JP2019524768A - 転移性がんの処置および転移性疾患のためのモデルシステム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年8月2日に出願された米国仮出願番号第62/370,108号に基づく優先権を主張しており、その内容は、本明細書中にそれらの全体が参考として本明細書によって援用される。
この発明は、National Institutes of Healthにより授与された認可番号5 U54 CA163167−03による政府支援でなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、対象において、がんの転移拡散を阻害し、および/または既存の転移性疾患の進行を阻害するための方法および組成物に関する。特定の実施形態において、それは、例えば化学療法後残存疾患に存在するような、成長が遅い転移性がん幹様細胞(「MetCSC」)を標的とするレジメンを使用して、L1CAMインヒビターで対象を処置するステップを含む方法を提供する。それはさらに、がんの転移性進行を研究するために、および有用な治療剤を同定するために使用され得る、L1CAMを発現するMetCSCを含む転移性疾患のモデルを提供する。
がん治療学における最近の進歩にも関わらず、転移は、依然としてがん死亡の主な原因である。転移性疾患についての化学療法および標的療法は、腫瘍応答を誘導し得るが、ほとんど常に、その後に、抵抗および致死性再発が起こる。治療後も存続し、かつ再成長を駆動する残存疾患は、特に自己再生の能力があり、かつゆっくりした細胞周期で、腫瘍を再惹起し、治療抵抗性である、転移性がん幹様細胞(MetCSC)を含有することが提案されている(Oskarssonら、2014年;Hanahanら、2011年;Malladiら、2016年)。MetCSCを標的とすることによって、アジュバント設定において、転移性がんおよび微小転移性残存疾患を処置するための重要なアプローチが得られる可能性がある。
本発明は、転移性疾患を防止および処置する方法、それに有用な、治療剤を同定するためのアッセイ系、および組成物に関する。
4.図面の簡単な説明
説明を明快にするために、かつ限定することなく、本発明の詳細な説明は、以下のサブセクションへ分けられる:
(i)処置の方法;
(ii)アッセイ系;および
(iii)キット。
様々な非限定的実施形態において、本発明は、原発性がんについての処置を受けたことがあり、または受けている最中である対象において、原発性がんの転移拡散のリスクを低減させる方法であって、治療量のL1CAMインヒビターを対象に投与するステップを含む、方法を提供する。ある特定の非限定的実施形態において、L1CAMインヒビターは、原発性がんの化学療法、標的療法、および/または免疫療法の1回または複数回のサイクルが完了した後で投与される。ある特定の非限定的実施形態において、L1CAMインヒビターは、原発性がんの放射線療法レジメンが完了した後に投与される。ある特定の非限定的実施形態において、L1CAMインヒビターは、原発性がんまたは転移がんの本質的に完全な(周辺部分においてがんがない)外科的切除が完了した後に投与される。ある特定の非限定的実施形態において、L1CAMインヒビターは、原発性がんの処置のサイクルまたは外科的切除後の一時期、維持レジメンにおいて投与される(例えば、一定の間隔で(例えば、少なくとも週に1回、少なくとも月に1回、少なくとも2カ月に1回、少なくとも3カ月に1回、少なくとも6カ月に1回)投与される)。維持治療のための期間は、少なくとも約3カ月間、または少なくとも約6カ月間、または少なくとも約1年間、または少なくとも約2年間であり得る。ある特定の非限定的実施形態において、L1CAMインヒビターは、対象が原発性がんの寛解に達した後に投与される。ある特定の非限定的実施形態において、L1CAMインヒビターは、原発性がんの寛解に達した後の一時期、維持レジメンにおいて投与される(例えば、一定の間隔で(例えば、少なくとも週に1回、少なくとも月に1回、少なくとも2カ月に1回、少なくとも3カ月に1回、少なくとも6カ月に1回)投与される)。維持治療のための期間は、少なくとも約3カ月間、または少なくとも約6カ月間、または少なくとも約1年間、または少なくとも約2年間であり得る。
ヘアピン配列5’−CCGGACGGGCAACAACAGCAACTTTCTCGAGAAAGTTGCTGTTGTTGCCCGTTTTTTG(配列番号1)および標的配列ACGGGCAACAACAGCAACTTT(配列番号2);または
ヘアピン配列5’−CCGGCCACTTGTTTAAGGAGAGGATCTCGAGATCCTCTCCTTAAACAAGTGGTTTTTG(配列番号3)および標的配列CCACTTGTTTAAGGAGAGGAT(配列番号4);または
ヘアピン配列5’−CCGGGCCAATGCCTACATCTACGTTCTCGAGAACGTAGATGTAGGCATTGGCTTTTTG(配列番号5)および標的配列GCCAATGCCTACATCTACGTT(配列番号6)
を有する、RNAi TRCN0000063916(The RNAi Consortium、Public TRC Portal)である。
様々な実施形態において、本発明は、転移性疾患のモデルを作製し、治療剤を同定するためのアッセイ系としてそのようなモデルを使用するための、アッセイ系およびそのコンポーネントに関する。
(i)L1CAMを発現するがん細胞を含むオルガノイド培養物を提供するステップ;
(ii)前記オルガノイド培養物を試験物質と接触させるステップ;
(iii)L1CAM発現のレベルが、試験物質と接触していない対照オルガノイド培養物と比べて、試験物質接触培養物において減少しているかどうかを決定するステップ
を含み、試験物質との接触に応答するL1CAMの発現、相互作用、および/またはシグナル伝達のレベルの減少は、試験物質が転移を阻害することを指し示す、方法を提供する。
ある特定の非限定的実施形態において、本発明は、がんを有する対象が、がんの転移拡散のリスクが増加しているかどうかを決定するためのキットであって、がんの細胞がL1CAMを発現するかどうかを決定するための手段、および任意選択で、L1CAMのがん細胞上での発現が、対象がL1CAMインヒビター治療から恩恵を受け得ることを示すということを知らせる指導書を含む、キットを提供する。
