KR20190046935A - 엔자스타우린의 활성을 예측하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
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- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
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- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Abstract
본 발명은 DLBCL, GBM 및 다른 암 유형과 같은, 질병을 치료할 때, 엔자스타우린에 대한 다양한 개별적인 반응 (예를 들어, 효능, 부작용, 및 다른 종결점)과 연관성이 있는 것으로 발견된 바이오마커를 기재한다. 새로 발견된 바이오마커 및 이들과 연관 불균형에 있는 다른 것들은 약물 반응을 예측하고 치료에 의해, 이익을 받을 수 있는 사람들에게만 약물을 투여하거나, 이익이 되지 않을 사람들을 제외하는데에 도움을 줄 수 있는 동반 진단 검사에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 치료제에 대한, 예를 들어, 효능 또는 부작용과 같은, 다양한 개별적인 반응을 예측하기 위하여, 하나 이상의 게놈 바이오마커 및 관련된 진단 방법, 장치, 시약, 시스템, 및 키트를 적용하는, 약물유전체학 분야에 관한 것이다.
약물유전체학(Pharmacogenomics)은 약물 치료에 대한 대상체의 반응에 영향을 미치는 유전되는 특성에 관한 연구이다. 약물 치료에 대한 차별적인 반응은 약물 대사에 영향을 미치는 근원적인 유전적 다형성 (때때로 돌연변이라고 불리는 유전적인 변이)이 원인일 수도 있다. 이러한 유전적 다형성에 대한 실험 대상체은 해로운 약물 반응성을 예방하고 적합한 약물 투여 요법을 용이하게 하는데에 도움이 될 수도 있다.
임상 환경에서, 약물유전체학은 의사가 각각의 개별 대상체에 대하여, 적절한 약제, 및 이들 약제의 적절한 투여량을 선택하는 것을 가능하게 할 수도 있다. 즉, 약물유전체학은 주어진 치료법에 반응하는 올바른 유전적 구성을 가진 대상체을 확인할 수 있다. 게다가, 약물유전체학은 약학 화합물의 대사를 조절하는 유전자 내에 유전적 변이를 갖는 대상체을 확인할 수 있고, 이를 통해 적절한 치료 (또는 치료 없음) 결정을 내릴 수 있게 하며, 적절한 투여량이 투여될 수 있다.
암은 광범위한 이질성을 갖는 질병이다. 통상적인 조직학적 및 임상적인 특징이 암 예후와 관련이 있음에도, 종양의 동일하고 명백한 예후 유형은 치료법에 대한 반응성 및 결과적인 환자의 생존에 있어서 매우 다양하다. 치료에 대한 환자 반응을 정확하게 예측하기 위하여, 병원에서, 각각의 환자에 대한 치료법의 개별화를 용이하게 할 수 있는, 작은 분자 또는 생물학적 분자 약물과 같은, 새로운 예후 및 예측 마커가 요구된다. 문제는 환자의 치료에 대한 민감도를 보다 잘 예측할 수 있는 새로운 파라미터의 확인에 의해 해결될 수도 있다. 환자 샘플의 분류는 암 진단 및 치료의 결정적인 측면이다. 치료에 대한 환자의 반응과 분자 및 유전적인 마커의 연관성은 반응이 없는 환자에서 치료 개발의 새로운 기회를 열 수 있거나, 효능에서 보다 높은 신뢰도로 인하여 다른 치료 선택 중에서 치료의 징후를 구분할 수 있다. 추가로, 의약, 약물, 또는 병용 치료법에 대하여 잘 반응할 가능성이 있는 환자를 미리-선택하는 것은 임상적인 연구에서 요구되는 환자의 수를 줄이거나 임상적인 개발 프로그램을 완성하기 위하여 요구되는 시간을 빠르게 할 수도 있다. 항-혈관 생성 치료법에 반응하는 환자를 결정하거나 환자의 약물 감수성을 예측하는 능력은 약물 반응성이 표적 세포에 대한 본질적인 특성 뿐만 아니라, 숙주의 대사 특성을 반영하기 때문에 특히 도전적이다. 약물 반응을 예측하거나 모니터하기 위하여 유전적인 정보를 사용하는 노력은 주로 넓은 영향을 갖는 개별적인 유전자, 예를 들어 다중 약물 내성 유전자 mdrl 및 mrpl에 집중되어 있다.
분자 수준에서 환자 반응을 기초로 하여 질병 및 장애에 대한 개별적인 치료의 개발을 가능하게 하기 위하여 환자에서 약물 감수성을 결정하거나 반응을 모니터하기 위한 새롭고 대안적인 조성물 및 방법에 대한 요구가 있다. 약물유전체학은 암 치료 및 예후에 대한 새롭고 개선된 조성물 및 방법을 발견 및/또는 개발하기 위해 사용될 수도 있다.
관련 출원에 대한 상호 참고 문헌
본 출원은 2016년 9월 1일에 "약물유전체학 마커를 사용하는 조성물 및 방법"이라는 발명의 명칭으로 출원된 미국 가출원 제62/382,734호, 및 2016년 10월 28일에 "약물유전체학 마커를 사용하는 조성물 및 방법"이라는 발명의 명칭으로 출원된 미국 가출원 제62/414,601에 대하 우선권을 주장하고, 이들 출원의 내용은 모든 목적을 위하여 이들의 전체가 본 명세서에 참고 문헌으로서 포함되어 있다.
ASCII 텍스트 파일로 서열 목록의 제출
ASCII 텍스트 파일인 다음 제출물의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조로서 포함되어 있다: 서열 목록의 컴퓨터 판독 가능 형태 (CRF) (파일 이름: 669602000440SeqList.txt, 기록된 날짜: 2017년 8월 30일, 크기: 5,903 바이트).
발명의 요약
요약은 본 발명의 청구 대상체의 범위를 한정하기 위해 사용되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 청구 대상체의 다른 특징, 세부 사항, 유용성 및 이점은 첨부된 도면 및 첨부된 청구 범위에 개시된 측면들을 포함하는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 림프종, 신경교종/교모세포종, 및 다른 암과 같은 질병을 치료하기 위하여, 엔자스타우린(enzastaurin)과 같은, 암 치료 요법을 받고 있는 환자 중에서 다른 반응 (예를 들어, 효능, 부작용, 및 다른 종결점)과 연관성이 있는 하나 이상의 게놈 바이오마커를 기재한다. 바이오마커 또는 바이오마커들은 약물 반응을 예측하고 치료에 의해, 이익을 받을 수 있는 사람들에게만 약물을 투여하며, 및/또는 부정적인 결과 및/또는 부작용을 가질 수도 있는 사람들을 제외하는데에 도움을 줄 수 있는 동반 진단 검사에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 rs309605, rs309604, 및 표 1A 내지 1H 및 표 2에 기재된 것과 같은 다른 SNP들, 또는 이의 상보적인 서열들, 및/또는 이들과 연관 불균형에 있는 서열들로 구성되는 군에서 선택된 단일 염기 다형성들 (single nucleotide polymorphisms, SNPs)을 포함하는 바이오마커의 패널(panel)을 제공한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 바이오마커는 서열번호 1 내지 28, 예를 들어, 서열번호 1 내지 서열번호 2로 표시되는 뉴클레오타이드 서열들, 또는 이의 상보적인 서열들, 및/또는 이와 연관 불균형에 있는 서열들을 포함할 수도 있다. 본발명의 일부 구현예에서, 바이오마커는 엔자스타우린 효능과 또한 관련된, 착색뇨증(chromaturia) 또한 포함할 수도 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 SNP를 분석하기 위한 하나 이상의 분자를 포함할 수도 있는, 본 명세서에 개시된 바이오마커를 평가하기 위한 시약을 제공한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 분자는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드일 수도 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 28, 예를 들어, 서열번호 1 및 서열번호 2로 표시되는 뉴클레오타이드 서열들, 또는 이의 상보적인 서열들을 포함할 수도 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, SNP는 PCR, 염기 서열 분석, 모세관 전기 영동, 질량분석법, 단일-가닥 형태변환 다형성 (single-strand conformation polymorphism, SSCP), 전기화학 분석, 변성 HPLC 및 겔 전기영동, 제한효소 절편 길이 다형성, 혼성화 분석, 단일-염기 연장 (SBE) 및/또는 마이크로어레이(microarray)에 의해 분석될 수도 있다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 시약을 포함하는, 분리된 바이오마커의 패널을 평가하기 위한 키트를 제공한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 바이오마커 또는 바이오마커들은 rrs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP, 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)을 포함할 수도 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 키트는 동반 진단 검사를 수행하기 위하여 바이오마커를 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 위한 동반 진단 검사를 제공한다. 예를 들어, 동반 진단 검사는 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 서열, 및 이와 연관 불균형에 있는 서열로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 마커들을 사용한다. 예를 들어, 동반 진단 검사는 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 서열, 및 이와 연관 불균형에 있는 서열로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 마커들을 포함하는 분리된 바이오마커들의 패널을 사용한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 동반 진단 검사는 다음과 같은 단계를 포함할 수도 있다: a) 치료를 받고 있거나 치료를 고려하고 있는 대상체으로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; b) 상기 생물학적 샘플로부터 게놈 DNA를 분리하는 단계: c) 바이오마커들의 패널을 분석하는 단계: d) 상기 바이오마커들의 패널의 분석 결과를 기초로 하는 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 아웃풋을 생성하는 단계; 및/또는 e) 상기 치료에 대한 상기 대상체의 가능성 있는 반응성을 결정하는 단계. 본 발명의 일부 구현예에서, SNP들은 PCR, 염기 서열 분석, 모세관 전기 영동, 질량분석법, 단일-가닥 형태변환 다형성 (SSCP), 전기화학 분석, 변성 HPLC 및 겔 전기영동, 제한효소 절편 길이 다형성, 혼성화 분석, 단일-염기 연장 (SBE) 및/또는 마이크로어레이에 의해 분석될 수도 있다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 SNP들, 예를 들어 rs309605 및 표 1A 내지 1H 및 표 2에 기재된 것들 중 2개, 3개, 4개 또는 그 이상과 관련 및/또는 연결되어 있는 분리된 바이오마커들의 패널을 개시한다. 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 SNP들, 예를 들어 rs309605 및 표 1A 내지 1H 및 표 2에 기재된 것들 중 2개, 3개, 4개 또는 그 이상과 관련 및/또는 연결되어 있는 하나 이상의 분리된 바이오마커들을 사용하여 치료하기 위한 동반 진단 검사를 개시한다.
본 발명은 추가로 본 명세서에 개시된 동반 진단 검사를 사용하여 질병 치료에 대한 대상체의 반응성을 예상하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 치료는 엔자스타우린 또는 다른 PKC-β 억제제를 사용하는 치료 요법을 포함할 수도 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 질병은 DLBCL, 교모세포종, 폐암, 전립선 암, 및 유방암으로 구성되는 군에서 선택된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 방법은 치료로부터 이익을 얻을 가능성이 있는 환자를 선택하거나 및/또는 치료로부터 부작용을 경험할 가능성이 있는 환자를 제외하기 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 개시되어 있는 분리된 바이오마커들의 패널을 사용하여 새로운 바이오마커를 동정하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 새로운 바이오마커는 DNA, RNA, 폴리펩타이드, siRNA 또는 다른 형태의 바이오마커일 수도 있다. 본 발명은 본 명세서에 개시되어 있는 분리된 바이오마커들의 패널을 사용하여 약물 표적을 동정하는 방법을 또한 제공한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 약물 표적은 바이오마커와 관련된 생물학적 경로를 기초로 하여 동정될 수도 있으며, 생물학적 경로는 본 명세서에 개시된 SNP (들), 예를 들어 rs309605 또는 rs309604에 의해 영향을 받는 게놈 영역과 관련되거나 이에 의해 조절되는 유전자로부터 선택될 수도 있다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 단일 염기 다형성 (SNP)를 포함하거나, 이로 구성되는 또는 필수적으로 구성되는 분리된 폴리뉴클레오타이드를 개시한다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명에 개시되어 있는 분리된 폴리뉴클레오타이드에서, SNP는 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, 또는 rs309601. 본 발명의 다른 구현예에서, SNP는 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, 또는 rs309601이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, SNP는 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, 또는 rs7836309이다. 본 발명의 일 구현예에서, SNP는 rs309605 또는 rs309604이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 전술한 구현예 중 임의의 하나의 분리된 폴리뉴클레오타이드 중에서 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상을 포함하는, 이로 구성되는 또는 필수적으로 구성되는 분리된 폴리뉴클레오타이드의 패널을 개시한다. 본 발명의 일 구현예에서, SNP들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, 및 rs309601 중에서 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 모두를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, SNP들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, 및 rs309601 중에서 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 모두를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, SNP들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, 및 rs7836309 중에서 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 모두를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, SNP들은 rs309605 및/또는 rs309604를 포함한다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 분리된 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 28로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함할 수 있고, 이로 구성될 수 있고, 또는 이로 필수적으로 구성될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 분리된 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 11, 15 내지 21, 및 28로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하고, 이로 구성되며, 또는 이로 필수적으로 구성된다. 본 발명의 일 구현예에서, 분리된 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 5로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하고, 이로 구성되며, 또는 이로 필수적으로 구성된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 분리된 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 2로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하고, 이로 구성되며, 또는 이로 필수적으로 구성된다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 전술한 구현예 중 임의의 하나의 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널을 포함하는 키트를 제공하고, 키트는 선택적으로 사용을 위한 설명서를 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 기판과 기판 상에 직접 또는 간접적으로 고정화된 전술한 구현예 중 임의의 하나의 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널을 포함하는 마이크로어레이를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)을 검출하기 위한 시약을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 시약은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, 및 rs309601로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 SNP들을 검출하기 위한 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 시약은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, 및 rs309601로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 SNP들을 검출하기 위한 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 시약은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, 및 rs7836309로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 SNP들을 검출하기 위한 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 시약은 rs309605 및/또는 rs309604를 검출하기 위한 것이다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 28로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 11, 15 내지 21, 및 28로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 5로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 2로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함한다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 시약은 SNP 또는 SNP들을 분석하기 위한 하나 이상의 분자를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 하나 이상의 분자는 올리고뉴클레오타이드 및/또는 폴리펩타이드를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 28로 표시된 서열, 또는 이의 상보적인 서열을 포함한다. 본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 SNP 또는 SNP들 유전자형 판별을 위한 하나 이상의 프라이머를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 전술한 구현예 중 임의의 시약을 포함하는 키트를 개시하고, 키트는 선택적으로 사용을 위한 설명서를 포함한다. 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 전술한 구현예 중 임의의 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널을 포함하는 키트를 개시하고, 키트는 선택적으로 사용을 위한 설명서를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, 및 rs309601로 구성되는 군에서 선택된 SNP를 포함하고, 시약은 SNP(들)을 검출할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 패널은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, 및/또는 rs7836309를 포함하고, 시약은 SNP들을 검출할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 패널은 rs309605 및/또는 rs309604를 포함하고, 시약은 SNP(들)을 검출할 수 있다.
본 발명의 임의의 전술한 키트 구현예에서, 시약은 SNP(들)을 검출할 수 있고, 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널은 검출 분석을 위한 대조군으로 제공될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 기판과 상기 기판 상에 직접 또는 간접적으로 고정화된 전술한 구현예 중 임의의 하나의 시약을 포함하는 마이크로어레이를 개시한다. 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 기판과 상기 기판 상에 직접 또는 간접적으로 고정화된 전술한 구현예 중 임의의 하나의 분리된 폴리뉴클레오타이드, 패널, 또는 시약을 포함하는 마이크로어레이를 개시한다. 본 발명의 일 구현예에서, 시약은 SNP(들)을 검출할 수 있고, 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널은 검출 분석을 위한 대조군으로 제공된다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 키트, 시약, 또는 마이크로어레이는 분리된 바이오마커 또는 분리된 바이오마커들의 패널의 평가를 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 바이오마커 또는 바이오마커들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 SNP를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 분리된 바이오마커 또는 패널은 염기 서열 분석, 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 모세관 전기영동, 질량분석법, 단일-가닥 형태변환 다형성 (SSCP), 전기화학 분석, 변성 HPLC 및 겔 전기영동, 제한효소 절편 길이 다형성, 혼성화 분석, 단일-염기 연장 (SBE), 대립유전자 특이적 프라이머 연장 (ASPE), 제한효소 절단, 가닥 치환 증폭 (SDA), 전사 매개 증폭 (TMA), 리가아제 연쇄 반응 (LCR), 핵산 염기 서열 기반 증폭 (NASBA), 프라이머 연장, 회전 환 증폭 (RCA), 자가 유지 염기서열 복제 (3SR), 고리-매개 등온 증폭 (LAMP), 혼성화, 핵산 염기 서열 분석, 및/또는 마이크로어레이에 의해 분석된다. 선택적으로, 핵산 염기 서열 분석은 맥섬-길버트(Maxam-Gilbert) 염기 서열 분석, 연쇄 종료법, 샷건(shotgun) 염기 서열 분석, 브릿지(bridge) PCR, 단일-분자 실시간 염기 서열 분석, 이온 반도체 (아이온 토렌트 염기 서열 분석 (ion torrent sequencing)), 합성에 의한 염기 서열 분석, 라이게이션(ligation)에 의한 염기 서열 분석 (SOLiD 염기 서열 분석), 연쇄 종료 (생어(Sanger) 염기 서열 분석), 대규모 병렬형 시그니쳐 염기 서열 분석 (massively parallel signature sequencing, MPSS), 폴로니(polony) 염기 서열 분석, 454 파이로시퀀싱(pyrosequencing), 일루미나(Illumina) (Solexa) 염기 서열 분석, DNA 나노볼 염기 서열 분석, 헬리스콥(heliscope) 단일 분자 염기 서열 분석, 단일 분자 실시간 (SMRT) 염기 서열 분석, 나노 기공 DNA 염기 서열 분석, 터널링 전류 DNA 염기 서열 분석(tunnelling currents DNA sequencing), 혼성화에 의한 염기 서열 분석, 질량분석법을 이용한 염기 서열 분석, 미세유체 생어 염기 서열 분석, 현미경-기반 기술, RNAP 염기 서열 분석, 및 시험관 내 바이러스 고-처리율 염기 서열 분석으로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 키트, 시약, 또는 마이크로어레이는 치료, 예를 들어 암 치료를 위한 동반 진단 검사를 수행하기 위하여 분리된 바이오마커 또는 패널을 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, 치료를 위한 동반 진단 검사는 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 SNP들을 포함하는 분리된 바이오마커의 패널을 사용하여 수행된다. 본 발명의 일 구현예에서, 치료를 위한 동반 진단 검사는 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 SNP들을 포함하는 분리된 바이오마커의 패널을 사용하여 수행된다. 본 발명의 다른 측면에서, 치료를 위한 동반 진단 검사는 rs309605, rs309604, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 SNP들을 포함하는 분리된 바이오마커의 패널을 사용하여 수행된다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 치료는 암 치료일 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 암은 림프종, 백혈병, 뇌종양, 다발성 골수종, 췌장암, 간암, 위암, 유방암, 신장암, 폐암, 대장암, 결장암(colon cancer), 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 식도암, 또는 두경부암이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 암은 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 신경교종/교모세포종 (GBM), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 유방암, 전립선암, 난소암, 결장암, 췌장암, 신세포암(renal cancer), 및 피부 T-세포 림프종 만성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 또는 발덴스트룀 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)과 같은, 비-호즈킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma)과 같은 다른 혈액학 종양이다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 치료는 필요로 하는 대상체에게 약학 유효량의 비스인돌릴말레이미드(bisindolylmaleimide) 또는 이의 유사체 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 비스인돌릴말레이미드 또는 유사체 또는 유도체는 엔자스타우린 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 치료는 필요로 하는 대상체에게 약학 유효량의 단백질 키나아제 C (PKC) 억제제와 같은, 예를 들어 PKCβ 억제제인 단백질 키나아제 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 단백질 키나아제 억제제는 엔자스타우린 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 단백질 키나아제 억제제는 AKT, 포유류 라파마이신 표적(mammalian target of rapamycin, mTOR), p70S6K, 리보솜 단백질 S6, 4EBP1, cAMP 반응 요소-결합 단백질, 및/또는 GSK3β의 인산화를 억제하고, 및/또는 단백질 키나아제 억제제는 혈관 신생 자극, 예를 들어 VEGF에 대한 내피 세포의 반응을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 키트, 시약, 또는 마이크로어레이는 비스인돌릴말레이미드 또는 이의 유사체 또는 유도체, 및/또는 단백질 키나아제 C (PKC) 억제제와 같은, 예를 들어 PKCβ 억제제인 단백질 키나아제 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 비스인돌릴말레이미드 또는 유사체 또는 유도체 및/또는 단백질 키나아제 억제제는 엔자스타우린 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는, 동반 진단 방법을 개시한다:
a) 치료를 받고 있거나 치료를 고려하고 있는 대상체으로부터 생물학적 샘플을 수득하고, 선택적으로 상기 생물학적 샘플로부터 게놈 DNA를 분리하는 단계;
b) rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)에 대한 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및/또는
c) 상기 치료에 대한 상기 대상체의 가능성 있는 반응성을 결정하기 위하여, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 분석 결과를 기초로 하는 컴퓨터 알고리즘을 이용하여, 점수와 같은, 아웃풋을 생성하는 단계.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는, 치료 적격성에 대하여 대상체을 분류하는 방법을 개시한다:
a) 치료를 받고 있거나 치료를 고려하고 있는 대상체으로부터 생물학적 샘플을 수득하고, 선택적으로 상기 생물학적 샘플로부터 게놈 DNA를 분리하는 단계;
b) rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)에 대한 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및/또는
c) 치료 또는 지속적인 치료에 대하여 대상체을 적격 또는 부적격으로 분류하기 위하여, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 분석 결과를 기초로 하는 컴퓨터 알고리즘을 이용하여, 점수와 같은, 아웃풋을 생성하는 단계.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는, 치료를 위하여 대상체 또는 대상체의 집단을 스크리닝 하는 방법을 개시한다:
a) 치료를 받고 있거나 치료를 고려하고 있는 대상체 또는 대상체의 집단으로부터 생물학적 샘플을 수득하고, 선택적으로 상기 생물학적 샘플로부터 게놈 DNA를 분리하는 단계;
b) rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)에 대한 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및/또는
c) 대상체 또는 집단이 치료 또는 지속적인 치료로부터 이익을 얻는지 여부를 결정하기 위하여, 및/또는 대상체 또는 집단이 상기 치료 또는 지속적인 치료로부터 부작용을 경험할 가능성이 있는지 여부를 결정하기 위하여, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 분석 결과를 기초로 하는 컴퓨터 알고리즘을 이용하여, 점수와 같은, 아웃풋을 생성하는 단계.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는, 치료 동안에 대상체을 모니터링하는 방법을 개시한다:
a) 치료를 받고 있거나 치료를 고려하고 있는 대상체 또는 대상체의 집단으로부터 생물학적 샘플을 수득하고, 선택적으로 상기 생물학적 샘플로부터 게놈 DNA를 분리하는 단계;
b) rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)에 대한 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및/또는
c) 대상체이 지속적인 치료를 받아야 하는지 여부를 결정하기 위하여, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 분석 결과를 기초로 하는 컴퓨터 알고리즘을 이용하여, 점수와 같은, 아웃풋을 생성하는 단계.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 방법은 치료 전, 치료 중, 및/또는 치료 후에 대상체의 착색뇨증 상태의 정보를 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 대상체의 착색뇨증 상태의 정보는 대상체의 의료 기록으로부터 수득되거나, 및/또는 치료 동안의 자가-보고 및/또는 대상체의 소변 샘플의 분석으로부터 수득된다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, SNP(들) 분석 아웃풋 및 대상체의 착색뇨증 상태 정보는 모두 치료 의사-결정을 내리는데 참조될 수 있다. 선택적으로, 아웃풋 및 정보는 시너지 효과를 생성한다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 방법은 대상체에게 치료를 받게 하는 단계 또는 대상체에게 치료를 지속하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 방법은 대상체에게 치료를 추천하지 않는 단계 또는 대상체에게 치료를 중단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 임의의 전술한 방법 구현예에서, 하나 이상의 SNP들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, 및 rs309601로 구성되는 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 하나 이상의 SNP들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, 및 rs309601로 구성되는 군에서 선택된다. 본 발명의 일 측면에서, 하나 이상의 SNP들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, 또는 rs7836309로 구성되는 군에서 선택된다. 본 발명의 다른 측면에서, 하나 이상의 SNP들은 rs309605 및 rs309604로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명의 임의의 전술한 방법 구현예에서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 28로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 11, 15 내지 21, 및 28로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함한다. 본 발명의 다른 측면에서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 5로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 2로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함한다.
