KR20230047206A - 혈액 암을 위한 조합 치료법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈액 암의 병용 치료에 관한 것이다. 더 구체적으로; 텔로머라제 억제제와 Bcl-2 억제제의 조합은 AML을 포함한 혈액 암 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨이고, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/370,018호(2016년 8월 2일 출원), 유럽 특허 출원 제16197293.0호(2016년 11월 4일 출원) 및 미국 가출원 제62/422,738호(2016년 11월 16일)에 대하여 우선권을 청구하며, 각각의 전체 내용은 본원에 참고로 편입된다.
서열목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자제출된 서열목록을 포함하며, 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 2017년 7월 17일에 작성된 상기 ASCII 사본은 PRD3424WOPCT_SL.txt로 명명되며, 크기는 2,335 바이트이다.
발명의 분야
본 개시내용은 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제의 조합을 사용하여 혈액 암을 치료하는 것에 관한 것이다.
급성 골수성 백혈병(AML) 환자는 진단시 치료 옵션이 제한적이며; 치료는 전형적으로 백혈병성 세포의 부하를 신속하게 줄이기 위한 화학요법의 형태를 취한다. 다수의 백혈구(정상 및 이환)를 제거하기 위한 침습성 백혈구성분채집술 절차는 종양 세포 부하를 일시적으로 낮추기 위해 화학요법과 병행하여 적용될 수 있다. 유도 단계 화학요법은 성공적일 수 있지만, 환자 골수에 거주하는 대부분의 건강한 세포도 사멸되고, 질병을 일으키고, 및 감염을 예방하고 백혈구 수치를 높이기 위한 추가의 일시적 처방 요법이 필요하다. 화학요법의 추가적인 회진은 환자를 완화시키기 위한 시도에 사용될 수 있지만, 재발이 흔하다.
텔로머라제는 모든 암 유형에 걸쳐 종양의 90% 이상에 존재하며; 및 정상적이고 건강한 조직에는 부족하다. 이메텔스타트(Imetelstat) 나트륨은 인간 텔로머라제 RNA(hTR) 템플레이트 영역에 상보적인 공유적으로-지질화된 13-mer 올리고뉴클레오타이드(하기 도시됨)인 신규한 혁신의약품 텔로머라제 억제제이다. 이메텔스타트 나트륨은 안티-센스 기전을 통해서 기능하지 않으며, 따라서 상기 요법으로 통상적으로 관측되는 부작용이 없다. 이메텔스타트 나트륨은 이메텔스타트의 나트륨 염이다(하기 구조식 참조):
이메텔스타트 나트륨은 달리 나타내지 않는한, 또는 문맥 상 명확하지 않으면, 하기 이메텔스타트에 대한 참조는 그의 염을 포함한다. 위에서 언급한 바와 같이, 특히 이메텔스타트 나트륨은 이메텔스타트의 나트륨 염이다.
ABT-199/베네토클락스(venetoclax)(상표명 Venclexta)는 재발성/난치성인, dell7p를 가진 만성 림프구성 백혈병(CLL) 환자에게 사용하기 위한 FDA 승인된 Bcl-2 억제제이다. ABT-199는 ABT 199, GDC0199, GDC-0199 또는 RG7601로도 알려져 있다. ABT-199의 화학명은 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥센-1-일]메틸]피페라진-1-일]-N-[3-니트로-4-(옥산-4-일메틸아미노)페닐]설포닐-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드이다(Cas No. 1257044-40-8). ABT-199에 대한 이하의 참고문헌은 달리 나타내지 않는한, 또는 문맥 상 명확하지 않으면, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 또한 포함한다. 그러나, 구체적으로 실시예에서, ABT-199는 유리 염기성 형태로 사용되었다.
하기 나타낸 유리 염기성 형태의 ABT-199는 관련 Bcl-2 계열 구성원에 대한 친화성을 나타내어 더 큰 부작용을 유발하는 다른 제1 세대 억제제와 달리 Bcl-2에 매우 특이적이다. Bcl-2의 억제는 세포 DNA 내의 손상 또는 비정상에 의해 야기된 세포자멸유도 신호를 차단하고, 궁극적으로, 고유 경로를 통한 카스파제 캐스케이드 및 세포자멸사를 통해 처리된 세포에서 프로그램된 세포사를 유발시킨다.
발명의 요약
AML 세포에서 이메텔스타트 나트륨 및 ABT-199의 병용 투여는 혈액 암 및 구체적으로 AML에 대한 신규 치료법을 제공한다. 이메텔스타트 나트륨은 현재 골수섬유증(MF) 및 골수이형성 증후군(MDS)에서 임상적으로 연구되고 있다. ABT-199는 CLL에서 FDA 승인을 받았으며, 또한 AML로 조사 중이다.
병용 투여되는 경우, 이들 2종의 제제는 암 세포에서 세포자멸사를 촉진시킬 수 있다. 이들 2종의 제제를 병용 투여하면, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구현예는 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 그것을 필요로 하는 대상체에게 병용 투여하는 단계를 포함하는 혈액 암 치료 방법이다.
상기 방법의 일 구현예에서, 상기 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이다. 또 다른 구현예에서, 이메텔스타트는 이메텔스타트 나트륨이다. 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 8회 초과의 투여 사이클 동안 투여될 수 있으며, 각각의 사이클은 하기를 포함한다: (a) 4주에 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여; (b) 4주간 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여; (c) 3주에 1회 약 2.5 내지 10 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여; 또는 (d) 4주에 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여.
치료 방법은 급성 골수성 백혈병; 본태성 혈소판증가증; 진성 적혈구증가증; 원발성 골수섬유증; 전신 비만세포증; 만성 골수성 백혈병; 만성 중성구 백혈병; 만성 호산구성 백혈병; 관상 철아구를 동반한 난치성 빈혈; 다계열 이형성증을 동반한 난치성 혈구감소증; 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈; 유형 1; 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈; 유형 2; 단리된 del(5q)을 동반한 골수이형성 증후군(MDS); 분류불능 MDS; 만성 골수단핵구성 백혈병(CML); 비정형 만성 골수성 백혈병; 유년 골수단핵구성 백혈병; 분류불능-골수증식성/골수이형성 증후군; B 림프아구성 백혈병/림프종; T 림프아구성 백혈병/림프종; 미만성 큰 B-세포 림프종; 1차 중추신경계 림프종; 원발성 종격동 B-세포 림프종; 버킷 림프종/백혈병; 여포성 림프종; 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종; B-세포 전림프구성 백혈병; 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증; 외투 세포 림프종; 변연부 림프종; 이식후 림프증식성 장애; HIV-관련된 림프종; 원발성 삼출 림프종; 혈관내 큰 B-세포 림프종; 원발성 피부 원발성 피부 B-세포 림프종; 모발 세포 백혈병; 미공지된 유의성의 단클론성 감마글로불린병증; 무증상 다발성 골수종; 및 고립성 형질세포종(고립성 뼈 및 골수외)로부터 선택되는 혈액 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 혈액 암은 급성 골수성 백혈병이다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 급성 골수성 백혈병을 갖는 대상체에게 이메텔스타트 및 ABT-199를 투여하는 단계를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 세포를 치료적 유효량의 텔로머라제 억제제와 접촉시키는 단계 및 세포를 치료적 유효량의 Bcl-2 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는 혈액 암 세포에서 세포자멸사를 유도하는 방법이다. 특정 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨이다. 특정 구현예에서, 특히 이메텔스타트가 사용되는 경우, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다. 특정 구현예에서, 혈액 암 세포는 하기 유형의 혈액 암으로부터 선택된다: 급성 골수성 백혈병; 본태성 혈소판증가증; 진성 적혈구증가증; 원발성 골수섬유증; 전신 비만세포증; 만성 골수성 백혈병; 만성 중성구 백혈병; 만성 호산구 백혈병; 관상 철아구를 동반한 난치성 빈혈; 다계열 이형성증을 동반한 난치성 혈구감소증; 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈; 유형 1; 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈; 유형 2; 단리된 del(5q)을 동반한 골수이형성 증후군(MDS); 분류불능 MDS; 만성 골수단핵구성 백혈병(CML); 비정형 만성 골수성 백혈병; 유년 골수단핵구성 백혈병; 분류불능-골수증식성/골수이형성 증후군; B 림프아구성 백혈병/림프종; T 림프아구성 백혈병/림프종; 미만성 큰 B-세포 림프종; 1차 중추신경계 림프종; 원발성 종격동 B-세포 림프종; 버킷 림프종/백혈병; 여포성 림프종; 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종; B-세포 전림프구성 백혈병; 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증; 외투 세포 림프종; 변연부 림프종; 이식 후 림프증식성 장애; HIV-관련된 림프종; 원발성 삼출 림프종; 혈관내 큰 B-세포 림프종; 원발성 피부 원발성 피부 B-세포 림프종; 모발 세포 백혈병; 미공지된 유의성의 단클론성 감마글로불린병증; 무증상 다발성 골수종; 및 고립성 형질세포종(고립성 뼈 및 골수외). 일 구현예에서, 혈액 암 세포는 급성 골수성 백혈병(AML) 세포이다.
세포자멸사를 유도하는 방법은 생체내 또는 시험관내에서 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 급성 골수성 백혈병(AML) 세포에서 세포자멸사를 유도하는 시험관내 방법으로서: 상기 세포를 치료적 유효량의 이메텔스타트 나트륨과 접촉시키는 단계; 및 상기 세포를 치료적 유효량의 ABT-199와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 혈액 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 투여할 때 혈액 암 세포에서 세포자멸사를 유도하기에 효과적인 양의 텔로머라제 억제제(예를 들어, 이메텔스타트)의 용량; 및 투여할 때 혈액 암세포에서 세포자멸사를 유도하기에 효과적인 양의 Bcl-2 억제제(예를 들어, ABT-199)의 용량을 포함하는 키트이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨 및 ABT-199을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 급성 골수성 백혈병의 치료를 위해 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한 BCL 억제 요법을 받는 환자에서 혈액 암을 치료하기 위한 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨의 용도를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 텔로머라제 억제 요법을 받는 환자에서 혈액 암을 치료하기 위한 ABT-199의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는: (1) 혈액 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 텔로머라제 억제제(예를 들어, 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨)로서, 상기 방법은 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제(예를 들어, ABT-199)를 그것을 필요로 하는 대상체에게 조합 투여하는 단계를 포함하는, 텔로머라제 억제제; 또는 (2) 혈액 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 텔로머라제 억제제(예를 들어, 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨) 및 Bcl-2 억제제(예를 들어, Bcl-2)를 포함하는 조합으로서, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에게 그 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 조합에 관한 것이다. 이들 구현예에서, 혈액 암은 급성 골수성 백혈병일 수 있다. 대안적으로, 혈액 암은 급성 골수성 백혈병(AML); 본태성 혈소판증가증; 진성 적혈구증가증; 원발성 골수섬유증; 전신 비만세포증; 만성 골수성 백혈병; 만성 중성구 백혈병; 만성 호산구 백혈병; 관상 철아구를 동반한 난치성 빈혈; 다계열 이형성증을 동반한 난치성 혈구감소증; 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈; 유형 1; 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈; 유형 2; 단리된 del(5q)을 동반한 골수이형성 증후군(MDS); 분류불능 MDS; 만성 골수단핵구성 백혈병(CML); 비정형 만성 골수성 백혈병; 유년 골수단핵구성 백혈병; 분류불능-골수증식성/골수이형성 증후군; B 림프아구성 백혈병/림프종; T 림프아구성 백혈병/림프종; 미만성 큰 B-세포 림프종; 1차 중추신경계 림프종; 원발성 종격동 B-세포 림프종; 버킷 림프종/백혈병; 여포성 림프종; 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종; B-세포 전림프구성 백혈병; 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증; 외투 세포 림프종; 변연부 림프종; 이식 후 림프증식성 장애; HIV-관련된 림프종; 원발성 삼출 림프종; 혈관내 큰 B-세포 림프종; 원발성 피부 원발성 피부 B-세포 림프종; 모발 세포 백혈병; 미공지된 유의성의 단클론성 감마글로불린병증; 무증상 다발성 골수종, 및 고립성 형질세포종(고립성 뼈 및 골수외)으로부터 선택된다. 이들 구현예에서, 텔로머라제 억제제와 Bcl-2 억제제의 조합은 혈액 암 세포의 세포자멸사를 유도한다.
