な最大差で除算することによって正規化され得、Ｄ’値を計算する：
Ｄ’値の代わりは、遺伝子座の対間の相関係数であり、以下のとおりに表される：
いくつかの実施形態において、ＬＤは、２またはこれより多くのＳＮＰ部位が所定の染色体上で互いに物理的に密に近接して存在する場合に起こり得、従って、これらＳＮＰ部位にあるアレルは、一方のＳＮＰ部位における特定のヌクレオチド（アレル）が、その近くに位置する異なるＳＮＰ部位における特定のヌクレオチド（アレル）とランダムでない関連性を示すという結果を伴って、複数世代にわたって未分離のままである傾向にある。よって、これらＳＮＰ部位のうちの一方を遺伝子型決定すると、ＬＤにある他方のＳＮＰ部位を遺伝子型決定するのとほぼ同じ情報が与えられる。例えば、Ｕ．Ｓ．２００８／０２９９１２５（これは、本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
いくつかの実施形態において、診断および／またはコンパニオン診断目的で、特定のＳＮＰ部位が、診断および／またはコンパニオン診断に有用であることが見出される場合、当業者は、このＳＮＰ部位とＬＤにある他方のＳＮＰ部位が、状態の診断および／またはコンパニオン診断にも有用であると認識する。いくつかのＳＮＰが他より密接に関連する（すなわち、より強いＬＤにある）という結果とともに、２またはこれより多くのＳＮＰの間で種々の程度のＬＤに遭遇し得る。さらに、ＬＤが染色体に沿って延びる物理的距離は、ゲノムの異なる領域間で異なり、従って、ＬＤが起こるために必要な２またはこれより多くのＳＮＰ部位間の物理的分離の程度は、ゲノムの異なる領域間で異なり得る。例えば、Ｕ．Ｓ．２００８／０２９９１２５（これは、本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
ＬＤを分析する方法および／または既知の遺伝子座とＬＤにある遺伝子座を同定する方法は、例えば、Ｕ．Ｓ．２００４／００７２２１７で開示されるように、当該分野で公知である。ＬＤを分析および／またはシミュレートするためのソフトウェアの例としては、以下が挙げられる：ＰＬＩＮＫ（ｚｚｚ．ｂｗｈ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ｐｌｉｎｋ）、ＬＤＨａｔ（ｌｄｈａｔ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ）、Ｈａｐｌｏｖｉｅｗ（ｗｗｗ．ｂｒｏａｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ／ｈａｐｌｏｖｉｅｗ／ｈａｐｌｏｖｉｅｗ）、ＬｄＣｏｍｐａｒｅ（例えば、Ｈａｏら， ＬｄＣｏｍｐａｒｅ： ｒａｐｉｄ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ− ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｍａｒｋｅｒ ｒ２ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｖｅｒａｇｅ， Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２００７， ２３（２）：２５２−４を参照のこと）、ＳＮＰ ａｎｄ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ｓｕｉｔｅ（ｇｏｌｄｅｎｈｅｌｉｘ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ＳＮＰ＿Ｖａｒｉａｔｉｏｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）、ＧＯＬＤ（ｃｓｇ．ｓｐｈ．ｕｍｉｃｈ．ｅｄｕ／ａｂｅｃａｓｉｓ／ＧＯＬＤ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）、ＴＡＳＳＥＬ（ｗｗｗ．ｍａｉｚｅｇｅｎｅｔｉｃｓ．ｎｅｔ／ｔａｓｓｅｌ）、ｒＡｇｇｒ（ｒａｇｇｒ．ｕｓｃ．ｅｄｕ）、ＳＮｅＰ（ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ｓｎｅｐｎｅｔｒｅｎｄｓ）、およびＨａｐｌｏｉｄ（ｈａｐｌｏｉｄ．ｎｏｎｇｎｕ．ｏｒｇ）（これらは全て、本明細書に参考として援用される）。
Ｄ．生体マーカーの適用
本明細書で記載されるゲノム生体マーカーから生成される情報は、がん（例えば、ＧＢＭおよびＤＬＢＣＬ）を有する個体に適切な投与量および／または処置レジメンを決定するために使用され得る。この知識は、投与または薬物選択に適用される場合、有害反応または治療の失敗を回避し得、従って、治療用組成物（例えば、エンザスタウリン）を投与する場合の治療効率を増強し得る。
本明細書で開示される生体マーカーおよびこれらの関連ＳＮＰまたは遺伝子はまた、ＧＢＭおよびＤＬＢＣＬの他にも、他の疾患または状態の処置に対する患者の応答を予測するために使用され得る。これらの疾患としては、リンパ腫、肺がん、前立腺がん、乳がん、がん防止が挙げられるが、これらに限定されない。
薬理ゲノミクスは、被験体の遺伝子型に従ってその被験体のための処置を調整することに関わる。なぜなら特定の処置レジメンは、その被験体の遺伝子型に依存して差次的な効果を発揮し得るからである。例えば、予後検査の転帰に基づいて、臨床医または医師は、妥当な情報ならびにその情報または処置によって利益を得る被験体に対する防止的または治療的処置を目標とし得、そしてこのような情報および処置を、利益を得ない（例えば、その処置は、治療効果を有しない、および／またはその被験体は、有害副作用を経験する）被験体に向けることを回避し得る。本明細書で記載される方法を使用して薬理ゲノミクス生体マーカーから生成される情報は、個体にとって適切な投与量および処置レジメンを決定するために使用され得る。この知識は、投与または薬物選択に適用される場合、有害反応または治療の失敗を回避し得、従って、治療用組成物を投与する場合に、治療効率を増強し得る。いくつかの実施形態において、その薬理ゲノミクス生体マーカーは、コンパニオン診断検査を開発するために使用され得る。
従って、さらなる局面において、本明細書で開示される生体マーカーを使用するコンパニオン診断検査が、本明細書で提供される。例えば、一実施形態において、医師または臨床医は、被験体に薬学的組成物を投与するか否かを決定するときに、本明細書で記載される方法を使用して生体マーカーにおいて得られる知識を適用することを考え得る。別の実施形態において、医師または臨床医は、患者に投与される処置の投与量、例えば、処置あたりの量または処置の頻度を決定する場合に、このような知識を適用することを考慮し得る。
本発明は、処置に対する被験体の応答性を評価するかまたはその評価を補助するための方法を提供する。本発明はまた、応答性を予測する、または被験体において処置／処置に対する応答性をモニターするための方法を提供する。本発明は、処置に関して被験体を選択する、およびその被験体を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、その方法は、その被験体から得られたサンプル中の１種もしくはこれより多くの薬理ゲノミクス生体マーカーを評価する工程；および上記１種もしくはこれより多くの薬理ゲノミクス生体マーカーの遺伝子型に基づいて、処置に対するその被験体の応答性を予測する、評価する、またはその評価を補助する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その応答性は、アルゴリズム（例えば、サポートベクターマシーン（ＳＶＭ）、ロジスティック回帰、またはＫ近傍法）を使用して、その被験体を分類することによって予測または評価される。