본 발명의 임의의 전술한 방법 구현예에서, SNP 또는 SNP들은 염기 서열 분석, 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 모세관 전기영동, 질량분석법, 단일-가닥 형태변환 다형성 (SSCP), 전기화학 분석, 변성 HPLC 및 겔 전기영동, 제한효소 절편 길이 다형성, 혼성화 분석, 단일-염기 연장 (SBE), 대립유전자 특이적 프라이머 연장 (ASPE), 제한효소 절단, 가닥 치환 증폭 (SDA), 전사 매개 증폭 (TMA), 리가아제 연쇄 반응 (LCR), 핵산 염기 서열 기반 증폭 (NASBA), 프라이머 연장, 회전 환 증폭 (RCA), 자가 유지 염기서열 복제 (3SR), 고리-매개 등온 증폭 (LAMP), 혼성화, 핵산 염기 서열 분석, 및/또는 마이크로어레이에 의해 분석될 수 있다. 선택적으로, 핵산 염기 서열 분석은 맥섬-길버트 염기 서열 분석, 연쇄 종료법, 샷건 염기 서열 분석, 브릿지 PCR, 단일-분자 실시간 염기 서열 분석, 이온 반도체, 아이온 토렌트 염기 서열 분석, 합성에 의한 염기 서열 분석, 라이게이션에 의한 염기 서열 분석 (SOLiD 염기 서열 분석), 연쇄 종료 (생어 염기 서열 분석), 대규모 병렬형 시그니쳐 염기 서열 분석 (MPSS), 폴로니 염기 서열 분석, 454 파이로시퀀싱, 일루미나 (Solexa) 염기 서열 분석, DNA 나노볼 염기 서열 분석, 헬리스콥 단일 분자 염기 서열 분석, 단일 분자 실시간 (SMRT) 염기 서열 분석, 나노 기공 DNA 염기 서열 분석, 터널링 전류 DNA 염기 서열 분석, 혼성화에 의한 염기 서열 분석, 질량분석법을 이용한 염기 서열 분석, 미세유체 생어 염기 서열 분석, 현미경-기반 기술, RNAP 염기 서열 분석, 및 시험관 내 바이러스 고-처리율 염기 서열 분석으로 구성되는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 임의의 전술한 구현예에서, 치료는 암 치료일 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, 암은 림프종, 백혈병, 뇌종양, 다발성 골수종, 췌장암, 간암, 위암, 유방암, 신장암, 폐암, 대장암, 결장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 식도암, 또는 두경부암이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 암은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 신경교종/교모세포종 (GBM), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 피부 T-세포 림프종, 또는 발덴스트룀 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)과 같은, 비-호즈킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma)이다.
본 발명의 임의의 전술한 방법 구현예에서, 치료는 필요로 하는 대상체에게 약학 유효량의 비스인돌릴말레이미드 또는 이의 유사체 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 선택적으로, 치료는 질병 또는 상태에 대한 표준 치료와 같은, 예를 들어 암 치료를 위한 리투시맵-사이클로포스파미드(rituximab-cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin), 빈크리스틴(vincristine), 및/또는 프리드니손(prednisone) (R-CHOP)인, 다른 요법을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, 비스인돌릴말레이미드 또는 유사체 또는 유도체는 엔자스타우린 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
본 발명의 임의의 전술한 방법 구현예에서, 치료는 필요로 하는 대상체에게 약학 유효량의 단백질 키나아제 C (PKC) 억제제와 같은, 예를 들어 PKCβ 억제제인 단백질 키나아제 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 선택적으로, 치료는 질병 또는 상태에 대한 표준 치료와 같은, 다른 요법을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 단백질 키나아제 억제제는 엔자스타우린 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 본 발명의 임의의 전술한 방법 구현예에서, 단백질 키나아제 억제제는 AKT, 포유류 라파마이신 표적 (mTOR), p70S6K, 리보솜 단백질 S6, 4EBP1, cAMP 반응 요소-결합 단백질, 및/또는 GSK3β의 인산화를 억제할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 단백질 키나아제 억제제는 혈관 신생 자극, 예를 들어 VEGF에 대한 내피 세포의 반응을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 또한 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)을 사용하여 새로운 바이오마커를 동정하는 방법을 개시한다. 본 발명의 일 구현예에서, 새로운 바이오마커는 바이오마커는 DNA, RNA, 폴리펩타이드, siRNA 또는 다른 형태의 바이오마커이다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 또한 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)을 사용하여 약물 표적을 동정하는 방법을 개시한다. 본 발명의 일 구현예에서, 약물 표적은 하나 이상의 SNP들과 관련된 생물학적 경로를 기초로 하여 동정된다.
도 1A 내지 1C. 도 1A는 엔자스타우린 제3상 Prelude 임상 시험 설계를 묘사한다. DLBCL에서 엔자스타우린의 항-종양 활성은 제3상 유지 시험 (Prelude)에서 실험되었고, 여기서 758명의 환자는 엔자스타우린 처리군 vs 플라세보 대조군의 2:1 비율로 무작위화되었다. 도 1B는 엔자스타우린 효능과 착색뇨증의 상관 관계를 나타낸다. 엔자스타우린으로 치료받은 환자 (N = 504) vs 플라세보 대조군으로 치료받은 환자 (N = 254)의 전반적인 생존 분석 결과를 나타냈으며 엔자스타우린 군과 플라세보 군 간에 유의한 차이가 없었다. 도 1C는 엔자스타우린 치료 후 착색뇨증을 경험하고 있는 환자 (N = 96) vs 착색뇨증이 없는 환자 (N = 254) vs 대조군 (N = 254)와의 생존 분석을 나타낸다. 이 분석에 따르면 엔자스타우린 치료 후 착색뇨증을 경험한 환자가 대조군 보다 긴 전체 생존율을 유의하게 나타냈다 (위험 비율 = 0.46 및 p-값 = 0.025).
생성물 한계 추정치로도 알려진, Kaplan-Meier 추정치는 수명 데이터로부터 생존 함수를 추정하는데 사용되는 비-모수적 통계이다. 이러한 추정 방법에 기초한 플롯을 Kaplan-Meier 플롯이라고 한다. Kaplan-Meier 기법은 전체 생존 및 무병 생존과 같은 결과 변수에 대한 시간을 분석하기 위해 의료 및 임상 연구에 널리 사용된다. 결과 변수에 대한 이들 시간은 종종 지수 또는 와이블 분포(Weibull distribution)와 같은 특정 생존 함수의 아래의 선에 도달하지 못한다. 따라서 Kaplan-Meier 기법은 결과 변수에 대한 공통 시간동안 생존 함수의 실용적이고 최소-바이어스(bias) 추정치를 제공한다.
도 2A 내지 2C는 유전자 바이오마커 rs309605에 의한 엔자스타우린 효능의 예측을 나타낸다. 도 2A는 엔자스타우린 군으로부터의 환자의 전체 생존 분석을 나타낸다. 생존 곡선은 rs309605 유전자형 AA 및 AB형을 보유하는 환자 vs 유전자형 BB를 보유하는 환자를 나타낸다. 도 2B는 플라세보 군 환자의 전체 생존 분석을 나타낸다. 생존 곡선은 rs309605 유전자형 AA 및 AB형을 보유하는 환자 vs 유전자형 BB를 보유하는 환자를 나타낸다. 도 2C는 rs309605와 착색뇨증을 조합하여 엔자스타우린 효능을 예측하는 결과를 나타낸다.
도 3A 내지 3F는 엔자스타우린 제2상 DLBLC 1차 유도 시험에서 바이오마커의 분석을 나타낸다. 도 3A는 제2상 DLBCL Trial 설계를 도시한다. 도 3B는 일반적인 환자 집단에서의 전체 생존 분석을 나타낸다. 도 3C는 상이한 rs309605 유전자형을 보유하는 환자에서의 생존 분석을 나타낸다. 도 3D는 플라세보 그룹에서의 바이오마커 분석을 나타낸다. 도 3E는 International Prognostic Index (IPI) Score > 2 및 유전자형 AA + AB를 보유하는 환자의 전체 생존을 보여주는, 연구 S028의 Kaplan-Meier 플롯을 나타낸다. 도 3F는 연구 S028의 Kaplan-Meier 플롯을 나타내며, IPI Score > 2 및 유전자형 AA + AB를 보유하는 환자의 무 진행 생존율 (Progression Free Survival, PFS)을 나타낸다.
도 4A 내지 4B는 GBM상 ½ 1차 시험에서 엔자스타우린의 바이오마커 분석을 나타낸다. 도 4A는 AA + AB 그룹과 BB 그룹에서 전체 생존 시간을 보여주는 Kaplan-Meier 플롯이다. 도 4B는 착색뇨증 그룹과 비-착색뇨증 그룹의 전체 생존 시간을 보여주는 Kaplan-Meier 플롯이다.
도 5A 내지 5B. 도 5A는 rs309605 주위의 연관 불균형 맵(map)을 도시한다. 이 예에서, rs309605의 연관 불균형은 CEU를 위한 것이다. 그 결과는 1000 GENOMES 제3상 데이터에서 나온 것이다. CEU는 북부와 서유럽 조상을 지닌 유타주 주민들을 대표한다. 도 5B는 rs309605 및 TRPS1 유전자의 상세한 분석을 나타내며, 이는 염색체 8 및 그의 가장 가까운 유전자 TRPS1 상에서 rs309605의 물리적 위치를 나타낸다.
생성물 한계 추정치로도 알려진, Kaplan-Meier 추정치는 수명 데이터로부터 생존 함수를 추정하는데 사용되는 비-모수적 통계이다. 이러한 추정 방법에 기초한 플롯을 Kaplan-Meier 플롯이라고 한다. Kaplan-Meier 기법은 전체 생존 및 무병 생존과 같은 결과 변수에 대한 시간을 분석하기 위해 의료 및 임상 연구에 널리 사용된다. 결과 변수에 대한 이들 시간은 종종 지수 또는 와이블 분포(Weibull distribution)와 같은 특정 생존 함수의 아래의 선에 도달하지 못한다. 따라서 Kaplan-Meier 기법은 결과 변수에 대한 공통 시간동안 생존 함수의 실용적이고 최소-바이어스(bias) 추정치를 제공한다.
도 2A 내지 2C는 유전자 바이오마커 rs309605에 의한 엔자스타우린 효능의 예측을 나타낸다. 도 2A는 엔자스타우린 군으로부터의 환자의 전체 생존 분석을 나타낸다. 생존 곡선은 rs309605 유전자형 AA 및 AB형을 보유하는 환자 vs 유전자형 BB를 보유하는 환자를 나타낸다. 도 2B는 플라세보 군 환자의 전체 생존 분석을 나타낸다. 생존 곡선은 rs309605 유전자형 AA 및 AB형을 보유하는 환자 vs 유전자형 BB를 보유하는 환자를 나타낸다. 도 2C는 rs309605와 착색뇨증을 조합하여 엔자스타우린 효능을 예측하는 결과를 나타낸다.
도 3A 내지 3F는 엔자스타우린 제2상 DLBLC 1차 유도 시험에서 바이오마커의 분석을 나타낸다. 도 3A는 제2상 DLBCL Trial 설계를 도시한다. 도 3B는 일반적인 환자 집단에서의 전체 생존 분석을 나타낸다. 도 3C는 상이한 rs309605 유전자형을 보유하는 환자에서의 생존 분석을 나타낸다. 도 3D는 플라세보 그룹에서의 바이오마커 분석을 나타낸다. 도 3E는 International Prognostic Index (IPI) Score > 2 및 유전자형 AA + AB를 보유하는 환자의 전체 생존을 보여주는, 연구 S028의 Kaplan-Meier 플롯을 나타낸다. 도 3F는 연구 S028의 Kaplan-Meier 플롯을 나타내며, IPI Score > 2 및 유전자형 AA + AB를 보유하는 환자의 무 진행 생존율 (Progression Free Survival, PFS)을 나타낸다.
도 4A 내지 4B는 GBM상 ½ 1차 시험에서 엔자스타우린의 바이오마커 분석을 나타낸다. 도 4A는 AA + AB 그룹과 BB 그룹에서 전체 생존 시간을 보여주는 Kaplan-Meier 플롯이다. 도 4B는 착색뇨증 그룹과 비-착색뇨증 그룹의 전체 생존 시간을 보여주는 Kaplan-Meier 플롯이다.
도 5A 내지 5B. 도 5A는 rs309605 주위의 연관 불균형 맵(map)을 도시한다. 이 예에서, rs309605의 연관 불균형은 CEU를 위한 것이다. 그 결과는 1000 GENOMES 제3상 데이터에서 나온 것이다. CEU는 북부와 서유럽 조상을 지닌 유타주 주민들을 대표한다. 도 5B는 rs309605 및 TRPS1 유전자의 상세한 분석을 나타내며, 이는 염색체 8 및 그의 가장 가까운 유전자 TRPS1 상에서 rs309605의 물리적 위치를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명 청구 대상체의 하나 이상의 구현예에 대한 상세한 설명이 본 발명 청구 대상체의 원리를 설명하는 첨부한 도면과 함께 아래에 제공된다. 본 발명의 청구 대상체은 이러한 구현예와 관련되어 기재되지만 임의의 특정 구현예에 한정되지는 않는다. 본 발명의 청구 대상체은 다양한 형태로 구현될 수도 있고, 수많은 대안, 변형 및 균등물을 포함하는 것으로 이해된다. 그러므로, 본 명세서에 개시된 특정 세부 사항은 제한으로서 해석되는 것이 아니라, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 본 발명의 청구 대상체을 실질적으로 임의의 적당하게 상세한 시스템, 구조, 또는 방법으로 적용하기 위한 청구범위에 대한 기초 및 교시에 대한 대표적인 기초로서 해석된다. 수많은 특정 세부 사항은 본 발명의 개시의 완전한 이해를 제공하기 위하여 하기의 기재에서 제시된다. 이들 세부 사항은 예시의 목적으로 제공되며 본 발명의 청구 대상체은 이들 특정 세부 사항의 일부 또는 모두 없이 청구범위에 따라 실행될 수도 있다. 본 발명의 청구 대상체의 범위를 벗어나지 않고 다른 구현예가 사용될 수 있으며 구조적인 변화가 이루어질 수 있는 것으로 이해된다. 하나 이상의 개별적인 구현예에서 기재된 다양한 특징 및 기능은 그들이 기재된 특정 구현예에 대한 적용 가능성을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 대신에 그들은 개시의 다른 하나 이상의 구현예에 대하여, 이러한 구현예가 기재되었는지 여부와 관계없이, 그리고 이러한 특징이 기재된 구현예의 일부로서 제시되었는지 여부와 관계없이단독 또는 일부 조합하여 적용될 수 있다. 명확성의 목적을 위하여, 본 발명의 청구 대상체과 관련된 기술적인 분야에서 알려진 기술적인 물질은 본 발명의 청구 대상체을 불필요하게 모호하게 되지 않도록 하기 위하여 상세히 기재되지 않는다.
본 출원에 언급된 모든 간행물은 각각의 개별 간행물이 참고로서 개별적으로 포함된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위하여 그 전체가 참고 문헌으로서 인용된다.
모든 표제는 독자의 편의를 위한 것이며, 그렇게 명시되지 않았다면, 표제를 따르는 내용의 의미를 제한하는데 사용되어서는 아니된다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 본 발명의 청구 대상체의 다양한 측면이 범위 포맷으로 제시된다. 범위 포맷의 설명은 그저 편의 및 간결성을 위한 것으로 이해되어야 하고 본 발명의 청구 대상체 범위의 변경할 수 없는 제한으로서 해석되어서는 안된다. 따라서, 범위의 설명은 가능한 모든 하위 범위 및 그 범위 내의 개별 수치를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각 사이에 있는 값 및 임의의 다른 명시된 또는 그 명시된 범위의 사이에 있는 값은 본 발명의 청구 대상체 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 보다 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 보다 작은 범위에 포함될 수도 있고, 또한 명시된 범위에서 임의의 구체적으로 제외된 제한을 조건으로, 본 발명의 청구 대상체 내에 포함될 수도 있다. 명시된 범위가 한도의 하나 또는 둘 다 포함하는 경우에, 한도가 포함된 것들 중 하나 또는 둘 다 제외하는 범위 또한 본 발명의 청구 대상체에 포함된다. 이는 범위의 폭과 관계없이 적용된다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6인 범위 이내의 개별적인 수 뿐만 아니라, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위 범위를 구체적으로 개시한 것으로 간주된다.
A. 일반적인 기술
본 발명의 실시는 달리 지시되지 않는 한, 분자 생물학 (재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 사용하며, 이들은 본 발명이 속하는 기술 분야 내에 있다. 이러한 기술은 "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook et al., 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (M. J. Gait, ed., 1984); "Animal Cell Culture" (R. I. Freshney, ed., 1987); "Methods in Enzymology" (Academic Press, Inc.); "Current Protocols in Molecular Biology" (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis et al., eds., 1994)와 같은, 문헌에 충분히 설명되어 있다.
B. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 환자, 출원, 공지된 출원 및 다른 간행물은 그 전체가 참고 문헌으로서 인용된다. 이 단락(section)에 제시된 정의가 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 환자, 출원, 공지된 출원 및 다른 간행물에 제시된 정의와 상반되거나 다른 정의와 일치하지 않는 경우, 이 단락에 제시된 정의는 본 명세서에 참고 문헌으로서 인용된 정의 보다 우선한다.
본 명세서에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 달리 표시되지 않는 한, 복수의 참고 문헌을 포함한다. 예를 들어, "a" 이량체는 하나 이상의 이량체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "바이오마커" 또는 "마커"는 일반적으로 유전자, 단백질, 탄수화물 구조, 또는 당지질을 포함하는, 분자를 의미하며, 포유류 조직 또는 세포 또는 분비물 내에 또는 상에서 이의 발현이 공지된 방법 (또는 본 명세서에 개시된 방법)에 의해 검출될 수 있고 예측이거나 포유류 세포 또는 조직의 민감성에 대하여 예측 (또는 예측에 도움)하기 위하여 및 본 발명의 일부 구현예에서, 개체의 치료 요법에 대한 반응성을 예측 (또는 예측에 도움)하기 위하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약물유전체 바이오마커(pharmacogenomic biomarker)"는 대상체에서 특정 임상 약물 반응 또는 감수성과 연관성 있는 객관적인 바이오마커이다 (예를 들어, McLeod et al., Eur . J. Cancer (1999) 35:1650-1652 참조). 이는 생화학적 바이오마커, 또는 임상적 징후 또는 증상일 수도 있다. 약물유전체 마커의 존재 또는 양은 약물 투여 전에 특정 약물 또는 약물 종류에 대한 대상체의 예측된 반응과 관련된다. 대상체에서 하나 이상의 약물유전체 마커의 존재 또는 양을 평가함으로써, 대상체에게 가장 적합하거나, 또는 보다 큰 정도의 성공이 예측되는 약물 치료법이 선택될 수도 있다. 예를 들어, 대상체의 특정 종양 마커에 대한 DNA, RNA, 또는 단백질의 존재 또는 양에 기초하여, 대상체에 존재할 가능성이 있는 특정 종양의 치료에 대하여 최적화된 치료의 약물 또는 과정이 선택될 수도 있다. 유사하게, 특정 서열 돌연변이 또는 다형성의 존재 또는 부재는 약물 반응과 연관성 있을 수도 있다. 그러므로 약물유전체 바이오마커의 사용은 치료법을 수행하지 않고 각 대상체에 가장 적합한 치료의 적용을 가능하게 한다. 약물유전체 바이오마커를 발견하는 방법은 예를 들어, 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된, 미국 특허 2014/0031242 A1에 개시된 바와 같이, 공지되어 있다. 예시적인 약물유전체 바이오마커는 예를 들어, 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 2015/0368720 A1에 개시되어 있는 바와 같이, 비-소 세포 폐암과 같은 질병의 치료에서, 벡사로텐(bexarotene)과 같은 치료용 레티노이드 X 수용체 조절제에 대한 다양한 개별 반응 (예를 들어, 효능, 부작용, 및 다른 종결점)과 연관성 있는 것으로 발견되었다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "다형성 유전자좌(polymorphic locus)"는 두 개 이상의 대안적인 뉴클레오타이드 서열이 개체 집단으로부터의 상당히 많은 핵산 샘플에서 관찰되는 핵산 내의 영역을 의미한다. 다형성 유전자좌는 예를 들어, 두 개 이상의 뉴클레오타이드, 삽입된 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 서열, 결실된 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 서열, 또는 미소부수체(microsatellite)의 뉴클레오타이드 서열일 수도 있다. 두 개 이상의 뉴클레오타이드 길이의 다형성 유전자좌는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 이상, 20 이상, 30 이상, 50 이상, 75 이상, 100 이상, 500 이상, 또는 약 1000 뉴클레오타이드 길이일 수도 있으며, 뉴클레오타이드 서열의 전부 또는 일부가 영역 내에서 상이하다. 다형성 유전자좌는 본 명세서에서 "단일 염기 다형성" 또는 "SNP"로 언급되는, 길이가 종종 하나의 뉴클레오티드이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 고-밀도 유전자형 판별은 SNP들을 사용하여 수행될 수도 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 약 1,000-5,000,000 이상의 SNP들이 사용될 수도 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 고-밀도 유전자형 판별은 어레이-기반일 수도 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 고-밀도 유전자형 판별은 고-처리량 염기 서열 분석과 같은, 염기 서열 분석을 사용하여 수행될 수도 있다.
다형성 유전자좌에서 2개, 3개 또는 4개의 대체 뉴클레오타이드 서열이 있는 경우, 각각의 뉴클레오티드 서열은 "다형성 변이"또는 "핵산 변이"로 언급된다. 두 개의 다형성 변이가 존재하는 경우, 예를 들어, 다형성 변이가 집단으로부터 수득한 샘플의 소수로 나타나면 "빈도가 낮은 대립유전자(minor allele)"로 때때로 언급되고 다형성 변이가 보다 우세하게 나타나면 "빈도가 높은 대립유전자(major allele)로 때때로 언급된다. 많은 생물체는 각 염색체의 복제물을 보유하고 (예를 들어, 인간), 두 개의 빈도가 높은 대립유전자 또는 두 개의 빈도가 높은 대립유전자를 보유하고 있는 개체들은 다형성과 관련하여 "동형접합체"라고 종종 언급되며, 하나의 빈도가 높은 대립유전자 및 하나의 빈도가 낮은 대립유전자를 보유한 개체들은 다형성과 관련하여 "이형접합체"라고 일반적으로 언급된다. 하나의 대립유전자와 관련하여 동형접합체인 개체들은 때때로 이형접합체 또는 다른 대립유전자와 관련하여 동형접합체인 개체들과 비교하여 상이한 유전자형을 가지기 쉽게 된다.
단일 염기 다형성은 유전자의 코딩 서열, 유전자의 비-코딩 영역, 또는 유전자 간의 영역 (유전자 사이의 영역)에 속할 수도 있다. 코딩 서열 내의 SNP들은 유전적 코드의 퇴화로 인하여, 생성된 단백질의 아미노산 서열을 반드시 변화시키지는 않는다.
코딩 영역의 SNP들은 동의(synonymous) 및 비동의 (nonsynonymous) SNP들의 두 가지 유형이다. 비동의 SNP들이 단백질의 아미노산 서열을 변화시키는 반면에 동의 SNP들은 단백질 서열에 영향을 미치지 않는다. 비동의 SNP들은 과오(missense) 및 넌센스(nonsense)의 두 가지 유형이다.
단백질 코딩 영역에 존재하지 않는 SNP들은 여전히 유전자 스플라이싱(gene splicing), 전사 인자 결합, 전령 RNA 분해, 또는 비-코딩 RNA의 서열에 영향을 미칠 수도 있다. 이러한 유형의 SNP에 영향을 받는 유전자 발현은 eSNP (발현 SNP)라고 언급되며 유전자의 업스트림(upstream) 또는 다운스트림(downstream)일 수도 있다.
하나 이상의 약물유전체 바이오바커를 동정하는 유전적 분석에서, 관련 표현형에서 상이한 값을 갖는 개체들로부터 수득한 샘플들은 종종 대립유전자형 판별 및/또는 유전자형 판별된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "대립유전자형(allelotype)"은 환자 및 대조군으로부터 모은 DNA 샘플, 및/또는 각각의 개별 대상체로부터 수득한 분리된 DNA 샘플에서 다형성 변이에 대한 빈도를 측정하기 위한 공정을 의미한다. 각 그룹으로부터 DNA를 유전자형 판별함으로써, 각 그룹에서 각 유전자좌에 대한 대립유전자 빈도가 계산된다. 그리고나서 이들 대립유전자 빈도는 서로 비교된다. 본 발명의 일부 구현예에서, DNA 샘플은 전체 게놈 SNP 어레이, Affymetrix (Santa Clara, Calif.) 및/또는 Illumina (San Diego, Calif.)에 의해 제조된 것과 같은, 예를 들어 Affymetrix 500K 어레이를 사용하여 유전자형 판별된다. Affymetrix 어레이 외에 Illumina 칩과 Sequenom MassArray도 사용될 수 있다. 임의의 적합한 유전자형 분류(calling) 알고리즘(들)이 사용될 수도 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 유전자형 호출(call)은 Mahalanobis Distance Classifier (RLMM) 알고리즘, RLMM with a Bayesian step (BRLMM) 알고리즘, AxiomTM GT1 알고리즘, perfect-match 프로브를 사용하는 BRLMM (BRLMM-P) 알고리즘, 또는 Birdseed 알고리즘 (Rabbee et al., Bioinformatics (2006) 22:7-12; Korn et al., Nat Genet (2008) 40:1253-60)을 갖는 Robust Linear Model을 사용하여 생성된다.
유전자형 또는 다형성 변이는 본 명세서에서 함께 유전되는 경향이 있는, DNA 변이의 세트, 또는 다형성을 의미하는 것으로 사용된 용어 "일배체형(haplotype)"으로 표현될 수도 있다. 일배체형은 대립유전자의 조합 또는 동일한 염색체 상에서 발견되는 일련의 SNP들을 의미할 수 있다. 예를 들어, 두 개의 SNP들이 유전자 내에 존재할 수 있으며, 여기서 각각의 SNP 부위는 시토신 변이 및 아데닌 변이를 포함한다. 한 집단의 특정 개체는 각각의 SNP 부위에서 시토신을 갖는 유전자를 갖는 하나의 대립유전자 (이형접합체의) 또는 두 개의 대립유전자 (동형접합체의)를 운반할 수도 있다. 유전자 내에 각각의 SNP에 상응하는 두 개의 시토신은 이들 개체에서 하나 또는 두 개의 대립유전자 상에서 함께 이동하기 때문에, 개체는 유전자 내에 두 개의 SNPEMFRHK 관련하여 시토신/시토신 일배체형을 갖는 것으로 특징화될 수 있다.
때때로, 다형성 변이는 변이가 개체의 유의한 부분으로 나타나는지 여부를 측정하지 않고 데이터베이스에 보고된다. 이들 보고된 다형성 변이의 부분 집합이 통계적으로 집단의 유의한 일부로 나타나지 않기 때문에, 일부는 오류를 염기 서열 분석 하거나 생물학적으로 관련이 없다. 따라서, 변이의 존재가 개체의 집단에서 검출되고 변이의 빈도가 측정될 때까지 보고된 다형성 변이는 통계적으로 유의한지 또는 생물학적으로 관련이 있는지 여부는 종종 알려지지 않았다. 다형성 변이는 집단의 1% 이상, 때때로 집단의 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 또는 20% 이상, 및 종종 집단의 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 또는 50% 이상으로 나타나는 경우에 통계적으로 유의 (및 선택적으로 종종 생물학적으로 관련된)하다. 특정 유전적 질병 및/또는 희귀한 질병에 대하여, 그러나, 변이는 집단의 매우 적은 백분율을 나타내지만 여전히 생물학적으로 관련이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "샘플"은 예를 들어, 신체적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특징에 기초하여 특징화 및/또는 동정된 세포성 및/또는 다른 분자 실체(entity)를 함유하는 관심있는 대상체로부터 수득 또는 유래된 조성물을 의미한다. 예를 들어, "임상 샘플" 또는 "질병 샘플"이라는 문구 및 이의 변형은 특징화될 세포성 및/또는 분자 실체를 함유하는 것으로 기대되거나 알려진 관심있는 대상체로부터 수득된 임의의 샘플을 의미한다.
용어 "조직 또는 세포 샘플"은 대상체 또는 환자의 조직으로부터 수득된 유사한 세포의 집합체를 의미한다. 조직 또는 세포 샘플의 공급원은 신선한, 냉동 및/또는 보존된 장기 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물(aspirate); 혈액 또는 임의의 혈액 성분; 뇌척수액(cerebral spinal fluid), 양수, 복막액(peritoneal fluid) 또는 간질액과 같은 체액; 대상체의 임신 또는 성장 중 어느 시기의 세포로부터의 고체 조직일 수 있다. 조직 샘플은 또한 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 선택적으로, 조직 또는 세포 샘플은 질병 조직/기관으로부터 수득된다. 조직 샘플은 방부제, 항응고제, 완충제, 고정제, 영양제, 항생제, 또는 유사한 것과 같은 본질적으로 조직과 자연적으로 섞이지 않는 화합물을 함유할 수도 있다.
본 명세서의 생물학적 샘플은 혈장, 혈청, 전혈, 또는 건조 혈액 스폿 샘플 일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "플라즈마" 또는 "혈장(blood plasma)"은 세포 외액 (세포 외부의 모든 체액)의 혈관 내 유체 부분을 의미한다. 주로 물이며 용해된 단백질, 포도당, 응고 인자, 미네랄 이온, 호르몬 및 이산화탄소 (혈장은 배설물 운송의 주요 수단임)를 함유한다. 혈장은 혈액 세포가 튜브의 바닥에 떨어질 때까지 원심 분리기에 항-응고제를 함유하는 신선한 혈액 튜브를 회전시켜 준비한다. 그리고 나서 혈장을 부어 내거나 빼낸다. "혈액 혈청"은 피브리노겐 또는 다른 응고 인자가 없는 혈장 (즉, 전혈에서 세포 및 응고 인자를 제거한 것)이다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이, "폴리뉴클레오타이드" 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체를 의미하며, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오타이드는 데옥시리보뉴클레오타이드, 리보뉴클레오타이드, 변형 된 뉴클레오타이드 또는 염기, 및/또는 이들의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 폴리머 라아제에 의해 중합체에 혼입될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 메틸화된 뉴클레오타이드 및 그들의 유사체와 같은, 변형된 뉴클레오타이드를 포함할 수도 있다. 존재한다면, 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 중합체의 조립 전 또는 후에 주어질 수도 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 성분에 의해 차단될 수도 있다. 폴리뉴클레오타이드는 중합 후 예를 들어, 표지 성분과의 접합에 의해 추가로 변형될 수도 있다. 변형의 다른 유형은 예를 들어, "캡", 하나 이상의 자연 발생 뉴클레오타이드를 유사체로 치환, 뉴클레오타이드 사이의 변형, 예를 들어, 비-전하 결합 (예를 들어, 메틸 포스포네이트(methyl phosphonates), 포스포트리에스터(phosphotriester), 포스포아미데이트(phosphoamidates), 카바메이트(carbamates) 등) 및 전하된 결합 (예를 들어, 포스포로티오에이트(phosphorothioates), 포스포로다이티오에이트(phosphorodithioates) 등)을 가지는 것들, 단백질 (예를 들어, 핵산분해효소, 독소, 앙체, 신호 펩타이드, 폴리-L-라이신(poly-L-lysine) 등)과 같은, 펜던트(pendant) 부분을 함유하는 것들, 인터칼레이터(intercalator) (예를 들어, 아크리딘(acridine), 소랄렌(psoralen) 등)을 가지는 것들, 킬레이터(chelator) (예를 들어, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화 금속 등)를 함유하는 것들, 알킬레이터(alkylator)를 함유하는 것들, 변형된 결합 (예를 들어, 알파 아노머 핵산, 등)을 갖는 것들 뿐만 아니라 폴리뉴클레오타이드(들)의 변형되지 않은 형태를 포함한다. 추가로, 당에 보통 존재하는 임의의 하이드록실기는 예를 들어, 포스포네이트(phosphonate) 기, 표준 보호기에 의해 보호되거나, 추가 뉴클레오타이드에 대한 추가적인 결합을 준비하기 위해 활성화된 인산염(phosphate) 기로 교체될 수도 있고, 또는 고체 지지체에 접합될 수도 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 인산화되거나 아민 또는 1 내지 20개의 탄소 원자의 유기 캡핑 기(capping groups) 잔기로 치환될 수 있다. 다른 하이드록실은 또한 표준 보호기로 유도체화 될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 또한 예를 들어, 2'-O-메틸-2'-O- 알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도 -리보오스, 탄소고리 당 유사체, α-아노머 당, 아라비노오스(arabinose), 자일로스, 또는 릭소스(lyxose)와 같은 에피머 당, 피라노오스 당, 푸라노오스 당, 세도헵툴로오스(sedoheptulose), 비환식(acyclic) 유사체 및 메틸 리보사이드와 같은 비염기성(abasic) 뉴클레오사이드 유사세를 포함하는, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 일반적으로 공지된 리보오스 또는 데옥시리보오스 당의 유사한 형태를 함유할 수 있다. 하나 이상의 포스포다이에스터 결합은 대안적인 연결 기로 대체될 수도 있다. 이들 대안적인 연결 기는 인산염이 P(O)S ("티오에이트"), P(S)S ( "다이티 오에이트"), "(O)NR2 ("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH 2 ("포름아세탈(formacetal)"로 교체되고, 여기서 각각의 R 또는 R'은 독립적으로 H 또는 선택적으로 에터 (--O--) 결합, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 아라디닐(araldyl)을 함유하는 치환 또는 비치환된 알킬 (1-20 C)인 구현예를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 폴리뉴클레오타이드의 모든 결합이 동일할 필요는 없다. 전술한 설명은 RNA 및 DNA를 포함하여, 본 명세서에 언급된 모든 폴리뉴클레오타이드에 적용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "올리고뉴클레오타이드(Oligonucleotide)"는 일반적으로, 그러나 필수적이지는 않은, 길이가 약 200 뉴클레오타이드 미만의, 일반적으로 짧은, 일반적으로 단일 가닥의, 일반적으로 합성 폴리뉴클레오타이드를 의미한다. 용어 "올리고뉴클레오타이드" 및 "폴리뉴클레오티드"라는 용어는 상호 배타적이지 않다. 폴리뉴클레오타이드에 대한 상기 설명은 올리고뉴클레오타이드에 동일하게 그리고 완전히 적용 가능하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "증폭(Amplification)"은 일반적으로 원하는 서열의 다중 복제물을 생산하는 공정을 의미한다. "다중 복제물(Multiple copies)"은 적어도 두 개의 복제물을 의미한다. "복제물"는 반드시 주형 서열에 대한 완전한 서열 상보성 또는 동일성을 의미하지는 않는다. 예를 들어, 복제물은 데 옥시이노신과 같은 뉴클레오타이드 유사체, 의도적인 서열 변경 (예를 들어, 주형 서열에 대하여, 혼성화 가능하지만, 상보적이지는 않은 서열을 포함하는 프라이머를 통하여 도입된 서열 변경), 및/또는 증폭 동안 발생하는 서열 오류를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "어레이(array)" 또는 "마이크로어레이(microarray)"는 기판 상에 폴리뉴클레오타이드 프로브 (예를 들어, 올리고뉴클레오타이드), 비드, 또는 결합 시약 (예를 들어, 항체)과 같은 혼성화 가능한 어레이 요소의 정돈된 배열을 의미한다. 기판은 유리 또는 실리카 슬라이드와 같은 고체 기판, 광섬유 결합제, 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인과 같은 반-고체 기판일 수 있다. 뉴클레오타이드 서열은 DNA, RNA, 또는 이의 임의의 퍼뮤테이션(permutations) 일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "표현형(phenotype)"은 상태의 존재 또는 부재, 시각적으로 관찰 가능한 개체 간의 외관의 차이, 대사 변화, 생리학적 변화, 생물학적 분자의 기능의 변화, 및 이와 유사한 것과 같은, 개체 간에 비교할 수 있는 특징을 의미한다. 표현형은 질적 또는 양적일 수 있다. 표현형의 예는 약물과 같은 치료에 대한 반응성이다.
"반응성(Responsiveness)"은 (1) 늦추는 것 및 완전한 정지를 포함하는, 질병 진행의 어느 정도까지 억제; (2) 질병 에피소드 및/또는 증상의 수의 감소; (3) 병변 크기의 감소; (4) 인접한 말초 기관 및/또는 조직으로의 질병 세포 침윤의 억제 (즉, 감소, 늦추는 것 또는 완전한 정지); (5) 질병 확산의 억제 (즉, 감소, 늦추는 것 또는 완전한 정지); (6) 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도까지 완화; (7) 치료 후 질병이 나타나지 않는 길이의 증가; (8) 치료 후 주어진 시점에서 사망률 감소; 및/또는 (9) 치료 후 부작용이 없음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 환자에게 이익을 나타내는 임의의 종결점을 사용하여 평가될 수 있다. 반응성은 또한 환자에게 부작용 및/또는 독성을 나타내는 임의의 종결점을 사용하여 평가될 수 있다.