본 발명의 추가의 구현예는: (1) 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 이메텔스타트 나트륨으로서, 상기 방법은 이메텔스타트 나트륨 및 ABT-199를 그것을 필요로 하는 대상체에게 병용 투여하는 단계를 포함하는, 이메텔스타트 나트륨; (2) 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 ABT-199로서, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에게 ABT-199 및 이메텔스타트 나트륨을 병용 투여하는 단계를 포함하는, ABT-199; 또는 (3) 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 ABT-199 및 이메텔스타트 나트륨을 포함하는 조합으로서, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에게 상기 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 조합에 관한 것이다. 이들 구현예에서, 이메텔스타트 나트륨은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 8회 초과의 투여 사이클 동안 투여하기 위한 것이며, 각각의 사이클은 하기를 포함한다: (a) 4주에 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스타트 나트륨의 정맥내 투여; (b) 4주간 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스타트 나트륨의 정맥내 투여; (c) 3주에 1회 약 2.5 내지 7 mg/kg 이메텔스타트 나트륨의 정맥내 투여; 또는 (d) 4주에 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스타트 나트륨의 정맥내 투여. 추가로, 이들 구현예에서, ABT-199는 (a) 매일 약 50 내지 400 mg ABT-199; (b) 1일에 ABT-199 약 2 mg, 6일째 및 그 후에 매일 약 800 mg의 최종 용량으로 단계적 확대; 또는 (c) 1일에 ABT-199 약 25 mg, 5일째 및 그 후에 매일 약 400 mg의 최종 용량으로 단계적 확대하여 투여한다. 또한 이들 구현예에서, ABT-199의 투여는 이메텔스타트 나트륨의 투여 1일 전, 1일 후 또는 같은 날일 수 있다.
도 1a 및 1b는 KG-1 세포를 이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199로 48시간 동안 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 1a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 48시간 처리하고 아넥신(Annexin) V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 KG-1 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 1b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 KG-1 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 2a 및 2b는 KG-1 세포를 이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199로 96시간 동안 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 2a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 96시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 KG-1 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 2b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 KG-1 세포를 96시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 3a 및 3b는 48시간 동안 미스매치 또는 비-상보적 올리고뉴클레오타이드 및 ABT-199로 KG-1 세포를 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 3a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 48시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 KG-1 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 3b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 KG-1 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. "비-상보적(Non-Comp)"은 비-상보적 대조군 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 4a 및 4b는 96시간 동안 미스매치 또는 비-상보적 올리고뉴클레오타이드 및 ABT-199로 KG-1 세포를 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 4a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 96시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 KG-1 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 4b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 KG-1 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. "비-상보적"은 비-상보적 대조군 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 5a 및 5b는 이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199로 MOLM-13 세포를 48시간 동안 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 5a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 48시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 MOLM-13 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 5b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 6a 및 6b는 이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199로 MOLM-13 세포를 48시간 동안 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 6a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 96시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 MOLM-13 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 6b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 MOLM-13 세포를 96시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 7a 및 7b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 MOLM-13 세포를 48시간 동안 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 7a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 48시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 MOLM-13 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 7b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. "비-상보적"은 비-상보적 대조군 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 8a 및 8b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 MOLM-13 세포를 96시간 동안 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 8a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 96시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 MOLM-13 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 8b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 MOLM-13 세포를 96시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. "비-상보적"은 비-상보적 대조군 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 9는 KG-1 또는 MOLM-13 세포에서 이메텔스타트 나트륨, ABT-199 또는 이의 조합으로 48시간 및 96시간 처리한 후 RT-qPCR로 측정한 hTERT 전사 수준을 나타낸다.
도 10은 KG-1 또는 MOLM-13 세포에서 이메텔스타트 나트륨, ABT-199 또는 이의 조합으로 48시간 및 96시간 처리한 후 qPCR TRAP으로 측정한 텔로머라제 효소 활성 수준을 나타낸다.
도 11은 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 12a 및 12b는 다양한 농도의 ABT-199, 대조군 미스매치 올리고뉴클레오타이드 및 비-상보적 올리고뉴클레오타이드로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포를 나타낸다. 도 12a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 미스매치 올리고뉴클레오타이드 "미스매치"로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 도 12b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 비-상보적 올리고뉴클레오타이드 "비-상보적"으로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 13은 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 MOLM-13 세포를 96시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 14a 및 14b는 다양한 농도의 ABT-199, 대조군 미스매치 올리고뉴클레오타이드 및 비-상보적 올리고뉴클레오타이드로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포를 나타낸다. 도 14a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 미스매치 올리고뉴클레오타이드 "미스매치"로 MOLM-13 세포를 96시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 도 14b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 비-상보적 올리고뉴클레오타이드 "비-상보적"으로 MOLM-13 세포를 96시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 15a 내지 도 15d는 AML 환자의 전혈로부터 정제되고, 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 16시간 및 40시간 동안 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색된, 유세포측정 검정에 의해 세포 생존력을 분석하기 위해 생체외 노출된 4개의 PBMC(말초 혈액 단핵세포) 샘플의 평균 반응을 나타낸다. 도 15a 및 도 15b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 AML 환자 전혈 피콜(Ficoll) 정제된 PBMC를 16시간 처리하기 위한 화합물의 농도로서 % 생존 세포의 그래프를 나타낸다. 도 15a는 CD45+ 백혈구의 결과를 나타낸다. 도 15b는 CD45+/CD34+ 백혈병성 줄기 세포에 대한 결과를 나타낸다. 도 15c 및 도 15d는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 AML 환자 전혈 피콜 정제 PBMC를 40시간 처리하기 위한 화합물의 농도로서 % 생존가능 세포의 그래프를 나타낸다. 도 15c는 CD45+ 백혈구에 대한 결과를 나타낸다. 도 15d는 CD45+/CD34+ 백혈병성 줄기 세포에 대한 결과를 나타낸다. 도 15a 내지 도 15d에서, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 처리 후 남은 생존가능 세포는 아넥신 V 또는 프로피듐 아이오다이드로 표지되지 않는다.
도 16은 마우스 모델에서의 단일 요법 또는 두 제제의 조합으로서의 이메텔스타트 나트륨 또는 ABT-1의 생체내 항종양 효능 및 생존 이점을 나타낸다. 마우스에는 MOLM-13 세포(파종성 모델)를 접종하고, 및 비히클, 이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199, 또는 미스매치 올리고뉴클레오타이드 대조군 + ABT-199로 처리하였다. 처리후 생존(n=10 마우스/개시 그룹)에 대하여 마우스를 모니터링하였다. 구체적으로, 도 16은 종양 세포 이식 후 경과일의 함수로서 마우스의 생존율을 나타낸다. 마우스를 31일 동안 하기로 처리하였다: (i) 비히클(MM+PEG400/Phosal50/ETOH); (ii) 이메텔스타트 나트륨(30 mg/kg), (iii) ABT-199(100 mg/kg), (iv) MM(미스매치 올리고)(30 mg/kg) 및 ABT-199(100 mg/kg); 및 (v) 이메텔스타트 나트륨(30 mg/kg) 및 ABT-199(100 mg/kg).
도 17a 및 17b는 MOLM-13 및 HL-60 세포에 대해 이메텔스타트 나트륨으로 단일 용량 처리한 후 96시간에 세포자멸적 모집단을 나타낸다. 도 17a는 MOLM-13에 대해 이메텔스타트 나트륨으로 단일 용량 처리한 후 96시간에 세포자멸적 모집단(이중 표지)을 나타낸다. 도 17b는 AML 세포주 HL-60에 대해 이메텔스타트 나트륨으로 단일 용량 처리한 후 96시간에 세포자멸적 모집단(이중 표지)을 나타낸다.
도 2a 및 2b는 KG-1 세포를 이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199로 96시간 동안 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 2a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 96시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 KG-1 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 2b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 KG-1 세포를 96시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 3a 및 3b는 48시간 동안 미스매치 또는 비-상보적 올리고뉴클레오타이드 및 ABT-199로 KG-1 세포를 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 3a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 48시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 KG-1 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 3b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 KG-1 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. "비-상보적(Non-Comp)"은 비-상보적 대조군 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 4a 및 4b는 96시간 동안 미스매치 또는 비-상보적 올리고뉴클레오타이드 및 ABT-199로 KG-1 세포를 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 4a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 96시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 KG-1 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 4b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 KG-1 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. "비-상보적"은 비-상보적 대조군 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 5a 및 5b는 이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199로 MOLM-13 세포를 48시간 동안 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 5a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 48시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 MOLM-13 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 5b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 6a 및 6b는 이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199로 MOLM-13 세포를 48시간 동안 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 6a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 96시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 MOLM-13 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 6b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 MOLM-13 세포를 96시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 7a 및 7b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 MOLM-13 세포를 48시간 동안 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 7a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 48시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 MOLM-13 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 7b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. "비-상보적"은 비-상보적 대조군 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 8a 및 8b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 MOLM-13 세포를 96시간 동안 처리하는 것의 효과를 나타낸다. 도 8a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 96시간 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색한 후 MOLM-13 세포의 도트 플롯을 나타낸다. 도 8b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 올리고뉴클레오타이드로 MOLM-13 세포를 96시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. "비-상보적"은 비-상보적 대조군 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 9는 KG-1 또는 MOLM-13 세포에서 이메텔스타트 나트륨, ABT-199 또는 이의 조합으로 48시간 및 96시간 처리한 후 RT-qPCR로 측정한 hTERT 전사 수준을 나타낸다.
도 10은 KG-1 또는 MOLM-13 세포에서 이메텔스타트 나트륨, ABT-199 또는 이의 조합으로 48시간 및 96시간 처리한 후 qPCR TRAP으로 측정한 텔로머라제 효소 활성 수준을 나타낸다.
도 11은 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 12a 및 12b는 다양한 농도의 ABT-199, 대조군 미스매치 올리고뉴클레오타이드 및 비-상보적 올리고뉴클레오타이드로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포를 나타낸다. 도 12a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 미스매치 올리고뉴클레오타이드 "미스매치"로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 도 12b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 비-상보적 올리고뉴클레오타이드 "비-상보적"으로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 13은 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 MOLM-13 세포를 96시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 14a 및 14b는 다양한 농도의 ABT-199, 대조군 미스매치 올리고뉴클레오타이드 및 비-상보적 올리고뉴클레오타이드로 MOLM-13 세포를 48시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포를 나타낸다. 도 14a는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 미스매치 올리고뉴클레오타이드 "미스매치"로 MOLM-13 세포를 96시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 도 14b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 대조군 비-상보적 올리고뉴클레오타이드 "비-상보적"으로 MOLM-13 세포를 96시간 처리하기 위한 화합물 농도로서 % 세포자멸적 세포의 그래프를 나타낸다. 세포자멸적 세포는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드로 이중 표지된다.
도 15a 내지 도 15d는 AML 환자의 전혈로부터 정제되고, 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 16시간 및 40시간 동안 처리하고 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드로 염색된, 유세포측정 검정에 의해 세포 생존력을 분석하기 위해 생체외 노출된 4개의 PBMC(말초 혈액 단핵세포) 샘플의 평균 반응을 나타낸다. 도 15a 및 도 15b는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 AML 환자 전혈 피콜(Ficoll) 정제된 PBMC를 16시간 처리하기 위한 화합물의 농도로서 % 생존 세포의 그래프를 나타낸다. 도 15a는 CD45+ 백혈구의 결과를 나타낸다. 도 15b는 CD45+/CD34+ 백혈병성 줄기 세포에 대한 결과를 나타낸다. 도 15c 및 도 15d는 다양한 농도의 ABT-199 및/또는 이메텔스타트 나트륨으로 AML 환자 전혈 피콜 정제 PBMC를 40시간 처리하기 위한 화합물의 농도로서 % 생존가능 세포의 그래프를 나타낸다. 도 15c는 CD45+ 백혈구에 대한 결과를 나타낸다. 도 15d는 CD45+/CD34+ 백혈병성 줄기 세포에 대한 결과를 나타낸다. 도 15a 내지 도 15d에서, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 처리 후 남은 생존가능 세포는 아넥신 V 또는 프로피듐 아이오다이드로 표지되지 않는다.
도 16은 마우스 모델에서의 단일 요법 또는 두 제제의 조합으로서의 이메텔스타트 나트륨 또는 ABT-1의 생체내 항종양 효능 및 생존 이점을 나타낸다. 마우스에는 MOLM-13 세포(파종성 모델)를 접종하고, 및 비히클, 이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199, 또는 미스매치 올리고뉴클레오타이드 대조군 + ABT-199로 처리하였다. 처리후 생존(n=10 마우스/개시 그룹)에 대하여 마우스를 모니터링하였다. 구체적으로, 도 16은 종양 세포 이식 후 경과일의 함수로서 마우스의 생존율을 나타낸다. 마우스를 31일 동안 하기로 처리하였다: (i) 비히클(MM+PEG400/Phosal50/ETOH); (ii) 이메텔스타트 나트륨(30 mg/kg), (iii) ABT-199(100 mg/kg), (iv) MM(미스매치 올리고)(30 mg/kg) 및 ABT-199(100 mg/kg); 및 (v) 이메텔스타트 나트륨(30 mg/kg) 및 ABT-199(100 mg/kg).
도 17a 및 17b는 MOLM-13 및 HL-60 세포에 대해 이메텔스타트 나트륨으로 단일 용량 처리한 후 96시간에 세포자멸적 모집단을 나타낸다. 도 17a는 MOLM-13에 대해 이메텔스타트 나트륨으로 단일 용량 처리한 후 96시간에 세포자멸적 모집단(이중 표지)을 나타낸다. 도 17b는 AML 세포주 HL-60에 대해 이메텔스타트 나트륨으로 단일 용량 처리한 후 96시간에 세포자멸적 모집단(이중 표지)을 나타낸다.