以下は、薬理ゲノミクス実施形態の一例である。特定の処置レジメンは、被験体の遺伝子型に依存して、例えば、一方または両方のアレルにおいて、差次的な効果を発揮し得る。候補治療剤が、メジャーアレルとの有意な相互作用およびマイナーアレルと比較的弱い相互作用を示す（例えば、相互作用における１桁または１桁を超える差異）場合、このような治療剤は、代表的には、マイナーアレルに関してホモ接合性であるとして遺伝子型決定された被験体には投与されず、ときおり、マイナーアレルに関してヘテロ接合性であるとして遺伝子型決定された被験体にも投与されない。例えば、１つの薬剤の治療効果が、メジャーアレル（例えば、アレルＡ）と関連し、マイナーアレル（例えば、アレルＢ）と関連しないか、またはそのマイナーアレルとよりもそのメジャーアレルとの方がより強く関連する場合、このような治療剤は、代表的には、メジャーアレルに関してホモ接合性またはヘテロ接合性である（ＡＡまたはＡＢ）として遺伝子型決定された被験体には投与され、マイナーアレルに関してホモ接合性である（ＢＢ）として遺伝子型決定された被験体には投与されない。別の例では、１つの薬剤の治療効果が、メジャーアレル（例えば、アレルＡ）と関連し、マイナーアレル（例えば、アレルＢ）と関連しないか、またはそのマイナーアレルとよりもそのメジャーアレルとの方がより強く関連する場合、このような治療剤は、メジャーアレルに関してホモ接合性である（ＡＡ）として遺伝子型決定された被験体に投与され得るが、マイナーアレルに関してヘテロ接合性またはホモ接合性である（ＡＢまたはＢＢ）として遺伝子型決定された被験体には投与され得ない。なお別の例では、１つの薬剤の治療効果は、メジャーアレルまたはマイナーアレルの存在というよりむしろ、遺伝子型（ＡＡ、ＡＢ、またはＢＢ）と関連し得る。例えば、その治療効果は、種々の程度を有する遺伝子型ＡＡ、ＡＢ、およびＢＢと関連し得、その３種の異なる遺伝子型の被験体は、種々の用量でおよび／または種々の継続期間にわたって、その薬剤で処置され得る。
または有害作用（例えば、毒性）
別の例では、候補治療剤が、メジャーアレルに関してホモ接合性である被験体に投与したときに有意に毒性ではないが、マイナーアレルに関してヘテロ接合性またはホモ接合性である被験体に投与したときに比較的毒性である場合、その候補治療剤は、代表的には、マイナーアレルに関してヘテロ接合性またはホモ接合性であるとして遺伝子型決定された被験体に投与されない。
本明細書で記載される方法は、代謝障害、心血管疾患、がんなどのような状態を防止、緩和または処置するための薬理ゲノミクス方法に適用可能である。例えば、個体の核酸サンプルは、本明細書で記載される予後検査に供され得る。状態、障害、または疾患（例えば、がん）の増大したリスクと関連する１種もしくはこれより多くの多型バリエーションが被験体において同定される場合、その状態、障害、もしくは疾患を防止もしくは処置するための情報ならびに／またはその状態、障害、もしくは疾患に関する１種もしくはこれより多くの処置レジメンの安全性および／もしくは有効性についての情報は、その被験体に処方され得る。
ある種の実施形態において、処置レジメンは、個体が本明細書で記載される方法によって評価される処置レジメンに対して応答する可能性に基づいて、その処置レジメンから最も利益を得るその個体に、具体的に処方されるおよび／または投与される。従って、処置レジメンに対して応答する可能性が高い被験体を同定し、次いで、このような処置レジメンを、応答する可能性が高いとして同定された個体に処方するための方法が、提供される。従って、ある種の実施形態は、被験体を処置するための方法に関し、上記方法は、被験体に由来する核酸サンプル中で、本明細書で示されるヌクレオチド配列において処置レジメンに対する応答性と関連する薬理ゲノミクス生体マーカーの存在または非存在を検出する工程、および上記処置レジメンに対する応答性と関連する薬理ゲノミクス生体マーカーの存在が、上記ヌクレオチド配列において検出される場合、そのサンプルが由来した被験体に上記処置レジメンを処方または投与する工程を包含する。
上記処置は、ときには防止的であり（例えば、疾患状態が生じるまたは進行する確率を低減するために処方または投与される）、ときには治療的であり、そしてときには疾患状態の進行を遅らせるか、緩和するか、または停止させる。障害の存在を緩和するかまたは防止するために任意の公知の防止的または治療的な処置が、処方および／または投与され得る。
薬理ゲノミクス方法はまた、薬物に対する応答を分析および予測するために使用され得る。例えば、薬理ゲノミクス分析によって、個体が特定の薬物での処置に対して正に応答する可能性が示される場合、その薬物は、その個体に投与され得る。逆に、その分析によって、個体が特定の薬物での処置に対して負に応答する可能性があることが示される場合、処置の代替のクールが処方され得る。治療的処置に対する応答は、以下の集団のうちのいずれかにおける被験体が遺伝子型決定されたバックグラウンド研究において予測され得る：処置レジメンに対して有利に応答する集団、処置レジメンに対して有意に応答しない集団、および処置レジメンに対して有害に応答する（例えば、１種もしくはこれより多くの副作用を示す）集団。これらの集団は、例として提供され、他の集団および部分集団が分析され得る。これらの分析の結果に基づいて、被験体は、彼もしくは彼女が処置レジメンに対して有利に応答するか、処置レジメンに対して有意に応答しないか、または処置レジメンに対して有害に応答するかを予測するために遺伝子型決定される。
分類／予測アルゴリズムは、検証および／または反復データセットを使用して開発され得る。その遺伝子型決定された多型遺伝子座の中のＬＤに基づいて欠けているデータのうちのいくつかを置き換え得る補完アルゴリズムが、使用され得る。ＳＮＰが遺伝子型決定のために使用される実施形態において、ＳＮＰデータベース（例えば、Ｈａｐｍａｐ）は、その補完アルゴリズムのために使用され得る。分類／予測アルゴリズムの開発のために、その検証データセットが、トレーニング用データセットとして使用され得る。分類／予測アルゴリズムが一旦開発されたら、その反復データセットは、そのアルゴリズムを試験するために使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、Ｋ近傍法を使用して、被験体に由来するサンプルおよび既知のクラスを有する参照サンプル中の薬理ゲノミクス生体マーカーの遺伝子型に基づいて、応答性または非応答性の被験体としてその被験体を分類する工程を包含する。いくつかの実施形態において、Ｋ近傍法を使用して被験体を分類する工程は、以下によって行われる：（１）パラメーターＫ（すなわち、最近傍物の数）を決定する工程；（２）分類されるべき新たなサンプル中のマーカー遺伝子の測定された発現レベルと、各参照サンプル中のそれぞれのマーカー遺伝子の発現レベルとの間の差異を計算する工程；（３）その新たなサンプルとその参照サンプルとの間で絶対差異の最小加重平均（ＷＡＲＤ）を有するサンプルを選択することによって、最近傍の参照サンプルを決定する工程；および（４）Ｋ近傍参照サンプルの既知のクラスに基づいて、その新たなサンプルのクラスを決定する工程。重みおよび／またはパラメーターＫは、既知のクラスを有する臨床試験サンプルとの交差検証を使用して決定される。例えば、５倍（例えば、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍）〜Ｎ倍交差検証は、その加重したＫ近傍分類エラーを最小化するために使用され得、ここでＮは、サンプルのサイズである。いくつかの実施形態において、Ｋは、４〜１３の間の整数（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３）である。いくつかの実施形態において、最近傍参照サンプル（最近傍物）は、薬理ゲノミクス生体マーカーの各々に関して、分類されるべき新たなサンプルの発現レベルと各参照サンプルの発現レベルとの間の絶対差異の最小加重平均を有するものである。
予測するか、評価するか、または評価を補助するための比較および／または計算は、問題の薬理ゲノミクス生体マーカーに関して、測定された値および／または参照値のタイプに適した任意の都合の良い様式で行われ得る。比較または計算のプロセスは、手動であってもよいし、自動であってもよい（例えば、コンピューターベースの機械を含む機械による）。当業者に明らかであるように、薬理ゲノミクス生体マーカーに関して反復遺伝子型決定が行われ得る。
