JP2019526619A - リポソームの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)周囲温度で水性媒体中において1以上の脂質を組み合わせること、
(b)水性媒体中において脂質を分散させること、および
(c)もたらされた混合物に1以上の糖類を添加し、それによって、リポソームの溶液を浪費させること、
を含む。
本明細書に使用されるように、および特定されなければ、「脂質」は、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪族アルコールまたはリン脂質であると理解される。脂質はまた、コレステロールを含むがこれに限定されないステロール;スフィンゴミエリンを含むがこれに限定されないスフィンゴ脂質;がんグリオシド、グロボシドおよびセレブロシドを含むが、これらに限定されないスフィンゴ糖脂質;およびステアリル、オレイルおよびリノレイルアミンを含むが、それらに限定されない界面活性剤アミンを包含するように読み得る。
図1Bは、リポソームカプセル化トラスツズマブ(HERCEPTIN)抗体のサイズ排除HPLCの溶出プロファイルを示す。
図1Cは、リポソームカプセル化アダリムバブ(HUMIRA)抗体のサイズ排除HPLCの溶出プロファイルを示す。
本明細書に提供されるのは、リポソームの調製方法であって、該方法は、以下を含む:
(a)周囲温度で水性媒体中において1以上の脂質を組み合わせること、
(b)水性媒体中において脂質を分散させること、および
(c)もたらされた混合物に1以上の糖類を添加し、それによって、リポソームの懸濁液を生成すること。
ある態様において、得られたリポソームは約1μm未満の直径である。
一態様において、得られたリポソームは、約500nm未満の直径である。
一態様において、得られたリポソームは、約100nm未満の直径である。
一態様において、L−a−ホスファチジルコリンは、本明細書に提供される方法に使用される。
(a)周囲温度で水性媒体中においてオレイン酸ナトリウムとホスファチジルコリンを組み合わせること、
(b)水性媒体中においてオレイン酸ナトリウムとL−a−ホスファチジルコリンを分散させること、および
(c)もたらされた混合物に1以上の糖類を添加し、それによって、リポソームの懸濁液を形成すること。
別の態様において、活性剤は非疎水性化合物である。
一態様において、活性剤は、ペプチド、たんぱく質、核酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド、炭化水素、またはそれらの類似物などの水溶性膜不透過性薬剤である。
別の態様において、もたられた溶液は10重量%のトレハロースを含有する。
別の態様において、活性剤は、ラパコンまたは薬学的に許容し得る塩、水和物、包接化合物、またはそれらのプロドラッグである。
別の態様において、活性剤は、シクロスポリンまたは薬学的に許容し得る塩、水和物、包接化合物、またはそれらのプロドラッグである。
別の態様において、活性剤は、トランスフェリンおよびラパコンまたは薬学的に許容し得る塩、水和物、包接化合物、またはそれらのプロドラッグである。
一態様において、糖類はトレハロースである。
一態様において、リポソーム調製物は、1つまたは複数の疾患または障害を患っている患者への非経口投与に適している。
一態様において、患者はヒトである。
以下を含む方法によって調製されたリポソーム組成物もまた本明細書に提供される:
(a)周囲温度で水性媒体中において1以上の脂質を組み合わせること、
(b)水性媒体中において脂質を分散させること、 および
(c)得られた混合物に1つ以上の糖類を添加し、それによってリポソームの溶液を形成すること。
(a)周囲温度で水性媒体中において1以上の脂質を組み合わせること、
(b)水性媒体中において脂質を分散させること、
(c)得られた混合物に1つ以上の糖類を添加し、それによってリポソームの溶液を形成すること、および
(d)活性剤をリポソームの溶液に添加すること。
一態様において、活性剤は固体として添加される。
一態様において、活性剤は有機溶媒中に添加される。
一態様において、有機溶媒中の活性剤は、1以上の脂肪酸塩、脂肪酸およびリン脂質をさらに含む。
SARSコロナウイルス、アストロウイルス、ノロウイルス、ロタウイルス、およびアデノウイルス。
6gのL−a−ホスファチジルコリン(Soy)を、マグネチックスターラーを用いて200rpmで10分間、周囲温度で100mLの水中に分散させた。分散したリポソーム(多層)を15,000psiでミクロ流体ホモジナイザー(Microfluidic homogenizer)に通した。3サイクルの通過により、直径100nm未満のリポソームが得られた。次いでトレハロースをリポソームに最終濃度10%(w/w)まで添加した。得られた安定な等張性リポソームを液体として使用するかまたは凍結乾燥した。
200mgのラパコンおよび6gのL−a−ホスファチジルコリン(Soy)を周囲温度でマグネチックスターラーを使用して200rpmで10分間、100mlの水中に分散させた。分散したリポソーム(多層)を15,000psiでミクロ流体ホモジナイザーに通した。3サイクルの通過により、直径100nm未満の2mg/mLラパコンでカプセル化されたリポソームが得られた。次いでトレハロースをリポソームに最終濃度10%(w/w)まで添加した。得られたラパコンでカプセル化された安定な等張性リポソームを液体として使用するかまたは凍結乾燥した。