転移は、原発性腫瘍細胞が、まず、上皮−間葉転換を受け、その原発性腫瘍から逃避しなければならないという点で、高度に非効率的な過程である。血流で広がった後、腫瘍細胞の大部分は死滅し、敵対する異質器官において生存する能力があるほんの一部分だけが残る。これらの残存する少数の腫瘍細胞が、数カ月間または数年間、休眠状態にあり、その後、条件が揃ったとき、増殖し始め、腫瘍成長を再惹起し得る。このいわゆるマクロ転移成長が惹起された時点では、大量の腫瘍細胞を化学療法、放射線療法、標的療法、および/または免疫療法で殺滅することは通常、まだ可能であり、測定可能な疾患がない時点までさえ、可能である場合もあるが、真の治癒が可能であることはめったにない。
転移性疾患についてのモデルを開発するために実験を実施した。特に、患者由来の細胞を使用して、Hans Cleversにより開発された技術の改変(オルガノイドがマトリゲルにおいて3次元に成長し、Wntが富化された幹細胞培地が培養に使用される)を使用し、培養中のオルガノイドを作製した(図10)。例えば、転移性腫瘍を、患者から採取し、単一細胞へ解離させ、その後、細胞のL1CAM+、EpCAM+画分を、蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)により収集し、オルガノイド培養物を確立するために使用した(図11)。注目すべきことには、EphB2中位;L1CAM+の細胞は、MetCSCの新規なサブセットを構成することが見出された(図12)。結腸直腸がんを有する対象から収集された場合、L1CAM高画分は、L1CAM低細胞と比べて、定着した結腸直腸がん幹細胞マーカーCD133、CD44、およびEphB2の細胞表面発現の増加を示すことが見出された(図13)。マーカーL1CAM、EphB22、CD133、およびCD44についてのFACS分析の結果は、図14および15に示されている。
カルボプラチンおよびメトトレキセートに抵抗性であるKras変異体肺がん細胞に、ドキシサイクリン誘導性プロモーターに作動可能に連結したshCONTROLまたはshL1CAMをトランスフェクションした。その後、shCONTROLまたはshL1CAM含有細胞を、胸腺欠損マウスへ心臓内に注射した(0日目)。14日目に、ドキシサイクリン、およびv=カルボプラチンまたはメトトレキセートでの処理を開始し、35日目に腫瘍を評価した。図24に示されているように、L1CAMインヒビターを発現するがん細胞は、対照細胞より、カルボプラチンまたはメトトレキセートに対して感受性がより高かった。これは、L1CAM阻害が、化学抵抗性細胞を、化学療法に対してより感受性にし得ることを指し示している。
L1CAMが、オルガノイド成長または再生に機能的に必要とされるかどうかを調べるために、本発明者らは、転移由来オルガノイドにおいてL1CAMのCRISPR−Cas9媒介性ノックアウトを実施した(図21参照)。L1CAMノックアウトは、オルガノイド由来単一細胞の新しいオルガノイドを再生する能力を有意に阻害した(図28A〜D)。同様に、L1CAMのドキシサイクリン誘導性ノックダウンは、オルガノイド再生を阻害した(図28E〜G)。注目すべきことには、14日間の培養後のドキシサイクリンの中止は、オルガノイド再成長を可能にせず、L1CAM欠損転移性CRC前駆体は、オルガノイド再成長を駆動するためだけでなく、上皮構造から脱離したときに生存するためにもL1CAMを必要とすることを示唆している(図28H〜I)。これと一致することには、L1CAM欠損細胞は、解離後の第1週目において、カスパーゼ活性の増加を呈した(図28J)。したがって、L1CAM欠損細胞は、脱離誘導性カスパーゼ媒介性細胞死、別名アノイキスを実証する。L1CAMノックダウンは、多能性、ISC、wnt応答、または分化に関連した遺伝子の発現を変化させなかった。in vivoでは、L1CAMノックダウンは、NSGマウスにおいて皮下腫瘍成長を抑止した(図28K〜L)。要するに、L1CAMは、MetSCの表現型前駆細胞アイデンティティを駆動しないが、腫瘍伝播および転移の成功のための重大な必要要件である、上皮脱離の際におけるそれらの生存および再成長に必要とされる。
L1CAMは、形質転換上皮細胞による組織構築の生存、再成長、および回復に必要とされるため、本発明者らは、上皮完全性が破壊されたとき、非形質転換上皮においてそれがまた必要とされるかどうかについて興味をもった。ヒトにおいて見られるように、正常なマウス結腸上皮は、L1CAMの有意な量を発現しなかった(図29A)。しかしながら、オルガノイドとして成長した場合、非形質転換結腸上皮細胞は、L1CAM発現を誘導した(図29A)。がんオルガノイドに関して見られるように、正常なマウス結腸オルガノイドは、オルガノイド解離直後に、L1CAMを劇的に上方制御し、全体のオルガノイドL1CAMは、オルガノイドがより大きく成長するにつれて、経時的に減少した(図29B)。L1CAMが、in vivoで上皮傷害中に誘導されるかどうかを試験するために、本発明者らは、C57BL6をデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)水で7日間、処理した。水を与えられた対照マウスにおいてL1CAMは発現しなかったが、DSS損傷を示した区域での再生中の結腸陰窩において、11日目から16日目まで発現した(図29C)。L1CAMは、急速に増殖する幹細胞を伴う陰窩基底部コンパートメントにおいても、完全に分化した管腔細胞においても発現しなかったが、その代わり、再生中のTA(transit-amplifying)結腸細胞において発現した(図29D)。
次に、本発明者らは、どのように上皮前駆細胞がL1CAM発現を誘導し、かつ制御するかを理解しようとした。結腸炎関連炎症性サイトカインがL1CAM誘導に寄与するかどうかを決定するために、本発明者らは、ヒトCRCオルガノイドを、正常な、または炎症性結腸からの条件培地とインキュベートした。結腸炎条件培地も、結腸炎または神経細胞再生(L1CAMが以前、関係づけられている)に関連した組換えサイトカインとのインキュベーションも、L1CAMを誘導しなかった(図30A〜B)。対照的に、オルガノイドの単一細胞への解離は、L1CAM上方制御に必要かつ十分であった(図30A〜B)。無傷上皮における構造的完全性は、接着結合におけるe−カドヘリン同種親和性細胞間接触により確保される。したがって、本発明者らは、破壊された上皮における細胞膜からのe−カドヘリンの欠損がL1CAM発現を誘導し得ると仮定した。この仮定と一致して、CRCオルガノイドにおけるe−カドヘリンのshRNA媒介性ノックダウンが、L1CAMおよびYAP標的遺伝子発現を誘導した(図30C)。
Allgayer, H., Heiss, M.M., and Schildberg, F.W. (1997). Prognostic factors in gastric cancer. Br J Surg 84, 1651-1664.