本明細書で開示されるコンパニオン診断検査を使用して処置に対する被験体の応答性を予想する方法がまた、本明細書で提供される。本明細書で記載される検査はまた、薬物の臨床試験に適用可能である。いくつかの実施形態において、その薬理ゲノミクス生体マーカーは、臨床試験のための被験体集団を層化または選択するために使用され得る。その薬理ゲノミクス生体マーカーは、いくつかの実施形態において、処置に対して毒性応答を示し得る個体を、示さない個体から層化するために使用され得る。他の実施形態においてその薬理ゲノミクス生体マーカーは、非応答者である者を応答者である者から分離するために使用され得る。本明細書で記載される薬理ゲノミクス生体マーカーは、薬理ゲノミクスベースのデザインおよび臨床試験の実施を管理するにあたって使用され得る。
治療剤に対する応答または治療剤に対する副作用を示す１種もしくはこれより多くの薬理ゲノミクス生体マーカーが、同定され得る。その後、このような薬剤の臨床試験の潜在的参加者は、その薬剤に有利に応答する可能性が最も高い個体を同定し、副作用を経験する可能性がある個体を排除するためにスクリーニングされ得る。そのようにして、薬物処置の効力は、研究において正に応答する可能性が低い個体の包含の結果として測定値を低下させずに、および望ましくない安全性の問題のリスクに曝すことなしに、その薬物に対して正に応答する個体において測定され得る。
従って、別の実施形態は、処置または薬物の臨床試験に含めるために個体を選択するための方法であり、上記方法は、（ａ）個体から核酸サンプルを得る工程；（ｂ）核酸サンプルにおいて、上記処置または上記薬物に対する正の応答と関連する多型バリエーション、または上記処置または上記薬物に対する負の応答と関連する少なくとも１種の多型バリエーションの正体を決定する工程、および（ｃ）上記核酸サンプルが上記処置または上記薬物に対する正の応答と関連する上記多型バリエーションを含む場合、または上記核酸サンプルが上記処置または上記薬物に対する負の応答と関連する上記多型バリエーションを欠く場合に、上記臨床試験に上記個体を含める工程を包含する。さらに、処置または薬物の臨床試験に含めるために個体を選択するための本明細書で記載される方法は、本開示で記載される任意のさらなる限定を有する方法、または単独でもしくは任意の組み合わせにおいて特定される以下のものを包含する。上記含める工程（ｃ）は、必要に応じて、上記核酸サンプルが上記処置または上記薬物に対する正の応答と関連する上記多型バリエーションを含み、上記核酸サンプルが上記処置または上記薬物に対する負の応答と関連する上記二アレルマーカーを欠く場合、上記薬物または上記処置を上記個体に投与する工程を包含する。
Ｅ．さらなる生体マーカーまたは薬物標的
本明細書で開示される生体マーカーの近位にある多型改変体を同定するための方法がまた、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、同定される上記近位にある多型改変体はときおり、公に開示された多型改変体であり、これは、例えば、公に利用可能なデータベースの中でときおり公開される。他の実施形態において、その同定される多型改変体は、公に開示されておらず、公知の方法（核酸サンプルの群においてその同定される薬理ゲノミクス生体マーカーの周りの領域のシーケンシングが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して発見される。従って、生体マーカーの近位にある複数の多型改変体は、この方法を使用して同定される。
その近位にある多型改変体はしばしば、その生体マーカーの周りの領域において同定される。ある種の実施形態において、この周りの領域は、その生体マーカーに隣接する約５０ｋｂであり（例えば、その第１の多型改変体の５’側の約５０ｋｂおよびその第１の多型改変体の３‘側の約５０ｋｂ）、その領域はときおり、より短い隣接配列から構成される（例えば、その生体マーカーの５’側および３’側の約４０ｋｂ、約３０ｋｂ、約２５ｋｂ、約２０ｋｂ、約１５ｋｂ、約１０ｋｂ、約７ｋｂ、約５ｋｂ、または約２ｋｂの隣接配列）。他の実施形態において、その領域は、より長い隣接配列を含む（例えば、その生体マーカーの５’側および３’側の約７５ｋｂ、約１５０ｋｂ、約３００ｋｂ、約６００ｋｂ、約１，２００ｋｂ、約２，０００ｋｂ、約４，０００ｋｂ、または約１０，０００ｋｂの隣接配列）。
ある種の実施形態において、多型改変体は、反復して同定される。例えば、第１の近位にある多型改変体は、上記で記載される方法を使用して同定され、次いで、その第１の近位にある多型改変体の近位にある別の多型改変体が、同定され（例えば、公に開示されるかまたは発見され）、そしてその第１の近位にある多型改変体の近位にある１種もしくはこれより多くの他の多型改変体の関連性の存在または非存在が、決定される。
本明細書で記載される方法は、状態、疾患、または障害と関連する遺伝子、領域または遺伝子座をさらに特徴づけるために使用され得るさらなる多型改変体を同定または発見するために有用である。例えば、そのさらなる多型改変体からのアレル型決定または遺伝子型決定のデータは、機能的変異または連鎖不平衡の領域を同定するために使用され得る。ある種の実施形態において、その生体マーカーを含む領域内で同定または発見された多型改変体は、遺伝子型決定され、それは、それら多型改変体がその生体マーカーと連鎖不平衡にあるか否かを決定され得る。その生体マーカーと連鎖不平衡にある領域のサイズはまた、これらの遺伝子型決定法を使用して評価され得る。従って、多型改変体が生体マーカーと連鎖不平衡にあるか否かを決定するための方法が本明細書で提供され、そしてこのような情報は、本明細書で記載される予後／診断法において使用され得る。
さらに、その生体マーカーの近位にある遺伝子が同定され得、そしてそれらの機能が分析され得る。関連する表現型に直接的もしくは間接的に関する機能を有する遺伝子、または同じ細胞経路における他の遺伝子は、関連する表現型でのさらなる分析のための標的であり得、新たな生体マーカーが同定され得る。
新規な治療剤を開発するおよび／または本明細書で開示される生体マーカーを使用して新規な薬物標的を同定するための方法がさらに、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、それら生体マーカーおよびそれらの関連するＳＮＰまたは遺伝子は、根底にある生物学的経路またはその研究される表現型（例えば、有効性、有害作用、または他のエンドポイント）の根底にある機構の見通しを得ることができる。
Ｆ．試薬およびキット
本発明は、本発明に従う使用のためのキット、チップ、デバイス、またはアッセイの調製を企図する。このようなアッセイ、チップ、デバイス、またはキットは、ＳＮＰ（例えば、ｒｓ３０９６０５ならびに表１Ａ〜１Ｈおよび表２に列挙されるもの）の遺伝的シグネチャーを検出するために複数のプライマーまたはプローブを含み得る。このような方法は、被験体がヘルスケア提供者の助けを借りずに、例えば、口腔細胞または血液のサンプルを得るために使用し得る機器および指示を含み得る。
本発明はまた、ゲノム生体マーカーの測定値から生成される検査結果をスコアへと変換するコンピューターアルゴリズムの開発を企図し、このスコアは、個体が本発明の治療剤（例えば、エンザスタウリン処置）を受けるべきか否かを決定するために使用される。
上記で記載される生体マーカーに基づく診断キットが開発され得、そしてそれらはその対応する薬物に対する個体の応答を予測するために使用され得る。このような検査キットは、被験体がヘルスケア提供者の助けを借りずに、例えば、口腔細胞または血液のサンプルを得るために使用し得るデバイスおよび指示を含み得る。