"치료하는(Treating)" 또는 "치료(treatment)" 또는 "완화(alleviation)"는 표적 병리학적 상태 또는 장애를 치료하지 않거나 상태의 재발을 방지하지 못하면 대상이 늦춰지는 (적어지다) 치료학적 치료를 의미한다. 대상체는 치료제의 치료학적 양을 투여받은 후에, 대상체가 특정 질병의 관찰 가능한 및/또는 측정 가능한 하나 이상의 징후 및 증상의 감소 또는 부재를 나타낸다면, 성공적으로 "치료된다". 예를 들어, 암 세포 수의 유의한 감소 또는 암 세포의 부재; 종양 크기의 감소; 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 느려지고 바람직하게는 정지); 종양 성장의 어느 정도까지 억제; 차도(remission) 길이의 증가, 및/또는 특정 암과 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도 까지 완화; 감소된 이환율 및 사망률, 삶의 질 향상. 질병의 징후나 증상의 감소 또한 환자가 느낄 수도 있다. 치료는 종양의 크기가 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 75%까지 감소되는, 암의 모든 징후, 또는 부분적인 반응의 사라짐으로 정의되는, 완전한 반응을 달성할 수 있다. 환자가 안정된 질병을 경험하면 환자는 또한 치료받는 것으로 간주된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 치료제로의 치료는 치료 후 3개월, 바람직하게는 6개월, 보다 바람직하게는 1년, 더욱 바람직하게는 2년 이상 환자에게 질병이 없는 상태를 유발하는데 효과적이다. 질병의 성공적인 치료 및 개선을 평가하기 위한 파라미터는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 적합한 기술을 가진 의사에게 익숙한 일상적인 과정에 의해 용이하게 측정 가능하다.
용어 "예측(prediction)" 또는 "예후(prognosis)"는 환자가 약물 또는 약물 세트에 유리하게 또는 불리하게 반응할 가능성을 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 본 발명의 일 구현예에서, 예측은 이들 반응의 범위와 관련된다. 본 발명의 일 구현예에서, 예측은 환자가 치료, 예를 들어 특정 치료제에 의한 치료 후 및 질병 재발 없이 일정 기간 동안 생존하거나 개선될지 여부 및/또는 가능성에 관한 것이다. 본 발명의 예측 방법은 임의의 특정 환자에 대해 가장 적합한 치료 양상을 선택함으로써 치료 결정을 내리기 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 예측 방법은 환자가 예를 들어, 주어진 치료제 또는 조합의 투여, 외과적인 개입, 스테로이드 치료, 등을 포함하는, 주어진 치료 요법과 같은, 치료 요법에 대하여 유리하게 반응할 가능성이 있는지를 예측하는데 유용한 도구이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "특이적으로 결합하는(specifically binds)"은 특이적 결합 쌍의 결합 특이성을 의미한다. 다른 잠재적 표적의 존재 하에서 특정 표적의 항체에 의한 인식은 이러한 결합의 하나의 특성이다. 특정 결합은 분자 중 하나가 화학적 또는 물리적 수단을 통해 두 번째 분자와 특이적으로 결합하는 두 개의 상이한 분자를 포함한다. 두 분자는 서로의 결합이 유사한 특성을 갖는 다른 분석 성분과 그들의 결합 파트너를 구별할 수 있게 한다는 의미에서 관련된다. 결합 성분 쌍의 구성원은 리간드 및 수용체 (항-리간드), 특이적 결합 쌍 (SBP) 구성원 및 SBP 파트너, 및 이와 유사한 것으로 언급된다. 분자는 분자의 응집을 위한 SBP 구성원일 수도 있다: 예를 들어, 제2항체의 면역 복합체에 대하여 생성된 항체 및 이에 상응하는 항체는 면역 복합체에 대한 SBP 구성원으로 간주 될 수도 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "상동체(homologue)"는 자연 발생 핵산에 대한 작은 변형에 의해, 자연 발생 핵산 (즉, "원형(prototype)" 또는 "야생형" 핵산)과 구별되는, 그러나 자연 발생 형태의 기본적인 뉴클레오타이드 구조를 유지하는 핵산을 의미하는데 사용된다. 이러한 변화는 결실 (예를 들어, 핵산의 절단 된 형태) 삽입 및/또는 치환을 포함하는, 하나 또는 몇몇의 뉴클레오타이드의 변화를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상동체는 자연 발생 핵산과 비교하여 향상된, 감소된, 또는 실질적으로 유사한 특징을 가질 수 있다. 상동체는 자연 발생 핵산에 대해 상보적이거나 매치될(matched) 수 있다. 상동체는 재조합 DNA 기술, 화학적인 합성, 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 핵산 생성을 위한 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 기술을 사용하여 생성될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "상보적인(complementary)"또는 "매치된(matched)"은 두 개의 핵산 서열이 적어도 50%의 서열 동일성을 갖는 것을 의미한다. 바람직하게는, 두 개의 핵산 서열은 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다. "상보적인 또는 매치된"은 또한 두 개의 핵산 서열이 낮은, 중간 및/또는 높은 엄격성 조건(stringency condition) 하에서 혼성돠될 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "실질적으로 상보적이거나 실질적으로 매치된(substantially complementary or substantially matched)"은 두 개의 핵산 서열이 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 것을 의미한다. 바람직하게는, 두 개의 핵산 서열은 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다. 대안 적으로, "실질적으로 상보적이거나 실질적으로 매치된"은 두 개의 핵산 서열이 높은 엄격 조건(들) 하에서 혼성화될 수 있다는 것을 의미한다.
일반적으로, 혼성체(hybrid)의 안정성은 이온 농도 및 온도의 함수이다. 전형적으로, 혼성화 반응은 낮은 엄격성의 조건 하에서 수행되고, 그 후에 다양하지만, 보다 높은 엄격성에서 세척한다. 보통 엄격한 혼성화는 프로브와 같은 핵산 분자가 상보적인 핵산 분자에 결합하는 것을 허용하는 조건을 의미한다. 혼성화된 핵산 분자는 일반적으로 예를 들어 적어도 임의의 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 포함하는, 적어도 60%의 동일성을 갖는다. 보통 엄격한 조건은 42℃에서 50% 포름아미드, 5×덴하르트 용액(Denhardt's solution), 5×SSPE, 0.2% SDS에서 혼성화 후에, 42℃에서 0.2×SSPE, 0.2% SDS로 세척하는 것과 동등한 조건이다. 예를 들어, 42℃에서 50% 포름아미드, 5×덴하르트 용액, 5×SSPE, 0.2% SDS에서 혼성화한 후에, 65℃에서 0.1×SSPE 및 0.1% SDS로 세척하는 높은 엄격성 조건에 제공될 수 있다.
낮은 엄격성 혼성화는 22℃에서 10% 포름아미드, 5×덴하르트 용액, 6×SSPE, 0.2% SDS에서 혼성화한 후에, 37℃에서 1×SSPE 및 0.2% SDS로 세척하는 것과 동등한 조건을 의미한다. 덴하르트 용액은 1% 피콜(Ficoll), 1% 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrolidone), 및 1% 소 혈청 알부민(bovine serum albumin, BSA)을 함유한다. 20ХSSPE (염화 나트륨(sodium chloride), 인산 나트륨(sodium phosphate), 에틸렌 다이아미드 사아세트산(ethylene diamide tetraacetic acid, EDTA)은 3M 염화 나트륨, 0.2M 인산 나트륨, 및 0.025M EDTA를 함유한다. 다른 적합한 보통의 엄격성 및 높은 엄격성 혼성화 완충액 및 조건은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 널리 공지되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아웃풋(output)"은 컴퓨터 알고리즘으로부터 생성된 값 또는 점수를 의미한다. 아웃풋은 본 명세서에 개시된 바이오마커를 컴퓨터 알고리즘에 대한 입력으로 사용한 분석 결과에 기초하여 생성될 수도 있다. "아웃풋"은 양적 또는 질적일 수 있으며, 동반 진단 검사에서 치료에 대한 대상체의 가능성 있는 반응성을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
동반 진단 검사 또는 방법은 일반적으로 상응하는 약물 또는 생물학적 제제의 안전하고 효과적인 사용에 필수적인 정보를 제공한다. 이 검사는 건강 관리 전문가가 환자에게 특정 치료 제품의 이점이 잠재적인 심각한 부작용이나 위험보다 중요한지 여부를 결정하는데 도움이 된다. 본 발명의 특정 측면에서, 본 명세서에 개시된 동반 진단 검사는 비환식 비스인돌릴말레이미드 (예를 들어, 엔자스타우린 (LY317615))와 같은, 특정 치료제로부터 가장 이익을 얻을 가능성이 높은 환자를 확인; 특정 치료제의 처리의 결과로서 심각한 부작용에 대한 증가된 위험의 가능성이 있는 환자를 확인; 및/또는 개선된 안전성 또는 효과성을 달성하기 위하여 치료를 조절할 목적으로 특정 치료제의 처리에 대한 반응을 모니터할 수 있다. 동반 진단은 치료법에 대한 반응자와 비-반응자를 결정하는 그들의 생물학적 특성에 기초하여 특정 약물의 처리를 위한 환자 그룹을 선택 또는 제외하는데 도움이 되기 위하여 하나 이상의 약물 (또는 칵테일(cocktail)과 같은 조합 치료법)과 공동-개발될 수도 있다. 본 발명의 일부 측면에서, 동반 진단은 가능성 있는 반응 또는 극심한 독성을 예측하는데 유망하여 도움이 되는 동반 바이오마커, 바이오마커에 기초하여 개발된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 개시는 하나 이상의, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상의 SNP들을 포함하는 바이오마커를 제공한다.
본 명세서에 기술된 본 발명의 측면 및 구현예는 측면 및 구현예의 "구성되는(consisting)" 및/또는 "필수적으로 구성되는(consisting essentially of)"을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 다른 목적, 이점 및 특징은 첨부된 도면과 함께 관련된 상세한 설명에 의해 명백해질 것이다.
C.
엔자스타우린
반응성 예측을 위한
바이오마커
엔자스타우린 (LY317615), 비순환 비스인돌릴말레이미드는 단백질 키나아제 C 베타 (PKCβ; 절반의 최대 억제 농도 [IC50] 대략 6 nM) 뿐만 아니라 다른 PKC 이소형(isoform) (예를 들어, α, β, γ, IC50s 40-100 nM) (Graff et al. 2005) 및 p90RSK와 MSK (Parsons et al. 2008)를 포함하는 다른 AGC-패밀리(family) 키나아제의 강력하고 선택적인 억제제이다. 배양된 암 세포 (예를 들어, 결장, 비-소 세포 폐암 [NSCLC], 교모세포종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 다발성 골수종, 및 발덴스트룀 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia))에서, 임상적으로 적절한 농도의 엔자스타우린 치료는 PKC 및 PI3K/AKT 경로를 통한 세포간의 신호 전달을 차단하여, 특이적으로 AKT, 포유류 라파마이신 표적(mammalian target of rapamycin, mTOR), p70S6K, 리보솜 단백질 S6, 4EBP1, cAMP 반응 요소-결합 단백질, 및 GSK3β의 인산화를 억제한다. 따라서, 엔자스타우린은 종양 세포 증식을 억제하고, 종양 세포 아포토시스(apoptosis) (즉, 프로그래밍된 세포 사멸)를 유도하며, 종양-유도 혈관 신생을 억제한다 (Graff et al. 2005; Querfeld et al. 2006; Rizvi et al. 2006; Neri et al. 2008; Parsons et al. 2008). 이들 신호 전달 경로를 차단함으로써, 엔자스타우린은 또한 혈관 신생 자극 (예를 들어, VEGF)에 대한 내피 세포의 반응을 둔화시킨다 (McNulty et al. 2008).
엔자스타우린의 경구 투여 (인간 임상 실험에서와 유사한 혈장 노출 수준을 달성하기 위해)는 래트(rat) 각막 마이크로포켓 모델에서 VEGF 유도성 혈관 신생을 억제한다. 단일-작용제 엔자스타우린 치료는 결장직장 암종(colorectal carcinomas), 교모세포종 (Graff et al. 2005), 미만성 거대 B-세포 림프종 (Rossi et al. 2005), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 및 다발성 골수종 (Moreau et al. 2007; Podar et al. 2007)을 포함하는, 다중 인간 암 이종 이식(xenograft)의 성장을 억제한다. 엔자스타우린 치료는 췌장암 (Spalding et al. 2007), 전이성 유방암 (Dudek et al. 2008), 및 두개 내 이식된 교모세포종 (Tabatabai et al. 2007)의 방사선 활성을 향상시킨다. 유사하게, 엔자스타우린은 신세포 암종에서 수티니닙(sunitinib) (McNulty 외. 2008) 및 다발성 골수증에서 보르테조밉(bortezomib) (Podar et al. 2007)을 포함하는, 수많은 표적된 작용제의 효능을 향상시킨다. 자주 약물내성(chemoresistance)에 포함되는 (West et al. 2002), AKT 경로를 통한 신호 전달을 억제함으로써, 엔자스타우린 또한 교모세포종에서 테모졸로미드(temozolomide) (Parsons et al. 2008)와 같은, 종양 분해(oncolytic)의 활성을 강력하게 한다. 엔자스타우린의 항종양 활성은 다음과 같은 여러가지 작용 메커니즘을 반영한다: 종양 세포에 대한 직접적인 효과 (종양 세포 증식의 억제 및 종양 세포 사멸의 유도), 및 종양-관련된 내피 세포에 대한 간접적인 효과 (종양-유도성 혈관 신생의 억제).
엔자스타우린은 림프종, 백혈병, 뇌종양, 폐암, 유방암, 전립선암, 결장암 등과 같은 많은 다른 종류의 종양을 포함하는 60개 이상의 임상 연구에서 시험되었다. 2013년 9월 13일부터, 총 4387명의 암 환자 및 건강한 대상체가 Eli Lilly 및 Company가 후원하는 임상 실험에 등록되었으며, 대략 3337명의 개체가 엔자스타우린을 받았다. 엔자스타우린을 받은 대략 3337명의 환자 중 3149명이 암 환자였고, 188명이 9개의 완전한 임상 약리 연구에 있는 건강한 대상체였다. 2014년, Denovo Biopharma LLC (Denovo)는 엔자스타우린의 소유권 이전을 완료하여 추가적인 임상 개발을 가능하게 하였다. Denovo는 엔자스타우린에 대하여 유리하게 반응한 환자의 특별한 하위 집합을 확인하고, 엔자스타우린에 대하여 반응할 가능성이 보다 높은 환자의 하위-집단을 선택하여, DLBCL 및 신경교종/교모세포종과 같은 암의 치료에 엔자스타우린의 임상 개발을 지속할 것이다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명은 유전적 바이오마커의 유전자형 판별함으로써 생성된 결과를 사용하여, 엔자스타우린 및/또는 다른 PKCβ 및 다른 AGC 키나아제 (GSK, p90RSK, MSK, GSK3β와 같은) 억제제를 포함하는 치료 요법에 대한 반응자를 예측하는 방법을 제공한다.
엔자스타우린 (LY317615)은 포스포티딜-이노시톨 3 키나아제/단백질 키나아제 B (PI3K / AKT) 경로를 통한 신호 전달을 억제하고, 종양 증식을 감소시키며, 암 세포에서 아포토시스를 유도하는 PKCβ를 선택적으로 표적화하는 구강 세핀/트레오닌 키나아제 억제제이다. 초기 임상 데이터를 기초로 하여, 엔자스타우린은 매일 경구 투여를 사용하여 잘 견디는 것으로 나타났다. 엔자스타우린의 항-종양 활성은 특히 DLBCL 및 신경교종/교모세포종/중추 신경계 (CNS) 종양의 수많은 임상 연구에서 시험되었다.
엔자스타우린은 PKC 베타 선택적인 억제제이다. 엔자스타우린의 화학명은 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-다이온(3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-[1-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrole-2,5-dione)이며, 미국 특허 제5,668,152호에 개시되어 있다. 엔자스타우린의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 본 발명의 개시 내에 있으며 본 명세서에 개시된 조성물 및/또는 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제8,114,901호는 결정질 2,5-다이온-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌-3-일]-1H-피롤 모노-하이드로클로라이드 또는 이의 수화물을 개시한다. 엔자스타우린 또는 이의 염 및 약학 담체를 포함하는 약학 조성물 또한 본 발명의 개시 내에 있다.
Prelude 임상 시험은 리투시맵-사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프리드니손 (R-CHOP) 투여 후 재발의 위험이 높은 다기관, 제3상, 무작위의, 이중-맹검, 플라세보(placebo)-대조 시험 등록된 환자이다. R-CHOP 후 2단계 대형 또는 3-4 단계 DLBCL, 진단에서 3가지 이상의 국제 예후 지수(International Prognostic Index, IPI) 요소, 및 확증된 반응 (CR)/확증되지 않은 완전한 반응 (CRu)를 갖는 758명의 환자는 3년 동안 또는 질병 진행 또는 용납할 수 있는 독성까지 매일 경구 엔자스타우린 500 mg 또는 플라세보를 받도록 2:1로 지정되었다. 일차 종결점은 마지막 환자가 치료를 시작한 지 3년 후 DFS였다 (도 1A). 엔자스타우린이 전체 환자 집단에 통계적으로 유의한 효능을 입증하는 것에 실패하였음에도 (도 1B), 착색뇨증을 경험한 환자의 하위 집합은 Prelude 시험에서 DLBCL의 유의한 항-종양 활성을 나타내는 것으로 본 명세서에 개시되었다 (도 1C). 이 분석에 의하면, 엔자스타우린 치료 후 착색뇨증을 경험하는 환자는 대조군 보다 전체 생존 기간이 유의하게 더 길었다 (Hazard Ratio = 0.46 및 p-value = 0.025). 따라서, 착색뇨증은 그 자체가 엔자스타우린 효능을 예측하는 바이오마커 일 수 있지만, 환자가 엔자스타우린을 섭취한 후에만 착색뇨증이 관찰될 수 있다. 엔자스타우린 효능을 예측할 수 있는 약물유전체 바이오마커는 약물을 섭취하기 전에 잠재적인 엔자스타우린 반응자를 확인하는 데 사용될 수 있기 때문에 보다 바람직하다.
종양 세포의 돌연변이 또는 표적 단백질 과발현에 중점을 둔 대부분의 종양학 바이오마커 연구와는 다르게, 생식 세포 계열(germline) 유전적 다형성도 또한 상이한 환자에서 동일한 약물에 대한 다양한 반응에 기여한다. 따라서, Prelude 임상 시험에 등록된 환자의 혈액에서 추출한 생식 세포 계열 DNA 샘플은 엔자스타우린에 대한 약물유전체 바이오마커를 확인하기 위하여 사용되었다. 발견 단계에서, 엔자스타우린 치료군으로부터 수득한 282개의 샘플 (착색뇨증이 있는 환자 96명과 착색뇨증이 없는 환자 187명)은 약 500만개의 SNP를 함유하는, Illumina의 전체 게놈 단일 염기 다형성 (SNP) 어레이를 사용하여 유전자형 판별되었다.
염색체 8 상에 위치한 2개의 SNP들, Reference SNP ID 309605 (rs309605) 및 Reference SNP ID 309604 (rs309604)에 대한 특정 배열이 엔자스타우린 군(arm)에서의 생존과 강하게 관련된다는 것이 밝혀졌다. rs309605 및 rs309604 모두에서 티미딘의 존재에 대해 이형접합체 또는 동형접합체를 갖는 환자는 엔자스타우린 처리된 군에서 유의하게 개선된 생존율을 나타냈다 (도 2A). 본 발명의 일 구현예에서, 동일한 대상체에서 rs309605에 티미딘 (동형접합체 또는 이형접합체) 및 rs309604에 티미딘 (동형접합체 또는 이형접합체)의 존재는 대상체를 "바이오마커 양성"으로 분류되도록 하고, 두 SNP 모두에서 시티딘 (동형접합체)의 존재는 대상체가 "바이오마커 음성"으로 분류되도록 한다.
rs309605 및 rs309604의 A 대립유전자를 보유하는 환자 (AA + AB 유전자형)는 BB 유전자형을 보유하는 환자와 비교하여 유의하게 보다 긴 전체 생존을 나타내기 때문에 rs309605 및 rs309604가 엔자스타우린 항-종양 활성과 강하게 관련되어 있음이 확인되었다. rs309605 및 rs309604 둘 다에 대하여, 대립유전자 A는 T로 나타나고, 대립유전자 B는 C로 나타난다. 결과를 가지는 환자들 중, BB 유전자형을 보유하는 환자는 22명 대 AA + AB를 보유하는 환자는 31명 존재하였다. 생존한 환자들 중에서, BB 유전자형을 보유하는 환자는 22명 대 AA + AB를 보유하는 환자는 209명 존재하였고, p-값은 5.75 Х 10-9이다. 일반적으로 5 x 10-8보다 작은 p-값은 게놈 전체 중요성에 대한 임계값으로 간주된다. rs309605와 rs309604는 연관 불균형에 있으므로, rs309605의 결과가 본 명세서에서 예시로 사용된다. 이들 DLBCL 환자에서 rs309605를 사용하여 전체 생존에 대한 엔자스타우린의 예측은 도 2A에 나타내었다.
rs309605가 단지 예후 바이오마커인지 여부를 실험하기 위해, 플라세보 대조군의 238명 환자로부터 수득한 DNA 샘플은 Taqman SNP 어레이를 사용하여 rs309605에서 유전자형 판별되었다. 도 2B는 BB 유전자형을 보유하는 환자와 AA + AB 유전자형을 보유하는 환자 사이에 전체 생존에서 유의한 차이가 없음을 나타낸다. 따라서, rs309605의 생존율 향상은 엔자스타우린 치료와 관련이 있으며, rs309605는 엔자스타우린 항-종양 활성을 예측하는 약물유전체 바이오 마커인 것처럼 보인다.
rs309605 및 착색뇨증 모두가 엔자스타우린의 항-종양 활성과 관련되기 때문에, 이들 두 가지 바이오마커의 상호 작용을 다음으로 실험하였다. 도 2C는 착색뇨증이 있는 rs309605에서 AA + AB 유전자형을 보유하는 환자가 가장 우수한 전체 생존을 나타내고 두 바이오마커 사이의 상호 작용이 통계적으로 유의하다는 것을 나타낸다 (p-값 = 0.017, 표 3). 본 발명 개시의 일부 측면에서, DLBCL Prelude 임상 시험에서 관찰된 것과 유사하게, 엔자스타우린 반응성에 대한 예측력은 rs309605가 착색뇨증과 조합되는 경우에 보다 우수하다 (표 3). 게다가, 착색뇨증이 없는 엔자스타우린 치료된 환자 중 177명의 환자로부터 수득한 DNA는 유전자형 판별되었고, AA + AB 유전자형을 보유하는 환자 대 BB 유전자형을 보유하는 환자 사이의 전체 생존에 유의한 차이가 없었으며, 이는 환자의 하위 집합에서 착색뇨증의 결핍에 의해 부분적으로 설명될 수도 있다.