Altevogt P, Doberstein K, Fogel M. L1CAM in human cancer. Int J Cancer. 2015年6月25日.
Ashkenazi, A., and Dixit, V.M. (1998). Death receptors: signaling and modulation. Science 281, 1305-1308.
Bao et al. (2008) Cancer Res. 68(15):6043-6048.
Ben QW, Wang JC, Liu J, Zhu Y, Yuan F, Yao WY, Yuan YZ. Positive expression of L1-CAM is associated with perineural invasion and poor outcome in pancreatic ductal adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2010 Aug;17(8):2213-21.
Ben QW, Wang JC, Liu J, Zhu Y, Yuan F, Yao WY, Yuan YZ. (2010) Positive expression of L1-CAM is associated with perineural invasion and poor outcome in pancreatic ductal adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 17(8):2213-21.
Blouw, B., Song, H., Tihan, T., Bosze, J., Ferrara, N., Gerber, H.P., Johnson, R.S., and Bergers, G. (2003). The hypoxic response of tumors is dependent on their microenvironment. Cancer Cell 4, 133-146.
Boo, Y.J., Park, J.M., Kim, J., Chae, Y.S., Min, B.W., Um, J.W., and Moon, H.Y. (2007). L1 expression as a marker for poor prognosis, tumor progression, and short survival in patients with colorectal cancer. Ann Surg Oncol 14, 1703-1711.
Bos, P.D., Zhang, X.H., Nadal, C., Shu, W., Gomis, R.R., Nguyen, D.X., Minn, A.J., van de Vijver, M.J., Gerald, W.L., Foekens, J.A., et al. (2009). Genes that mediate breast cancer metastasis to the brain. Nature 459, 1005-1009.
Carbonell, W.S., Ansorge, O., Sibson, N., and Muschel, R. (2009). The vascular basement membrane as "soil" in brain metastasis. PloS one 4, e5857.
Castellani, V., De Angelis, E., Kenwrick, S., and Rougon, G. (2002). Cis and trans interactions of L1 with neuropilin-1 control axonal responses to semaphorin 3A. EMBO J 21, 6348-6357.
Chambers, A.F., Groom, A.C., and MacDonald, I.C. (2002). Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. Nat Rev Cancer 2, 563-572.
Chambers, A.M., I; Schmidt, E; Morris, V; Groom, A (2000). Clinical targets for antimetastasis therapy. Adv Cancer Res 79, 91-121.
Chen DL, Zeng ZL, Yang J, Ren C, Wang DS, Wu WJ, Xu RH. (2013) L1CAM promotes tumor progression and metastasis and is an independent unfavorable prognostic factor in gastric cancer. J Hematol Oncol.6:43.
Cho S, Park I, Kim H, Jeong MS, Lim M, Lee ES, Kim JH, Kim S, Hong HJ. (2016) Generation, characterization and preclinical studies of a human anti-L1CAM monoclonal antibody that cross-reacts with rodent L1CAM. MAbs. 8(2):414-25.
Demyanenko, G.P., Tsai, A.Y., and Maness, P.F. (1999). Abnormalities in neuronal process extension, hippocampal development, and the ventricular system of L1 knockout mice. J Neurosci 19, 4907-4920.
Dietrich, P.Y., Walker, P.R., and Saas, P. (2003). Death receptors on reactive astrocytes: a key role in the fine tuning of brain inflammation? Neurology 60, 548-554.
Dippel V, Milde-Langosch K, Wicklein D, Schumacher U, Altevogt P, Oliveira-Ferrer L, Jaenicke F, Schroeder C. (2013). Influence of L1-CAM expression of breast cancer cells on adhesion to endothelial cells. J Cancer Res Clin Oncol. 2013 Jan;139(1):107-21. doi: 10.1007/s00432-012-1306-z. Epub 2012年9月16日.
Doberstein, K., Wieland, A., Lee, S.B., Blaheta, R.A., Wedel, S., Moch, H., Schraml, P., Pfeilschifter, J., Kristiansen, G., and Gutwein, P. (2011). L1-CAM expression in ccRCC correlates with shorter patients survival times and confers chemoresistance in renal cell carcinoma cells. Carcinogenesis 32, 262-270.
Doberstein K, Harter PN, Haberkorn U, Bretz NP, Arnold B, Carretero R, Moldenhauer G, Mittelbronn M, Altevogt P. (2015) Antibody therapy to human L1CAM in a transgenic mouse model blocks local tumor growth but induces EMT. Int J Cancer. 136(5):e326-39.
Donier, E., Gomez-Sanchez, J.A., Grijota-Martinez, C., Lakoma, J., Baars, S., Garcia- Alonso, L., and Cabedo, H. (2012). L1CAM binds ErbB receptors through Ig-like domains coupling cell adhesion and neuregulin signalling. PloS one 7, e40674.
Drost et al., 2016, Organoid culture systems for prostate epithelial and cancer tissue, Nature Protocols 11:347-358.
Feld, R., Rubinstein, L.V., and Weisenberger, T.H. (1984). Sites of recurrence in resected stage I non-small-cell lung cancer: a guide for future studies. J Clin Oncol 2, 1352-1358.
Felding-Habermann, B., Silletti, S., Mei, F., Siu, C.H., Yip, P.M., Brooks, P.C., Cheresh, D.A., O'Toole, T.E., Ginsberg, M.H., and Montgomery, A.M. (1997). A single immunoglobulin-like domain of the human neural cell adhesion molecule L1 supports adhesion by multiple vascular and platelet integrins. J Cell Biol 139, 1567-1581.
Fidler, I.J. (2003). The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil' hypothesis revisited. Nat Rev Cancer 3, 453-458.
Foekens, J.A., Look, M.P., Peters, H.A., van Putten, W.L., Portengen, H., and Klijn, J.G. (1995). Urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor PAI-1: predictors of poor response to tamoxifen therapy in recurrent breast cancer. J Natl Cancer Inst 87, 751- 756.