上記で記載されるかまたは示唆される適用における使用のために、キットまたは製造物品がまた、本発明によって提供される。このようなキットは、本明細書で記載される生体マーカーを遺伝子型決定するために特異的な少なくとも１種の試薬を含み得、本明細書で記載される方法を実施するための指示をさらに含み得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明のポリヌクレオチドのまたはその任意の特定の部分の特異的増幅を可能にするプライマーおよびプライマー対、ならびに本発明の核酸分子またはその任意の部分に選択的にまたは特異的にハイブリダイズするプローブを含む組成物およびキットを提供する。プローブは、検出可能なマーカー（例えば、放射性同位体、蛍光化合物、生体発光化合物、化学発光化合物、金属キレート化剤または酵素のような）で標識され得る。このようなプローブおよびプライマーは、サンプル中でポリヌクレオチドの存在を検出するために、およびそのポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質を発現する細胞を検出するための手段として、使用され得る。当業者によって理解されるように、非常に多くの異なるプライマーおよびプローブが、本明細書で提供される配列に基づいて調製され得、ゲノムＤＮＡを増幅する、クローニングする、ならびに／またはその存在および／もしくはレベルを決定するために有効に使用され得る。
いくつかの実施形態において、キットは、ポリペプチドの存在を検出するための試薬を含み得る。このような試薬は、ポリペプチドに特異的に結合する抗体または他の結合分子であり得る。いくつかの実施形態において、このような抗体または結合分子は、多型の結果としてポリペプチドに対して構造バリエーションを区別し得るので、遺伝子型決定のために使用されてもよい。その抗体または結合分子は、検出可能なマーカー（例えば、例えば、放射性同位体、蛍光化合物、生体発光化合物、化学発光化合物、金属キレート化剤または酵素のような）で標識され得る。結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）を行うための他の試薬は、キットの中に含まれ得る。
いくつかの実施形態において、キットは、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも５種、少なくとも１０種、またはこれより多くの生体マーカーを遺伝子型決定するための試薬を含む。いくつかの実施形態において、そのキットは、増幅した核酸を検出するための捕捉プローブ用の表面または担体（例えば、マイクロアレイ）をさらに含み得る。
キットは、１種もしくはこれより多くの容器手段（例えば、バイアル、チューブなど）を密に拘束して受容するために区画化されているキャリア手段をさらに含み得、その容器手段の各々は、方法において使用されるべき別個のエレメントのうちの１つを含む。例えば、その容器手段のうちの１つは、検出可能に標識されているかまたは標識され得るプローブを含み得る。このようなプローブは、生体マーカーに特異的なポリヌクレオチドであり得る。キットが核酸ハイブリダイゼーションを利用して、その標的核酸を検出する場合、そのキットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチドを含む容器および／またはレポーター分子（例えば、酵素標識、蛍光標識、もしくは放射性同位体標識）に結合されるレポーター手段（例えば、ビオチン結合タンパク質（例えば、アビジンまたはストレプトアビジン））を含む容器を有し得る。
本発明のキットは、代表的には、上記に記載される容器、ならびに商業上のおよびユーザーの見地から望ましい物質（緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、および使用についての指示を含むパッケージ挿入物が挙げられる）を含む１もしくはこれより多くの他の容器を含む。ラベルは、組成物が特定の治療または非治療的適用に使用されることを示すためにその容器の上に存在し得、また、インビボまたはインビトロいずれかでの使用（例えば、上記で記載されるもの）のための指図を示し得る。
キットは、組織または細胞サンプルを調製し、核酸（例えば、ゲノムＤＮＡ）をそのサンプルから調製するための一組の指示および物質をさらに含み得る。
本発明は、本発明の方法を行うにあたって使用するのに適した種々の組成物（これらは、キットの中で使用され得る）を提供する。例えば、本発明は、表面（例えば、このような方法において使用され得るアレイ）を提供する。いくつかの実施形態において、本発明のアレイは、本発明の薬理ゲノミクス生体マーカーを検出するために有用な個々の核酸分子またはその収集物を含む。例えば、本発明のアレイは、標的核酸を含むサンプルにハイブリダイズ可能な、一連の不連続に配置された個々の核酸オリゴヌクレオチドまたは核酸オリゴヌクレオチド組み合わせのセットを含み得、それによってこのようなハイブリダイゼーションは、本発明の薬理ゲノミクス生体マーカーの遺伝子型を示す。
いくつかの技術が、核酸を固体担体（例えば、ガラススライド）に付着させることに関して当該分野で周知である。１つの方法は、固体担体に付着し得る部分（例えば、アミン基、アミン基の誘導体または正電荷を有する別の基）を含む改変塩基またはアナログを、合成される核酸分子へと組み込むことである。次いで、その合成された生成物は、固体担体（例えば、ガラススライド）と接触される。その固体担体は、増幅された生成物上にありかつガラススライドに共有結合されるようになる反応性基と共有結合を形成するアルデヒドまたは別の反応性基で被覆される。他の方法（例えば、アミノプロピルシリカ表面化学を使用するもの）はまた、ワールドワイドウェブ（ｃｍｔ．ｃｏｒｎｉｎｇ．ｃｏｍ ａｎｄ ｃｍｇｍ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕ／ｐｂｒｏｗｎ１）において開示されるように、当該分野で公知である。
後に反応性基に変換され得るオリゴヌクレオチドへの基の付着はまた、当該分野で公知の方法を使用して可能である。オリゴヌクレオチドのヌクレオチドへの任意の付着は、オリゴヌクレオチドの一部になり、これは次いで、マイクロアレイの固体表面に付着され得る。増幅された核酸は、使用される技術によって必要とされるおよび／または許容される場合に、例えば、断片への切断を通じて、または固体担体への付着の前もしくは後に、検出可能な標識の付着によって、さらに改変され得る。

Claims (84)

  1. 単離されたポリヌクレオチドであって、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的な一塩基多型（ＳＮＰ）、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択されるＳＮＰを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる、単離されたポリヌクレオチド。
  2. 前記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、またはｒｓ３０９６０１である、請求項１に記載の単離されたポリヌクレオチド。
  3. 前記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、またはｒｓ３０９６０１である、請求項２に記載の単離されたポリヌクレオチド。
  4. 前記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、またはｒｓ７８３６３０９である、請求項３に記載の単離されたポリヌクレオチド。
  5. 前記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５またはｒｓ３０９６０４である、請求項４に記載の単離されたポリヌクレオチド。
  6. 単離されたポリヌクレオチドの一団であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の単離されたポリヌクレオチドのうちの２種もしくはこれより多く、３種もしくはこれより多く、４種もしくはこれより多く、または５種もしくはこれより多くを含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる、一団。