본 발명의 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 도면은 본 발명의 특정 구현예를 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 본 발명은 도시된 정확한 배열, 실시예 및 수단에 한정되지 않는다. 제한적인 것이 아닌 개시내용을 명백하게 하기 위해, 본 발명의 상세한 설명은 본 발명의 특정 특색, 구현예 또는 적용을 기술하거나 설명하는 하위 섹션으로 나누어진다.
본 발명은 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제의 조합으로 혈액 암을 치료하는 방법을 제공한다. 약물 내성 세포 모집단은 질환의 치료 또는 재발에 대한 불완전한 반응을 일으킬 수 있다. 본 발명은 약물이 독립적으로 유도할 수 있는 것보다 AML 세포에서 더 높은 수준의 세포자멸사를 유도하기 위해 상승적으로 작용하는 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제의 조합을 제공한다. 본 발명은 세포를 치료적 유효량의 텔로머라제 억제제 및 치료적 유효량의 Bcl-2 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는 혈액 암 세포에서 세포자멸사를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이다. 일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다. 일부 구현예에서, 혈액 암은 AML이다.
특정 사례에서, 상기 조합은 어느 하나의 성분 단독에 비해 증진된 억제 효과를 제공하며; 일부 경우에, 상기 조합은 상기 성분들의 조합된 또는 부가적인 효과에 비해 초 부가적 또는 상승 효과를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 혈액 암 세포에서 세포자멸사를 유도하는 방법이다. 본 발명의 방법은 세포를 치료적 유효량의 텔로머라제 억제제와 접촉시키는 단계 및 세포를 치료적 유효량의 Bcl-2 억제제와 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이다. 일부 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트 나트륨이다. 일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다. 세포를 텔로머라제 억제제와 접촉시키는 단계는 세포와 Bcl-2 억제제의 접촉 전, 도중 및/또는 후에 수행될 수 있다. 세포를 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제와 접촉시키는 단계는 동시 또는 순차적으로 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 텔로머라제 억제 활성을 갖는 올리고뉴클레오타이드, 특히 WO 2005/023994 및/또는 WO 2014/088785에 정의된 바와 같은 올리고뉴클레오타이드이며, 이들 모두는 본원에 참고로 편입된다.
일반적으로, 텔로머라제 억제제와 Bcl-2 억제제의 다양한 조합이 순차적으로 또는 동시에 사용되어 이용될 수 있다. 다중 투약량의 경우, 2종의 제제는 직접 교대될 수 있거나, 하나의 제제의 2종 이상의 용량이 예를 들어 다른 제제의 단일 용량으로 교대될 수 있다. 두 제제의 동시 투여는 개별 제제의 투약량으로 교대되거나, 또는 달리 산재될 수 있다. 일부 경우에, 투약량 사이의 시간은 치료 개시후, 약 1 내지 6시간, 약 6 내지 12시간, 약 12 내지 24시간, 약 1 내지 2일, 약 1 내지 2주 또는 그 이상이 될 수 있다. 치료 과정 동안, 계획된 투약을 완료할 필요가 재평가될 수 있다.
용어 "세포자멸사"는 그것의 세포 형태적인 변화 및 세포 생존력의 손실을 수반하는 프로그래밍된 세포사 과정을 지칭한다. 일 구현예에서, 세포자멸사를 유도하는 방법은 척추동물 유기체에서 종양 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
이 방법의 문맥에서, 용어 "유도하는"은 직접 또는 간접적 인과관계를 의미한다. 따라서, 특정 상태의 존재 및/또는 유지는 유도된 결과를 야기하거나 유발시킨다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 측정가능한 값, 예컨대 양, 일시적 지속기간 등을 언급할 때 명시된 값으로부터 ±20%와 ±0.1% 사이의 변형, 바람직하게는 ±20% 또는 ±10%, 더욱 바람직하게는 ±5%, 보다 더 바람직하게는 ±1%, 및 더욱더 바람직하게는 ±0.1%의 범위내 변화를 포함하여 의미하며, 상기 변화는 개시된 방법을 수행하기에 적절하다.
전반적으로 사용되는 바와 같이, "AML"은 급성 골수성 백혈병을 지칭한다.
A.
치료법
본 명세서에 사용된 바와 같이, 및 당해 기술 분야에서 잘 이해되는 바와 같이, "치료"는 임상 결과를 비롯한 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 원하는 임상 결과는 검출가능한 또는 검출불가능한, 하나 이상의 증상의 경감 또는 완화, 질환 정도의 약화, 질환의 안정화된(즉, 악화되지않은) 상태, 질환 확산 방지, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 완화 또는 일시적 처방, 및 (부분적인 또는 전체적인) 차도를 비제한적으로 포함한다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 기대되는 생존과 비교하여 생존 기간을 연장시킬 수 있음을 의미한다.
본 발명은 텔로머라제 억제제 이메텔스타트 나트륨의 투여를 Bcl-2 억제제 ABT-199의 투여와 조합하는 단계를 포함하는 (혈액 암, 예컨대 급성 골수성 백혈병을 위한) 치료법을 제공한다. 상기 대상체 치료 방법은 약물 중 하나만을 사용하는 것보다 AML 환자의 치료에 더 효과적이고 더 큰 반응을 나타낼 수 있다. 일 구현예에서, 치료 방법은 혈액 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 병용 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 혈액 암은 AML이다. 또 다른 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이다. 특정 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트 나트륨이다. 또 다른 구현예에서, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다.
일부 구현예에서, 대상체에 투여된 텔로머라제 억제제의 용량은 그의 텔로머라제 억제제가 단독으로 사용될 때 질환을 치료하기에 충분한 양이다. 특정 구현예에서, 상기 대상체에게 투여된 텔로머라제 억제제의 용량은 텔로머라제 억제제가 단독으로 사용될 때 질환을 치료하기에 충분한 양 미만이다. 일 구현예에서, 텔로머라제 억제제의 용량은 AML로 진단된 대상체의 치료에서 ABT-199와 조합하여 사용될 때 감소된다. 일부 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이다. 일부 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트 나트륨이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체에 투여된 Bcl-2 억제제의 용량은 Bcl-2 억제제가 단독으로 사용될 때 질환을 치료하기에 충분한 양이다. 특정 구현예에서, 상기 대상체에게 투여된 Bcl-2 억제제의 용량은 Bcl-2 억제제가 단독으로 사용될 때 질환을 치료하기에 충분한 양 미만이다. 일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다. 또 다른 구현예에서, Bcl-2 억제제의 용량은 AML로 진단된 대상체의 치료에서 이메텔스타트와 함께 조합하여 사용될 때 감소된다. 또 다른 구현예에서, AML로 진단된 대상체의 치료에 조합하여 사용될 때, 그의 이메텔스타트 및 ABT-199의 용량은 모두 감소된다.
또 다른 구현예에서, 텔로머라제 억제제로 치료하는 기간은 혈액 암을 갖는 대상체의 치료에서 Bcl-2 억제제와 함께 조합하여 사용될 때 감소된다. 또 다른 구현예에서, 이메텔스타트로 치료하는 기간은 혈액 암을 갖는 대상체의 치료에서 ABT-199와 함께 사용될 때 감소된다. 또 다른 구현예에서, ABT-199로 치료하는 기간은 혈액 암으로 진단된 대상체의 치료에서 이메텔스타트와 함께 조합하여 사용될 때 감소된다. 또 다른 구현예에서, 이메텔스타트 및 ABT-199로 치료하는 기간은 혈액 암으로 진단된 대상체의 치료에서 조합하여 사용될 때 감소된다. 일부 구현예에서, 혈액 암은 AML이다.
본 명세서에 기재된 약물의 조합은 두 약물을 함유하는 조성물로서 또는 별도로 대상체에 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약물의 조합은 예를 들어, IV 투여에 의해, 또는 별도로, 조합된-약물 조성물로 투여될 수 있다.
B.
혈액 암
본 발명의 방법은 임의의 편리한 혈액 악성종양의 치료에 사용될 수 있다. 혈액 악성종양은 골수와 같은 혈액-형성 조직의 세포 또는 면역계의 세포에서 시작하는 암의 형태이다. 혈액 암의 예로는 급성 및 만성 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군이 있다. 일부 사례에서, 혈액 악성종양을 혈액 암이라고 한다. 골수증식성 종양 또는 MPN은 적혈구, 혈소판 및 과립구의 전구체와 같은 골수내 신생물성 조혈 골수 전구체 세포로부터 발생하는 혈액 종양이다. 종양 선조 세포의 증식은 질환에 따라 백혈구, 적혈구 및/또는 혈소판의 임의의 조합의 과잉 생산을 유발시킨다. 이러한 과잉생산된 세포는 또한 비정상적일 수 있어, 추가의 임상 합병증을 유발할 수 있다. 만성 골수증식성 장애에는 다양한 유형이 있다. 골수증식성 신생물에는 본태성 혈소판증가증, 진성 적혈구증가증, 만성 골수성 백혈병, 골수섬유증, 만성 중성구 백혈병, 만성 호산구 백혈병 및 급성 골수성 백혈병이 포함된다. 골수이형성 증후군(MDS)은 혈액 및 골수암을 포함하는 일련의 증상이다. MDS에는 난치성 빈혈, 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈, 다계열 이형성증을 동반한 난치성 혈구감소증, 및 만성 골수단핵구성 백혈병(CML)이 비제한적으로 포함된다.
관심있는 혈액 암은 AML, 본태성 혈소판증가증, 진성 적혈구증가증, 원발성 골수섬유증, 전신성 비만세포증, 만성 골수성 백혈병, 만성 중성구 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 관상 철아구를 동반한 난치성 빈혈, 다계열 이형성증을 동반한 난치성 혈구감소증, 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈, 유형 1, 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈, 유형 2; 단리된 del(5q)을 동반한 골수이형성 증후군(MDS), 분류불능 MDS, 만성 골수단핵구성 백혈병(CML), 비정형 만성 골수성 백혈병, 유년 골수단핵구성 백혈병, 분류불능-골수증식성/골수이형성 증후군, B 림프아구성 백혈병/림프종, T 림프아구성 백혈병/림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 1차 중추신경계 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 이식후 림프증식성 장애, HIV-관련된 림프종, 원발성 삼출 림프종, 혈관내 큰 B-세포 림프종, 원발성 피부 B-세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 미공지된 유의성의 단클론성 감마글로불린병증, 무증상 다발성 골수종, 및 고립성 형질세포종(고립성 뼈 및 골수외)을 비제한적으로 포함한다.
본 발명의 특정 치료요법은 특히 AML의 치료에 적합하다. 본 발명의 특정 구현예에서, 치료가 투여되는 대상체는 AML을 갖는다. AML 중에서, 화학요법-난치성 AML, 예컨대 다우노루비신 또는 이다루비신과 병용하여 사이타라빈으로 치료하는데 난치인 AML은 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여, 예를 들어 ABT-199와 병용하여 이메텔스타트를 투여하여 치료될 수 있다. 치료에 대한 AML의 반응은 당해 기술에 공지되어 있다. AML 반응 평가(Response Assessment)의 예가 표 1에 개시되어 있다.
[표 1]
본원에 기재된 약물의 조합은 혈액 암(또는 그의 하위유형)을 포함하여 본원에 언급된 질환 또는 장애 중 임의의 하나의 치료에 사용하기에 적합하다. 약물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 약물의 조합은 혈액 암 세포에서 세포자멸사를 유도하는데 사용하기에 적합하다. 약물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 조성물은 혈액 암(또는 그의 하위유형)을 포함하여, 본원에 언급된 질환 또는 장애 중 임의의 하나의 치료에 사용하기에 적합하다는 것이 명백할 것이다.
C.
대상체
대상체는 암 치료를 필요로 하는 포유동물이다. 일반적으로, 상기 대상체는 인간 환자이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 비인간 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 동물 모델(예를 들어, 약제의 스크리닝, 특성규명 및 평가에 사용된 동물, 예컨대 마우스 및 래트) 및 다른 포유동물일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 환자, 대상체 및 개체라는 용어는 상호교환적으로 사용된다.
D.
항암제
하기 부문은 본 발명의 다양한 구현예에서 사용되는 약물을 기술한다. 이 약물들은 잘 알려져 있으므로, 간략한 설명만 제공된다. 이 부문에 인용된 공보들은 종사자의 이익을 위한 약물의 양태를 설명하기 위한 것이지만; 그러나, 본 부문 또는 본 개시내용의 다른 곳에서의 특정 공보에 대한 인용은 용량, 조합 및 징후를 포함하여 임의의 관점에서 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
1.
텔로머라제 억제제
텔로머라제 억제제의 예는 이메텔스타트, 특히 이메텔스타트 나트륨을 비제한적으로 포함한다. 일부 경우에, 하나 이상의 텔로머라제 억제제(예를 들어, 2 또는 3종의 텔로머라제 억제제)가 포유동물에 투여되어 혈액 악성종양을 치료할 수 있다.