Fogel, M., Gutwein, P., Mechtersheimer, S., Riedle, S., Stoeck, A., Smirnov, A., Edler, L., Ben-Arie, A., Huszar, M., and Altevogt, P. (2003a). L1 expression as a predictor of progression and survival in patients with uterine and ovarian carcinomas. Lancet 362, 869-875.
Fogel M, Mechtersheimer S, Huszar M, Smirnov A, Abu-Dahi A, Tilgen W, Reichrath J, Georg T, Altevogt P, Gutwein P. (2003) L1 adhesion molecule (CD 171) in development and progression of human malignant melanoma. Cancer Lett. 189(2):237-47.
Francia, G., Cruz-Munoz, W., Man, S., Xu, P., and Kerbel, R.S. (2011). Mouse models of advanced spontaneous metastasis for experimental therapeutics. Nat Rev Cancer 11, 135-141.
Ganesh, B.S., and Chintala, S.K. (2011). Inhibition of reactive gliosis attenuates excitotoxicity-mediated death of retinal ganglion cells. PloS one 6, e18305.
Gavrilovic, I.T., and Posner, J.B. (2005). Brain metastases: epidemiology and
pathophysiology. J Neurooncol 75, 5-14.
Gupta, G.P., and Massague, J. (2006). Cancer metastasis: building a framework. Cell 127, 679-695.
Hai, J., Zhu, C.Q., Bandarchi, B., Wang, Y.H., Navab, R., Shepherd, F.A., Jurisica, I., and Tsao, M.S. (2012). L1 cell adhesion molecule promotes tumorigenicity and metastatic potential in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 18, 1914-1924.
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. (2011) Cell. 144(5):646-74.
Harbeck, N., Thomssen, C., Berger, U., Ulm, K., Kates, R.E., Hofler, H., Janicke, F., Graeff, H., and Schmitt, M. (1999). Invasion marker PAI-1 remains a strong prognostic factor after long-term follow-up both for primary breast cancer and following first relapse. Breast Cancer Res Treat 54, 147-157.
Herron, L.R., Hill, M., Davey, F., and Gunn-Moore, F.J. (2009). The intracellular interactions of the L1 family of cell adhesion molecules. Biochem J 419, 519-531.
Heyn, C., Ronald, J.A., Ramadan, S.S., Snir, J.A., Barry, A.M., MacKenzie, L.T., Mikulis, D.J., Palmieri, D., Bronder, J.L., Steeg, P.S., et al. (2006). In vivo MRI of cancer cell fate at the single-cell level in a mouse model of breast cancer metastasis to the brain. Magn Reson Med 56, 1001-1010.
Hoffman, E/. Minthz, C. D., Wang, S., McNickie, D,m Salton, S., Benson, D. (2008) Effects of alcohol on axon outgrowth and branching in developing rat cortical neurons. Neurosci. 157(3), 556-565.
Hong H, Stastny M, Brown C, Chang WC, Ostberg JR, Forman SJ, Jensen MC. (2014) Diverse solid tumors expressing a restricted epitope of L1-CAM can be targeted by chimeric antigen receptor redirected T lymphocytes. J Immunother. 37(2):93-104.
Kang, Y., Siegel, P.M., Shu, W., Drobnjak, M., Kakonen, S.M., Cordon-Cardo, C., Guise, T.A., and Massague, J. (2003). A multigenic program mediating breast cancer metastasis to bone. Cancer Cell 3, 537-549.
Karrison, T.G., Ferguson, D.J., and Meier, P. (1999). Dormancy of mammary carcinoma after mastectomy. J Natl Cancer Inst 91, 80-85.
Kienast, Y., von Baumgarten, L., Fuhrmann, M., Klinkert, W.E., Goldbrunner, R., Herms, J., and Winkler, F. (2010). Real-time imaging reveals the single steps of brain metastasis formation. Nat Med 16, 116-122.
Kim HS, Yi SY, Jun HJ, Ahn JS, Ahn MJ, Lee J, Kim Y, Cui ZY, Hong HJ, Kim JM, Li S, Hwang IG, Park K. (2009) L1 cell adhesion molecule as a predictor for recurrence in pulmonary carcinoids and large-cell neuroendocrine tumors. APMIS. 117(2):140-6.
Kim, S.J., Kim, J.S., Park, E.S., Lee, J.S., Lin, Q., Langley, R.R., Maya, M., He, J., Kim, S.W., Weihua, Z., et al. (2011). Astrocytes upregulate survival genes in tumor cells and induce protection from chemotherapy. Neoplasia 13, 286-298.
Krammer, P.H. (2000). CD95's deadly mission in the immune system. Nature 407, 789- 795.
Kulahin, N., Li, S., Hinsby, A., Kiselyov, V., Berezin, V., and Bock, E. (2008). Fibronectin type III (FN3) modules of the neuronal cell adhesion molecule L1 interact directly with the fibroblast growth factor (FGF) receptor. Mol Cell Neurosci 37, 528-536.
Law, R.H., Zhang, Q., McGowan, S., Buckle, A.M., Silverman, G.A., Wong, W., Rosado, C.J., Langendorf, C.G., Pike, R.N., Bird, P.I., et al. (2006). An overview of the serpin superfamily. Genome Biol 7, 216.
Lee ES, Jeong MS, Singh R, Jung J, Yoon H, Min JK, Kim KH, Hong HJ. A chimeric antibody to L1 cell adhesion molecule shows therapeutic effect in an intrahepatic cholangiocarcinoma model. Exp Mol Med. 2012 Apr 30;44(4):293-302.
Leenders, W.P., Kusters, B., and de Waal, R.M. (2002). Vessel co-option: how tumors obtain blood supply in the absence of sprouting angiogenesis. Endothelium 9, 83-87.
Leenders, W.P., Kusters, B., Verrijp, K., Maass, C., Wesseling, P., Heerschap, A., Ruiter, D., Ryan, A., and de Waal, R. (2004). Antiangiogenic therapy of cerebral
melanoma metastases results in sustained tumor progression via vessel co-option. Clin Cancer Res 10, 6222-6230.
Leyland-Jones, B. (2009). Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and central nervous system metastases. J Clin Oncol 27, 5278-5286.
Li, B., Wang, C., Zhang, Y., Zhao, X.Y., Huang, B., Wu, P.F., Li, Q., Li, H., Liu, Y.S., Cao, L.Y., et al. (2013). Elevated PLGF contributes to small-cell lung cancer brain metastasis. Oncogene 32, 2952-2962.