  7. 前記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、およびｒｓ３０９６０１のうちの２種もしくはこれより多く、３種もしくはこれより多く、４種もしくはこれより多く、５種もしくはこれより多く、または全てを含む、請求項６に記載の一団。
  8. 前記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、およびｒｓ３０９６０１のうちの２種もしくはこれより多く、３種もしくはこれより多く、４種もしくはこれより多く、５種もしくはこれより多く、または全てを含む、請求項７に記載の一団。
  9. 前記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、およびｒｓ７８３６３０９のうちの２種もしくはこれより多く、３種もしくはこれより多く、４種もしくはこれより多く、または全てを含む、請求項８に記載の一団。
  10. 前記ＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５および／またはｒｓ３０９６０４を含む、請求項９に記載の一団。
  11. 前記単離されたポリヌクレオチドは、配列番号１〜２８に示される配列、これらの相補的な配列、もしくはこれらと連鎖不平衡にある配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の単離されたポリヌクレオチドまたは請求項６〜１０のいずれか１項に記載の一団。
  12. 前記単離されたポリヌクレオチドは、配列番号１〜１１、１５〜２１、および２８に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる、請求項１１に記載の単離されたポリヌクレオチドまたは一団。
  13. 前記単離されたポリヌクレオチドは、配列番号１〜５に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる、請求項１２に記載の単離されたポリヌクレオチドまたは一団。
  14. 前記単離されたポリヌクレオチドは、配列番号１〜２に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含むか、これらからなるか、またはこれらから本質的になる、請求項１３に記載の単離されたポリヌクレオチドまたは一団。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離されたポリヌクレオチドまたは一団を含むキットであって、前記キットは、必要に応じて、使用についての指示を含む、キット。
  16. 担体、および前記担体上に直接的または間接的に固定化された請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離されたポリヌクレオチドまたは一団を含む、マイクロアレイ。
  17. ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的な一塩基多型（ＳＮＰ）、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くのＳＮＰを検出するための、試薬。
  18. ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、およびｒｓ３０９６０１からなる群より選択される１種またはこれより多くのＳＮＰを検出するためのものである、請求項１７に記載の試薬。
  19. ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、およびｒｓ３０９６０１からなる群より選択される１種またはこれより多くのＳＮＰを検出するためのものである、請求項１８に記載の試薬。
  20. ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、およびｒｓ７８３６３０９からなる群より選択される１種またはこれより多くのＳＮＰを検出するためのものである、請求項１９に記載の試薬。
  21. ｒｓ３０９６０５および／またはｒｓ３０９６０４を検出するためのものである、請求項２０に記載の試薬。
  22. 前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜２８に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の試薬。
  23. 前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜１１、１５〜２１、および２８に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む、請求項２２に記載の試薬。
  24. 前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜５に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む、請求項２３に記載の試薬。
  25. 前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜２に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む、請求項２４に記載の試薬。
  26. 前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰをアッセイするための１種またはこれより多くの分子を含む、請求項１７〜２５のいずれか１項に記載の試薬。
  27. 前記１種またはこれより多くの分子は、オリゴヌクレオチドおよび／またはポリペプチドを含む、請求項２６に記載の試薬。
  28. 前記オリゴヌクレオチドは、配列番号１〜２８に示される配列、またはこれらの相補的な配列を含む、請求項２７に記載の試薬。
  29. 前記オリゴヌクレオチドは、前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰを遺伝子型決定するための１種またはこれより多くのプライマーを含む、請求項２７または２８に記載の試薬。
  30. 請求項１７〜２９のいずれか１項に記載の試薬を含むキットであって、前記キットは、必要に応じて、使用についての指示を含む、キット。
  31. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離されたポリヌクレオチドまたは一団および請求項１７〜２９のいずれか１項に記載の試薬を含むキットであって、前記キットは、必要に応じて、使用についての指示を含む、キット。
  32. 前記単離されたポリヌクレオチドまたは一団は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、およびｒｓ３０９６０１からなる群より選択されるＳＮＰを含み、前記試薬は、ＳＮＰ（複数可）を検出できる、請求項３１に記載のキット。
  33. 前記一団は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、および／またはｒｓ７８３６３０９を含み、前記試薬は、前記ＳＮＰを検出できる、請求項３２に記載のキット。
  34. 前記一団は、ｒｓ３０９６０５および／またはｒｓ３０９６０４を含み、前記試薬は、前記ＳＮＰを検出できる、請求項３３に記載のキット。
  35. 前記試薬は、前記ＳＮＰ（複数可）を検出でき、前記単離されたポリヌクレオチドまたは一団は、検出アッセイのコントロールとして働く、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載のキット。