5mLのMygliol中の500mgのシクロスポリンおよび6gのL−a−ホスファチジルコリン(Soy)を、周囲温度で10分間、200rpmでマグネチックスターラーを使用して100mLの水中に分散させた。分散したリポソーム(多層)をミクロ流体ホモジナイザーに15,000psiで通過させた。3サイクルの通過により、直径100nm未満の5mg/mLシクロスポリンでカプセル化されたリポソームが得られた。次いでトレハロースをリポソームに最終濃度10%(w/w)まで添加した。シクロスポリンでカプセル化およびミクロ乳化された、得られた安定な等張性リポソーム処方物は、液体として使用するかまたは凍結乾燥した。
200mgのトランスフェリンおよび6gのL−a−ホスファチジルコリン(Soy)を、周囲温度でマグネチックスターラーを用いて200rpmで10分間、100mLの水中に分散させた。分散したリポソーム(多層)を15,000psiでミクロ流体ホモジナイザーに通した。3サイクルの通過により、直径100nm未満の5mg/mLのトランスフェリンでカプセル化されたリポソームが得られた。次いでトレハロースをリポソームに最終濃度10%(w/w)まで添加した。得られたトランスフェリンでカプセル化された安定な等張性リポソーム処方物は、液体として使用されるかまたは凍結乾燥された。
6mgのオレイン酸ナトリウム、10gのトレハロースおよび6gのL−a−ホスファチジルコリン(Soy)を、周囲温度でマグネチックスターラーを用いて200rpmで10分間、100mLの水中に分散させた。分散したリポソーム(多層)をミクロ流体ホモジナイザーに15,000psiで10回通過させた。アセトンに溶解した100μLのコルヒチンを1mLの予め製造したリポソームに添加し、凍結乾燥した。薬物でカプセル化された、得られた安定な等張性の凍結乾燥されたリポソームは、凍結乾燥後に有機溶媒を本質的に含まない。凍結乾燥後、産物は1mg/mL、2mg/mL、3mg/mLまたは4mg/mLの水溶液(例えば注射用水)として再構成することができる。
抗体を含む多くの治療用タンパク質は、疎水性部分を有する。一態様において、抗体は、丁度他の疎水性タンパク質または疎水性薬物と同様に、抗体を予め形成されたリポソームに添加することによってリポソームによってカプセル化することができる。驚くべきことに、リポソーム膜は、リポソームの二重層のアルキル鎖部分に抗体の疎水性部分をカプセル化できることが見出された。これは、抗体を含むタンパク質が、チオール−マレイミド反応またはペプチド反応を介するなどの化学修飾によって脂質に共役される従来の方法とは対照的である。本発明では、治療用タンパク質の化学修飾は不要であり、タンパク質はその天然の構造を維持している。
Claims (17)
- 複数のリポソームの疎水性膜領域と非共有結合的に会合された複数の抗体分子を含む、リポソームカプセル化抗体組成物。
- 共有結合的に共役された抗体分子を持たない、請求項1に記載のリポソームカプセル化抗体組成物。
- 脂質と抗体のモル比が約50以下である、請求項1に記載のリポソームカプセル化抗体組成物。
- 前記複数のリポソームが水性媒体中に懸濁されている、請求項1に記載のリポソームカプセル化抗体組成物。
- 前記水性媒体中の抗体の濃度が、少なくとも約5mg/mlである、請求項1に記載のリポソームカプセル化抗体組成物。
- 凍結乾燥された、請求項1に記載のリポソームカプセル化抗体組成物。
- 前記複数のリポソームが大豆ホスファチジルコリンを含む、請求項1に記載のリポソームカプセル化抗体組成物。
- 前記組成物がトレハロースを含む、請求項1に記載のリポソームカプセル化抗体組成物。
- 前記複数のリポソームの疎水性膜領域に結合していない抗体分子を本質的に持たない、請求項1に記載のリポソームカプセル化抗体組成物。
- 前記抗体が、トラスツズマブまたはアダリムバブである、請求項1に記載のリポソームカプセル化抗体組成物。
- (a)凍結乾燥または可溶化された抗体、およびリポソームの水性懸濁液を提供することと、
(b)前記抗体をリポソームの水性懸濁液と接触させ、それによって、前記抗体がリポソームの疎水性膜領域と会合するようになること、
を含むリポソームカプセル化抗体組成物を調製する方法。 - (c)リポソーム結合抗体から非結合抗体を分離すること、
をさらに含む、請求項11に記載の方法。 - (d)前記リポソームカプセル化抗体組成物を凍結乾燥すること、
をさらに含む、請求項12に記載の方法。 - ステップ(b)が、さらに均一化、せん断機の使用、ミクロ流動化操作、または前記抗体の添加後の濾過をせずに行われる、請求項11に記載の方法。
- 前記抗体の少なくとも60%が、カプセル化される、請求項11に記載の方法。
- 前記リポソームが大豆ホスファチジルコリンを含み、前記抗体が、トラスツズマブまたはアダリムバブである、請求項11に記載の方法。
- 前記抗体が洗浄剤または有機溶媒に暴露されず、前記抗体が、浸透圧またはpH勾配を用いて、またはリポソームの水性懸濁液の凍結融解を使用して、リポソームに充填されない、請求項11に記載の方法。
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