JP2019523277A - 血液癌の併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願第62/370,018号(2016年8月2日に出願)、欧州特許出願第16197293.0号(2016年11月4日に出願)、米国仮出願第62/422,738号(2016年11月16日)に対する優先権を主張し、それぞれの内容全体が、本明細書に参考として組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。このASCIIコピーは、2017年7月17日に作成され、PRD3424WOPCT_SL.txtの名称であり、大きさは2,335バイトである。
本開示は、本明細書に提供され、テロメラーゼ阻害剤とBcl−2阻害剤の組み合わせを用いる血液癌の治療に関する。
急性骨髄性白血病(AML)患者は、診断時の治療の選択肢が制限されている。治療は、典型的には、白血病細胞の負荷を迅速に減らすために化学療法の形態をとっている。多数の白血球(正常および疾患のもの)を除去するための侵襲性の白血球除去輸血手順が、一時的に腫瘍細胞の負荷を下げるために、化学療法と並行して適用されてもよい。誘導期の化学療法は、成功する場合があるが、患者の骨髄に残存する大部分の健康な細胞も死滅し、疾患を引き起こし、感染を回避し、白血球数を上げるために、さらなる苦痛緩和治療を必要とする。患者を寛解状態に保つための試みで、化学療法をさらに使用してもよいが、再発は一般的である。
イメテルスタットナトリウム
他に示されているか、内容から明確ではない限り、以下のイメテルスタットへの言及は、その塩も含む。上述のように、イメテルスタットナトリウムは、特に、イメテルスタットのナトリウム塩である。
ABT−199(遊離塩基形態で示される)
ABT−199は、CLLにおいてFDAに承認されており、AMLにおいても研究されている。
A.治療
B.血液癌
C.被験体
D.抗癌薬剤
1.テロメラーゼ阻害剤
2.Bcl−2阻害剤ABT−199
E.医薬組成物
F.投与および投与レジメン
G.組み合わせの投与
H.診断
I.キット
J.例示的な実施形態
さらに、これらの実施形態では、ABT−199は、(a)毎日、約50〜400mgのABT−199;(b)1日目に約2mgのABT−199の用量で、その後6日目に800mgの最終用量になるまで毎日増量し、6日目以降は毎日その最終用量で;または(c)1日目に約25mgのABT−199の用量で、その後5日目に400mgの最終用量になるまで毎日増量し、5日目以降は毎日その最終用量で投与するためのものであってもよい。これらの特定の実施形態では、ABT−199の投与は、イメテルスタットナトリウムの投与の1日前、1日後、または同じ日である。
AML腫瘍細胞KG−1(ATCC番号CCL−246)およびMOLM−13(DSMZ番号ACC554)を、10%ウシ胎児血清(ThermoFisherカタログ番号16140−089)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン抗生物質カクテル(ThermoFisherカタログ15140−122)を補充したRPMI−1640(ThermoFisherカタログ番号11875−085)中、約20,000細胞/ウェルの密度で96ウェルポリスチレンU底組織培養プレート(Corningカタログ番号353777)に蒔き、加湿した5%CO2雰囲気下、37℃のインキュベータ内で成長させた。10%ウシ胎児血清を補充したRPMI−1640中で調製したイメテルスタットナトリウム(Janssen Biotech、Inc.)および/またはDMSO中1000倍ストックとして調製し、リン酸緩衝食塩水(PBS、ビヒクル;ThermoFisherカタログ番号20012−027)で1:100に希釈したABT−199(Selleckchemカタログ番号S8048)を用い、細胞をすぐに処理した。96時間の実験で、ABT−199およびイメテルスタットナトリウムが、両方とも48時間未満のin−vitro半減期を有しているため、第2の用量の化合物を、新しい培地を加えることなく、48時間に適用した(Shammas et al、Leukemia、22(7):1410−1418(2008))。イメテルスタットナトリウムを0〜50μΜで試験し、ABT−199を0〜500nMで試験した。表2に示されるコントロール非相補性オリゴヌクレオチドおよびミスマッチオリゴヌクレオチド(US 7,998,938号)は、効果がイメテルスタットナトリウムとABT−199の組み合わせに特異的であることを示すために、イメテルスタットナトリウムと同一の濃度で使用した。
HSAを上回る過剰=C−A(A>Bの場合)またはC−B(A<Bの場合)。
Blissを上回る過剰=C−[(A+B)−(A*B)]。
AML細胞株治療の結果
表13および表14は、MOLM−13細胞を96時間治療した場合のHSAモデルまたはBLISSモデルを用いた組み合わせ効果の計算結果を示す。
hTERT転写物レベル
hTERT全長順方向:5’−TGTACTTTGTCAAGGTGGATGTGA−3’(配列番号4)
hTERT全長逆方向:5’−GCTGGAGGTCTGTCAAGGTAGAG−3’(配列番号5)