Lin, N.U., and Winer, E.P. (2007). Brain metastases: the HER2 paradigm. Clin Cancer Res 13, 1648-1655.
Lin, Q.B., K.; Fan, D.; Kim, S-J.; Guo, L.; Wang, H.; Bar-Eli, M.; Aldape, K. D.; Fidler, I. J. (2010). Reactive astrocytes protect melanoma cells from chemotherapy by sequestering intracellular calcium through gap junction communication channels. Neoplasia 12, 748-754.
Lindenblatt D, Fischer E, Cohrs S, Schibli R, Gruenberg J. Paclitaxel improved anti-L1CAM lutetium-177 radioimmunotherapy in an ovarian cancer xenograft model. EJNMMI Res. 2014年12月;4(1):54.
Lorger, M., and Felding-Habermann, B. (2010). Capturing changes in the brain microenvironment during initial steps of breast cancer brain metastasis. Am J Pathol 176, 2958-2971.
Luo JL, Tan W, Ricono JM, Korchynskyi O, Zhang M, Gonias SL, Cheresh DA, Karin M. (2007). "Nuclear cytokine-activated IKKalpha controls prostate cancer metastasis by repressing Maspin". Nature. 446 (7136): 690-4. doi:10.1038/nature05656. PMID 17377533.
Lutterbach, J., Bartelt, S., and Ostertag, C. (2002). Long-term survival in patients with brain metastases. J Cancer Res Clin Oncol 128, 417-425.
Maher, E.A., Mietz, J., Arteaga, C.L., DePinho, R.A., and Mohla, S. (2009). Brain metastasis: opportunities in basic and translational research. Cancer Res 69, 6015-6020.
Malladi S, Macalinao DG, Jin X, He L, Basnet H, Zou Y, de Stanchina E, Massague J. Metastatic latency and immune evasion through autocrine inhibition of WNT. Cell. 2016年3月24日;165(1):45-60.
Maness, P.F., and Schachner, M. (2007). Neural recognition molecules of the immunoglobulin superfamily: signaling transducers of axon guidance and neuronal migration. Nat Neurosci 10, 19-26.
Mechtersheimer, S., Gutwein, P., Agmon-Levin, N., Stoeck, A., Oleszewski, M., Riedle, S., Postina, R., Fahrenholz, F., Fogel, M., Lemmon, V., et al. (2001). Ectodomain shedding of L1 adhesion molecule promotes cell migration by autocrine binding to integrins. J Cell Biol 155, 661-673.
Meuwissen, R., Linn, S.C., Linnoila, R.I., Zevenhoven, J., Mooi, W.J., and Berns, A. (2003). Induction of small cell lung cancer by somatic inactivation of both Trp53 and Rb1 in a conditional mouse model. Cancer Cell 4, 181-189.
Minn, A.J., Gupta, G.P., Siegel, P.M., Bos, P.D., Shu, W., Giri, D.D., Viale, A., Olshen, A.B., Gerald, W.L., and Massague, J. (2005). Genes that mediate breast cancer metastasis to lung. Nature 436, 518-524.
Mire E., Thomasett, N., Jakeman, L., Rougon, G, (2008) Modulating Sema3A signal with a L1 mimetic peptide is not sufficient to promote motor recovery and axon regeneration after spinal cord injury. Mol. Cell. Neurosci. 37(2), 222-235.
Moody, S.E., Sarkisian, C.J., Hahn, K.T., Gunther, E.J., Pickup, S., Dugan, K.D., Innocent, N., Cardiff, R.D., Schnall, M.D., and Chodosh, L.A. (2002). Conditional activation of Neu in the mammary epithelium of transgenic mice results in reversible pulmonary metastasis. Cancer Cell 2, 451-461.
Nguyen, D.X., Bos, P.D., and Massague, J. (2009a). Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization. Nat Rev Cancer 9, 274-284.
Nguyen, D.X., Chiang, A.C., Zhang, X.H., Kim, J.Y., Kris, M.G., Ladanyi, M., Gerald, W.L., and Massague, J. (2009b). WNT/TCF signaling through LEF1 and HOXB9 mediates lung adenocarcinoma metastasis. Cell 138, 51-62.
Oskarsson T, Batlle E, Massague J. Metastatic stem cells: sources, niches, and vital pathways. Cell Stem Cell. 2014年3月6日; 14(3):306-21.
Palmieri, D., Bronder, J.L., Herring, J.M., Yoneda, T., Weil, R.J., Stark, A.M., Kurek, R., Vega-Valle, E., Feigenbaum, L., Halverson, D., et al. (2007). Her-2 overexpression increases the metastatic outgrowth of breast cancer cells in the brain. Cancer Res 67, 4190-4198.
Park JR, Digiusto DL, Slovak M, Wright C, Naranjo A, Wagner J, Meechoovet HB, Bautista C, Chang WC, Ostberg JR, Jensen MC. Adoptive transfer of chimeric antigen receptor re-directed cytolytic T lymphocyte clones in patients with neuroblastoma. MolTher. 2007年4月;15(4):825-33.
2014年9月18日に出願されたPCT/US2014/056379
Perera, M., Ribot, E.J., Percy, D.B., McFadden, C., Simedrea, C., Palmieri, D.,
Chambers, A.F., and Foster, P.J. (2012). In vivo magnetic resonance imaging for investigating the development and distribution of experimental brain metastases due to breast cancer. Transl Oncol 5, 217-225.
Polleux, F., and Ghosh, A. (2002). The slice overlay assay: a versatile tool to study the influence of extracellular signals on neuronal development. Sci STKE 136, 19-29.
Qian, Y., Hua, E., Bisht, K., Woditschka, S., Skordos, K.W., Liewehr, D.J., Steinberg, S.M., Brogi, E., Akram, M.M., Killian, J.K., et al. (2011). Inhibition of Polo-like kinase 1 prevents the growth of metastatic breast cancer cells in the brain. Clin Exp Metastasis 28, 899-908.
Rathjen FG, Schachner M. Immunocytological and biochemical characterization of a new neuronal cell surface component (L1 antigen) which is involved in cell adhesion. EMBO J. 1984 Jan;3(1):1-10.