다음으로, S028 시험에 등록된 환자로부터 수득한 DNA 샘플을, rs309605와 엔자스타우린 활성 사이의 연관성이 유지 모드 (Prelude 임상 시험) 하에서, DLBCL 환자에 대하여 특별한지 여부를 실험하였고, 엔자스타우린은 Taqman 분석법을 사용하여 rs309605에서 유전자형 판별된, R-CHOP와 조합하는 1st 라인 환경에서 (도 3A) 시험되었다. 일반적인 환자 집단에서 엔자스타우린 군과 대조군 사이에 유의한 차이가 없음에도 (도 3B), 도 3C는 rs309605 (AA + AB)에서 AA 또는 AB를 보유하는 환자가 또한 엔자스타우린 치료 군에서 BB 유전자형을 보유하는 환자 보다 유의하게 더 나은 생존을 나타냈으며, rs309605 유전자형은 R-CHOP 함께 투여되는 경우에 대조군에서 환자의 전체 생존에 거의 영향을 미치지 않는다 (도 3D). 이 결과는 두 가지의 매우 상이한 실험 설계 하에서 DLBCL에서의 엔자스타우린 활성에 대한 약물유전체 바이오마커로서 rs309605를 확인한다. 본 발명의 일 측면에서, 오직 5명의 환자가 착색뇨증을 경험한 것으로 보고되었으므로, 이 제2상 DLBCL 실험에서 착색뇨증과 rs309605 사이의 상호 작용을 실험하기 위한 의미있는 결과를 제공하지 못할 수도 있다. 본 발명의 일 측면에서, 이 시험에서 착색뇨증의 낮은 발병률은 착색뇨증이 원래의 프로토콜 하에서 기록하기 위해 요구되는 주요한 임상 결과가 아니기 때문에 과소-보고로 인한 것일 수도 있다. 본 발명의 일 측면에서, IPI > 2 인 환자는 엔자스타우린 치료료부터 보다 나은 생존을 경험하였다. 따라서, IPI와 rs309605 및 rs309604를 모두 사용하여 하위 집단 분석을 수행하였다. 또한, 도 3E-3F는 rs309605 및 rs309604에서 IPI > 2 인 AA + AB를 보유하는 환자가 전체 생존 (도 3E) 및 진행이 없는 (PFS) 생존 (도 3F) 모두에서 우수한 효능을 나타내는 것을 보여주고, 특히 엔자스타우린 치료 군을 위하여 전체 생존의 위험 비율(hazard ratio)은 0.28에 도달하였다.
이들 달성된 임상 샘플로부터의 유전자형 결과를 검증하기 위해, 샘플 중 일부는 Illumina SNP 어레이, Taqman Assay 및 Sequencing과 같은 하나 이상의 기술에 의해 유전자형 판별되었고, 이들은 대부분 동일한 결과를 생성하였다. 게다가, 이들 DNA 샘플은 또한 rs309604에서 유전자형 판별되었고, rs309605에서와 유사한 결과가 관찰되었다.
엔자스타우린에 대해 본 명세서에서 확인된 바이오마커는 특정 종양 유형과 연관될 수도 있는 종양 세포의 돌연변이 또는 표적 과발현 대신에 생식 세포 계열 유전적 다형성이기 때문에, 이 동일한 유전적 다형성, rs309605는 다른 종양 유형에서도 엔자스타우린 효능에 대한 잠재적인 약물유전체 바이오마커일 수도 있다. S008 시험에서 GBM 환자의 혈액으로부터 수득한 DNA 샘플은 Taqman 분석법에 의해 rs309605를 유전자형 판별하는데 사용되었다. 도 4A는 rs309605에서 AA 또는 AB 유전자형을 보유하는 환자가 BB 유전자형을 보유하는 환자와 비교하여 보다 나은 전체 생존을 입증한다. 착색뇨증과 엔자스타우린의 효능 사이의 상관 관계도 실험되었다. 도 4B는 착색뇨증을 경험한 GBM 환자가 착색뇨증이 없는 환자들에 대하여 유의하게 개선된 생존을 가진다는 것을 보여준다.
게놈 바이오마커의 생물학적 타당성 및 그 잠재적 메카니즘은 이들 효과의 추가적인 고려를 제공한다. rs309605 및 rs309604에 가장 가까운 유전자는 전사 억제인자 GATA 결합 1 또는 Tricho-Rhino-Phalangeal Syndrome Type I 단백질을 인코딩하는, TRPS1이다 (도 5B). TRPS1은 GATA-조절 유전자를 억제하고 세포 주기 조절 및 종양 발달에 중심적인 역할을 한다. 엔자스타우린은 GATA 요소와 직접적으로나 간접적으로 상호 작용할 뿐만 아니라 세포 주기 조절에 포함되는 것으로 잘 알려진, PKC-β, PI3K 및 AKT에 대한 강력한 억제제이다. 그러나, 이들 SNP가 엔자스타우린에 영향을 미치는 정확한 메커니즘과 생존에 미치는 이의 영향은 설명되지 않았다.
따라서, 본 발명의 일 측면에서, 엔자스타우린과 같은 키나아제 억제제의 활성과 연관성 있는 하나 이상의 신규 게놈 바이오 마커가 본 명세서에 기재된다. 이러한 바이오마커는 키나아제 억제제 (엔자스타우린과 같은) 치료로 인해 이익을 얻거나 부작용을 경험할 가능성이 가장 높은 환자를 확인하는데 사용될 수 있다.
일반적으로, 분리된 SNP-함유 핵산 분자는 본 발명에 의해 개시된 하나 이상의 SNP 부위를 포함하며, 이는 SNP 부위의 어느 한 쪽에 인접 뉴클레오타이드 서열을 갖는다. 인접 서열은 SNP 부위 및/또는 이종 뉴클레오타이드 서열과 자연적으로 연관된 뉴클레오타이드 잔기를 포함할 수 있다. 바람직하게는 인접 서열은 SNP 부위의 어느 한 쪽에서 약 500, 300, 100, 60, 50, 30, 25, 20, 15, 10, 8, 또는 4 뉴클레오타이드 (또는 그 사이의 임의의 다른 길이), 또는 완전한-길이 유전자 또는 전체 단백질-코딩 서열 (또는 엑손과 같은 이의 임의의 부분)이다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 바이오마커는 rs309605 및 표 1A 내지 1H 및 표 2에 제공된 것들, 및 이들과 연관 불균형에 있는 다른 것들, 및 이의 상보적인 서열이다. 예를 들어, CEU 및 CHB 집단에서, 아래의 SNP들의 빈도가 낮은 대립유전자는 대립유전자 B로 지정되고, 빈도가 높은 대립유전자는 대립유전자 A로 지정된다.
마커 rs309605 (예를 들어, 서열 번호 1 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): TGGGGAATGTCATTCCATGTTAGGC[A/G]TCATGTTGAAACATATTATTTCATA. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=309605에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다. 위의 서열은 역 방향이고 순 방향은 TATGAAATAATATGTTTCAACATGA[C/T]GCCTAACATGGAATGACATTCCCCA이다. 대립유전자 빈도 표는 변이 위치가 [C/T]인 순 방향을 사용한다.
마커 rs309604 (예를 들어, 서열 번호 2 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): GAAGGAACACTTTCCCTAATGCCCA[C/T]GAAGGAACAAGGATTCTGATAGCTT. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=309604에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
rs309605 및 rs309604 둘 다, SNP 부위에서, 대립유전자 A는 T로 나타나고, 대립유전자 B는 C로 나타난다.
마커 rs5894240 (예를 들어, 서열 번호 3 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): AAAAGCAAAAAAAAAATAAAAAAAT[-/A]AAAAAAAAAAGGCAAAGAGACAGAA. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=5894240에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs1494748 (예를 들어, 서열 번호 4 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): CACCCGTTAAAAAAAAAAAAAAATC[G/T]GTCACTAATTGTTCCGGTTACTATT. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1494748에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs7836309 (예를 들어, 서열 번호 5 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): atagcaataggcaacaaacaaacta[G/T]caaatatagtgtcaagtaccaaaag. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=7836309에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs309607 (예를 들어, 서열 번호 6 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): CATTCTCATCATAGTCTGCTTCTCA[C/T]TTGATTCAGTATTGGATGAAGATCA. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=309607에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs2132025 (예를 들어, 서열 번호 7 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): GCTCTATTTTATAAAAGTCTATTAA[C/T]TTTAACTGAAATCAAAATAACTACA. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=2132025에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs11990158 (예를 들어, 서열 번호 8 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): GCTCTATTTTATAAAAGTCTATTAA[C/T]TTTAACTGAAATCAAAATAACTACA. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=11990158에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs6469570 (예를 들어, 서열 번호 9 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): atccaaagccttttctggatctatt[G/T]agataataatgtggtttttgtcttt. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=6469570에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs309603 (예를 들어, 서열 번호 10 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): CTACAGACCAAGTGAACAACAGAGG[A/C]CTGCTGAATTCATTCATTGCATTTT. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=309603에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs923967 (예를 들어, 서열 번호 11 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): AACTTGGGGCACTCTGCACTACTGC[A/T]TGCCAGCATTTTAAAAAGTCATCAG. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=923967에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs1494751 (예를 들어, 서열 번호 12 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): CATACACCAAGAGTTTTATAAATAA[A/G]TTTATTTCAATATGAAGGTTAAATT. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1494751에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs257594 (예를 들어, 서열 번호 13 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): CATACACCAAGAGTTTTATAAATAA[A/G]TTTATTTCAATATGAAGGTTAAATT. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=257594에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs167446 (예를 들어, 서열 번호 14 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): atatcatttacattagcaacctcta[A/G]aataaaatatttaggtattagccta. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=167446에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs309606 (예를 들어, 서열 번호 15 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): CTATTATTTTCAGAACATTGCTTAA[C/T]ATGTTGGTTGAGTCCGGCAGACAAA. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=309606에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs72675965 (예를 들어, 서열 번호 16 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): TTTATTGAAATACTTAAATTTACTA[C/T]TGTAAATACTTTTATACTTTTATAT. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=72675965에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs309602 (예를 들어, 서열 번호 17 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): gacctaggagctccccaagccaggg[C/T]tgtgacaccgtctttggggatctct. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=309602에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs309608 (예를 들어, 서열 번호 18 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): TCCATTTAAAATTATCACGCTTCTT[C/T]TTCTCTACTCGTCAACATCCAACAC. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=309608에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs309610 (예를 들어, 서열 번호 19 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): CAGAACCAAGAACTTTTCTGACCTC[C/T]TCCTGTTTCTTCCCCTAAGTGCCAG. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=309610에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs2575911 (예를 들어, 서열 번호 20 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): TCGTTCACAATTCTACCTTATGACA[A/G]GGTCAGAAACAGAACATAGTAGATG. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=2575911에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs309609 (예를 들어, 서열 번호 21 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): ATTATTATCTTCCATATTAAATACA[A/G]GTTTCCTTTGTTGGGGCTCAGAAAA. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=309609에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs170132 (예를 들어, 서열 번호 22 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): gaaaaatccatcactttcctatata[C/T]tagcaataaacatgtggaatttgaa. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=170132에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs386413735 (예를 들어, 서열 번호 23 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): GGCAACAAGAGTGAAACTTCATCTC[-/AA]AAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCTGAA. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=386413735에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs2642789 (예를 들어, 서열 번호 24 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): CACAGGTTGTGGTGAGCCGAGATCC[C/T]TCCATTGTACTCATTGCATTCCAGC. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=2642789에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs2642788 (예를 들어, 서열 번호 25 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): GCACAGGTTGTGGTGAGCCGAGATC[A/C]TTCCATTGTACTCATTGCATTCCAG. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=2642788에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs2575944 (예를 들어, 서열 번호 26 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): AAAACCAAACCAAAGACTGAGAAAT[G/T]ATTAGAAGCCACTGGAAGTTTTTTA. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=2575944에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs309614 (예를 들어, 서열 번호 27 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): ATTTATCCAAATGCCTTTCCATGGC[A/G]TTCACTGAGCAAATTCTGGATTTTT. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=309614에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
마커 rs309601 (예를 들어, 서열 번호 28 또는 이의 상보적인 서열로 표시됨): TTTCCATGTAGACAGAAGAATGAGG[A/T]GCTACCCTAGTGTGTCCCTTAATGA. SNP는 ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=309601에서 이용 가능한, NCBI에서 검색될 수 있다.
본 발명은 개별적인 바이오마커 및 바이오마커 세트를 포함한다. 본 발명은 또한 바이오마커와 높은 연관성이 있는 다른 바이오 마커, 예를 들어 SNP들을 포함하고, 그들은 환자의 엔자스타우린 반응을 예측하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, rs309605와 rs309604 모두는 임상 시험에서 또는 동반 진단 방법으로 유전자형 판별될 수 있으며, Denovo Genetic Marker 1 (DGM1)이라는 이름은 두 마커를 모두 포함 할 수 있다. 예를 들어, 대상체가 rs309605 및 rs309604 모두에 대해 AA 또는 AB로 유전자형 판별되면, 대상체는 DGM1 양성으로 분류된다. 따라서, DGM1-양성 대상체는 다음과 같은 유전자형을 갖는 것들을 포함할 수도 있다: (1) rs309605에서의 유전자형 AA와 rs309604에서의 AA; (2) rs309605에서의 유전자형 AB 및 rs309604에서의 AA; (3) rs309605에서의 유전자형 AA 및 rs309604에서의 AB; 및 (4) rs309605에서의 유전자형 AB 및 rs309604에서의 AB. DGM1-음성 대상체는 다음과 같은 유전자형을 갖는 것들을 포함할 수도 있다: (1) rs309605에서의 유전자형 BB와 rs309604에서의 AA; (2) rs309605에서의 유전자형 BB 및 rs309604에서의 AB; (3) rs309605에서의 유전자형 AA 및 rs309604에서의 BB; 및 (4) rs309605에서의 유전자형 AB 및 rs309604에서의 BB.
임상 시험에서 하나 이상의 마커를 사용하여 (예를 들어, DGM1의 경우 rs309605 및 rs309604 모두를 사용함), 염기 서열 분석 오류 및/또는 유전자형 판별 오류와 같은, 오류의 영향을 확인하고 최소화하는데에 도움이 될 수 있다. 그러나, 본 명세서에 개시된 동반 진단 방법을 위해 하나 이상의 마커를 사용하는 것이 필수적이지 않다. 본 명세서에 개시된 마커 중 어느 하나라도 이 방법에 충분하다. 예를 들어, 도 2 내지 4는 다른 SNP들과 독립적인 마커로서 rs309605를 사용하여 관찰된 결과를 나타낸다. 다른 SNP들과 독립적인 마커로서 rs309604를 사용하여 유사한 결과를 얻었다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, rs309605만이 동반 마커로서 사용되고, AA 또는 AB로 유전자형 판별된 대상체는 마커에 대해 양성이지만, BB로 유전자형 판별된 대상체는 마커에 대해 음성이다. 본 발명의 다른 구현예에서, rs309604만이 동반 마커로서 사용되고, AA 또는 AB로서 유전자형 판별된 대상체는 마커에 대해 양성이지만, BB로 유전자형 판별된 대상체는 마커에 대해 음성이다.
게다가, CEU 집단에서 rs309605와 연관 불균형에 있는 예시적인 SNP들이 표 1A에 제공된다. 연관 불균형은 다른 인종 그룹에 따라 다르며, 예를 들어 중국인의 rs309605와의 연관 불균형에 있는 SNP들이 표 1B에 나와있다. 잉글랜드 및 스코틀랜드의 영국 인구에서 rs309605와의 연관 불균형에 있는 SNP들이 표 1C에 제공되어 있다. 도쿄의 일본인 인구에서 rs309605와의 연관 불균형에 있는 SNP들이 표 1D에 제공되어 있다. 이탈리아의 토스카니 인구에서 rs309605와의 연관 불균형에 있는 SNP들이 표 1E에 제공되어 있다. 나이지리아의 이바단(Ibadan)에 있는 요루바 (Yoruba) 인구에서 rs309605와의 연관 불균형에 있는 SNP들이 표 1F에 제공되어 있다. 로스앤젤레스의 멕시코 조상 인구에서 rs309605와의 연관 불균형에 있는 SNP들이 표 1G에 제공되어 있다. 방글라데시의 벵골 인구에서 rs309605와 연관 불균형에 있는 SNP들이 표 1H에 제공되어 있다.
그러므로, 본 발명의 일 측면에서, 다른 SNP들은 상이한 인종 그룹의 환자에서 엔자스타우린 활성 및/또는 반응을 예측하는데 사용될 수도 있다. 추가적인 예측 SNP들은 표 1A 내지 1H 및 표 2에 나열된 마커와 연관된 유전자와 관련된 유전자에 상에 존재할 수도 있다. 연관 불균형에 있는 SNP들은 HapMap 및 1000 Genome Project와 같은 다양한 공공 데이터베이스에서 발견될 수도 있다. 유전자형, 서열, 및 게놈 매핑 데이터를 포함하는, 1000 Genome Project 자원은 World Wide Web 주소 1000genomes.org, 또는 NCBI 브라우저 주소 ncbi.nlm.nih.gov/variation/tools/1000genomes를 통해 이용 가능하다. HapMap 데이터는 ftp.ncbi.nlm.nih.gov/hapmap로부터 FTP를 통해 이용 가능하다.
본 발명의 일 구현예에서, rs309605와 상관 관계를 나타내는 마커가 동반 마커로서 사용된다. 본 발명의 특정 구현예에서, 마커와 rs309605 사이의 r2 값은 약 0.800 이상, 예를 들어 약 0.808 이상, 약 0.809 이상, 약 0.827 이상, 약 0.840 이상, 약 0.850 이상, 약 0.852 이상, 약 0.854 이상, 약 0.874 이상, 약 0.894 이상, 또는 이상 약 0.913 이상, 약 0.915 이상, 약 0.957 이상, 또는 약 0.978 이상이거나, r2 값은 약 1.000이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 마커와 rs309605 사이의 r2 값은 표 1A 내지 1H 중 임의의 표에 열거된 약 r2 값 이상이다.
본 발명의 일 구현예에서, rs309605와 연관 불균형에 있는 마커가 동반 마커로 사용된다. 본 발명의 특정 구현예에서, 마커의 결합 평형의 D' 값은 약 0.900 이상, 예를 들어 약 0.951 이상, 약 0.953 이상, 약 0.954 이상, 약 0.956 이상, 또는 약 0.973 이상이거나, 결합 평형의 D' 값은 약 1.000이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 마커의 결합 평형의 D' 값은 표 1A 내지 1H 중 임의의 표에 열거된 약 D' 값 이상이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 표 1A 내지 1H 중 임의의 하나에 나열된 마커 중 어느 하나가 동반 마커로서 사용되고, AA 또는 AB로 유전자형 판별된 대상체는 마커에 대하여 양성이지만, BB로 유전자형 판별된 대상체는 마커에 대하여 음성이다. 본 발명의 특정 구현예에서, rs5894240은 동반 마커로 사용되며, AA 또는 AB로 유전자형 판별된 대상체는 마커에 대하여 양성이지만, BB로 유전자형 판별된 대상체는 마커에 대하여 음성이다. 본 발명의 다른 구현예에서, rs1494748은 동반 마커로 사용되며, AA 또는 AB로 유전자형 판별된 대상체는 마커에 대하여 양성이지만, BB로 유전자형 판별된 대상체는 마커에 대하여 음성이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, rs7836309은 동반 마커로 사용되며, AA 또는 AB로 유전자형 판별된 대상체는 마커에 대하여 양성이지만, BB로 유전자형 판별된 대상체는 마커에 대하여 음성이다. rs309605와 표 1A 내지 1H에 나열된 것들로 구성되는 군에서 선택된, 마커들 중 임의의 두 개 이상은 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 일 실시예에서, 대상체가 모든 두 개 이상의 SNP들에 대하여 AA 또는 AB로 유전자형 판별된 경우에, 대상체는 양성으로 분류된다.