hTERT FAMプローブ:FAM 5’−CGCGTACGACACCAT−3’MGBNFQ(配列番号6)
ここで、FAMは、蛍光レポーターであり、MGBNFQは、クエンチャーである。
hTERT酵素レベル
順方向プライマー:5’−AATCCGTCGAGCAGAGTT−3’ (配列番号7)
逆方向プライマー:5’−GCGCGGCTTACCCTTACCCTTACCCTAACC−3’ (配列番号8)
分子相互作用の結果
実施例3:組み合わせの相乗性を解明する
ex vivoでの治療結果
実施例5:テロメラーゼ阻害剤イメテルスタットナトリウムをBCL−2阻害剤ベネトクラックスと組み合わせると、in vivoで、急性骨髄性白血病において生存が高まる。
方法
この試験は、合計108日間続いた(治療を停止してから77日間)。
ILS%=100×(T−C)/C
として計算し、ここで、Tは、治療群の生存中央値であり、Cは、コントロール群の生存中央値である。
in vivo試験の結果
等価物および参照による組み込み
Claims (41)
- 血液癌を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に、テロメラーゼ阻害剤とBcl−2阻害剤とを組み合わせて投与することを含む、方法。
- 前記血液癌が、急性骨髄性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症、過剰なブラストを伴う不応性貧血(1型)、過剰なブラストを伴う不応性貧血(2型)、単独5番染色体長腕(5q)の欠失を伴う骨髄異形成症候群(MDS)、分類不能型MDS、慢性骨髄単球性白血病(CML)、非定型慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、分類不能型骨髄増殖性/骨髄異形成症候群、Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫、Tリンパ芽球性白血病/リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、移植後のリンパ増殖性障害、HIVに関連するリンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性皮膚B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、くすぶり型多発性骨髄腫および孤立性形質細胞腫(孤立性の骨および髄外)である、請求項1に記載の方法。
- 前記血液癌が、急性骨髄性白血病である、請求項1に記載の方法。
- 前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- イメテルスタットが、1、2、3、4、5、6、7、8、または8より多い投薬サイクルで投与され、各サイクルが、
(a)約7〜10mg/kgのイメテルスタットを4週間ごとに1回静脈内投与;
(b)約7〜10mg/kgのイメテルスタットを週に1回を4週間静脈内投与;
(c)約2.5〜10mg/kgのイメテルスタットを3週間ごとに1回静脈内投与;または
(d)約0.5〜9.4mg/kgのイメテルスタットを4週間ごとに1回静脈内投与を含む、請求項4に記載の方法。 - 前記イメテルスタットがイメテルスタットナトリウムである、請求項5に記載の方法。
- 前記Bcl−2阻害剤がABT−199である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- ABT−199が、
(a)毎日、約50〜400mgのABT−199の用量で;
(b)1日目に約2mgのABT−199の用量で、その後6日目に約800mgの最終用量になるまで毎日増量し、6日目以降は毎日その最終用量で;または
(c)1日目に約25mgのABT−199の用量で、その後5日目に約400mgの最終用量になるまで毎日増量し、5日目以降は毎日その最終
用量で投与される、請求項7に記載の方法。 - ABT−199の投与が、前記テロメラーゼ阻害剤の投与の1日前、1日後、または同じ日である、請求項8に記載の方法。
- 血液癌細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、該細胞と治療に有効な量のテロメラーゼ阻害剤とを接触させることと、該細胞と治療に有効な量のBcl−2阻害剤とを接触させることとを含む、方法。
- 前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、請求項10に記載の方法。
- イメテルスタットがイメテルスタットナトリウムである、請求項11に記載の方法。
- 前記Bcl−2阻害剤がABT−199である、請求項10〜12のいずれかに記載の方法。