Regales, L., Gong, Y., Shen, R., de Stanchina, E., Vivanco, I., Goel, A., Koutcher, J.A., Spassova, M., Ouerfelli, O., Mellinghoff, I.K., et al. (2009). Dual targeting of EGFR can overcome a major drug resistance mutation in mouse models of EGFR mutant lung cancer. J Clin Invest 119, 3000-3010.
Schafer, M.K., and Altevogt, P. (2010). L1CAM malfunction in the nervous system and human carcinomas. Cell Mol Life Sci 67, 2425-2437.
Schaefer H, Dieckmann C, Korniienko O, Moldenhauer G, Kiefel H, Salnikov A, Krueger A, Altevogt P, Sebens S. Combined treatment of L1CAM antibodies and cytostatic drugs improve the therapeutic response of pancreatic and ovarian carcinoma. Cancer Lett. 2012 Jun 1;319(1):66-82.
Schildge, S., Bohrer, C., Beck, K., and Schachtrup, C. (2013). Isolation and culture of mouse cortical astrocytes. Journal of visualized experiments : JoVE.
Schmidt-Kittler, O., Ragg, T., Daskalakis, A., Granzow, M., Ahr, A., Blankenstein, T.J., Kaufmann, M., Diebold, J., Arnholdt, H., Muller, P., et al. (2003). From latent disseminated cells to overt metastasis: genetic analysis of systemic breast cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A 100, 7737-7742.
Schouten, L.J., Rutten, J., Huveneers, H.A., and Twijnstra, A. (2002). Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and melanoma. Cancer 94, 2698-2705.
Schmohl and Vallera, 2016, Toxins 8(6):165.
Schreiber, R.D., Old, L.J., and Smyth, M.J. (2011). Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science 331, 1565-1570.
Schroder, C., Schumacher, U., Fogel, M., Feuerhake, F., Muller, V., Wirtz, R.M., Altevogt, P., Krenkel, S., Janicke, F., and Milde-Langosch, K. (2009). Expression and prognostic value of L1-CAM in breast cancer. Oncol Rep 22, 1109-1117.
Seike, T., Fujita, K., Yamakawa, Y., Kido, M.A., Takiguchi, S., Teramoto, N., Iguchi, H., and Noda, M. (2011). Interaction between lung cancer cells and astrocytes via specific inflammatory cytokines in the microenvironment of brain metastasis. Clin Exp Metastasis 28, 13-25.
Siegel, P.M., Shu, W., Cardiff, R.D., Muller, W.J., and Massague, J. (2003). Transforming growth factor beta signaling impairs Neu-induced mammary tumorigenesis while promoting pulmonary metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A 100, 8430-8435.
Sledge, G.W., Jr. (2011). HER2011: the changing face of HER2-positive breast cancer. Clin Breast Cancer 11, 9.
Sofroniew, M.V., and Vinters, H.V. (2010). Astrocytes: biology and pathology. Acta Neuropathol Suppl (Berl) 119, 7-35.
Steeg, P.S., Camphausen, K.A., and Smith, Q.R. (2011). Brain metastases as preventive and therapeutic targets. Nat Rev Cancer 11, 352-363.
Thies, A., Schachner, M., Moll, I., Berger, J., Schulze, H.J., Brunner, G., and Schumacher, U. (2002). Overexpression of the cell adhesion molecule L1 is associated with metastasis in cutaneous malignant melanoma. Eur J Cancer 38, 1708-1716.
Tischler, V., Pfeifer, M., Hausladen, S., Schirmer, U., Bonde, A.K., Kristiansen, G., Sos, M.L., Weder, W., Moch, H., Altevogt, P., et al. (2011). L1CAM protein expression is associated with poor prognosis in non-small cell lung cancer. Mol Cancer 10, 127-137.
Tsutsumi, S., Morohashi, S., Kudo, Y., Akasaka, H., Ogasawara, H., Ono, M., Takasugi, K., Ishido, K., Hakamada, K., and Kijima, H. (2011). L1 Cell adhesion molecule (L1CAM) expression at the cancer invasive front is a novel prognostic marker of pancreatic ductal adenocarcinoma. J Surg Oncol 103, 669-673.
米国特許第8,138,313号、国際特許出願公開番号WO 2007114550、および国際特許出願公開番号WO 2008151819
Valastyan, S., and Weinberg, R.A. (2011). Tumor metastasis: molecular insights and evolving paradigms. Cell 147, 275-292.
Valiente M, Obenauf AC, Jin X, Chen Q, Zhang XH, Lee DJ, Chaft JE, Kris MG, Huse JT, Brogi E, Massague J. Serpins promote cancer cell survival and vascular co-option in brain metastasis. Cell. 2014年2月27日; 156(5):1002-16.
Vanharanta, S., and Massague, J. (2013). Origins of metastatic traits. Cancer Cell. 2013 Oct 14;24(4):410-21. doi: 10.1016/j.ccr.2013.09.007.
Vos, Y.J., and Hofstra, R.M. (2010). An updated and upgraded L1CAM mutation database. Hum Mutat 31, E1102-1109.
Voura, E.B., Ramjeesingh, R.A., Montgomery, A.M., and Siu, C.H. (2001). Involvement of integrin alpha(v)beta(3) and cell adhesion molecule L1 in transendothelial migration of melanoma cells. Mol Biol Cell 12, 2699-2710.
Wang, X., Haroon, F., Karray, S., Martina, D., and Schluter, D. (2013). Astrocytic Fas ligand expression is required to induce T-cell apoptosis and recovery from experimental autoimmune encephalomyelitis. Eur J Immunol 43, 115-124.
Wang Y, Loers G, Pan HC, Gouveia R, Zhao WJ, Shen YQ, Kleene R, Costa J, Schachner M. Antibody fragments directed against different portions of the human neural cell adhesion molecule L1 act as inhibitors or activators of L1 function. PLoS One. 2012;7(12):e52404.
Wiencken-Barger, A.E., Mavity-Hudson, J., Bartsch, U., Schachner, M., and
Casagrande, V.A. (2004). The role of L1 in axon pathfinding and fasciculation. Cereb Cortex 14, 121-131.