새롭게 발견된 바이오마커 및 이들과 연관 불균형에 있는 다른 것들은 약물 반응을 예측하고 치료에 의해, 이익을 받을 수 있는 사람들에게만 약물을 투여하거나, 이익이 되지 않을 사람들을 제외하는데에 도움을 줄 수 있는 동반 진단 검사에 사용될 수 있다.
다양한 집단에서 rs309605의 빈도 보고가 표 2에 나와있다. 집단은 개인의 그룹 (대개 큰 그룹)이다. 인간 집단 샘플은 예를 들어, 인종 (집단의 근원) 및 지리학으로 정의되는 집단으로부터 선택된 샘플들에 상응한다. 예를 들어, 집단 샘플은 아프리카인, 아프리카계-미국인, 백인, 아시아인, 아시아계-미국인, 중국인, 중국계-미국인과 같은 다른 인종 그룹에서 선택될 수도 있고, 또한 지리학에 따라 다를 수도 있다: 예를 들어 하와이의 중국계-미국인. 대안적으로, 인간 집단 샘플은 약물을 투여한 경우에 건강한 개체와 같은 대조군 집단과 비교하여 특정 방식으로 반응하는 질병에 걸린 집단 또는 개체와 같은 실험적인 집단으로부터 선택될 수 있다.
표 1A:
1000GENOMES에서
rs309605와
결합된
변이:제3상:CEU
표 1B:
1000GENOMES에서
rs309605와
결합된
변이:제3상:중국
, 베이징의 한족
표 1C:
1000GENOMES에서
rs309605와
결합된
변이:제3상:GBR
(영국 및 스코틀랜드의 영국인)
표 1D:
1000GENOMES에서
rs309605와
결합된
변이:제3상:JPT
표 1E:
1000GENOMES에서
rs309605와
결합된
변이:제3상:TSI
(이탈리아
토스
카니)
표 1F:
1000GENOMES에서
rs309605와
결합된
변이:제3상:YRI
(나이지리아, 이바단의
요루바족
)
표 1G:
1000GENOMES에서
rs309605와
결합된
변이:제3상:MXL
(로스앤젤레스의 멕시코 조상)
표 1H:
1000GENOMES에서
rs309605와
결합된
변이:제3상:BEB
(방글라데시의 벵골인)
표 2
표 3:
엔자스타우린으로
치료된 환자에서
착색뇨증
vs 비-
착색뇨증
, 전체 생존 (OS)에서 유전자형 AA+AB (rs309605)의 잠재적인 시너지 효과
SNP 컨소시엄(Consortium)에 의해 확인된 것과 같은, 단일 염기 다형성의 증가 및 유전자형 판별의 신규한 방법으로, DNA 변이와 질병 사이의 연관성 연구가 증가하게 될 것이다. 다른 연계 방법론의 한계 때문에, 연관 불균형 맵핑(mapping) 은 전체 게놈을 통해 복잡한 질병을 맵핑하기 위한 선택의 전략이 되었다.
본 발명의 일 측면에서, LD는 둘 이상의 유전자좌에서 대립유전자들 사이의 집단 연관성을 의미한다. 이는 집단 내의 대립유전자의 공분산 (co-segregation)의 측정이다. 연관 불균형 또는 대립유전자 연관성은 집단에서 임의의 특정 대립유전자 빈도에 대하여 우연히 예상 보다 더 자주 가까운 염색체의 위치에서 특정 대립유전자, 또는 유전적 마커와 특정 대립유전자 또는 유전적 마커의 바람직한 연관성이다. 예를 들어, 유전자좌 X가 동등하게 자주 발생하는, 대립유전자 a 및 b를 가지며, 결합된 유전자좌 Y가 동등하게 자주 발생하는, 대립유전자 c 및 d를 갖는다면, 조합 ac는 0.25의 빈도로 발생한다고 기대된다. ac가 더 자주 발생하면, 대립유전자 a와 c는 연관 불균형에 있다. 연관 불균형은 특정 대립유전자 조합의 자연적인 선택이 원인이거나 대립유전자가 너무 최근에 집단에 도입되어 연관 불균형을 갖는 평행에 도달했기 때문이다.
연관 불균형에 있는 마커는 질병 (또는 다른 표현형)에 대한 민감성을 검출하는데 특히 유용할 수 있다. 마커가 질병의 원인이 될 수도 있고 아닐 수도 있다. 예를 들어, 그 자체가 질병의 원인 요소는 아니지만, 표현형의 원인 요소인 유전자 (조절 서열 포함) (Y)와 연관 불균형에 있는 마커 (X)가 유전자 Y가 동정되지 않았거나 용이하게 검출될 수 없는 상황에서 질병에 대한 민감성을 나타내기 위하여 검출될 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, 용어 대립유전자 빈도는 시험된 집단의 대립유전자의 전체 수에 대하여 주어진 대립유전자를 갖는 개체의 수의 부분과 상응한다.
본 발명의 일부 구현예에 있어서, 연관 불균형 (LD)은 주어진 집단에서 각각의 대립유전자의 개별적인 발생 빈도로부터 예상되는 것보다 더 큰 빈도에서 두 개 이상의 다른 SNP 부위에서 대립유전자 (예를 들어, 대안적인 뉴클레오타이드)의 공동-유전(co-inheritance)을 의미한다. 독립적으로 유전되는 두 대립유전자의 동시-발생의 예상 빈도는 첫 번째 대립 유전자의 빈도에 두 번째 대립 유전자의 빈도를 곱한 값이다. 예상되는 빈도에서 동시-발생하는 대립유전자는 "연관 균형"이라고 한다. 대조적으로, LD는 둘 이상의 다른 SNP 부위에서 대립유전자 사이의 임의의 비-무작위의 유전적 연관성을 의미하며, 이는 일반적으로 염색체를 따라 두 유전자좌의 물리적인 근접성이 원인이다. 예를 들어, 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 출원 2008/0299125를 참조한다.
연관 불균형은 선택, 재조합 비율, 돌연변이 비율, 유전적 부동(genetic drift), 교배 시스템, 집단 구조 및 유전적 연관 등을 포함하는 많은 인자에 의해 영향을 받는다. 그 결과, 게놈에서 연관 불균형의 패턴은 그것을 조직하는 집단 유전적 과정의 강력한 신호이다. 그 이름에도 불구하고, 연관 불균형은 그들 사이에 임의의 유전적인 연관이 없고 대립유전자 빈도가 평형 (시간에 따라 변하지 않음)에 있는지 여부에 관계없이 독립적인 다른 유전자좌에서 대립유전자들 사이에 존재할 수도 있다. 유성 생식하는 집단에서 형성된 생식 세포 중에서, 대립유전자 A가 하나의 유전자좌에서 빈도 pA로 발생한다고 가정하면 (즉, pA는 그 유전자좌에서 A와 함께 생식 세포의 비율임), 다른 유전자좌 대립유전자 B에서는 빈도 pB로 발생한다. 유사하게, pAB는 A와 B 둘 다 동일한 생식 세포에서 함께 발생하는 빈도 (즉, pAB는 AB 일배체형의 빈도임)로 한다. 대립유전자 A와 B 사이의 연관성은 하나의 발생이 다른 하나의 발생에 영향을 미치지 않는 경우에, 완전한 무작위로 간주 될 수 있고, 이 경우 A와 B가 함께 발생하는 확률은 확률 pA × pB의 결과로 주어진다. 임의의 이유로 pAB가 pA × pB와 다를 때마다 두 대립유전자 사이의 연관 불균형이 존재한다.
A와 B 사이의 연관 불균형의 수준은 pA 및 pB 모두가 0 보다 큰 경우에, DAB = pAB - pA × pB로 정의되는 연관 불균형 DAB의 계수에 의해 정량화될 수 있다. 연관 불균형 DAB의 계수는 그 가능한 값의 범위가 그것이 의미하는 대립유전자의 빈도에 의존하기 때문에 항상 연관 불균형의 편리한 측정치는 아니다. DAB는 다음과 같이 D' 값을 계산하기 위하여, 관찰된 대립유전자 빈도와 예상 대립유전자 빈도 사이의 이론적인 최대 차이로 나누어 정규화될 수도 있다:
D' 값의 대안은 다음과 같이 표현되는 유전자좌의 쌍들 사이의 상관 계수이다:
본 발명의 일부 구현예에서, 두 개 이상의 SNP 부위가 주어진 염색체상에서 서로 물리적으로 가까운 근접성에 있는 경우에 LD가 발생할 수 있고, 따라서 이들 SNP 부위의 대립유전자는 여러 세대 동안 분리되지 않은 채로 남아있는 경향이 있는 결과로 하나의 SNP 부위에 있는 특정 뉴클레오타이드 (대립유전자)가 근처에 위치하는 다른 SNP 부위의 특정 뉴클레오타이드 (대립유전자)와 비-무작위로 연관되어 있음을 보여줄 것이다. 따라서, SNP 부위 중 하나를 유전자형 판별하면 LD에 있는 다른 SNP 부위를 유전자형 판별하는 것과 거의 동일한 정보를 얻을 수 있을 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 참고 문헌로 인용된 미국 특허 출원 2008/0299125를 참조한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 진단 및/또는 동반 진단 목적으로, 특정 SNP 부위가 진단 및/또는 동반 진단에 유용한 것으로 밝혀지면, 통상의 기술자는 이 SNP 부위와 LD에 있는 다른 SNP 부위들 또한 상태의 진단 및/또는 동반 진단에 유용하다는 것을 인식할 것이다. 둘 이상의 SNP 사이에서 다양한 정도의 LD가 발생할 수 있으며, 그 결과 일부 SNP는 다른 것보다 더 밀접하게 (즉, 강한 LD에서) 연관되어있다. 게다가, LD가 염색체를 따라 확장되는 물리적인 거리가 게놈의 다른 영역 사이에 다르므로, LD가 발생하는 데 필요한 두 개 이상의 SNP 부위 간의 물리적 분리 정도가 게놈의 다른 영역 사이에서 다를 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참고 문헌로 인용된 미국 특허 출원 2008/0299125를 참조한다.
LD의 분석 및/또는 알려진 유전자좌와 LD에 있는 유전자좌를 동정하는 방법은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 예를 들어, 미국 특허 2004/0072217에 개시된 바와 같이 공지되어있다. LD 분석 및/또는 모의 실험을 위한 소프트웨어의 예시로는 PLINK (zzz.bwh.harvard.edu/plink), LDHat (ldhat.sourceforge.net), Haploview (www.broadinstitute.org/haploview/haploview), LdCompare (예를 들어, Hao et al., LdCompare: rapid computation of single- and multiple-marker r2 and genetic coverage, Bioinformatics 2007, 23(2):252-4 참조), SNP and Variation Suite (goldenhelix.com/products/SNP_Variation/index.html), GOLD (csg.sph.umich.edu/abecasis/GOLD/index.html), TASSEL (www.maizegenetics.net/tassel), rAggr (raggr.usc.edu), SNeP (sourceforge.net/projects/ snepnetrends) 및 Haploid (haploid.nongnu.org)를 포함하며, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.
D.
바이오마커의
응용
본 명세서에 기재된 게놈 바이오마커로부터 생성된 정보는 GBM 및 DLBCL과 같은 암을 가진 개체에 대한 적절한 투여량 및/또는 치료 요법을 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 지식은, 투여량 또는 약물 선택에 적용될 때, 부작용 또는 치료 실패를 피할 수 있고, 따라서 엔자스타우린과 같은 치료용 조성물을 투여할 때 치료 효능을 향상시킨다.
본 명세서에 개시된 바이오마커 및 이들과 관련된 SNP들 또는 유전자들은 또한 GBM 및 DLBCL 이외의 다른 질병 또는 상태의 치료에 대한 환자의 반응을 예측하는데 사용될 수 있다. 이러한 질병에는 림프종, 폐암, 전립선암, 유방암, 암 예방이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
약물유전체학은 특정 치료 요법이 대상체의 유전자형에 따라 상이한 효과를 나타낼 수 있으므로 대상체의 유전자형에 따라 대상체에 대한 치료를 맞춤화하는 것을 포함한다. 예를 들어, 예후 검사의 결과에 기초하여, 임상의 또는 의사는 정보 또는 치료에 의해 이익을 얻을 수 있는 대상체에게 적절한 정보 및 예방적 또는 치료적 처리를 표적화 할 수도 있고 이익을 얻지 않을 (예를 들어, 처리가 치료적 효과가 없거나 및/또는 대상체가 부작용을 경험한다) 대상체에게 그러한 정도 및 처리를 지시하는 것을 피할 수도 있다. 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 약물유전체 바이오마커로부터 생성된 정보는 개체에 대한 적절한 투여량 및 치료 요법을 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 지식은, 투여량 또는 약물 선택에 적용될 때, 부작용 또는 치료 실패를 피할 수 있고, 따라서 치료용 조성물을 투여할 때 치료 효능을 향상시킨다. 본 발명의 일부 구현예에서, 약물유전체 바이오마커는 동반 진단 검사를 개발하는데 사용될 수도 있다.
그러므로, 본 발명의 추가적인 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 바이오마커를 사용하는 동반 진단 검사를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 일 구현예에서, 의사 또는 임상의는 약학 조성물을 대상체에게 투여할지 여부를 결정할 때, 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 바이오마커에서 수득된 지식을 적용하는 것을 고려할 수도 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 의사 또는 임상의는 환자에게 투여되는 치료의 투여량, 예를 들어 치료의 양, 치료의 빈도를 결정할 때 이러한 지식을 적용하는 것을 고려할 수도 있다.
본 발명은 치료에 대한 대상체의 반응성 평가를 평가 또는 보조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료에 대한 대상체의 반응성을 예측하거나 치료/반응성을 모니터링하는 방법을 제공한다. 본 발명은 치료에 대한 대상체럴 선택 및 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 방법은 대상체으로부터 수득된 샘플에서 하나 이상의 약물유전체 바이오마커를 평가하는 단계; 및 상기 하나 이상의 약물유전체 바이오마커의 유전자형에 기초한 치료에 대한 대상체의 반응성 평가를 예측, 평가 또는 보조하는 단계를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 반응성은 서포트 벡터 머신(support vector machine, SVM), 로지스틱 회귀(logistic regression), 또는 K- 최근접 이웃 분석(K-nearest neighbors analysis)과 같은 알고리즘을 사용하여 대상체를 분류함으로써 예측되거나 평가된다.
다음은 약물유전체학 구현예의 실시예이다. 특정 치료 요법은 예를 들어, 하나 또는 두 대립유전자에서 대상체의 유전자형에 따라 차별적인 효과를 나타낼 수 있다. 후보 치료제가 빈도가 높은 대립유전자와의 유의한 상호 작용 및 빈도가 낮은 대립유전자과의 비교적 약한 상호 작용 (예를 들어, 상호 작용의 크기의 차이 또는 보다 큰 차이)을 나타내는 경우, 이러한 치료제는 일반적으로 빈도가 낮은 대립유전자에 대하여 동형접합체로 유전자형 판별된 대상체에게 투여되지 않고, 때때로 빈도가 낮은 대립유전자에 대하여 동형접합체로 유전자형 판별된 대상체에게 투여되지 않는다. 예를 들어, 작용제의 치료 효과가 빈도가 높은 대립유전자 (예를 들어, 대립유전자 A)와 관련이 있고 빈도가 낮은 대립유전자 (예를 들어, 대립 유전자 B)와 연관되지 않은 경우, 또는 빈도가 높은 대립유전자와 빈도가 낮은 대립유전자 보다 강하게 연관되어 있는 경우, 이러한 치료제는 일반적으로 빈도가 높은 대립유전자에 대해 동형접합체 또는 이형접합체로 유전자형 판별된 (AA 또는 AB) 대상체에게 투여될 것이고, 빈도가 낮은 대립유전자 (BB)에 대하여 동형접합체로 유전자형 판별된 대상체에게는 투여되지 않을 것이다. 다른 실시예에서, 작용제의 치료 효과가 빈도가 높은 대립유전자 (예를 들어, 대립유전자 A)와 관련이 있고 빈도가 낮은 대립유전자 (예를 들어, 대립 유전자 B)와 연관되지 않은 경우, 또는 빈도가 높은 대립유전자와 빈도가 낮은 대립유전자 보다 강하게 연관되어 있는 경우, 이러한 치료제는 일반적으로 빈도가 높은 대립유전자에 대해 동형접합체로 유전자형 판별된 (AA) 대상체에게 투여될 것이고, 빈도가 낮은 대립유전자에 대하여 동형접합체 또는 이형접합체로 유전자형 판별된 (AA 또는 AB) 대상체에게는 투여되지 않을 것이다. 또 다른 실시예에서, 작용제의 치료 효과는 빈도가 높은 또는 빈도가 낮은 대립유전자의 존재 보다는 유전자형 (AA, AB 또는 BB)과 관련될 수 있다. 예를 들어, 치료 효과는 다양한 정도의 유전자형 AA, AB, 및 BB와 관련될 수도 있으며, 세 가지 상이한 유전자형의 대상체는 다양한 투여량 및/또는 다양한 기간 동안 작용제로 치료될 수도 있다.
또는 부작용 (독성과 같은)
다른 실시예에서, 빈도가 높은 대립유전자에 대하여 동형접합체인 대상체에게 투여된 경우에 빈도가 낮은 대립유전자에 대하여 동형접합체 또는 이형접합체인 대상체에게 투여되는 경우 보다 비교적 독성인 경우에 후보 치료제는 유의하지 않지만, 후보 치료제는 일반적으로 빈도가 낮은 대립유전자에 관하여 이형접합체 또는 동형접합체로 유전자형 판별된 대상체에게 투여된다.
본 명세서에 기재된 방법은 대사 장애, 심혈관 질병, 암, 등과 같은 상태를 예방, 완화 또는 치료하기 위한 약물유전체학 방법에 적용 가능하다. 예를 들어, 개체로부터 수득한 핵산 샘플은 본 명세서에 기재된 예후 검사를 받게될 수도 있다. 암과 같은, 상태, 장애 또는 질병의 증가된 위험과 관련된 하나 이상의 다형성 변이가 대상체에서 확인되는 경우, 그리로 나서 상태, 장애 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 정도 및/또는 상태, 장애 또는 질병에 대한 하나 이상의 치료 요법의 안전성 및/또는 효능에 관한 정보는 그 대상체에게 처방될 수도 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 치료 요법은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 평가된 치료 요법에 대한 반응의 가능성에 기초하여 그것으로부터 가장 이익을 얻게될 개체에게 구체적으로 처방 및/또는 투여된다. 따라서, 치료 요법에 반응할 가능성이 높은 환자를 확인한 후, 반응 가능성이 높은 것으로 확인된 개체에게 처방을 내리는 방법이 제공된다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예는 다음과 같은 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다: 대상체의 핵산 샘플에서 본 명세서에 제시된 뉴클레오타이드 서열에서 치료 요법에 대한 반응성과 관련된 약물유전체 바이오마커의 존재 또는 부재를 검출하는 단계, 및 치료 요법에 대한 반응성과 관련된 약물유전체 바이오마커의 존재가 뉴클레오타이드 서열에서 검출되는 경우 샘플이 유래 된 대상체에게 치료 요법을 처방하거나 투여하는 단계.
치료는 때때로 예방적 (예를 들어, 질병 상태가 발생하거나 진행할 가능성을 줄이기 위해 처방되거나 투여된다)이거나, 때때로 치료적이며, 때때로 질병 상태의 진행을 지연, 완화 또는 중지시킨다. 장애의 발생을 완화 또는 예방하기 위한 예방적 또는 치료적 처리로 공지된 임의의 것이 처방 및/또는 투여될 수도 있다.
약물유전체학 방법은 또한 약물에 대한 반응을 분석하고 예측하는데 사용될 수도 있다. 예를 들어, 약물유전체학 분석이 특정 약물을 사용한 치료에 대하여 개체가 긍정적으로 반응할 가능성을 나타내면, 약물이 개체에 투여될 수도 있다. 반대로, 분석 결과 특정 약물을 사용한 치료에 대하여 개체가 긍정적으로 반응할 가능성을 나타내면, 대체 치료 과정이 처방될 수도 있다. 치료 처리에 대한 반응은 다음의 집단으로 유전자형 판별된 임의의 대상체에서 배경 연구로 예측될 수 있다: 치료 요법에 호의적으로 반응하는 집단, 치료 요법에 유의하게 반응하지 않는 집단, 및 치료 요법에 대해 부정적으로 반응하는 집단 (예를 들어, 하나 이상의 부작용을 나타낸다). 이들 집단은 예시로서 제공되며 다른 집단 및 하위 집단이 분석될 수도 있다. 이러한 분석의 결과에 기초하여, 대상체는 그 또는 그녀가 치료 요법에 대하여 호의적응로 반응할 것인지, 치료 요법에 대하여 유의하게 반응하지 않을 것인지, 또는 치료 요법에 대하여 부정적으로 반응할 것인지 예측하기 위하여 유전자형 판별도니다.