  36. 担体、および前記担体上に直接的または間接的に固定化された請求項１７〜２９のいずれか１項に記載の試薬を含む、マイクロアレイ。
  37. 担体、および請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離されたポリヌクレオチドまたは一団、および前記担体上に直接的または間接的に固定化された請求項１７〜２９のいずれか１項に記載の試薬を含む、マイクロアレイ。
  38. 前記試薬は、ＳＮＰ（複数可）を検出でき、前記単離されたポリヌクレオチドまたは一団は、検出アッセイのコントロールとして働く、請求項３７に記載のマイクロアレイ。
  39. 単離された生体マーカー、または単離された生体マーカーの一団の評価のために使用される、請求項１５〜３８のいずれか１項に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイであって、ここで前記生体マーカーまたは複数の生体マーカーは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択されるＳＮＰを含む、キット、試薬、またはマイクロアレイ。
  40. 前記単離された生体マーカーまたは一団は、シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、キャピラリー電気泳動、質量分析法、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、電気化学分析、変性ＨＰＬＣおよびゲル電気泳動、制限断片長多型、ハイブリダイゼーション分析、一塩基伸長（ＳＢＥ）、アレル特異的プライマー伸長（ＡＳＰＥ）、制限酵素消化、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、転写媒介性増幅（ＴＭＡ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、核酸配列ベースの増幅（ＮＡＳＢＡ）、プライマー伸長、ローリングサークル増幅（ＲＣＡ）、自家持続配列複製（３ＳＲ）、ループ媒介性等温増幅（ＬＡＭＰ）、ハイブリダイゼーション、核酸シーケンシング、および／またはマイクロアレイによってアッセイされ、
    必要に応じて、ここで前記核酸シーケンシングは、マクサム−ギルバートシーケンシング、チェーンターミネーション法、ショットガンシーケンシング、ブリッジＰＣＲ、一分子リアルタイムシーケンシング、イオン半導体（イオントレントシーケンシング）、合成によるシーケンシング、ライゲーションによるシーケンシング（ＳＯＬｉＤシーケンシング）、チェーンターミネーション（サンガーシーケンシング）、大規模並行シグネチャーシーケンシング（ＭＰＳＳ）、ポロニーシーケンシング、４５４パイロシーケンシング、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（Ｓｏｌｅｘａ）シーケンシング、ＤＮＡナノボールシーケンシング、ヘリスコープ一分子シーケンシング、一分子リアルタイム（ＳＭＲＴ）シーケンシング、ナノポアＤＮＡシーケンシング、トンネル電流ＤＮＡシーケンシング、ハイブリダイゼーションによるシーケンシング、質量分析法を用いるシーケンシング、微量流体サンガーシーケンシング、顕微鏡法ベースの技術、ＲＮＡＰシーケンシング、およびインビトロウイルスハイスループットシーケンシングからなる群より選択される、
    請求項３９に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  41. 処置、例えば、がん処置に関するコンパニオン診断検査を行うために、前記単離された生体マーカーまたは一団を使用するための指示をさらに含む、請求項３９または４０に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  42. 前記処置に関するコンパニオン診断検査は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種またはこれより多くのＳＮＰを含む単離された生体マーカーの一団を使用して行われる、請求項４１に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  43. 前記処置に関するコンパニオン診断検査は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種またはこれより多くのＳＮＰを含む単離された生体マーカーの一団を使用して行われる、請求項４２に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  44. 前記処置に関するコンパニオン診断検査は、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、これらの相補的なＳＮＰ、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種またはこれより多くのＳＮＰを含む単離された生体マーカーの一団を使用して行われる、請求項４３に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  45. 前記処置は、がん処置である、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  46. 前記がんは、リンパ腫、白血病、脳のがん、多発性骨髄腫、膵臓がん、肝臓がん、胃がん、乳がん、腎臓がん、肺がん、結腸直腸がん、結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、皮膚がん、食道がん、または頭頚部がんである、請求項４５に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  47. 前記がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、神経膠腫／膠芽腫（ＧＢＭ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫、例えば、ワルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項４６に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  48. 前記処置は、その必要性のある被験体に、薬学的に有効な量のビスインドリルマレイミドまたはそのアナログもしくは誘導体を投与する工程を包含する、請求項４１〜４７のいずれか１項に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  49. 前記ビスインドリルマレイミドまたはアナログもしくは誘導体は、エンザスタウリンまたはそのアナログもしくは誘導体である、請求項４８に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  50. 前記処置は、その必要性のある被験体に、薬学的に有効な量のプロテインキナーゼインヒビター、例えば、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）インヒビター、例えば、ＰＫＣβインヒビターを投与する工程を包含する、請求項４１〜４９のいずれか１項に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  51. 前記プロテインキナーゼインヒビターは、エンザスタウリンまたはそのアナログもしくは誘導体である、請求項５０に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  52. 前記プロテインキナーゼインヒビターは、ＡＫＴ、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）、ｐ７０Ｓ６Ｋ、リボソームタンパク質Ｓ６、４ＥＢＰ１、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質、および／もしくはＧＳＫ３βのリン酸化を抑制し、そして／または