Winslow, M.M., Dayton, T.L., Verhaak, R.G., Kim-Kiselak, C., Snyder, E.L., Feldser, D.M., Hubbard, D.D., DuPage, M.J., Whittaker, C.A., Hoersch, S., et al. (2011). Suppression of lung adenocarcinoma progression by Nkx2-1. Nature 473, 101-104.
Wolterink S, Moldenhauer G, Fogel M, Kiefel H, Pfeifer M, Luettgau S, Gouveia R, Costa J, Endell J, Moebius U, Altevogt P. Therapeutic antibodies to human L1CAM: functional characterization and application in a mouse model for ovarian carcinoma. Cancer Res. 2010年3月15日;70(6):2504-15.
Zhu, C.Q., Ding, K., Strumpf, D., Weir, B.A., Meyerson, M., Pennell, N., Thomas, R.K., Naoki, K., Ladd-Acosta, C., Liu, N., et al. (2010). Prognostic and predictive gene signature for adjuvant chemotherapy in resected non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 28, 4417-4424.
様々な刊行物が本明細書に引用され、それらの内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれている。
Claims (129)
- 原発性がんについての処置を受けた対象において、前記原発性がんの転移拡散のリスクを低減させる方法であって、治療量のL1CAMインヒビターを前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、前記原発性がんの化学療法、標的療法、免疫療法、またはそれらの組合せの1回または複数回のサイクルが完了した後に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、前記原発性がんの放射線療法レジメンが完了した後に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、前記原発性がんまたは転移の本質的に完全な外科的切除が完了した後に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、維持レジメンにおいて投与される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも週に1回、投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも月に1回、投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも2カ月に1回、投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも3カ月に1回、投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも6カ月に1回、投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビター処置が、前記対象が前記原発性がんの寛解に達した後に開始される、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが免疫グロブリンである、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、L1CAMおよびCD133に対して二重特異的な免疫グロブリンである、請求項12に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、L1CAMおよびCD44に対して二重特異的な免疫グロブリンである、請求項12に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが干渉RNAである、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターがアンチセンスRNAである、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
- 前記原発性がんが乳がんである、請求項1から16のいずれかに記載の方法。
- 前記原発性がんが肺がんである、請求項1から16のいずれかに記載の方法。
- 前記原発性がんが腎がんである、請求項1から16のいずれかに記載の方法。
- 前記原発性がんが結腸直腸がんである、請求項1から16のいずれかに記載の方法。
- 原発性がんについての処置を受けた対象において、前記原発性がんの転移拡散のリスクを低減させる方法における使用のためのL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんの化学療法、標的療法、免疫療法、またはそれらの組合せの1回または複数回のサイクルが完了した後に投与される、請求項21に記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんの放射線療法レジメンが完了した後に投与される、請求項21に記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんまたは転移の本質的に完全な外科的切除が完了した後に投与される、請求項21に記載のL1CAMインヒビター。
- 維持レジメンにおいて投与される、請求項21に記載のL1CAMインヒビター。
- 前記対象が前記原発性がんの寛解に達した後、最初に、投与される、請求項21に記載のL1CAMインヒビター。
- 免疫グロブリンである、請求項21から26のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- L1CAMおよびCD133に対して二重特異的な免疫グロブリンである、請求項27に記載のL1CAMインヒビター。
- L1CAMおよびCD44に対して二重特異的な免疫グロブリンである、請求項27に記載のL1CAMインヒビター。
- 干渉RNAである、請求項21から26のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- アンチセンスRNAである、請求項21から26のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんが乳がんである、請求項21から31のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんが肺がんである、請求項21から31のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんが腎がんである、請求項21から31のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんが結腸直腸がんである、請求項21から31のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 原発性がんについての処置を受けた対象において、原発性がんの転移拡散を阻害する方法であって、治療量のL1CAMインヒビターを前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、前記原発性がんの化学療法、標的療法、免疫療法、またはそれらの組合せの1回または複数回のサイクルが完了した後に投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、前記原発性がんの放射線療法レジメンが完了した後に投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、前記原発性がんまたは転移の本質的に完全な外科的切除が完了した後に投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、維持レジメンにおいて投与される、請求項36から39のいずれかに記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも週に1回、投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも月に1回、投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも2カ月に1回、投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも3カ月に1回、投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも6カ月に1回、投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビター処置が、前記対象が前記原発性がんの寛解に達した後に開始される、請求項36から45のいずれかに記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが免疫グロブリンである、請求項36から46のいずれかに記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、L1CAMおよびCD133に対して二重特異的な免疫グロブリンである、請求項47に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、L1CAMおよびCD44に対して二重特異的な免疫グロブリンである、請求項47に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが干渉RNAである、請求項36から46のいずれかに記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターがアンチセンスRNAである、請求項36から46のいずれかに記載の方法。
- 前記原発性がんが乳がんである、請求項36から51のいずれかに記載の方法。
- 前記原発性がんが肺がんである、請求項36から51のいずれかに記載の方法。
- 前記原発性がんが腎がんである、請求項36から51のいずれかに記載の方法。
- 前記原発性がんが結腸直腸がんである、請求項36から51のいずれかに記載の方法。
- 原発性がんについての処置を受けた対象において、前記原発性がんの転移拡散のリスクを低減させる方法における使用のためのL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんの化学療法、標的療法、免疫療法、またはそれらの組合せの1回または複数回のサイクルが完了した後に投与される、請求項56に記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんの放射線療法レジメンが完了した後に投与される、請求項56に記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんまたは転移の本質的に完全な外科的切除が完了した後に投与される、請求項56に記載のL1CAMインヒビター。