분류/예측 알고리즘은 검증 및/또는 복제 데이터 세트를 사용하여 개발될 수도 있다. 유전자형 판별된 다형성 유전자좌 중 LD에 기초한 일부 누락 데이터를 대체할 수 있는 귀속 알고리즘(imputation algorithm)이 사용될 수도 있다. 본 발명의 SNP가 유전자형 판별에 사용되는 구현예에서, Hapmap과 같은 SNP 데이터베이스는 귀속 알고리즘에 사용될 수도 있다. 분류/예측 알고리즘의 개발을 위해, 검증 데이터 세트는 학습 데이터 세트로 사용될 수도 있다. 일단 분류/예측 알고리즘이 개발되면, 복제 데이터 세트는 알고리즘 테스트에 사용될 수도 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체의 샘플 및 공지된 분류를 갖는 기준 샘플에서 약물유전체 바이오마커의 유전자형에 기초하여 K-최근접 이웃 분석을 사용하여 반응성 또는 비-반응성 대상체로 대상체를 분류하는 단계를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, K-최근접 이웃 분석을 사용하여 대상체를 분류하는 것은 다음에 의해 수행된다: (1) 파라미터 K (즉, 가장 가까운 이웃의 수)를 결정하는 단계; (2) 분류될 새로운 샘플에서의 마커 유전자의 측정된 발현 수준과 각각의 기준 샘플에서의 상대적인 마커 유전자의 발현 수준 간의 차이를 계산하는 단계; (3) 새로운 샘플과 기준 샘플 사이의 절대 차이의 가중 평균(weighted average of the absolute differences, WARD)이 가장 작은 샘플을 선택함으로써 가장 가까운 기준 샘플을 결정하는 단계; 및 (4) K 최근접 기준 샘플들의 공지된 분류에 기초하여 새로운 샘플의 분류를 결정하는 단계. 가중치 및/또는 파라미터 K는 공지된 분류의 임상 시험 샘플과 교차-검증을 사용하여 결정된다. 예를 들어, 5배 (5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배와 같은)에서 N배 교차-검증은 가장 가중된 K-최근접 이웃 분류 오류를 최소화화기 위하여 사용될 수도 있고, 여기서, N은 샘플들의 크기이다. 본 발명의 일부 구현예에서, K는 4와 13 사이의 정수 (예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 및 13)이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 가장 가까운 기준 샘플 (가장 가까운 이웃)은 약물유전체 바이오마커의 각각에 대한 분류될 새로운 샘플의 발현 수준과 각각의 기준 샘플의 발현 수준 사이의 절대 차이가 가장 작은 가중 평균을 갖는 것들이다.
평가를 예측, 평가 또는 보조하는 비교 및/또는 계산은 문제가 되는 약물유전체 바이오마커에 대한 측정된 값 및/또는 기준 값의 유형에 적합한 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 비교 또는 계산 과정은 수동으로 수행되거나 자동으로 (예를 들어, 컴퓨터-기반 기계를 포함하는 기계예 의해) 수행될 수도 있다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명한 바와 같이, 복제 유전자형 판별은 약물유전체학 바이오마커로 얻을 수도 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 동반 진단 검사를 사용하여 치료에 대한 대상체의 반응성을 예상하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 검사는 임상 약물 시험에도 적용 가능하다. 본 발명의 일부 구현예에서, 약물유전체 바이오마커는 임상 시험에 대한 대상체 집단을 계층화하거나 선택하기 위해 사용될 수 있다. 약물유전체 바이오마커는, 본 발명의 일부 구현예에서, 치료에 대한 독성 반응을 나타낼 수 있는 개체를 반응을 나타내지 않을 개체로부터 계층화하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 약물유전체 바이오마커는 반응자일 사람들로부터 비-반응자들을 분리하기 위하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약물유전체 바이오마커는 약물유전체학-기반 설계 및 임상 시험 수행의 관리에서 사용될 수 있다.
치료제에 대한 반응 또는 치료제에 대한 부작용을 나타내는 하나 이상의 약물유전체 바이오마커가 확인될 수 있다. 그 후, 이러한 작용제의 임상 실험에서 잠재적인 참가자는 약물에 호의적으로 반응할 가능성이 가장 높은 사람들을 확인하고 부작용을 경험할 가능성이 있는 사람들을 제외하기 위하여 스크리닝될 수도 있다. 이러한 방식으로, 약물 치로의 효과가 연구에서 긍정적으로 반응할 가능성이 낮은 개체들을 제외한 결과로서 측정치의 낮춤이 없이 그리고 바람직하지 않은 안전 문제의 위험 없이 약물에 대하여 긍정적으로 반응할 개체에서 측정될 수도 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구현예는 다음의 단계를 포함하는, 치료 또는 약물의 임상 시험에 포함하기 위한 개체를 선택하는 방법이다: (a) 개체로부터 핵산 샘플을 수득하는 단계; (b) 치료 도는 약물에 대하여 긍정적인 반응과 관련된 다형성 변이의 아이덴티티(identity), 또는 핵산 샘플에서 치료 또는 약물에 대한 부정적인 반응과 관련된 적어도 하나의 당형성 변이를 결정하는 단계; 및 (c) 핵산 샘플이 치료 또는 약물에 대한 긍정적인 반응과 관련된 상기 다형성 변이를 함유하거나 핵산 샘플이 치료 또는 약물에 대한 부정적인 반응과 관련된 상기 다형성 변이를 함유하는 경우에 개체를 임상 시험에 포함하는 단계. 게다가, 치료 또는 약물의 임상 시험에서 포함하기 위하여 개체를 선택하기 위하여 본 명세서에 기재된 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 추가 제한을 갖는 방법, 또는 구체화된 단독으로 또는 임의의 조합으로 후속하는 방법을 포함한다. 단계 (c)는 선택적으로 핵산 샘플이 치료 또는 약물에 대한 긍정적인 반응과 관련된 다형성 변이를 함유하거나 핵산 샘플이 치료 또는 약물에 대한 부정적인 반응과 관련된 상기 이대립유전자성(biallelic) 마커가 없다면 개체에게 약물 또는 치료를 투여하는 단계를 포함한다.
E. 추가적인
바이오마커
또는 약물 표적
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 바이오마커에 근접한 다형성 변이를 동정하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 때때로 확인된 근접 다형성 변이는 공개적으로 개시된 다형성 변이이고, 예를 들어 때때로 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스에 공개된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 동정된 다형성 변이는 공개적으로 개시되지 않고, 핵산 샘플의 그룹에서 동정된 약물유전체 바이오마커를 둘러싼 영역의 염기 서열 분석을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 공지된 방법을 사용하여 발견된다. 따라서, 바이오마커에 근접한 다수의 다형성 변이는 이 방법을 사용하여 동정된다.
근접 다형성 변이는 종종 바이오마커를 둘러싼 영역에서 동정된다. 본 발명의 특정 구현예에서, 이 주변 영역은 바이오마커에 인접한 약 50 kb이고 (예를 들어, 첫 번째 다형성 변이의 약 50 kb 5' 및 첫 번째 다형성 변이의 약 50 kb 3'), 이 영역은 때때로 짧은 인접 서열, 예를 들어 바이오마커의 약 40 kb, 약 30 kb, 약 25 kb, 약 20 kb, 약 15 kb, 약 10 kb, 약 7 kb, 약 5 kb 또는 약 2 kb 5' 및 3'의 인접 서열로 구성된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 영역은 긴 인접 서열, 예를 들어 바이오마커의 약 75 kb, 약 150 kb, 약 300 kb, 약 600 kb, 약 1,200 kb, 약 2,000 kb, 약 4,000 kb, 약, 또는 약 10,000 kb 5' 및 3'의 인접 서열을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 다형성 변이는 반복적으로 동정된다. 예를 들어, 첫 번째 다형성 변이는 상기 기재된 방법을 이용하여 동정되고, 그 후에 첫 번째 다형성 변이에 인접한 또 다른 다형성 변이가 동정 (예를 들어, 공개 또는 발견)되고, 첫 번째 다형성 변이에 근접한 하나 이상의 다른 다형성 변이의 연관성의 존재 또는 부재가 결정된다.
본 명세서에 기재된 방법은 상태, 질병, 또는 장애와 관련된 유전자, 영역 또는 유전자좌를 추가로 특징화하기 위하여 사용될 수도 있는 추가적인 다형성 변이를 동정하거나 발견하는게 유용하다. 예를 들어, 추가적인 다형성 변이로부터 대립유전자형 판별 또는 유전자형 판별 데이터는 기능적 돌연변이 또는 연관 불균형 영역을 확인하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 바이오마커를 포함하는 영역 내에서 동정되거나 발견된 다형성 변이는 유전자형 판별되고, 이들 다형성 변이가 바이오마커와 연관 불균형에 있는지 여부가 결정될 수 있다. 바이오마커와 연관 불균형에있는 영역의 크기는 또한 이러한 유전자형 판별 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 따라서, 본 발명은 다형성 변이가 바이오마커와 연관 불균형에 있는지 여부를 결정하기 위한 방법을 제공하고, 이러한 정보는 본 명세서에 기재된 예후/진단 방법에 사용될 수 있다.
추가적으로, 바이오마커에 근접한 유전자가 동정되고, 그 기능이 분석될 수도 있다. 관련 표현형고 직접 또는 간접적으로 관련된 기능을 가진 유전자, 또는 동일한 세포상의 경로에서 다른 유전자는 관련 표현형을 갖는 추가적인 분석을 위하여 표적이 될 수도 있고, 새로운 바이오마커가 동정될 수도 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 바이오마커를 사용하여 새로운 치료제의 개발 및/또는 새로운 약물 표적을 동정화하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 바이오마커 및 이들과 관련된 SNP들 또는 유전자들은 효능, 부작용 또는 다른 종결점과 같은, 연구된 표현형의 근본적인 생물학적 경로 또는 메커니즘에 대한 통찰력을 얻을 수 있다.
F. 시약 및
키트
본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 키트, 칩, 장치, 또는 분석의 준비를 고려한다. 이러한 분석, 칩, 장치, 또는 키트는 rs309605 및 표 1A 내지 1H 및 표 2에 열거된 것들과 같은 SNP들의 유전적 신호를 검출하기 위한 다수의 프라이머 또는 프로브를 포함할 수도 있다. 이러한 방법은 대상체가 건강 관리 제공자의 도움 없이, 샘플 예를 들어, 구강 세포 또는 혈액을 수득하기 위해 사용할 수 있는 기구 및 설명서를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 개체가 엔자스타우린 치료와 같은, 치료 발명을 받아야 하는지 여부를 결정하기 위하여 사용될, 게놈 바이오마커의 측정으로부터 생성된 검사 결과를 점수로 변화할 컴퓨터 알고리즘의 개발을 고려한다.
상기 기재된 바이오마커에 기초한 진단 키트가 개발될 수도 있으며, 이들은 대응하는 약물에 대한 개체의 반응을 예측하는 데 사용될 수 있다. 이러한 검사 키트는 건강 관리 제공자의 도움없이, 대상체가 샘플 예를 들어, 구강 세포 또는 혈액을 수득하기 위해 사용할 수 있는 장치 및 설명서를 포함할 수 있다.
상기 기재되거나 제안된 응용에서의 사용을 위해, 키트 또는 제조 물품이 또한 본 발명에 의해 제공된다. 이러한 키트는 본 명세서에 기재된 바이오마커를 유전자형 판별하기 위한 특이적인 하나 이상의 시약을 포함할 수 있고, 본 명세서에 기재된 방법을 수행하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 임의의 특정 부분의 특이적 증폭을 가능하게 하는, 프라이머 또는 프라이머 쌍, 및 본 발명의 핵산 분자 또는 이의 임의의 부분에 선택적 또는 특이적으로 혼성화하는 프로브를 포함하는 조성물과 키트를 제공한다. 프로브는 예를 들어, 방사성 동위 원소, 형광 화합물, 생물 발광 화합물, 화학 발광 화합물, 금속 킬레이터 또는 효소와 같은 검출 가능한 마커로 표지될 수도 있다. 이러한 프로브 및 프라이머는 샘플에서 폴리뉴클레오타이드의 존재를 검출하고 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 단백질을 발현하는 세포를 검출하는 수단으로서 사용될 수 있다. 통상의 기술자에게 이해되는 바와 같이, 다수의 상이한 프라이머 및 프로브는 본 명세서에 제공되는 서열에 기초하여 제조될 수 있으며, 게놈 DNA의 존재 및/또는 수준을 증폭, 클로닝 및/또는 측정하는데 효과적으로 사용된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 키트는 폴리펩타이드의 존재를 검출하기 위한 시약을 포함할 수도 있다. 이러한 시약은 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 다른 결합 분자일 수도 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이러한 항체 또는 결합 분자는 다형성의 결과로서 폴리펩타이드에 대한 구조적 변이를 구별할 수도 있고, 따라서 유전자형 판별에 사용될 수도 있다. 항체 또는 결합 분자는 예를 들어, 방사성 동위 원소, 형광 화합물, 생물 발광 화합물, 화학 발광 화합물, 금속 킬레이터 또는 효소와 같은 검출 가능한 마커로 표지될 수도 있다. ELISA와 같은, 결합 분석을 수행하기 위한 다른 시약이 키트에 포함될 수도 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 키트는 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 10개 또는 그 이상의 바이오마커에서 유전자형 판별하기 위한 시약을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 키트는 증폭 된 핵산을 검출하기 위한 프로브를 포획하기 위한 표면 또는 기질 (마이크로 어레이와 같은)을 추가로 포함할 수도 있다.
키트는 바이알(vial), 튜브, 및 이와 유사한 것과 같은 하나 이상의 용기 수단을 철저한 밀폐 상태로 수용하도록 구획화된 운반 수단을 추가로 포함할 수 있고, 각각의 용기 수단은 방법에서 사용될 개별적인 요소 중 하나를 포함한다. 예를 들어, 용기 수단 중 하나는 검출 가능하게 표지되거나 표지될 수 있는 프로브를 포함할 수도 있다. 이러한 프로브는 바이오마커에 특이적인 폴리뉴클레오타이드일 수도 있다. 키트가 표적 핵산을 검출하기 위해 핵산 혼성화화를 이용하는 경우, 키트는 또한 표적 핵산 서열의 증폭을 위한 뉴클레오타이드(들)를 함유하는 용기 및/또는 효소, 형광, 또는 방사성 동위 원소 표지와 같은, 리포터 분자에 결합하는, 아비딘 또는 스트렙아비딘과 같은, 비오틴-결합 단백질과 같은 리포터 수단을 가질수 도 있다.
본 발명의 키트는 전형적으로 상기 기재된 용기 및 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및 사용 설명서 가있는 포장 삽입물을 포함하는, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 물질을 포함하는 하나 이상의 다른 용기를 포함할 것이다. 조성물이 특정 치료 또는 비-치료 용도에 사용되는 것을 나타내기 위한 표지가 용기 상에 존재할 수도 있으며, 또한 상기 기재한 바와 같이, 생체 내 또는 시험관 내 사용을 위한 지시를 나타낼 수도 있다.
키트는 조직 또는 세포 샘플을 준비하고 샘플로부터 핵산 (게놈 DNA와 같은)을 제조하기 위한 일련의 설명 및 물질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 키트에 사용될 수도 있는, 본 발명의 방법을 수행하는데 사용하기에 적합한 다양한 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 이러한 방법에 사용될 수 있는 어레이와 같은 표면을 제공한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 어레이는 본 발명의 약물유전체 바이오마커를 검출하는데 유용한 핵산 분자의 개별 또는 모음을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 어레이는 표적 핵산을 포함하는 샘플에 혼성화 될 수 있는 분리되어 위치된 개별적인 핵산 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산 올리고뉴클레오타이드 조합의 세트를 포함할 수도 있으며, 이러한 혼성화는 본 발명의 약물유전체 바이오마커의 유전자형을 나타낸다.
유리 슬라이드와 같은 고체 기질에 핵산을 부착하기 위한 기술은 여러 가지 기술이 본 발명이 속하는 기술 분야에서 널리 공지되어 있다. 하나의 방법은 아민 기, 아민 기의 유도체 또는 양전하를 갖는 다른 기와 같은, 고체 기질에 부착할 수 있는 부분을 함유하는 변형된 염기 또는 유사체를 합성된 핵산 분자에 혼입시키는 것이다. 이어서, 합성된 산물을 유리 슬라이드와 같은 고형 기질과 접촉시키고, 이는 증폭 산물 상에 존재하고 유리 슬라이드와 공유 결합적으로 부착될 반응기와 공유 결합을 형성할 알데하이드 또는 다른 반응기로 코팅된다. 아미노 프로필 실리카 표면 화학을 사용하는 것과 같은, 다른 방법들은 월드 와이드 웹 (cmt.corning.com 및 cmgm.stanford.edu/pbrown1)에 개시된 바와 같이, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지되어 있다.
후에 반응기로 변환될 수 있는 올리고뉴클레오타이드 기의 부착은 또한 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 방법을 사용하여 가능하다. 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오타이드에 대한 임의의 부착은 올리고뉴클레오타이드의 일부가 되어, 마이크로어레이의 고체 표면에 부착될 수 있다. 증폭된 핵산은 사용된 기술에 의해 요구 및/또는 허영되는 바와 같이, 고체 기질의 부착 이전에 또는 그 후에, 절편 내로의 절단 또는 검출 가능한 표지의 부착을 통하여와 같이, 추가로 변형될 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> DENOVO BIOPHARMA LLC
LUO, Wen
SUN, Hong
<120> COMPOSITIONS AND METHODS USING A PHARMACOGENOMICS MARKER
<130> CH-195412
<150> US 62/382,734
<151> 2016-09-01
<150> US 62/414,601
<151> 2016-10-28
<160> 28
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = a or g
<400> 1
tggggaatgt cattccatgt taggcntcat gttgaaacat attatttcat a 51
<210> 2
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = c or t
<400> 2
gaaggaacac tttccctaat gcccangaag gaacaaggat tctgatagct t 51
<210> 3
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = null or a
<400> 3
aaaagcaaaa aaaaaataaa aaaatnaaaa aaaaaaggca aagagacaga a 51
<210> 4
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = g or t
<400> 4
cacccgttaa aaaaaaaaaa aaatcngtca ctaattgttc cggttactat t 51
<210> 5
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = g or t
<400> 5
atagcaatag gcaacaaaca aactancaaa tatagtgtca agtaccaaaa g 51
<210> 6
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = c or t
<400> 6
cattctcatc atagtctgct tctcanttga ttcagtattg gatgaagatc a 51
<210> 7
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = c or t
<400> 7
gctctatttt ataaaagtct attaanttta actgaaatca aaataactac a 51
<210> 8
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = g or t
<400> 8
tgaatttcat ccaaagcctt ttctgnatct atttagataa taatgtggtt t 51
<210> 9
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = g or t
<400> 9
atccaaagcc ttttctggat ctattnagat aataatgtgg tttttgtctt t 51
<210> 10
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = a or c
<400> 10
ctacagacca agtgaacaac agaggnctgc tgaattcatt cattgcattt t 51
<210> 11
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = a or t
<400> 11
aacttggggc actctgcact actgcntgcc agcattttaa aaagtcatca g 51
<210> 12
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = a or g
<400> 12
catacaccaa gagttttata aataanttta tttcaatatg aaggttaaat t 51
<210> 13
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = a or t
<400> 13
ttaatcggaa tgctccctgc tcctcncttt attccctaga taaacgtaca c 51
<210> 14
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = a or g
<400> 14
atatcattta cattagcaac ctctanaata aaatatttag gtattagcct a 51
<210> 15
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = c or t
<400> 15
ctattatttt cagaacattg cttaanatgt tggttgagtc cggcagacaa a 51
<210> 16
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = c or t
<400> 16
tttattgaaa tacttaaatt tactantgta aatactttta tacttttata t 51
<210> 17
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = c or t
<400> 17
gacctaggag ctccccaagc cagggntgtg acaccgtctt tggggatctc t 51
<210> 18
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = c or t
<400> 18
tccatttaaa attatcacgc ttcttnttct ctactcgtca acatccaaca c 51
<210> 19
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = c or t
<400> 19
cagaaccaag aacttttctg acctcntcct gtttcttccc ctaagtgcca g 51
<210> 20
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = a or g
<400> 20
tcgttcacaa ttctacctta tgacanggtc agaaacagaa catagtagat g 51
<210> 21
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = a or g
<400> 21
attattatct tccatattaa atacangttt cctttgttgg ggctcagaaa a 51
<210> 22
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = c or t
<400> 22
gaaaaatcca tcactttcct atatantagc aataaacatg tggaatttga a 51
<210> 23
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = null or a
<400> 23
ggcaacaaga gtgaaacttc atctcnaaaa aaaaaaaaaa aaaaagctga a 51
<210> 24
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = c or t
<400> 24
cacaggttgt ggtgagccga gatccntcca ttgtactcat tgcattccag c 51
<210> 25
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = a or c
<400> 25
gcacaggttg tggtgagccg agatcnttcc attgtactca ttgcattcca g 51
<210> 26
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = g or t
<400> 26
aaaaccaaac caaagactga gaaatnatta gaagccactg gaagtttttt a 51
<210> 27
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = a or g
<400> 27
atttatccaa atgcctttcc atggcnttca ctgagcaaat tctggatttt t 51
<210> 28
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 26
<223> n = a or t
<400> 28
tttccatgta gacagaagaa tgaggngcta ccctagtgtg tcccttaatg a 51
Claims (84)
- rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)을 포함하는, 이로 구성되는, 또는 필수적으로 구성되는 분리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 SNP는 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, 또는 rs309601인 분리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제2항에 있어서, 상기 SNP는 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, 또는 rs309601인 분리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제3항에 있어서, 상기 SNP는 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, 또는 rs7836309인 분리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제4항에 있어서, 상기 SNP는 rs309605 또는 rs309604인 분리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항의 분리된 폴리뉴클레오타이드의 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상을 포함하는, 이로 구성되는, 또는 필수적으로 구성되는 분리된 폴리뉴클레오타이드의 패널(panel).