이메텔스타트 나트륨은 합성 지질-접합된 13-mer 올리고뉴클레오타이드 N3'→P5'-티오-포스포르아미데이트인 이메텔스타트의 나트륨 염이다. 이메텔스타트 나트륨의 화학명은: DNA, d(3'-아미노-3'-데옥시-P-티오)(T-A-G-G-G-T-T-A-G-A-C-A-A), 5'-[O-[2-하이드록시-3-(헥사데카노일아미노)프로필]포스포로티오에이트], 나트륨 염(1:13)(SEQ ID NO: 1)이다. 이메텔스타트 및 이메텔스타트 나트륨은 다른 곳에(Asai 등, Cancer Res., 63(14):3931- 3939 (2003), Herbert 등, 종양유전자, 24:5262-5268 (2005), 및 Gryaznov, Chem. Biodivers., 7:477-493 (2010)) 기재된 바와 같이 생산, 제형화 또는 수득될 수 있다.
이메텔스타트 및 이메텔스타트 나트륨은 텔로머라제의 RNA 템플레이트를 표적으로 하며, 마우스의 다양한 암 세포주와 종양 이종이식에서 텔로머라제 활성과 세포증식을 억제하는 것으로 나타났다. 유방암, 비-소세포 폐암 및 다른 고형 종양, 다발성 골수종 또는 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 1상 연구는 약물 약동학 및 약력학 정보를 제공하고 체중 1킬로그램 당 9.4mg 달성을 도운다(2시간 정맥내 주입으로 제공됨). 본태성 혈소판증가증 환자를 대상으로 한 후속적인 2상 연구에서 JAK2 V617F 및 CALR 돌연변이 대립유전자 부하의 상당한 감소와 함께 혈소판-감소 활성이 나타났다. 이메텔스타트 나트륨은 일상적으로 정맥내로 투여되며; 본 발명의 실시에 있어서, 다른 투여 경로, 예컨대 척추강내 투여, 종양내 주사, 경구 투여 및 기타가 또한 사용될 수 있음이 고려된다. 이메텔스타트 나트륨은 임상적으로 일상적으로 사용되는 것과 비슷한 용량으로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이메텔스타트 나트륨은 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같이 투여된다.
특정 구현예는 다른 구현예 중 임의의 하나에 따르며, 여기서 이메텔스타트는 이메텔스타트 나트륨으로 제한된다.
2.
Bcl-2 억제제 ABT-199
*ABT-199(베네토클락스)는 제1 부류의 선택적, 경구 BCL-2 억제제 보존 혈소판을 나타낸다(도 1b). 그것은 비-호지킨 림프종(NHL) 및 CLL에 대한 항종양 활성을 갖는 BCL-2(Ki < 0.010nM)에 대한 서브-나노몰 친화성을 시험관내에서 나타내었다. 생체내 마우스 이종이식 연구는 공격성(Myc+) 림프종 뿐만 아니라 급성 백혈병에 대한 활성을 나타냈다. R/R NHL에서 ABT-199의 Ia 임상 시험은 200 내지 900 mg의 지속적인 일일 투여를 사용했다. 7일에 단일 용량 투여한 다음, 도입 기간까지 2 내지 3주에 걸쳐에 단계적으로 상향 적정으로 실시하였다. 단일-제제 ABT-199는 또한 고위험 R/R AML 환자 및 집중 화학요법에 적합하지 않은 치료받지 않은 환자에서 2상, 개방-표지, 다기관 시험으로 연구되었다. 이 연구는 환자가 ABT-199를 1주일(Wk) 1일 20mg 투여받았을 때 환자내 용량 단계적 확대를 허용했다. 6일 및 그 후 매일 800mg의 최종 용량을 목표로 1일 단계적 확대를 시행했다. 제1 계획된 평가(Wk 4 종료)에서 완전한 반응(CR)이 없는 환자 또는 불완전한 혈액 회복(CRi)이 있는 환자는 1200mg으로 확대될 수 있었다. 리툭시맙과 병용 투여된 ABT-199의 2상 권고 용량은 매일 400mg이다.
E.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 텔로머라제 억제제(예를 들어, 이메텔스타트, 특히 이메텔스타트 나트륨) 및 Bcl-2 억제제(예를 들어, ABT-199)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 이메텔스타트, 특히 이메텔스타트 나트륨 및 ABT-199를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 이메텔스타트, 특히 이메텔스타트-나트륨 및 ABT-199를 포함한다. 본원에 기재된 약물의 조합은 두 약물을 함유하는 조성물로서 상기 대상체에게 투여될 수 있다.
담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있고 수용체에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
투여의 용이함을 위해, 본원에 기재된 약물의 조합은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 약물의 조합은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 약물을 전신 투여하기 위해 일반적으로 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 유효량의 약물의 조합이 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 배합되며, 이 담체는 투여하고자 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 특히 경구로, 직장으로, 경피로, 비경구 주사 또는 흡입에 의해 투여하기에 적합한 일원화된 투여 형태인 것이 바람직하다. 일부 경우에, 정맥내 주사를 통해 투여할 수 있다. 예를 들어, 경구 투약 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 경구용 액상 제제, 예컨대 현탁액, 시럽제, 엘릭시르, 에멀션 및 용액의 경우 임의의 통상적인 약제학적 매질, 예컨대 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등이 사용될 수 있으며, 분말, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우 고형 담체, 예컨대 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 대개 적어도 부분적으로 멸균 수를 포함할 것이지만, 예를 들어 용해도를 돕는 다른 성분이 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 본원에 기재된 약물들의 조합을 함유하는 주사가능한 용액은 지속 작용을 위해 오일로 제형화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 오일은 예를 들어, 땅콩 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 대두 오일, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들 및 다른 오일의 혼합물이다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 또한 사용하기 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 고안된 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 침투 증진제 및/또는 적절합 습윤제를 선택적으로 임의의 성질의 적합한 첨가제와 소량 혼합하여 임의로 포함하여, 첨가제가 피부에 상당히 유해한 효과를 주지 않도록 한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어, 경피 패치로서, 반점으로서, 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 단위 투약 형태로 상기 언급된 약제학적 조성물을 제형화하는 것이 특히 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 단위 투약 형태는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 각각의 단위가 함유하는 일원화된 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 이러한 단위 투약 형태의 예는 정제(스코어링된 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사가능 용액 또는 현탁액 등 및 이들의 분리된 배합물이다.
약제학적 조성물에서 본원에 기재된 조합에 있어서 약물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시키기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 알코올과 같은 보조-용매는 약제학적 조성물에서 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 본 명세서에 기재된 조합으로 약물의 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 1 내지 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
투여 빈도는 포유동물에게 상당한 독성을 일으키지 않으면서 혈액 악성종양의 증상의 중증도를 감소시키는 (예를 들어, 골수섬유증을 감소시키거나 역전시키는) 임의의 빈도일 수 있다. 예를 들어, 투여 빈도는 약 2개월에 1회 내지 약 1주 1회, 또는 약 1개월 1회 내지 1개월 2회, 또는 약 6주에 1회 내지 약 1개월 2회일 수 있다. 투여 빈도는 일정하게 유지되거나 치료 지속기간 동안 가변적일 수 있다. 하나 이상의 텔로머라제 억제제를 함유하는 조성물로 치료하는 과정은 휴지기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 함유하는 조성물은 3주 동안 매주 투여될 수 있고, 2주간의 휴지기가 주어질 수 있고, 그러한 요법은 여러 번 반복될 수 있다. 유효량과 마찬가지로 다양한 인자가 특정 용도에 사용되는 실제 투여 빈도에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 유효량, 치료 지속기간, 다중 치료제의 사용, 투여 경로 및 혈액 악성종양의 중증도는 투여 빈도의 증가 또는 감소를 필요로 할 수 있다.
텔로머라제 억제제(예를 들어, 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨) 및 Bcl-2 억제제(예를 들어, ABT-199)를 함유하는 조성물을 투여하는 효과적인 지속기간은 포유동물에게 상당한 독성을 주지 않으면서 혈액 악성종양의 증상의 중증도를 감소시키는 (예를 들어, 골수섬유증을 감소시키거나 역전시키는) 임의의 지속기간일 수 있다. 따라서 효과적인 지속기간은 1개월 내지 수개월, 또는 수년(예를 들어, 1개월 내지 2년, 1개월 내지 1년, 3개월 내지 2년, 3개월 내지 10개월, 또는 3개월 내지 18개월)으로 다양할 수 있다. 일반적으로, 혈액 악성종양의 치료를 위한 효과적인 지속 기간은 2개월에서 20개월까지 다양하다. 일부 경우에는, 개체 포유동물이 살아있는 효과적인 지속기간은 지속될 수 있다. 여러 인자가 특정 치료에 사용된 실제 효과적인 지속기간에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 효과적인 지속기간은 투여 빈도, 유효량, 다중 치료제의 사용, 투여 경로 및 혈액 악성종양의 중증도에 따라 다를 수 있다.
특정 사례에서, 혈액 악성종양과 관련된 치료 과정 및 하나 이상의 증상의 중증도가 모니터링될 수 있다. 혈액 악성종양의 증상의 중증도가 감소하는지 여부를 결정하는데 임의의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈액 악성종양(예를 들어, 골수섬유증)의 증상의 중증도는 생검 기술을 사용하여 평가될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 포유동물과 같은 환자에게 투여하기에 허용가능한 염(주어진 투약량 레지멘에 대해 허용가능한 포유동물의 안전성을 갖는 반대이온을 갖는 염)을 의미한다. 상기 염은 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭하며, 염은 당해 분야에서 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유래되며, 단지 예로서 나트륨 등; 및 분자가 염기성 작용기를 함유할 때, 염산염 등과 같은 유기산 또는 무기산의 염을 포함한다. 관심의 약제학적으로 허용가능한 염은 알루미늄, 암모늄, 아르기닌, 바륨, 벤자틴, 칼슘, 콜리네이트, 에틸렌디아민, 라이신, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 프로카인, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, N-메틸글루카민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 에탄올아민, 피페라진, 아연, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 및 트리에탄올아민 염을 비제한적으로 포함한다.
용어 "그의 염"은 산의 양성자가 양이온, 예컨대 금속 양이온 또는 유기 양이온 등으로 대체될 때 형성되는 화합물을 의미한다. 바람직하게는 그 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 예를 들어, 본 화합물의 염은 화합물이 무기 또는 유기 산에 의해 양성자화되어 양이온을 형성하는 염, 무기 또는 유기 산의 짝염기가 염의 음이온성 성분인 염을 포함한다. 관심의 염은 알루미늄, 암모늄, 아르기닌, 바륨, 벤자틴, 칼슘, 세슘, 콜리네이트, 에틸렌디아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 프로카인, N-메틸글루카민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 에탄올아민, 피페라진, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 및 트리에탄올아민 염을 비제한적으로 포함한다. 뉴클레오사이드간 연결기의 백본을 포함하는 본원에 기재된 임의의 올리고뉴클레오타이드 구조의 경우, 상기 올리고뉴클레오타이드는 임의의 편리한 염 형태를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 간략화를 위해 산성 형태의 뉴클레오사이드간 연결기가 도시된다. 일부 사례에서, 당해 화합물의 염은 1가 양이온 염이다. 특정 사례에서, 당해 화합물의 염은 2가 양이온 염이다. 일부 사례에서, 당해 화합물의 염은 3가 양이온 염이다. "용매화물"은 용질의 분자 또는 이온과 용매 분자의 조합에 의해 형성된 착물을 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물 또는 둘 모두의 혼합물일 수 있다. 용매의 일부 예는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드 및 물을 비제한적으로 포함한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다.
"입체이성질체" 및 "입체이성질체들"은 동일한 원자 연결성을 갖지만 공간에서 상이한 원자 배열을 갖는 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 예를 들어 시스-트랜스 이성질체, E 및 Z 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 1개 이상의 치환기를 함유하는 본원에 개시된 임의의 기에 관해서는, 당연히 이러한 그룹은 입체적으로 비현실적인 및/또는 합성으로 불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 함유하지 않는 것으로 이해된다. 모든 입체이성질체는 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
당해 분야의 숙련가는 본 명세서에 기재된 기의 다른 호변이성질체성 배열이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 당해 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 화합물의 기들의 하나의 가능한 호변이성질체성 배열이 구체적으로 나타내지 않더라도 기술되는 구조에 의해 포괄되는 것으로 이해된다.
본 발명의 당해 화합물의 입체이성질체의 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 이들은 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
F.
투여 및 투여 레지멘
혈액 암의 치료를 위해 텔로머라제 억제제(예를 들어, 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨) 및 Bcl-2 억제제(예를 들어, ABT-199, ABT-263 및 ABT-737)가 치료를 필요로 하는 대상체에게 조합하여 투여될 수 있다. 이 방법으로 치료할 수 있는 암의 예는 급성 골수성 백혈병(AML), 또한, 소위 급성 골수구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 과립구성 백혈병 또는 급성 비-림프구성 백혈병이다. 급성 백혈병에서, 백혈병 세포는 빠른 성장과 빠른 분열을 보이는 미성숙한 혈구(모세포라고도 불리움)이다. 치료없이, 급성 백혈병을 앓고있는 대부분의 환자는 단 몇개월만 살 수 있다.
본 발명에 사용된 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제는 치료적으로 효과적인 임의의 용량, 예컨대 임상적으로 일상적으로 이용되는 것들과 비교할만한 용량으로 투여될 수 있다. 공지된 및 승인된 항암제에 대한 특정 용량 레지멘(예를 들어, 권고된 효과적인 용량)은 의사에게 공지되어 있으며, 예를 들어 PHYSICIANS' DESK REFERENCE, 2003, 57th Ed., Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J.; Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS" 2001, 10th Edition, McGraw-Hill, New York에서 발견된 생성물 설명에 제공되며; 및/또는 연방 의약품 관리국(Federal Drug Administration)에서 이용가능하고/하거나 의료 문헌에서 논의된다.