- 前記血液癌細胞が、急性骨髄性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症、過剰なブラストを伴う不応性貧血(1型)、過剰なブラストを伴う不応性貧血(2型)、単独5番染色体長腕(5q)の欠失を伴う骨髄異形成症候群(MDS)、分類不能型MDS、慢性骨髄単球性白血病(CML)、非定型慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、分類不能型骨髄増殖性/骨髄異形成症候群、Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫、Tリンパ芽球性白血病/リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、移植後のリンパ増殖性障害、HIVに関連するリンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性皮膚B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、くすぶり型多発性骨髄腫および孤立性形質細胞腫(孤立性の骨および髄外)の種類の血液癌から選択される細胞である、請求項10に記載の方法。
- 前記血液癌細胞が、急性骨髄性白血病(AML)細胞である、請求項10に記載の方法。
- キットであって、
(a)投与されると、血液癌細胞においてアポトーシスを誘導するのに有効な量の用量のテロメラーゼ阻害剤と、
(b)投与されると、血液癌細胞においてアポトーシスを誘導するのに有効な量の用量のBcl−2阻害剤とを含む、キット。 - 前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記Bcl−2阻害剤がABT−199である、請求項16に記載のキット。
- 急性骨髄性白血病を治療する方法であって、イメテルスタットとABT−199とを、急性骨髄性白血病を有する被験体に投与することを含む、方法。
- 急性骨髄性白血病(AML)細胞においてアポトーシスを誘導するin vitroでの方法であって、該細胞と治療に有効な量のイメテルスタットナトリウムとを接触させることと、該細胞と治療に有効な量のABT−199を接触させることとを含む、方法。
- イメテルスタットとABT−199とを含む医薬組成物。
- 前記イメテルスタットがイメテルスタットナトリウムである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、急性骨髄性白血病の治療のために製剤化される、請求項20に記載の医薬組成物。
- BCL阻害治療を受けている患者において、血液癌を治療するためのイメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムの使用。
- テロメラーゼ阻害治療を受けている患者において、血液癌を治療するためのABT−199の使用。
- 血液癌を治療する方法において使用するためのテロメラーゼ阻害剤であって、この方法が、治療を必要とする被験体に、該テロメラーゼ阻害剤とBcl−2阻害剤とを組み合わせて投与することを含む、テロメラーゼ阻害剤。
- 血液癌を治療する方法において使用するためのテロメラーゼ阻害剤とBcl−2阻害剤とを含む組み合わせであって、この方法が、治療を必要とする被験体に、この組み合わせを投与することを含む、組み合わせ。
- 前記血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、本態性血小板血症、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、全身性肥満細胞症、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症、過剰なブラストを伴う不応性貧血(1型)、過剰なブラストを伴う不応性貧血(2型)、単独5番染色体長腕(5q)の欠失を伴う骨髄異形成症候群(MDS)、分類不能型MDS、慢性骨髄単球性白血病(CML)、非定型慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、分類不能型骨髄増殖性/骨髄異形成症候群、Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫、Tリンパ芽球性白血病/リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、移植後のリンパ増殖性障害、HIVに関連するリンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性皮膚B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、くすぶり型多発性骨髄腫および孤立性形質細胞腫(孤立性の骨および髄外)である、請求項25に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤または請求項26に記載の使用のための組み合わせ。
- 前記血液癌が、急性骨髄性白血病である、請求項25に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤または請求項26に記載の使用のための組み合わせ。
- 前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、請求項25に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤または請求項26に記載の使用のための組み合わせ。