- 제6항에 있어서, 상기 SNP들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, 및 rs309601 중에서 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 모두를 포함하는 것인 패널.
- 제7항에 있어서, 상기 SNP들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, 및 rs309601 중에서 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 모두를 포함하는 것인 패널.
- 제8항에 있어서, 상기 SNP들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, 및 rs7836309 중에서 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 모두를 포함하는 것인 패널.
- 제9항에 있어서, 상기 SNP들은 rs309605 및/또는 rs309604을 포함하는 것인 패널.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항의 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 제6항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 패널에 있어서, 상기 분리된 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 28로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 필수적으로 구성되는 것인 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널.
- 제11항에 있어서, 상기 분리된 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 11, 15 내지 21, 및 28로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 필수적으로 구성되는 것인 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널.
- 제12항에 있어서, 상기 분리된 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 5로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 필수적으로 구성되는 것인 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널.
- 제13항에 있어서, 상기 분리된 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 2로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 필수적으로 구성되는 것인 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항의 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널을 포함하는 키트로서, 선택적으로 사용을 위한 설명서를 포함하는 키트.
- 기판과 상기 기판 상에 직접 또는 간접적으로 고정화된 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항의 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널을 포함하는 마이크로어레이.
- rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)을 검출하기 위한 시약.
- 제17항에 있어서, rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, 및 rs309601로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 SNP들을 검출하기 위한 것인 시약.
- 제18항에 있어서, rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, 및 rs309601로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 SNP들을 검출하기 위한 것인 시약.
- 제19항에 있어서, rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, 및 rs7836309로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 SNP들을 검출하기 위한 것인 시약.
- 제20항에 있어서, rs309605 및/또는 rs309604를 검출하기 위한 것인 시약.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 28로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하는 것인 시약.
- 제22항에 있어서, 상기 SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 11, 15 내지 21, 및 28로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하는 것인 시약.
- 제23항에 있어서, 상기 SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 5로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하는 것인 시약.
- 제24항에 있어서, 상기 SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 2로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하는 것인 시약.
- 제17항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 SNP 또는 SNP들을 분석하기 위한 하나 이상의 분자를 포함하는 것인 시약.
- 제26항에 있어서, 상기 하나 이상의 분자는 올리고뉴클레오타이드 및/또는 폴리펩타이드를 포함하는 것인 시약.
- 제27항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1 내지 28로 표시된 서열, 또는 이의 상보적인 서열을 포함하는 것인 시약.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 상기 SNP 또는 SNP들 유전자형 판별을 위한 하나 이상의 프라이머를 포함하는 것인 시약.
- 제17항 내지 제29항 중 어느 하나의 항의 시약을 포함하는 키트로서, 선택적으로 사용을 위한 설명서를 포함하는 것인 키트.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항의 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널과 제17항 내지 제29항 중 어느 하나의 항의 시약을 포함하는 키트로서, 선택적으로 사용을 위한 설명서를 포함하는 것인 키트.
- 제31항에 있어서, 상기 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, 및 rs309601로 구성되는 군에서 선택된 SNP를 포함하고, 상기 시약은 상기 SNP(들)을 검출할 수 있는 것인 키트.
- 제32항에 있어서, 상기 패널은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, 및/또는 rs7836309를 포함하고, 상기 시약은 상기 SNP들을 검출할 수 있는 것인 키트.
- 제33항에 있어서, 상기 패널은 rs309605 및/또는 rs309604를 포함하고, 상기 시약은 상기 SNP들을 검출할 수 있는 것인 키트.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 시약은 상기 SNP(들)을 검출할 수 있고, 상기 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널은 검출 분석을 위한 대조군으로 제공되는 것인 키트.
- 기판과 상기 기판 상에 직접 또는 간접적으로 고정화된 제17항 내지 제29항 중 어느 하나의 항의 시약을 포함하는 마이크로어레이.
- 기판과 상기 기판 상에 직접 또는 간접적으로 고정화된 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항의 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널 및 제17항 내지 제29항 중 어느 하나의 항의 시약을 포함하는 마이크로어레이.
- 제37항에 있어서, 상기 시약은 상기 SNP(들)을 검출할 수 있고 상기 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 패널은 검출 분석을 위한 대조군으로 제공되는 것인 마이크로어레이.
- 제15항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, 분리된 바이오마커 또는 분리된 바이오마커들의 패널의 평가를 위해 사용되며, 상기 바이오마커 또는 바이오마커들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 SNP를 포함하는 것인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 제39항에 있어서, 상기 분리된 바이오마커 또는 패널은 염기 서열 분석, 중합효소 연쇄 반응성 (PCR), 모세관 전기영동, 질량분석법, 단일-가닥 형태변환 다형성 (SSCP), 전기화학 분석, 변성 HPLC 및 겔 전기영동, 제한효소 절편 길이 다형성, 혼성화 분석, 단일-염기 연장 (SBE), 대립유전자 특이적 프라이머 연장 (ASPE), 제한효소 절단, 가닥 치환 증폭 (SDA), 전사 매개 증폭 (TMA), 리가아제 연쇄 반응성 (LCR), 핵산 염기 서열 기반 증폭 (NASBA), 프라이머 연장, 회전 환 증폭 (RCA), 자가 유지 염기서열 복제 (3SR), 고리-매개 등온 증폭 (LAMP), 혼성화, 핵산 염기 서열 분석, 및/또는 마이크로어레이에 의해 분석되고,
선택적으로 핵산 염기 서열 분석은 맥섬-길버트 염기 서열 분석, 연쇄 종료법, 샷건 염기 서열 분석, 브릿지 PCR, 단일-분자 실시간 염기 서열 분석, 이온 반도체 (아이온 토렌트 염기 서열 분석), 합성에 의한 염기 서열 분석, 라이게이션에 의한 염기 서열 분석 (SOLiD 염기 서열 분석), 연쇄 종료 (생어 염기 서열 분석), 대규모 병렬형 시그니쳐 염기 서열 분석 (MPSS), 폴로니 염기 서열 분석, 454 파이로시퀀싱, 일루미나 (Solexa) 염기 서열 분석, DNA 나노볼 염기 서열 분석, 헬리스콥 단일 분자 염기 서열 분석, 단일 분자 실시간 (SMRT) 염기 서열 분석, 나노 기공 DNA 염기 서열 분석, 터널링 전류 DNA 염기 서열 분석, 혼성화에 의한 염기 서열 분석, 질량분석법을 이용한 염기 서열 분석, 미세유체 생어 염기 서열 분석, 현미경-기반 기술, RNAP 염기 서열 분석, 및 시험관 내 바이러스 고-처리율 염기 서열 분석으로 구성되는 군에서 선택된 것인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이. - 제39항 또는 제40항에 있어서, 치료, 예를 들어 암 치료를 위한 동반 진단 검사를 수행하기 위하여 상기 분리된 바이오마커 또는 패널을 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함하는 것인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 제41항에 있어서, 상기 치료를 위한 동반 진단 검사는 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 SNP들을 포함하는 분리된 바이오마커의 패널을 사용하여 수행되는 것인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 제42항에 있어서, 상기 치료를 위한 동반 진단 검사는 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 SNP들을 포함하는 분리된 바이오마커의 패널을 사용하여 수행되는 것인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 제43항에 있어서, 상기 치료를 위한 동반 진단 검사는 rs309605, rs309604, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 SNP들을 포함하는 분리된 바이오마커의 패널을 사용하여 수행되는 것인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 제41항 내지 제44항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료는 암 치료인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 제45항에 있어서, 상기 암은 림프종, 백혈병, 뇌종양, 다발성 골수종, 췌장암, 간암, 위암, 유방암, 신장암, 폐암, 대장암, 결장암(colon cancer), 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 식도암, 또는 두경부암인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 제46항에 있어서, 상기 암은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 신경교종/교모세포종 (GBM), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 피부 T-세포 림프종, 또는 발덴스트룀 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)과 같은, 비-호즈킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma)인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 제41항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료는 필요로 하는 대상체에게 약학 유효량의 비스인돌릴말레이미드(bisindolylmaleimide) 또는 이의 유사체 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 것인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 제48항에 있어서, 상기 비스인돌릴말레이미드 또는 유사체 또는 유도체는 엔자스타우린(enzastaurin) 또는 이의 유사체 또는 유도체인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 제41항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료는 필요로 하는 대상체에게 약학 유효량의 단백질 키나아제 C (PKC) 억제제와 같은, 예를 들어 PKCβ 억제제인 단백질 키나아제 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 제50항에 있어서, 상기 단백질 키나아제 억제제는 엔자스타우린 또는 이의 유사체 또는 유도체인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 단백질 키나아제 억제제는 AKT, 포유류 라파마이신 표적(mammalian target of rapamycin, mTOR), p70S6K, 리보솜 단백질 S6, 4EBP1, cAMP 반응 요소-결합 단백질, 및/또는 GSK3β의 인산화를 억제하고, 및/또는
상기 단백질 키나아제 억제제는 혈관 신생 자극, 예를 들어 VEGF에 대한 내피 세포의 반응을 억제 또는 감소시키는 것인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이. - 제15항 내지 제52항 중 어느 하나의 항에 있어서, 비스인돌릴말레이미드 또는 이의 유사체 또는 유도체, 및/또는 단백질 키나아제 C (PKC) 억제제와 같은, 예를 들어 PKCβ 억제제인 단백질 키나아제 억제제를 추가로 포함하는 것인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 제53항에 있어서, 상기 비스인돌릴말레이미드 또는 유사체 또는 유도체 및/또는 상기 단백질 키나아제 억제제는 엔자스타우린 또는 이의 유사체 또는 유도체인 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
- 다음과 같은 단계를 포함하는, 동반 진단 방법:
a) 치료를 받고 있거나 치료를 고려하고 있는 대상체으로부터 생물학적 샘플을 수득하고, 선택적으로 상기 생물학적 샘플로부터 게놈 DNA를 분리하는 단계;
b) rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)에 대한 상기 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및/또는
c) 상기 치료에 대한 상기 대상체의 가능성 있는 반응성을 결정하기 위하여, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 분석 결과를 기초로 하는 컴퓨터 알고리즘을 이용하여, 점수와 같은, 아웃풋을 생성하는 단계. - 다음과 같은 단계를 포함하는, 치료 적격성에 대하여 대상체을 분류하는 방법:
a) 치료를 받고 있거나 치료를 고려하고 있는 대상체으로부터 생물학적 샘플을 수득하고, 선택적으로 상기 생물학적 샘플로부터 게놈 DNA를 분리하는 단계;
b) rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)에 대한 상기 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및/또는
c) 상기 치료 또는 지속적인 치료에 대하여 상기 대상체을 적격 또는 부적격으로 분류하기 위하여, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 분석 결과를 기초로 하는 컴퓨터 알고리즘을 이용하여, 점수와 같은, 아웃풋을 생성하는 단계. - 다음과 같은 단계를 포함하는, 치료를 위하여 대상체 또는 대상체의 집단을 스크리닝 하는 방법:
a) 치료를 받고 있거나 치료를 고려하고 있는 대상체 또는 대상체의 집단으로부터 생물학적 샘플을 수득하고, 선택적으로 상기 생물학적 샘플로부터 게놈 DNA를 분리하는 단계;
b) rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)에 대한 상기 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및/또는
c) 상기 대상체 또는 집단이 상기 치료 또는 지속적인 치료로부터 이익을 얻는지 여부를 결정하기 위하여, 및/또는 상기 대상체 또는 집단이 상기 치료 또는 지속적인 치료로부터 부작용을 경험할 가능성이 있는지 여부를 결정하기 위하여, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 분석 결과를 기초로 하는 컴퓨터 알고리즘을 이용하여, 점수와 같은, 아웃풋을 생성하는 단계. - 다음과 같은 단계를 포함하는, 치료 동안에 대상체을 모니터링하는 방법:
a) 치료를 받고 있거나 치료를 고려하고 있는 대상체 또는 대상체의 집단으로부터 생물학적 샘플을 수득하고, 선택적으로 상기 생물학적 샘플로부터 게놈 DNA를 분리하는 단계;
b) rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)에 대한 상기 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및/또는
c) 상기 대상체이 지속적인 치료를 받아야 하는지 여부를 결정하기 위하여, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 분석 결과를 기초로 하는 컴퓨터 알고리즘을 이용하여, 점수와 같은, 아웃풋을 생성하는 단계. - 제55항 내지 제58항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료 전, 치료 중, 및/또는 치료 후에 대상체의 착색뇨증(chromaturia) 상태의 정보를 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제59항에 있어서, 상기 대상체의 착색뇨증 상태의 정보는 상기 대상체의 의료 기록으로부터 수득되거나, 및/또는 상기 치료 동안의 자가-보고 및/또는 상기 대상체의 소변 샘플의 분석으로부터 수득되는 것인 방법.
- 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 SNP(들) 분석 아웃풋 및 상기 대상체의 착색뇨증 상태 정보는 모두 치료 의사-결정을 내리는데 참조되고, 선택적으로 상기 아웃풋 및 상기 정보는 시너지 효과를 생성하는 것인 방법.
- 제55항 내지 제61항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체에게 상기 치료를 받게 하는 단계 또는 상기 대상체에게 상기 치료를 지속하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제55항 내지 제61항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체에게 상기 치료를 추천하지 않는 단계 또는 상기 대상체에게 상기 치료를 중단하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제55항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SNP들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, 및 rs309601로 구성되는 군에서 선택된 것인 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 하나 이상의 SNP들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, 및 rs309601로 구성되는 군에서 선택된 것인 방법.
- 제65항에 있어서, 상기 하나 이상의 SNP들은 rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, 또는 rs7836309로 구성되는 군에서 선택된 것인 방법.
- 제66항에 있어서, 상기 하나 이상의 SNP들은 rs309605 및 rs309604로 구성되는 군에서 선택된 것인 방법.
- 제55항 내지 제67항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 28로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제68항에 있어서, 상기 SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 11, 15 내지 21, 및 28로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 5로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 SNP 또는 SNP들은 서열번호 1 내지 2로 표시된 서열, 이의 상보적인 서열, 또는 이와 연관 불균형에 있는 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제55항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 SNP 또는 SNP들은 염기 서열 분석, 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 모세관 전기영동, 질량분석법, 단일-가닥 형태변환 다형성 (SSCP), 전기화학 분석, 변성 HPLC 및 겔 전기영동, 제한효소 절편 길이 다형성, 혼성화 분석, 단일-염기 연장 (SBE), 대립유전자 특이적 프라이머 연장 (ASPE), 제한효소 절단, 가닥 치환 증폭 (SDA), 전사 매개 증폭 (TMA), 리가아제 연쇄 반응 (LCR), 핵산 염기 서열 기반 증폭 (NASBA), 프라이머 연장, 회전 환 증폭 (RCA), 자가 유지 염기서열 복제 (3SR), 고리-매개 등온 증폭 (LAMP), 혼성화, 핵산 염기 서열 분석, 및/또는 마이크로어레이에 의해 분석되고,
선택적으로 핵산 염기 서열 분석은 맥섬-길버트 염기 서열 분석, 연쇄 종료법, 샷건 염기 서열 분석, 브릿지 PCR, 단일-분자 실시간 염기 서열 분석, 이온 반도체, 아이온 토렌트 염기 서열 분석, 합성에 의한 염기 서열 분석, 라이게이션에 의한 염기 서열 분석 (SOLiD 염기 서열 분석), 연쇄 종료 (생어 염기 서열 분석), 대규모 병렬형 시그니쳐 염기 서열 분석 (MPSS), 폴로니 염기 서열 분석, 454 파이로시퀀싱, 일루미나 (Solexa) 염기 서열 분석, DNA 나노볼 염기 서열 분석, 헬리스콥 단일 분자 염기 서열 분석, 단일 분자 실시간 (SMRT) 염기 서열 분석, 나노 기공 DNA 염기 서열 분석, 터널링 전류 DNA 염기 서열 분석, 혼성화에 의한 염기 서열 분석, 질량분석법을 이용한 염기 서열 분석, 미세유체 생어 염기 서열 분석, 현미경-기반 기술, RNAP 염기 서열 분석, 및 시험관 내 바이러스 고-처리율 염기 서열 분석으로 구성되는 군에서 선택되는 것인 방법. - 제55항 내지 제72항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료는 암 치료인 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 암은 림프종, 백혈병, 뇌종양, 다발성 골수종, 췌장암, 간암, 위암, 유방암, 신장암, 폐암, 대장암, 결장암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 식도암, 또는 두경부암인 방법.
- 제74항에 있어서, 상기 암은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 신경교종/교모세포종 (GBM), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 피부 T-세포 림프종, 또는 발덴스트룀 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)과 같은, 비-호즈킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma)인 방법.
- 제55항 내지 제72항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료는 필요로 하는 대상체에게 약학 유효량의 비스인돌릴말레이미드 또는 이의 유사체 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 치료는 선택적으로 질병 또는 상태에 대한 표준 치료와 같은, 예를 들어 암 치료를 위한 리투시맵-사이클로포스파미드(rituximab-cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin), 빈크리스틴(vincristine), 및/또는 프리드니손(prednisone) (R-CHOP)인, 다른 요법을 추가로 포함하는 것인 방법. - 제76항에 있어서, 상기 비스인돌릴말레이미드 또는 유사체 또는 유도체는 엔자스타우린 또는 이의 유사체 또는 유도체인 방법.
- 제55항 내지 제77항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료는 필요로 하는 대상체에게 약학 유효량의 단백질 키나아제 C (PKC) 억제제와 같은, 예를 들어 PKCβ 억제제인 단백질 키나아제 억제제를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 치료는 선택적으로 질병 또는 상태에 대한 표준 치료와 같은, 다른 요법을 추가로 포함하는 것인 방법. - 제78항에 있어서, 상기 단백질 키나아제 억제제는 엔자스타우린 또는 이의 유사체 또는 유도체인 방법.
- 제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 단백질 키나아제 억제제는 AKT, 포유류 라파마이신 표적 (mTOR), p70S6K, 리보솜 단백질 S6, 4EBP1, cAMP 반응 요소-결합 단백질, 및/또는 GSK3β의 인산화를 억제하고, 및/또는
상기 단백질 키나아제 억제제는 혈관 신생 자극, 예를 들어 VEGF에 대한 내피 세포의 반응을 억제 또는 감소시키는 것인 방법. - rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)을 사용하여 새로운 바이오마커를 동정하는 방법.
- 제81항에 있어서, 상기 새로운 바이오마커는 DNA, RNA, 폴리펩타이드, siRNA 또는 다른 형태의 바이오마커인 방법.
- rs309605, rs309604, rs5894240, rs1494748, rs7836309, rs309607, rs2132025, rs11990158, rs6469570, rs309603, rs923967, rs1494751, rs2575943, rs167446, rs309606, rs72675965, rs309602, rs309608, rs309610, rs2575911, rs309609, rs170132, rs386413735, rs2642789, rs2642788, rs2575944, rs309614, rs309601, 이의 상보적인 SNP 및 이와 연관 불균형에 있는 SNP로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성들 (SNPs)을 사용하여 약물 표적을 동정하는 방법.
- 제83항에 있어서, 상기 약물 표적은 상기 하나 이상의 SNP들과 관련된 생물학적 경로를 기초로 하여 동정되는 것인 방법.
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