일부 양태에서, 상기 대상체에게 투여된 텔로머라제 억제제, 이메텔스타트 나트륨의 용량은 약 1.0 mg/kg 내지 약 13.0 mg/kg이다. 다른 양태에서, 텔로머라제 억제제의 용량은 약 6.5 mg/kg 내지 약 11.7 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 텔로머라제 억제제의 용량은 적어도 약 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7 mg/kg, 7.1 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.3 mg/kg, 7.4 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.6 mg/kg, 7.7 mg/kg, 7.8 mg/kg, 7.9 mg/kg, 8 mg/kg, 8.1 mg/kg, 8.2 mg/kg, 8.3 mg/kg, 8.4 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.6 mg/kg, 8.7 mg/kg, 8.8 mg/kg, 8.9 mg/kg, 9 mg/kg, 9.1 mg/kg, 9.2 mg/kg, 9.3 mg/kg, 9.4 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.6 mg/kg, 9.7 mg/kg, 9.8 mg/kg, 9.9 mg/kg, 10 mg/kg, 10.1 mg/kg, 10.2 mg/kg, 10.3 mg/kg, 10.4 mg/kg, 10.5 mg/kg, 10.6 mg/kg, 10.7 mg/kg, 10.8 mg/kg, 10.9 mg/kg, 11 mg/kg, 11.1 mg/kg, 11.2 mg/kg, 11.3 mg/kg, 11.4 mg/kg, 11.5 mg/kg, 11.6 mg/kg, 11.7 mg/kg, 11.8 mg/kg, 11.9 mg/kg, 12 mg/kg, 12.1 mg/kg, 12.2 mg/kg, 12.3 mg/kg, 12.4 mg/kg, 12.5 mg/kg, 12.6 mg/kg, 12.7 mg/kg, 12.8 mg/kg, 12.9 mg/kg, 또는 13 mg/kg 중 임의의 하나를 포함한다.
일부 구현예에서, 개체에 투여된 텔로머라제 억제제의 유효량은 적어도 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 9.4 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 또는 20 mg/kg 중 임의의 하나를 포함한다. 다양한 구현예에서, 개체에 투여된 텔로머라제 억제제의 유효량은 약 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 30 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 0.5 mg/kg 중 임의의 하나 미만의 텔로머라제 억제제를 포함한다.
약제학적 조성물(예를 들어, 텔로머라제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및/또는 Bcl-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물)에 대한 예시적인 투여 빈도는 비제한적으로 매일; 격일로; 매주 2회; 주당 3회; 매주 휴식없이; 매주, 4주 중 3회; 3주에 1회; 2주에 1회; 매주, 3주 중 2회를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 매주 약 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회 또는 8주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 적어도 약 1주에 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x 또는 7x(즉, 매일) 중 임의의 하나, 또는 매일 3회, 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 12일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 중 임의의 하나 미만이다. 일부 구현예에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월 또는 12개월 중 임의의 하나 이상이다. 일부 구현예에서, 투약 계획에 중단이 없다. 일부 구현예에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주일 이하이다.
텔로머라제 억제제, 예컨대, 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨은 임의의 적절한 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 텔로머라제 억제제, 예컨대 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨은 4주에 1회 일정 기간(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5시간)에 걸쳐 정맥내 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 이메텔스타트는 7 내지 10 mg/kg으로 약 2시간에 걸쳐 매주 1회 정맥내 투여된다. 또 다른 구현예에서, 이메텔스타트는 2.5 내지 7 mg/kg으로 약 2시간에 걸쳐 3주에 1회 정맥내 투여된다. 또 다른 구현예에서, 이메텔스타트는 0.5 내지 5 mg/kg으로 4주에 1회 약 2시간 동안 정맥내 투여된다. 또 다른 구현예에서, 이메텔스타트는 약 2.5 내지 10 mg/kg으로 약 2시간에 걸쳐 3주에 1회 정맥내 투여된다. 또 다른 구현예에서, 이메텔스타트는 약 0.5 내지 9.4 mg/kg으로 4주에 1회 약 2시간 동안 정맥내 투여한다.
그와 같은 경우에, Bcl-2 억제제, ABT-199로 치료할 때, ABT-199의 용량은 약 400 mg PO qDay 미만일 수 있다. 예를 들어, 혈액 악성종양으로 확인된 인간은 ABT-199로 a) 20 mg PO qDay, b) 50 mg PO qDay, c) 100 mg PO qDay, d) 200 mg PO qDay 또는 e) 400 mg PO qDay의 용량으로 치료될 수 있다. 또 다른 구현예에서, ABT-199는 5주에 걸친 주간 상승 계획에 따라 1주에 20mg PO qDay로 시작하여, 2주째에 50mg PO qDay, 3주째에 100mg PO qDay, 4주째에 200mg PO qDay 및 5주째에 400mg PO qDay 등으로 400mg의 권장 1일 용량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, ABT-199는 400mg PO qDay로 투여된다. 또다른 구현예에서, 투여는 질병 진행 또는 용인할 수없는 독성까지 계속된다.
암 치료는 때로는 약물 투여의 다중 "라운드" 또는 "사이클"을 포함하며, 각 사이클은 명시된 스케줄(예를 들어, 3주마다 연속 3일 동안, 주당 1회 등)에 따라 1회 이상의 약물 투여를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 항암제는 1 내지 8주기 또는 더 긴 기간 동안 투여될 수 있다. 하나 이상의 약물(예를 들어, 2개의 약물)이 대상체에게 투여되는 경우, 각각은 그 자신의 스케줄(예를 들어, 매주; 3주마다 1회; 등)에 따라 투여될 수 있다. 상이한 주기로 투여되는 약물들조차도 약물 투여가 조정되어 두 약물이 적어도 어떤 때는 동일한 날에 투여되거나, 대안적으로 약물이 어떤 때는 연속적으로 투여될 수 있다.
텔로머라제 억제제(예를 들어, 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨) 및 Bcl-2 억제제(예를 들어, ABT-199 또는 Veneteclax)를 조합하여 투여하는 치료 레지멘에서, 이들은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 Bcl-2 억제제의 투여 1일전, 1일후 또는 동일한 날에 투여된다. 의사가 결정한 바에 따라 다른 스케줄이 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
당해 기술 분야에서 이해되는 바와 같이, 암 치료제 약물로 치료하는 것은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 독성이 관측되거나 환자의 편의를 위해 일시적으로 현탁된 다음, 재개될 수 있다.
G.
조합 투여
약물이 동일한 치료 과정의 일부로서 투여되는 경우, 2 또는 3개의 약물이 "조합하여" 대상체에게 투여된다. 치료 과정은 의료 전문가가 추가적으로, 상보적으로, 상승적으로 또는 단일 약물의 투여로 기대되는 것보다 더 양호한 결과를 산출하기 위해 함께 작용하는 것으로 믿어지는 약물의 조합 투여를 지칭한다. 치료 과정은 1 또는 몇일이 될 수 있지만 몇 주동안은 더 자주 지속될 수 있다.
따라서, 조합 투여의 예는 1일부터 시작하여 1 내지 4 사이클 동안 28일마다 1회, 이메텔스타트의 투여, 및 4 사이클 동안 1일에 시작하여 7일마다 1회 ABT-199의 투여이다. 일 구현예에서, ABT-199의 투여는 사이클 내에서 1일, -1일 또는 2일 또는 다른 날에 시작된다. 일 구현예에서, 조합 투여는 1일부터 시작하여 1 내지 4 사이클 동안 28일마다 1회, 이메텔스타트의 투여, 및 1 내지 4 사이클동안 1일부터 시작하여 28일간 매일 1회 ABT-199의 투여이다.
2개의 약물을 조합 투여하는 경우, 다양한 스케줄을 사용할 수 있다. 하나의 경우, 예를 들어 비제한적으로, 약물 1은 약물 2의 투여 전에 먼저 투여되고, 약물 1에 의한 치료는 약물 2의 투여 과정 동안 계속되고; 대안적으로 약물 1은 약물 2 요법의 개시 또는 완료 후에 투여되며; 대안적으로, 약물 1은 다른 암 요법의 개시와 동시에 먼저 투여된다. 이 문맥에 사용된 바와 같이, "동시에"는 두 약물이 같은 날 또는 연속된 날에 투여되는 것을 의미한다.
원칙적으로 특정 약물은 동시-제형화될 수 있지만, 일반적으로 이들은 별개의 조성물로 투여된다. 유사하게, 특정 약물을 동시에 투여할 수는 있지만, 보다 자주(특히 주입에 의해 투여되는 약물의 경우) 약물은 같은 날, 연속적으로 또는 다른 스케줄에 따라 상이한 시간에 투여된다.
본 발명은 또한 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 조합에 관한 것이다. 특히, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이고, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다. 특히, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트 나트륨이고, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 조합에 관한 것이다. 특히, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이고, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다. 특히, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트 나트륨이고, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다.
H.
진단
AML의 진단을 위해, 혈액 및 골수 도말표본이 May-Griinwald-Giemsa 또는 Wright-Giemsa 염색을 사용하여 형태적으로 검사된다. 혈액 도말표본 상의 적어도 200개의 백혈구와 골수 도말표본 상에서 500개의 유핵 세포를 카운트할 것이 권고되며, 후자에는 침상체(spicules)가 포함되어 있다. AML의 진단을 위해 t(l5; 17), t(8;21), inv(16) 또는 t(16; 16)을 가진 AML 및 적백혈병의 일부 사례를 제외하고 골수 또는 혈액 모세포(blast) 수가 20%, 또는 그 이상이 요구된다. 골수 모세포, 단일 모세포 및 거핵구 모세포가 모세포 수에 포함된다. 단구성 또는 골수단핵구성 분화를 갖는 AML에서, 단일모세포(monoblast) 및 전단핵구는 비정상 단핵구가 아니지만, 모세포 등가물로서 카운트된다. 희소한, 순 적혈구 백혈병의 경우를 제외하고는 적혈구는 모세포로 카운트되지 않는다.
I.
키트
본 발명은 또한 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 키트에 관한 것이다. 또한, 혈액 암을 치료하는데 사용하기 위한, 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 키트가 제공된다. 이러한 경우의 요법은 텔로머라제 억제제 투여 전, 투여 후 또는 투여와 동시에 Bcl-2 억제제를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부의 경우, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이다.
관련된 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암세포의 증식을 억제하는데 효과적인 양의 텔로머라제 억제제의 용량을 함유하는 키트를 제공한다. 일부 경우에, 키트에는 텔로머라제 억제제 투여 지침을 갖는 삽입물이 포함되는 경우가 있다. 상기 삽입물은 Bcl-2 억제제와 조합하여 억제제를 사용하기 위한 지침 세트를 사용자에게 제공할 수 있다. 일부의 경우, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다.
일부 경우에, 병용 요법에 대한 지침 세트는 (i) Bcl-2 억제제와 조합하여 사용될 때 저용량의 텔로머라제 억제제, (ii) 텔로머라제 억제제와 조합하여 사용될 때 저용량의 Bcl-2, 및/또는 (iii) 정상적으로 권고되는 것보다 하나 또는 둘 모두의 억제제에 대해 상이한 투여 레지멘을 권고할 수 있다.
일부 경우에 상기 단락에서 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이고; 일부 경우에, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트 나트륨이며; 일부 경우에 Bcl-2 억제제는 ABT-199인 것이 명백할 것이다.
J.
예시적인 구현예
본 발명의 예시적인 일 구현예는 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 조합하여 혈액 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이다. 특정 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이다. 또 다른 구현예에서, Bcl-2 억제제 ABT-199, ABT-263 또는 ABT-737. 또 다른 구현예에서, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다. 일 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이고 Bcl-2 억제제는 ABT-199이다.
혈액 암은 AML, 본태성 혈소판증가증, 진성 적혈구증가증, 원발성 골수섬유증, 전신성 비만세포증, 만성 골수성 백혈병, 만성 중성구 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 관상 철아구를 동반한 난치성 빈혈, 다계열 이형성증을 동반한 난치성 혈구감소증, 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈, 유형 1, 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈, 유형 2, 단리된 del(5q)을 동반한 골수이형성 증후군(MDS), 분류불능 MDS, 만성 골수단핵구성 백혈병(CML), 비정형 만성 골수성 백혈병, 유년 골수단핵구성 백혈병, 분류불능-골수증식성/골수이형성 증후군, B 림프아구성 백혈병/림프종, T 림프아구성 백혈병/림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 1차 중추신경계 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 이식후 림프증식성 장애, HIV-관련된 림프종, 원발성 삼출 림프종, 혈관내 큰 B-세포 림프종, 원발성 피부 B-세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 미공지된 유의성의 단클론성 감마글로불린병증, 무증상 다발성 골수종, 및 고립성 형질세포종(고립성 뼈 및 골수외)일 수 있다. 일 구현예에서, 혈액 암은 AML이다.