    ここで前記プロテインキナーゼインヒビターは、血管形成刺激、例えば、ＶＥＧＦに対する内皮細胞の応答を阻害または低減する、
    請求項５０または５１に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  53. ビスインドリルマレイミドまたはそのアナログもしくは誘導体、および／またはプロテインキナーゼインヒビター、例えば、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）インヒビター、例えば、ＰＫＣβインヒビターをさらに含む、請求項１５〜５２のいずれか１項に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  54. 前記ビスインドリルマレイミドまたはアナログもしくは誘導体、ならびに／あるいは前記プロテインキナーゼインヒビターは、エンザスタウリンまたはそのアナログもしくは誘導体である、請求項５３に記載のキット、試薬、またはマイクロアレイ。
  55. コンパニオン診断方法であって、前記方法は、
    ａ）生物学的サンプルを、処置を受けている最中であるかまたは処置について検討されている被験体から得、そして必要に応じて、ゲノムＤＮＡを前記生物学的サンプルから単離する工程；
    ｂ）前記生物学的サンプルを、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的な一塩基多型（ＳＮＰ）、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くのＳＮＰに関してアッセイする工程；ならびに／または
    ｃ）前記処置に対する前記被験体のあり得る応答性を決定するために、例えば、前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰのアッセイ結果に基づいてコンピューターアルゴリズムで出力、例えば、スコアを生成する工程、
    を包含する、方法。
  56. 処置の適格性に関して被験体を分類するための方法であって、前記方法は、
    ａ）生物学的サンプルを、処置を受けている最中であるかまたは処置について検討されている被験体から得、そして必要に応じて、ゲノムＤＮＡを前記生物学的サンプルから単離する工程；
    ｂ）前記生物学的サンプルを、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的な一塩基多型（ＳＮＰ）、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くのＳＮＰに関してアッセイする工程；ならびに／または
    ｃ）前記処置または継続処置に適格または不適格として前記被験体を分類するために、例えば、前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰのアッセイ結果に基づいてコンピューターアルゴリズムで出力、例えば、スコアを生成する工程、
    を包含する方法。
  57. 処置に関して被験体または被験体の集団をスクリーニングするための方法であって、前記方法は、
    ａ）生物学的サンプルを、処置を受けている最中であるかまたは処置について検討されている被験体または被験体の集団から得、そして必要に応じて、ゲノムＤＮＡを前記生物学的サンプルから単離する工程；
    ｂ）前記生物学的サンプルを、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的な一塩基多型（ＳＮＰ）、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くのＳＮＰに関してアッセイする工程；ならびに／または
    ｃ）前記被験体もしくは前記集団が、前記処置もしくは継続処置から利益を得る可能性があるか否かを決定するために、および／または前記被験体もしくは前記集団が、前記処置もしくは継続処置から有害作用を経験する可能性があるか否かを決定するために、例えば、前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰのアッセイ結果に基づいてコンピューターアルゴリズムで出力、例えば、スコアを生成する工程、
    を包含する方法。
  58. 処置の間に被験体をモニターするための方法であって、前記方法は、
    ａ）生物学的サンプルを、処置を受けている最中である被験体から得、そして必要に応じて、ゲノムＤＮＡを前記生物学的サンプルから単離する工程；
    ｂ）前記生物学的サンプルを、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的な一塩基多型（ＳＮＰ）、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くのＳＮＰに関してアッセイする工程；ならびに／または
    ｃ）前記被験体が継続処置を受けるべきか否かを決定するために、例えば、前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰのアッセイ結果に基づいてコンピューターアルゴリズムで出力、例えば、スコアを生成する工程、
    を包含する方法。
  59. 前記処置の前、前記処置の間、および／または前記処置の後に前記被験体の着色尿状態の情報を得る工程をさらに包含する、請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記被験体の着色尿状態の情報は、前記被験体の診療記録から得られる、ならびに／または前記処置の間の前記被験体の自己報告および／もしくは尿サンプルの分析によって得られる、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記ＳＮＰ（複数可）のアッセイ出力および前記被験体の着色尿状態の情報はともに、処置の意思決定をガイドするにあたって使用され、ここで必要に応じて前記出力および前記情報は、相乗効果を奏する、請求項５９または６０に記載の方法。
  62. 前記被験体を前記処置に供する工程または前記処置を前記被験体に対して継続する工程をさらに包含する、請求項５５〜６１のいずれか１項に記載の方法。
  63. 前記処置を前記被験体に推奨しない工程または前記被験体に前記処置を止めさせる工程をさらに包含する、請求項５５〜６１のいずれか１項に記載の方法。
  64. 前記１種もしくはこれより多くのＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、およびｒｓ３０９６０１からなる群より選択される、請求項５５〜６３のいずれか１項に記載の方法。