- 維持レジメンにおいて投与される、請求項56に記載のL1CAMインヒビター。
- 前記対象が前記原発性がんの寛解に達した後、最初に、投与される、請求項56に記載のL1CAMインヒビター。
- 免疫グロブリンである、請求項56から61のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- L1CAMおよびCD133に対して二重特異的な免疫グロブリンである、請求項62に記載のL1CAMインヒビター。
- L1CAMおよびCD44に対して二重特異的な免疫グロブリンである、請求項62に記載のL1CAMインヒビター。
- 干渉RNAである、請求項56から61のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- アンチセンスRNAである、請求項56から61のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんが乳がんである、請求項56から66のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんが肺がんである、請求項56から66のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんが腎がんである、請求項56から66のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんが結腸直腸がんである、請求項56から66のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 原発性がんについての処置を受けた対象において、転移性疾患の進行を阻害する方法であって、治療量のL1CAMインヒビターを前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、前記原発性がんの化学療法、標的療法、免疫療法、またはそれらの組合せの1回または複数回のサイクルが完了した後に投与される、請求項71に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、前記原発性がんの放射線療法レジメンが完了した後に投与される、請求項71に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、前記原発性がんまたは転移の本質的に完全な外科的切除が完了した後に投与される、請求項71に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、維持レジメンにおいて投与される、請求項71から74のいずれかに記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも週に1回、投与される、請求項75に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも月に1回、投与される、請求項75に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも2カ月に1回、投与される、請求項75に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも3カ月に1回、投与される、請求項75に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、少なくとも6カ月に1回、投与される、請求項75に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビター処置が、前記対象が前記原発性がんの寛解に達した後に開始される、請求項71から80のいずれかに記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが免疫グロブリンである、請求項71から81のいずれかに記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、L1CAMおよびCD133に対して二重特異的な免疫グロブリンである、請求項82に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが、L1CAMおよびCD44に対して二重特異的な免疫グロブリンである、請求項82に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが干渉RNAである、請求項71から81のいずれかに記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターがアンチセンスRNAである、請求項71から81のいずれかに記載の方法。
- 前記原発性がんが乳がんである、請求項71から86のいずれかに記載の方法。
- 前記原発性がんが肺がんである、請求項71から86のいずれかに記載の方法。
- 前記原発性がんが腎がんである、請求項71から86のいずれかに記載の方法。
- 前記原発性がんが結腸直腸がんである、請求項71から86のいずれかに記載の方法。
- 原発性がんについての処置を受けた対象において、前記原発性がんの転移拡散のリスクを低減させる方法における使用のためのL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんの化学療法、標的療法、免疫療法、またはそれらの組合せの1回または複数回のサイクルが完了した後に投与される、請求項91に記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんの放射線療法レジメンが完了した後に投与される、請求項91に記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんまたは転移の本質的に完全な外科的切除が完了した後に投与される、請求項91に記載のL1CAMインヒビター。
- 維持レジメンにおいて投与される、請求項91に記載のL1CAMインヒビター。
- 前記対象が前記原発性がんの寛解に達した後、最初に、投与される、請求項91に記載のL1CAMインヒビター。
- 免疫グロブリンである、請求項91から96のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- L1CAMおよびCD133に対して二重特異的な免疫グロブリンである、請求項97に記載のL1CAMインヒビター。
- L1CAMおよびCD44に対して二重特異的な免疫グロブリンである、請求項97に記載のL1CAMインヒビター。
- 干渉RNAである、請求項91から96のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- アンチセンスRNAである、請求項91から96のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんが乳がんである、請求項91から101のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんが肺がんである、請求項91から101のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんが腎がんである、請求項91から101のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- 前記原発性がんが結腸直腸がんである、請求項91から101のいずれかに記載のL1CAMインヒビター。
- がん細胞の化学療法剤に対する化学抵抗性を好転させる方法であって、有効量のL1CAMインヒビターを前記がん細胞に投与するステップを含む、方法。
- 前記がん細胞が転移性がん細胞である、請求項106に記載の方法。
- 前記がんが乳がんである、請求項106に記載の方法。
- 前記がんが肺がんである、請求項106に記載の方法。
- 前記がんが腎がんである、請求項106に記載の方法。
- 前記がんが結腸直腸がんである、請求項106に記載の方法。
- 前記L1CAMインヒビターが免疫グロブリンである、請求項106に記載の方法。
- 前記化学療法剤がカルボプラチンである、請求項106から112のいずれかに記載の方法。
- 前記化学療法剤がメトトレキセートである、請求項106から112のいずれかに記載の方法。
- L1CAMを発現するがん細胞を含むオルガノイド培養物を含む、転移を阻害する作用物質を同定するためのアッセイ。
- さらに前記がん細胞がEphB2を発現する、請求項115に記載のアッセイ。
- 前記がん細胞が高レベルのL1CAMを発現する、請求項115または116に記載のアッセイ。
- 前記がん細胞が中レベルまたは高レベルのEphB2を発現する、請求項115から117のいずれかに記載のアッセイ。
- 前記がん細胞が表面EPCAMをさらに発現する、請求項115から118のいずれかに記載のアッセイ。
- 前記がん細胞がMetCSCである、請求項115から119のいずれかに記載のアッセイ。
- 前記細胞が蛍光外因性マーカーを発現する、請求項120に記載のアッセイ。
- 転移を阻害する作用物質を同定する方法であって、
(i)L1CAMを発現するがん細胞を含むオルガノイド培養物を提供するステップ;
(ii)前記オルガノイド培養物を試験物質と接触させるステップ;
(iii)L1CAM発現のレベルが、前記試験物質と接触していない対照オルガノイド培養物と比べて、試験物質接触培養物において減少しているかどうかを決定するステップ
を含み、
前記試験物質との接触に応答する前記L1CAMの発現のレベルの減少は、前記試験物質が転移を阻害することを指し示す、方法。 - 転移を阻害する作用物質を同定するためのキットであって、
(i)L1CAMを発現するがん細胞、および(ii)L1CAM発現レベルを決定するための手段を含む、キット。 - 前記がん細胞が高レベルのL1CAMを発現する、請求項124に記載のキット。
- 前記がん細胞が、CD133、CD44、および/またはEphB2の1つまたは複数をさらに発現する、請求項123または124に記載のキット。
- 前記L1CAM発現を検出するための手段が、L1CAMと検出可能に結合するオリゴヌクレオチドプローブである、請求項123から125のいずれかに記載のキット。
- 前記L1CAM発現を検出するための手段が、前記L1CAM発現レベルを決定するためにポリメラーゼ連鎖反応に使用することができる1対のプライマーである、請求項123から125のいずれかに記載のキット。
- 前記L1CAM発現を検出するための手段が、L1CAMと特異的に結合する抗体である、請求項123から125のいずれかに記載のキット。
- 対象において転移性疾患の進行を阻害する方法であって、
がん細胞においてL1CAM発現を、例えば、CRISPR/Cas9媒介性遺伝子編集を介して、低減させる作用物質の治療量を前記対象に投与するステップを含む、方法。
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