특정 구현예에서, 텔로머라제 억제제 이메텔스타트는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 8회 초과의 투여 사이클 동안 투여되며, 각각의 사이클은 a) 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg 이메텔스타트의 정맥내 투여, b) 4주간 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여, c) 3주에 1회 약 2.5 내지 7 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여, 또는 d) 4주에 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여를 포함한다. 이메텔스타트는 나트륨이 될 수 있다.
특정 구현예에서, ABT-199는: a) 매일 약 50 내지 400 mg의 ABT-199; b) 1일에 ABT-199 약 2 mg, 6일째 및 그 이후 매일 약 800 mg의 최종 용량으로 매일 단계적 확대; 또는 c) 1일에 ABT-199 25 mg, 5일째 및 그 이후 매일 약 400 mg의 최종 용량으로 매일 단계적 확대하는 용량으로 투여된다. ABT-199의 투여는 텔로머라제 억제제의 투여 1일전, 1일후 또는 동일한 날일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 세포를 치료적 유효량의 텔로머라제 억제제와 접촉시키는 단계 및 세포를 치료적 유효량의 Bcl-2 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 혈액 암 세포에서 세포자멸사를 유도하는 방법이다. 상기 방법은 시험관내에서 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이다. 또 다른 구현예에서, 이메텔스타트는 이메텔스타트 나트륨이다. 이 방법에서 Bcl-2 억제제는 ABT-199이다. 특정 양태에서, 혈액 암 세포는 하기 유형의 암으로부터의 세포일 수 있다: 급성 골수성 백혈병(AML); 본태성 혈소판증가증; 진성 적혈구증가증; 원발성 골수섬유증; 전신성 비만세포증; 만성 골수성 백혈병; 만성 중성구 백혈병; 만성 호산구 백혈병; 관상 철아구를 동반한 난치성 빈혈; 다계열 이형성증을 동반한 난치성 혈구감소증; 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈; 유형 1; 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈; 유형 2; 단리된 del(5q)을 동반한 골수이형성 증후군(MDS); 분류불능 MDS; 만성 골수단핵구성 백혈병(CML); 비정형 만성 골수성 백혈병; 유년 골수단핵구성 백혈병; 분류불능-골수증식성/골수이형성 증후군; B 림프아구성 백혈병/림프종; T 림프아구성 백혈병/림프종; 미만성 큰 B-세포 림프종; 1차 중추신경계 림프종; 원발성 종격동 B-세포 림프종; 버킷 림프종/백혈병; 여포성 림프종; 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종; B-세포 전림프구성 백혈병; 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증; 외투 세포 림프종; 변연부 림프종; 이식후 림프증식성 장애; HIV-관련된 림프종; 원발성 삼출 림프종; 혈관내 큰 B-세포 림프종; 원발성 피부 B-세포 림프종; 모발 세포 백혈병; 미공지된 유의성의 단클론성 감마글로불린병증; 무증상 다발성 골수종; 및 고립성 형질세포종(고립성 뼈 및 골수외). 일 구현예에서, 혈액 암 세포는 급성 골수성 백혈병(AML) 세포이다.
본 발명은 또한 병용 요법용 키트를 제공한다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 (a) 투여될 때 혈액 암 세포에서 세포자멸사를 유도하기에 효과적인 양의 텔로머라제 억제제의 용량; 및 (b) 투여될 때 혈액 암 세포에서 세포자멸사를 유도하기에 효과적인 양의 Bcl-2 억제제의 용량을 함유하는 키트이다. 이 키트의 일 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이고, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다.
본 발명의 일 구현예는 혈액 암 치료에 사용하기 위한 텔로머라제 억제제(예를 들어, 이메텔스타트/이메텔스타트 나트륨) 및 BCL-2 억제제(예를 들어, ABT-199)를 포함하는 약제학적 조성물이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 이메텔스타트/이메텔스타트 나트륨 및 ABT-199를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 혈액 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 텔로머라제 억제제이며, 상기 방법은 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 조합하여 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예는 혈액 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 Bcl-2 억제제이며, 상기 방법은 Bcl-2 억제제 및 텔로머라제 억제제를 조합하여 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예는 혈액 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 조합이며, 상기 방법은 상기 조합을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, 텔로머라제 억제제와 Bcl-2 억제제의 조합은 혈액 암 세포의 세포자멸사를 유도한다. 이러한 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트일 수 있다. 일 구현예에서, 이메텔스타트는 이메텔스타트 나트륨이다. 또한, 이들 구현예에서, Bcl-2 억제제는 ABT-199일 수 있다. 상기 이메텔스타트는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 8회 초과의 투약량 사이클 동안 투여를 위한 것일 수 있으며, 각각의 사이클은: a) 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg 이메텔스타트의 정맥내 투여, b) 약 4주간 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여, 또는 c) 3주에 1회 약 2.5 내지 7 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여, 또는 d) 4주에 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여를 포함한다. ABT-199는 a) 매일 약 50 내지 400 mg의 ABT-199; b) 1일에 ABT-199 약 2 mg, 6일째 및 그 이후 매일 약 800 mg의 최종 용량으로 매일 단계적 확대; 또는 c) 1일에 ABT-199 25 mg, 5일째 및 그 이후 매일 약 400 mg의 최종 용량으로 매일 단계적 확대하는 용량으로 투여될 수 있다. ABT-199의 투여는 텔로머라제 억제제의 투여 1일전, 1일후 또는 동일한 날일 수 있다.
텔로머라제 억제제, Bcl-2 억제제 또는 조합의 구현예에서, 혈액 암은 급성 골수성 백혈병(AML), 본태성 혈소판증가증, 진성 적혈구증가증, 원발성 골수섬유증, 전신성 비만세포증, 만성 골수성 백혈병, 만성 중성구 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 관상 철아구를 동반한 난치성 빈혈, 다계열 이형성증을 동반한 난치성 혈구감소증, 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈, 유형 1, 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈, 유형 2; 단리된 del(5q)을 동반한 골수이형성 증후군(MDS), 분류불능 MDS, 만성 골수단핵구성 백혈병(CML), 비정형 만성 골수성 백혈병, 유년 골수단핵구성 백혈병, 분류불능-골수증식성/골수이형성 증후군, B 림프아구성 백혈병/림프종, T 림프아구성 백혈병/림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 1차 중추신경계 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 이식후 림프증식성 장애, HIV-관련된 림프종, 원발성 삼출 림프종, 혈관내 큰 B-세포 림프종, 원발성 피부 B-세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 미공지된 유의성의 단클론성 감마글로불린병증, 무증상 다발성 골수종, 및 고립성 형질세포종(고립성 뼈 및 골수외)이 있다. 일 구현예에서, 혈액 암은 급성 골수성 백혈병(AML)이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 세포를 치료적 유효량의 텔로머라제 억제제와 접촉시키는 단계; 및 상기 세포를 치료적 유효량의 Bcl-2 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 혈액 암 세포에서 세포자멸사를 유도하는 시험관내 방법이다. 일 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이다. 이메텔스타트는 이메텔스타트 나트륨일 수 있다. Bcl-2 억제제는 ABT-199일 수 있다.
시험관내 방법의 특정 구현예에서, 혈액 암세포는 하기 유형의 암으로부터의 세포이다: 급성 골수성 백혈병(AML); 본태성 혈소판증가증; 진성 적혈구증가증; 원발성 골수섬유증; 전신성 비만세포증; 만성 골수성 백혈병; 만성 중성구 백혈병; 만성 호산구 백혈병; 관상 철아구를 동반한 난치성 빈혈; 다계열 이형성증을 동반한 난치성 혈구감소증; 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈; 유형 1; 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈; 유형 2; 단리된 del(5q)을 동반한 골수이형성 증후군(MDS); 분류불능 MDS; 만성 골수단핵구성 백혈병(CML); 비정형 만성 골수성 백혈병; 유년 골수단핵구성 백혈병; 분류불능-골수증식성/골수이형성 증후군; B 림프아구성 백혈병/림프종; T 림프아구성 백혈병/림프종; 미만성 큰 B-세포 림프종; 1차 중추신경계 림프종; 원발성 종격동 B-세포 림프종; 버킷 림프종/백혈병; 여포성 림프종; 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종; B-세포 전림프구성 백혈병; 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증; 외투 세포 림프종; 변연부 림프종; 이식후 림프증식성 장애; HIV-관련된 림프종; 원발성 삼출 림프종; 혈관내 큰 B-세포 림프종; 원발성 피부 B-세포 림프종; 모발 세포 백혈병; 미공지된 유의성의 단클론성 감마글로불린병증; 무증상 다발성 골수종; 및 고립성 형질세포종(고립성 뼈 및 골수외). 시험관내 방법의 일 구현예에서, 혈액 암 세포는 급성 골수성 백혈병(AML) 세포이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 조합이다. 일 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이고, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다. 또 다른 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트 나트륨이고, Bcl-2 억제제는 ABT-199이다. 상기 조합은 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 BCL 억제 요법을 받는 환자에서 혈액 암을 치료하기 위한 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨의 용도이다. 또 다른 구현예는 텔로머라제 억제 요법을 받는 환자에서 혈액 암을 치료하기 위한 ABT-199의 용도이다. 본 발명의 또 다른 구현예는 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 이메텔스타트 나트륨이며, 상기 방법은 이메텔스타트 나트륨 및 ABT-199를 그것을 필요로 하는 대상체에게 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 구현예는 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 ABT-199이며, 상기 방법은 ABT-199 및 이메텔스타트 나트륨을 그것을 필요로 하는 대상체에게 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예는 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료 방법에 사용하기 위한 이메텔스타트 나트륨 및 ABT-199를 포함하는 조합이며, 상기 방법은 상기 조합을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 적용가능한 경우, 이들 구현예에서, 상기 이메텔스타트 나트륨은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 8회 초과의 투약량 사이클 동안 투여를 위한 것일 수 있으며, 각각의 사이클은: a) 4주마다 1회 약 7 내지 10 mg 이메텔스타트 나트륨의 정맥내 투여, b) 4주간 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스타트 나트륨의 정맥내 투여, 또는 c) 3주에 1회 약 2.5 내지 7 mg/kg 이메텔스타트 나트륨의 정맥내 투여, 또는 d) 4주에 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스타트 나트륨의 정맥내 투여를 포함한다. 게다가, 이들 구현예에서, ABT-199는 a) 매일 약 50 내지 400 mg의 ABT-199; b) 1일에 ABT-199 약 2 mg, 6일째 및 그 이후 매일 약 800 mg의 최종 용량으로 매일 단계적 확대; 또는 c) 1일에 ABT-199 25 mg, 5일째 및 그 이후 매일 약 400 mg의 최종 용량으로 매일 단계적 확대하는 용량으로 투여될 수 있다. ABT-199의 투여는 이메텔스타트 나트륨의 투여 1일전, 1일후 또는 동일한 날일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 급성 골수성 백혈병(AML) 세포에서 세포자멸사를 유도하는 시험관내 방법으로서, 상기 세포를 치료적 유효량의 이메텔스타트 나트륨과 접촉시키는 단계; 및 상기 세포를 치료적 유효량의 ABT-199와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
상기 모든 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트일 수 있고, Bcl-2 억제제는 ABT-199일 수 있다. 더욱 특히, 상기 모든 구현예에서, 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트 나트륨일 수 있고, Bcl-2 억제제는 ABT-199일 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 비제한적으로 추가 설명된다.
실시예
실시예 1: 텔로머라제 억제제 이메텔스타트 나트륨은 BCL-2 억제제 베네토클락스와 조합하여
시험관내에서
AML 세포주내 세포자멸사를 향상시킨다.
10% 우태 혈청(ThermoFisher 카탈로그 # 16140-089) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 항생제 칵테일(ThermoFisher 카탈로그 15140-122)으로 보충된 RPMI-1640(ThermoFisher 카탈로그 # 11875-085)에서 AML 종양 세포 KG-1(ATCC # CCL-246) 및 MOLM-13(DSMZ # ACC554)을 웰당 약 20,000 세포의 밀도로 96-웰 폴리스티렌 U-바닥 조직 배양 플레이트(Corning 카탈로그 # 353777)에 플레이팅하고, 가습된 5% CO2 분위기 하에 37℃ 인큐베이터에서 성장시켰다. DMSO에서 1000x 스톡으로 제조하고, 포스페이트 완충 식염수(PBS, 비히클; ThermoFisher 카탈로그 # 20012-027)내에 1:100로 희석한, 10% 우태 혈청 및/또는 ABT-199(Selleckchem 카탈로그 # S8048)가 보충된 RPMI-1640에서 제조된 이메텔스타트 나트륨(Janssen Biotech, Inc.)으로 세포를 즉시 처리하였다. 96시간 실험에서, ABT-199 및 이메텔스타트 나트륨 모두가 48시간 미만의 시험관내 반감기를 가짐에 따라 새로운 배지 첨가없이, 48시간에 두번째 용량의 화합물(들)을 가하였다(Shammas et al, Leukemia, 22(7): 1410-1418(2008)). 이메텔스타트 나트륨을 0 내지 50 μM에서 시험하고, ABT-199를 0 내지 500 nM에서 시험하였다. 표 2에 개시된 대조군 비-상보적 및 미스매치 올리고뉴클레오타이드(미국 특허 제7,998,938호)를 이메텔스타트 나트륨과 동일한 농도로 사용하여, 이메텔스타트 나트륨 및 ABT-199의 조합에 특이적인 효과가 있음을 보여주었다.