  65. 前記１種もしくはこれより多くのＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、およびｒｓ３０９６０１からなる群より選択される、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記１種もしくはこれより多くのＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、またはｒｓ７８３６３０９からなる群より選択される、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記１種もしくはこれより多くのＳＮＰは、ｒｓ３０９６０５およびｒｓ３０９６０４からなる群より選択される、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜２８に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む、請求項５５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. 前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜１１、１５〜２１、および２８に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜５に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、配列番号１〜２に示される配列、これらの相補的な配列、またはこれらと連鎖不平衡にある配列を含む、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記ＳＮＰまたは複数のＳＮＰは、シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、キャピラリー電気泳動、質量分析法、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、電気化学分析、変性ＨＰＬＣおよびゲル電気泳動、制限断片長多型、ハイブリダイゼーション分析、一塩基伸長（ＳＢＥ）、アレル特異的プライマー伸長（ＡＳＰＥ）、制限酵素消化、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、転写媒介性増幅（ＴＭＡ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、核酸配列ベースの増幅（ＮＡＳＢＡ）、プライマー伸長、ローリングサークル増幅（ＲＣＡ）、自家持続配列複製（３ＳＲ）、ループ媒介性等温増幅（ＬＡＭＰ）、ハイブリダイゼーション、核酸シーケンシング、および／またはマイクロアレイによってアッセイされ、
    必要に応じてここで前記核酸シーケンシングは、マクサム−ギルバートシーケンシング、チェーンターミネーション法、ショットガンシーケンシング、ブリッジＰＣＲ、一分子リアルタイムシーケンシング、イオン半導体（イオントレントシーケンシング）、合成によるシーケンシング、ライゲーションによるシーケンシング（ＳＯＬｉＤシーケンシング）、チェーンターミネーション（サンガーシーケンシング）、大規模並行シグネチャーシーケンシング（ＭＰＳＳ）、ポロニーシーケンシング、４５４パイロシーケンシング、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（Ｓｏｌｅｘａ）シーケンシング、ＤＮＡナノボールシーケンシング、ヘリスコープ一分子シーケンシング、一分子リアルタイム（ＳＭＲＴ）シーケンシング、ナノポアＤＮＡシーケンシング、トンネル電流ＤＮＡシーケンシング、ハイブリダイゼーションによるシーケンシング、質量分析法を用いるシーケンシング、微量流体サンガーシーケンシング、顕微鏡法ベースの技術、ＲＮＡＰシーケンシング、およびインビトロウイルスハイスループットシーケンシングからなる群より選択される、
    請求項５５〜７１のいずれか１項に記載の方法。
  73. 前記処置は、がん処置である、請求項５５〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  74. 前記がんは、リンパ腫、白血病、脳のがん、多発性骨髄腫、膵臓がん、肝臓がん、胃がん、乳がん、腎臓がん、肺がん、結腸直腸がん、結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、皮膚がん、食道がん、または頭頚部がんである、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、神経膠腫／膠芽腫（ＧＢＭ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫、例えば、ワルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記処置は、前記その必要性のある被験体に、薬学的に有効な量のビスインドリルマレイミドまたはそのアナログもしくは誘導体を投与する工程を包含し、
    ここで前記処置は、必要に応じて、別の治療、例えば、疾患もしくは状態のための標準ケア、例えば、がん処置のためのリツキシマブ−シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、および／またはプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）をさらに含む、
    請求項５５〜７５のいずれか１項に記載の方法。
  77. 前記ビスインドリルマレイミドまたはアナログもしくは誘導体は、エンザスタウリンまたはそのアナログもしくは誘導体である、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記処置は、前記その必要性のある被験体に、薬学的に有効な量のプロテインキナーゼインヒビター、例えば、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）インヒビター、例えば、ＰＫＣβインヒビターを投与する工程を包含し、
    ここで前記処置は、必要に応じて、別の治療、例えば、前記疾患もしくは状態のための標準ケアをさらに含む、
    請求項５５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記プロテインキナーゼインヒビターは、エンザスタウリンまたはそのアナログもしくは誘導体である、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記プロテインキナーゼインヒビターは、ＡＫＴ、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）、ｐ７０Ｓ６Ｋ、リボソームタンパク質Ｓ６、４ＥＢＰ１、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質、および／もしくはＧＳＫ３βのリン酸化を抑制し、そして／または
    ここで前記プロテインキナーゼインヒビターは、血管形成刺激、例えば、ＶＥＧＦに対する内皮細胞の応答を阻害または低減する、
    請求項７８または７９に記載の方法。
  81. ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的な一塩基多型（ＳＮＰ）、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くのＳＮＰを使用して新たな生体マーカーを同定するための方法。
  82. 前記新たな生体マーカーは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ポリペプチド、ｓｉＲＮＡまたは生体マーカーの別の形態である、請求項８１に記載の方法。
  83. ｒｓ３０９６０５、ｒｓ３０９６０４、ｒｓ５８９４２４０、ｒｓ１４９４７４８、ｒｓ７８３６３０９、ｒｓ３０９６０７、ｒｓ２１３２０２５、ｒｓ１１９９０１５８、ｒｓ６４６９５７０、ｒｓ３０９６０３、ｒｓ９２３９６７、ｒｓ１４９４７５１、ｒｓ２５７５９４３、ｒｓ１６７４４６、ｒｓ３０９６０６、ｒｓ７２６７５９６５、ｒｓ３０９６０２、ｒｓ３０９６０８、ｒｓ３０９６１０、ｒｓ２５７５９１１、ｒｓ３０９６０９、ｒｓ１７０１３２、ｒｓ３８６４１３７３５、ｒｓ２６４２７８９、ｒｓ２６４２７８８、ｒｓ２５７５９４４、ｒｓ３０９６１４、ｒｓ３０９６０１、これらの相補的な一塩基多型（ＳＮＰ）、およびこれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰからなる群より選択される１種もしくはこれより多くのＳＮＰを使用して薬物標的を同定するための方法。
  84. 前記薬物標的は、前記１種もしくはこれより多くのＳＮＰに関する生物学的経路に基づいて同定される、請求項８３に記載の方法。
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