- 前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットナトリウムである、請求項29に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤または請求項29に記載の使用のための組み合わせ。
- イメテルスタットが、1、2、3、4、5、6、7、8、または8より多い投薬サイクルの投与のために投与され、各サイクルが、
(a)約7〜10mg/kgのイメテルスタットを4週間ごとに1回静脈内投与;
(b)約7〜10mg/kgのイメテルスタットを週に1回を4週間静脈内投与;もしくは
(c)約2.5〜7mg/kgのイメテルスタットを3週間ごとに1回静脈内投与;もしくは
(c)約0.5〜9.4mg/kgのイメテルスタットを4週間ごとに1回静脈内投与を含む、請求項29に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤または請求項29に記載の使用のための組み合わせ。 - 前記Bcl−2阻害剤がABT−199である、請求項25に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤または請求項26に記載の使用のための組み合わせ。
- 前記ABT−199が、
(a)毎日、50〜400mgのABT−199の用量で;
(b)1日目に2mgのABT−199の用量で、その後6日目に800mgの最終用量になるまで毎日増量し、6日目以降は毎日その最終用量で;
(c)1日目に25mgのABT−199の用量で、その後5日目に400mgの最終用量になるまで毎日増量し増加、5日目以降は毎日その最終
用量で投与されるためのものである、請求項32に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤または請求項32に記載の使用のための組み合わせ。 - ABT−199の前記投与が、前記テロメラーゼ阻害剤の投与の1日前、1日後、または同じ日である、請求項25に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤または請求項26に記載の使用のための組み合わせ。
- テロメラーゼ阻害剤とBcl−2阻害剤との前記組み合わせが、血液癌細胞のアポトーシスを誘導する、請求項25に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤または請求項26に記載の使用のための組み合わせ。
- 急性骨髄性白血病(AML)を治療する方法で使用するためのイメテルスタットナトリウムであって、この方法が、イメテルスタットナトリウムとABT−199とを組み合わせて、治療を必要とする被験体に投与することを含む、イメテルスタットナトリウム。
- 急性骨髄性白血病(AML)を治療する方法で使用するためのABT−199であって、この方法が、ABT−199とイメテルスタットナトリウムとを組み合わせて、治療を必要とする被験体に投与することを含む、ABT−199。
- 急性骨髄性白血病(AML)を治療する方法で使用するためのイメテルスタットナトリウムとABT−199とを含む組み合わせであって、この方法が、この組み合わせを、治療を必要とする被験体に投与することを含む、組み合わせ。
- イメテルスタットナトリウムが、1、2、3、4、5、6、7、8、または8より多い投薬サイクルの投与のためのものであり、各サイクルが、
(a)約7〜10mg/kgのイメテルスタットナトリウムを4週間ごとに1回静脈内投与;
(b)約7〜10mg/kgのイメテルスタットナトリウムを週に1回を4週間静脈内投与;
(c)約2.5〜7mg/kgのイメテルスタットナトリウムを3週間ごとに1回静脈内投与;もしくは
(d)約0.5〜9.4mg/kgのイメテルスタットナトリウムを4週間ごとに1回静脈内投与を含む、請求項36に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤、請求項37に記載の使用のためのABT−99、または請求項38に記載の使用のための組み合わせ。 - 前記ABT−199が、
(a)毎日、約50〜400mgのABT−199の用量で;
(b)1日目に約2mgのABT−199の用量で、その後6日目に約800mgの最終用量になるまで毎日増量し、6日目以降は毎日その最終用量で;
(c)1日目に約25mgのABT−199の用量で、その後5日目に約400mgの最終用量になるまで毎日増量し、5日目以降は毎日その最終用量で投与されるためのものである、請求項36に記載の使用のためのイメテルスタットナトリウム、請求項37に記載の使用のためのABT−99、または請求項38に記載の使用のための組み合わせ。 - ABT−199の前記投与が、イメテルスタットナトリウムの前記投与の1日前、1日後、または同じ日である、請求項36に記載の使用のためのイメテルスタットナトリウム、請求項37に記載の使用のためのABT−99、または請求項38に記載の使用のための組み合わせ。
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