[표 2]
hTR 표적화 서열
48시간 및 96시간에, 세포를 아넥신 V(내측 세포막 염색) + 프로피듐 아이오다이드(PI, DNA 결합 염료) 유세포측정 검정 키트(BioLegend 카탈로그 640914)로 건강한 초기 세포지멸적 및 세포자멸적 집단에 대해 측정하였다. 아넥신 V는 프로피듐 아이오다이드(PI)를 이용하여 녹색-형광 FITC 염료 및 사멸 세포에 접합된 재조합 아넥신 V를 사용하여 세포자멸적 세포에서 포스파티딜세린의 외부화를 검출한다. 프로피듐 아이오다이드는 괴저성 세포를 적색 형광으로 염색한다. 두 가지 프로브로 처리한 후, 초기 세포자멸적 세포는 녹색 형광을 나타내며, 세포자멸적(죽은) 세포는 적색 및 녹색 형광을 나타내며, 및 생존 세포는 거의 형광을 보이지 않거나, 형광을 나타내지 않는다. 간단히 말하면, 세포를 펠렛화하고, 제조사의 제안된 프로토콜에 따라 항-아넥신 V-FITC 및 프로피듐 아이오다이드의 1:2 비율을 함유하는 아넥신 V 결합 완충액에서의 현탁 전에 PBS로 2회 세정하였다. 세포를 어두운 곳에서 4℃에서 30분 동안 염색한 후, PBS로 3회 세정하고, FACs 염색 완충액(BD 카탈로그 554657)에 현탁시켜, 전방 산란검출기, 측방 산란검출기, FITC, 및 PE 채널을 위한 BD FACs Canto 흐름 세포측정기에 대하여 질의하였다. 세포 모집단을 Cytobank 소프트웨어를 사용하여 분석하고, 생존가능 세포(두 채널 모두 염색되지 않은; 즉 이중-음성 모집단) 게이팅의 경계를 확립하기 위해 치료되지 않은(이메텔스타트 나트륨 또는 ABT-199가 없는) 조건과 비교하였다. 모든 실험에서, 유세포측정 데이터의 도트 플롯은 좌하측 사분면의 생존 세포의 퍼센트, 좌상측 사분면의 초기 세포자멸적 세포(아넥신 V+/PI-)의 퍼센트, 및 최상부 우측 사분면의 세포자멸적(죽은) 세포(이중 표지된 아넥신 V+/PI+)의 퍼센트를 갖는 4개의 사분면을 나타낸다. 최고 단일 제제(HSA) 및 Bliss 가산성 모델(J Tang 등, Frontiers in Pharmacology, 2015, 6(181))을 사용하여 조합 효과를 계산하기 위해 세포자멸적 세포(이중 표지된)의 백분율을 사용하였다.
HSA 모델을 사용하여, 조합 조건("C")의 세포독성 효과를 조합 중 각각의 용량에 대한 단일 제제 대조군("A" 또는 "B") 각각에 의해 생성된 효과와 비교하였다:
HSA 초과량 = C-A(A > B인 경우) 또는 C-B(A < B인 경우)
Bliss 모델은 유사한 비교를 수행하지만, 단일 제제의 가장 높은 효과 대신에, Bliss 모델은 각각의 단일 에이전트의 합으로부터 그들의 생성물을 뺀 값과 동일한 값을 조합으로부터 뺀다:
Bliss 초과량 = C- [(A + B)-(A * B)]
이들 모델은 조합에서 가산성 또는 약한 동반 상승효과를 입증할 수 있다.
AML 세포주 치료 결과
이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199로 48시간 처리한 후 KG-1 세포에 대한 유세포측정 데이터의 도트 플롯을 도 1a에 나타내고, 다양한 이메텔스타트 나트륨 농도에서의 % 세포자멸적 세포(이중 표지) 대 ABT-199 농도의 그래프를 도 1b에 나타낸다. KG-1은 48시간(각각 100 nM 및 500 nM에서 약 9% 및 약 14%)의 ABT-199에 대하여 약간의 민감도를 나타내며, 이메텔스타트 나트륨에 대해 최소의 민감도를 나타낸다. 그러나, 50 μM 이메텔스타트 나트륨의 처리가 100 nM 또는 500 nM ABT-199와 조합될 때, 세포사멸에 대한 더 큰 효과가 관측된다(100 nM에서 약 27% 및 500 nM에서 약 50%). 표 3 및 표 4는 48시간에 KG-1 세포를 처리하기 위해 HSA 또는 BLISS 모델을 사용하여 조합 효과를 계산한 결과를 보여준다. 음수 값은 이러한 모델에서 길항 작용을 나타내지 않으며, 상호작용만이 부족하다.
[표 3]
ABT-199 및 이메텔스타트 나트륨으로 48시간 후 KG-1 세포에서 최고 단일 제제 초과량
[표 4]
ABT-199 및 이메텔스타트 나트륨으로 48시간 후 KG-1 세포에서의 BLISS 초과량
이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199로 96시간 처리한 후 KG-1 세포에 대한 유세포측정 데이터의 도트 플롯을 도 2a에 나타내고, 다양한 이메텔스타트 나트륨 농도에서의 % 세포자멸적 세포(이중 표지) 대 ABT-199 농도의 그래프를 도 2b에 나타낸다. KG-1은 96시간(각각 100 nM 및 500 nM에서 약 6% 및 약 10%)의 ABT-199에 대하여 약간의 민감도를 나타내며, 이메텔스타트 나트륨에 대해 일부 민감도도 관측된다(각각 10 μM, 20 μM 및 50 μM에서 5%, 9% 및 16%). 그러나, 25 또는 50 μM 이메텔스타트 나트륨의 처리가 20 nM 내지 500 nM ABT-199와 조합될 때, 세포사멸에 대한 더 큰 효과가 모든 농도에서 관측된다. 표 5 및 표 6은 96시간에 KG-1 세포를 처리하는 것에 대한 HSA 또는 BLISS 모델을 사용하는 것의 조합 효과를 계산한 결과를 보여준다.
[표 5]
ABT-199 및 이메텔스타트 나트륨으로 96시간에 KG-1 세포에서 최고 단일 제제 초과량
[표 6]
ABT-199 및 이메텔스타트 나트륨으로 48시간에 KG-1 세포에서의 BLISS 초과량
미스매치 또는 비-상보성 올리고뉴클레오타이드 및 ABT-199로 48시간(도 3a) 또는 96시간(도 4a)에서 처리한 후에 KG-1 세포에 대한 유세포측정 데이터의 도트 플롯을 나타낸다. 다양한 올리고뉴클레오타이드 농도에서 % 세포자멸적 세포(이중 표지) 대 ABT-199 농도의 그래프는 48시간(도 3b) 또는 96시간(도 4b)에 대해 나타낸다. 최고 단일 제제(표 7 및 8) 초과량 및 Bliss 초과량(표 9 및 표 10) 모델은 올리고뉴클레오타이드 대조군과 아무런 효과가 없음을 확인한다. 음수 값은 이러한 모델에서 길항 작용을 나타내지 않으며, 상호작용만이 부족하다.
[표 7]
비-상보적 또는 미스매치 대조군과 함께 48시간 KG-1 세포의 HSA 초과량
[표 8]
비-상보적 또는 미스매치 대조군과 함께 96시간 KG-1 세포의 HSA 초과량
[표 9]
*비-상보적 또는 미스매치 대조군과 함께 48시간 KG-1 세포의 BLISS 초과량
[표 10]
비-상보적 또는 미스매치 대조군과 함께 96시간 KG-1 세포의 BLISS 초과량
이메텔스타트 나트륨 및 ABT-199로 48시간 처리한 후 MOLM-13 세포에 대한 유세포측정 데이터의 도트 플롯을 도 5a에 나타내고, 다양한 이메텔스타트 나트륨에서 % 세포자멸적 세포(이중 표지) 대 ABT-199 농도의 그래프는 도 5b에 나타낸다. MOLM-13은 48시간(각각 100 nM 및 500 nM에서 약 19% 및 약 30%)의 ABT-199에 대하여 약간의 민감도를 나타내며, 이메텔스타트 나트륨에 대해 일부 민감도도 관측된다(50 μM에서 21.5%). 그러나, 25 μM 이메텔스타트가 ABT-199와 조합될 때, 세포사멸에 대한 더 큰 효과가 관측되었다(각각 100 nM 및 500 nM에서 약 32% 및 약 72%). 세포사멸에 가장 큰 효과는 100 μM(62%) 및 500 nM(88%)에서 ABT-199와 조합된 50 μM 이메텔스타트 나트륨으로 관측되었다. 놀랍게도, 이메텔스타트 나트륨과 함께 50μM에서 ABT-199는 5nM 및 20nM의 낮은 농도에서 세포사멸에 대한 효과를 관측하였다. 표 11 및 표 12는 48시간에 MOLM-13 세포를 처리하는 것에 대한 HSA 또는 BLISS 모델을 사용하는 것의 조합 효과를 계산한 결과를 보여준다.
[표 11]
ABT-199 및 이메텔스타트 나트륨과 함께 48시간 MOLM-13 세포의 최고 단일 제제 초과량
[표 12]
ABT-199 및 이메텔스타트 나트륨과 함께 48시간 MOLM-13 세포의 최고 단일 제제 초과량
이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199로 96시간 처리한 후 MOLM-13 세포에 대한 유세포측정 데이터의 도트 플롯을 도 6a에 나타내고, 다양한 이메텔스타트 나트륨 농도에서의 % 세포자멸적 세포(이중 표지) 대 ABT-199 농도의 그래프를 도 6b에 나타낸다. MOLM-13은 96시간의 ABT-199에 대하여 민감도를 나타내며(5, 20, 100 및 500 nM에서 30% 이상의 세포사), 이메텔스타트 나트륨에 대해 최소의 민감도를 나타낸다(10, 25 및 50 nM에서 30% 이상의 세포사). ABT-199와 이메텔스타트 나트륨 치료를 조합한 모든 농도에서, 세포사멸이 증진된다. ABT-199(500 nM)의 최고 농도와 조합했을 때 이메텔스타트 나트륨(10 μM)의 최저 농도에서 90% 이상의 세포사멸이 관측되었다. 조합되었을 때 ABT-199 100 nM 및 500 nM의 농도에서도 90% 이상의 세포사멸이 관측되었다. 최고 농도의 이메텔스타트 나트륨(50 μM)에서 5, 10, 20, 100 및 500 nM의 ABT-199 농도에서 거의 완전한 세포사멸이 관측되었다. 표 13 및 표 14는 96시간에 MOLM-13 세포를 처리하기 위해 HSA 또는 BLISS 모델을 사용하여 조합 효과를 계산한 결과를 보여준다.
[표 13]
ABT-199 및 이메텔스타트 나트륨으로 96시간에 MOLM-13 세포의 최고 단일 제제 초과량
[표 14]
ABT-199 및 이메텔스타트 나트륨으로 96시간에 MOLM-13 세포의 최고 단일 제제 초과량
미스매치 또는 비-상보성 올리고뉴클레오타이드 및 ABT-199로 48시간(도 7a) 또는 96시간(도 8a)에서 처리한 후에 MOLM-13 세포에 대한 유세포측정 데이터의 도트 플롯을 나타낸다. 다양한 올리고뉴클레오타이드 농도에서 % 세포자멸적 세포(이중 표지) 대 ABT-199 농도의 그래프는 48시간(도 7b) 또는 96시간(도 8b)에 대해 나타낸다. 최고 단일 제제(표 15 및 17) 초과량 및 Bliss 초과량(표 16 및 표 18) 모델은 올리고뉴클레오타이드 대조군과 아무런 효과가 없음을 확인한다. 음수 값은 이러한 모델에서 길항 작용을 나타내지 않으며, 상호작용만이 부족하다.
[표 15]
비-상보적 또는 미스매치 대조군과 함께 48시간 MOLM-13 세포의 HSA 초과량
[표 16]
비-상보적 또는 미스매치 대조군과 함께 48시간 MOLM-13 세포의 BLISS 초과량
[표 17]
비-상보적 또는 미스매치 대조군과 함께 96시간 MOLM-13 세포의 HSA 초과량
[표 18]
비-상보적 또는 미스매치 대조군과 함께 96시간 MOLM-13 세포의 BLISS 초과량
실시예 2: 처리된 세포에서 이메텔스타트 나트륨과 ABT-199 사이의 상호작용 메커니즘에 관한 연구
기계적으로, 이메텔스타트 나트륨은 주로 텔로머라제 효소 복합체의 활성 부위를 억제함으로써 기능한다. 그렇게 할 때, 효소가 작용하는 텔로미어 단부는 연신되지 않는다. 종양 세포의 신속하고 반복적인 세포 분열로 인해 경시적으로 그들은 점차적으로 텔로미어를 단축시키는데 취약해진다. 텔로미어 재생 과정이 차단됨에 따라, 세포는 점진적으로 위기에 접근하고, 궁극적으로 세포자멸사를 유발한다(Bruedigam 등, Cell Stem Cell, 15: 775-790(2014)).
Bcl-2 및 그의 관련 패밀리 일은 종양 세포에 항-세포사멸적 신호를 전달하는 역할을 한다. Bcl-2는 세포가 정상적으로 프로그램된 세포사를 유도하는 세포자멸적 인자의 방출을 신호전달하는 핵심 매체인 Bax를 억제함으로써 작용한다. 이러한 신호 하에서 Bax는 미토콘드리아로 전위되어, 사이토크롬 c 및 카스파제 캐스케이드의 활성화를 유도하고 고유(즉, 비 수용체 매개된-TRAIL, TNFa 등) 경로를 통해 세포사를 일으키는 다른 세포자멸적 인자를 유발한다. Bcl-2의 존재는 Bcl-2가 Bax를 직접 억제할 수 있으므로 이러한 신호에 간섭을 일으킨다. Bax가 없으면 세포자멸적 인자가 방출되지 않고 세포는 세포자멸적 신호에서 해방된다.
이 두 경로는 텔로머라제의 일차 단백질 성분인 hTERT가 Bcl-2와 교차하는 고유 세포자멸적 경로에서 보조 역할을 하기 때문에 수렴한다. 또한, Bcl-2는 또한 hTERT 발현 및 후속적인 텔로머라제 활성을 증가시켜, 종양 세포의 세포자멸사를 추가로 감소시키는 것으로 알려져있다. hTERT는 Bax가 미토콘드리아에 도달하고 세포사멸 신호의 캐스케이드를 유발하기 전에 Bax를 차단할 수 있는 것으로 나타났다. 또한, 미토콘드리아 내에서 hTERT는 Bax에 대한 Bcl-2의 억제 효과를 향상시킬 수 있다. 처리된 세포에서 이메텔스타트 나트륨과 ABT-199 사이의 상호작용 기전을 추가로 설명하기 위해 RT-qPCR을 사용하여 전사 수준을 평가하여 hTERT 발현을 측정하였으며, PCR-기반 TRAP 검정에서 용해된 세포의 단백질을 사용하여 텔로머라제 활성을 평가하였다.
hTERT 전사체 수준
잠재적인 작용 기전에 기여하는 조합 효과를 평가하기 위한 분자 분석을 위해 세포 실험(및 단일 제제 대조군)으로부터 샘플을 수집하였다. 50 μM 이메텔스타트 나트륨, 20 nM ABT-199, 50 μM 이메텔스타트 나트륨 및 20 nM ABT-199 중 하나가 투여된 8 mL의 배지에서 Falcon T25 플라스크(Corning 카탈로그 353135)로 8백만 세포의 배치에서 AML 세포를 성장시키고, 이전 실험과 유사하게 48시간 및 96시간 동안 약물을 투여하지 않고 세포 용해(lysing) 및 핵산 또는 단백질 추출을 위해 세포 펠렛으로서 수집하였다. 먼저 2-메르캅토에탄올(Sigma 카탈로그 # 63689-100ML-F)이 보충된 RLT 완충액(Qiagen 카탈로그 # 1030963) 350 μL를 사용하여 세포를 용해하여 핵산을 정제했다. RNA를 AllPrep RNA/DNA Mini 키트(Qiagen 카탈로그 # 80204)로 정제하고, 고용량 cDNA 키트(ThermoFisher 카탈로그 # 4368814)를 사용하여 cDNA로 역전사하고, 예비-증폭후 TaqMan PreAmp 마스터 혼합물(ThermoFisher 카탈로그 # 4384557B)을 사용하여 분석하였다. ThermoFisher의 ViiA7 실시간 PCR 시스템을 사용하여, hTERT 전사 수준(TaqMan Universal PCR Master Mix-ThermoFisher 카탈로그 # 4304437; 하기의 프라이머 및 프로브 서열)을 측정하기 위해 자체 개발한 Taq-Man RT-qPCR 검정을 사용하여 생성물을 분석했다.
hTERT 전장 전방향: 5'-TGTACTTTGTCAAGGTGGATGTGA-3'(SEQ ID NO: 4)
hTERT 전장 역방향: 5'-GCTGGAGGTCTGTCAAGGTAGAG-3'(SEQ ID NO: 5)
hTERT FAM 프로브: FAM 5'-CGCGTACGACACCAT-3' MGBNFQ(SEQ ID NO : 6)
여기서, FAM은 형광 리포터이고, MGBNFQ는 켄쳐이다.
이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199로 48시간 및 96시간 처리한 후 hTERT 발현을 나타내는 막대형 차트를 도 9에 나타내었다. RT-qPCR에 의해 측정된 RNA 발현 수준은 노출과 동시에 미처리된 대조군의 백분율로 표시된다. 결과는 ABT-199 치료로 hTERT의 RNA 수준에서 KG-1 세포가 최소 감소(어느 시점에서든 대조군에 비해 90 내지 95%)하고, MOLM-13 세포는 투여 96시간 후 hTERT 전사 수준에서 약간의 감소만을 나타냄을 보여준다(대조군에 비해 약 69%). 이메텔스타트 나트륨 처리는 두 세포주의 RNA 수준이 크게 감소하여 더 긴 처리 시간(KG-1 세포는 48시간에 대조군의 72%, 및 96시간에는 대조군의 47%; 96시간에서 검정에 의해 검출불가능한 48시간에서의 39%의 MOLM-13 세포)에서 낮은 발현율을 나타내었다. 이메텔스타트 나트륨과 ABT-199의 조합의 경우, KG-1의 이메텔스타트 나트륨 단일-제제와 비교하여 hTERT 발현은 변하지 않았다. 두 시점 모두에서 MOLM-13의 경우 hTERT가 검출불가능하였다.
hTERT 효소적 수준
단백질 분석을 위한 이전 부문의 샘플을 용균 및 단백질 추출을 위해 1500K 동안 5분 동안 원심분리하여 세포 펠릿으로서 수집하였다. 단백질 용해물은 두 가지 1차 공급원(Hou, 등 (2001) 43(3) 519-524 and Nature Protocols(2006) 1(3) 1583-1590)에서 조합된 변형된 방법을 이용하여 분석하였다. 10 mM Tris-EDTA, 1% P-40, 10% 글리세롤, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 250 μM 나트륨 데옥시콜레이트, 100 μM AEBSF, 5 mM 2-메르캅토에탄올 완충액 80 μL를 첨가하고 얼음 위에서 30분 동안 배양하여, 용해물을 생성하였다. 최대 속도 및 4℃에서 15분간 용해물을 원심분리하여 세포 찌꺼기를 펠렛화하였다. 정화된 용해물의 단백질 수율을 BCA 분석법(ThermoFisher 카탈로그 23252)을 사용하여 정량하고, qPCR TRAP-기반 분석을 수행하여 ThermoFisher의 ViiA7 실시간 PCR 시스템을 사용하여 상대 텔로머라제 활성(Power SYBR Green PCR 마스터 믹스-ThermoFisher # 4367659)을 측정하였다. 이 검정에서, 단백질 용해물은 과량의 dNTP 및 SYBR 녹색 염료 존재 하에서 텔로미어 서열을 모방한 합성 올리고뉴클레오타이드에 노출된다. 텔로머라제의 활성이 높을수록 합성 프라이머의 연장이 더 커지고, 따라서 SYBR 염료에 의해 생성된 핵산 및 신호가 더 크게 염색된다. 이 신호는 대조군 단백질 용해물의 표준 곡선과 비교되어 샘플 간의 상대 텔로머라제 활성을 측정한다.
정방향 프라이머: 5'-AATCCGTCGAGCAGAGTT-3'(SEQ ID NO: 7)
역방향 프라이머: 5'-GCGCGGCTTACCCTTACCCTTACCCTAACC-3'(SEQ ID NO: 8)
분자 상호작용에 대한 결과
이메텔스타트 나트륨 및/또는 ABT-199로 48시간 및 96시간 처리 후 텔로머라제 활성을 나타내는 막대형 차트를 도 10에 나타내었다. 48시간 후, ABT-199는 단일 제제로 사용되는 경우 KG-1 및 MOLM-13 세포 모두에서 텔로머라제 활성에 영향을 나타내지 않는다. 96시간의 ABT-199 처리에서 텔로머라제의 활성은 KG-1에서 약 80%로 감소되었으며, 약 70%는 ABT-199가 텔로머라제 활성에 거의 영향을 미치지 않음을 나타낸다. 이메텔스타트 나트륨은 KG-1 및 MOLM-13 세포주 모두에서 텔로머라제 활성이 감소한 것으로 나타났다. MOLM-13 세포에서 대조군과 비교된 감소율은 두 시점(48시간동안 37%, 96시간동안 44%)에서 비교가능했다. 그러나 KG-1은 96시간에서 이메텔스타트 나트륨 치료로 텔로머라제 활성을 현저히 감소시켰다(48시간 동안 64%, 96시간 동안 16%). 병용 치료에서 KG-1은 이메텔스타트 나트륨 단일 제제와의 최소 차이를 보인 반면, MOLM-13에서는 텔로머라제 활성의 감소가 PCR 검정에 의해 거의 검출불가능했다.
실시예 3: 조합의 동반상승효과 설명
모델 AML 종양 세포주 MOLM-13의 처리를 하기 변경과 함께 실시예 1에 기재된 실험 포맷으로 반복하였다: 이메텔스타트 나트륨, 대조군 미스매치 및 대조군 비-상보성 화합물을 0 내지 75μM(총 7가지 농도)에서 시험하고, 및 ABT-199를 20pM 내지 1μM(총 9가지 농도)에서 시험하였다. 처리된 세포를 이전에 기재된 바와 같이 아넥신 V 및 프로피듐 아이오다이드 염색에 대해 유세포측정으로 분석하였다. 세포자멸적 집단(아넥신 V+/프로피듐 아이오다이드+)에서 게이트된 사건은 조합 매트릭스의 동반상승효과 점수를 결정하는데 사용되었다. 조합 데이터 분석은 Horizon Chalice™ 분석기 소프트웨어(Horizon Discovery Group, 영국 케임브리지)에 의해 생성되었다. 추가의 시험관내 실험을 MOLM-13 뿐만 아니라 세포주 HL-60으로 수행하여, 조합에 대한 단일 노출시(즉, 48시간에 재투약 없음) 이메텔스타트 나트륨 + ABT-199의 동반상승효과를 평가하였다. ABT-199 용량 범위는 약간(500 pM 내지 100 nM, 5가지 총 농도) 변경되었으며, 세포가 48시간에 두 번째로 투여된 상기 실험에서의 등가 데이터 포인트와 비교하였다. 미스매치 및 비-상보적 대조군은 이 실험에서 이용되지 않았다.
처리된 MOLM-13 세포에서 관측된 효과를 통계적으로 검증하기 위해 Chou and Talalay의 방법에 따라 등방성 분석 고정비 투약으로 얻은 미가공 데이터를 요약한 Horizon Chalice™ 분석기 소프트웨어의 웹 애플리케이션을 사용하여 투약 조합을 평가했다(Chou TC, Talalay P., Adv Enzyme Regul 1984; 22: 27-55). 조합 조건은 조합 지수를 생성하기 위한 등가 분석을 거치며, 아이소볼로그램 아래에 있는 상승작용 쌍과 그 위에 있는 길항적 효과의 조합의 거동을 그래픽으로 나타낸다(첨가제 조합은 줄에 떨어질 것으로 기대됨). Horizon Chalice™ 분석기 소프트웨어는 동반상승효과 점수를 제공하며, 1보다 큰 값은 동반상승효과를 나타낸다.
48시간 처리 동안 다양한 이메텔스타트 나트륨 농도에서 % 세포자멸적 세포(이중 표지) 대 ABT-199 농도의 그래프를 도 11에 나타내었다. 표 19는 48시간 처리 후 MOLM-13 세포에 대한 각각의 조합에서의 가산성(Loewe 모델)을 초과하는 계산을 보여준다. 0보다 큰 값은 ABT-199의 농도가 20 nM 이상이고 이메텔스타트 나트륨의 농도가 25 μM 이상인 표 19의 우상측 사분면에서 발견된다. Horizon Chalice 분석기 소프트웨어는 동반상승효과 점수를 추가로 제공하며, 1보다 큰 값은 동반상승효과를 나타낸다. 이메텔스타트 나트륨으로 처리한 세포의 경우, 48시간 후 동반상승효과 점수는 5.12로 결정되었다. 이것은 미스매치 및 비-상보적 대조군(표 20 및 21)에 대해 각각 0.22 및 0.41의 점수와 비교된다. 48시간 처리 동안 다양한 이메텔스타트 나트륨 농도에서 % 세포자멸적 세포(이중 표지) 대 ABT-199 농도의 그래프를 도 12a 및 도 12b에, 각각 미스매치 및 비-상보적 대조군에 대해서 나타낸다.
[표 19]
이메텔스타트 나트륨에 의한 48시간 처리동안 가산성(Loewe 모델) 초과 계산
[표 20]
미스매치 대조군에 의한 48시간 처리를 위한 가산성(Loewe 모델) 초과 계산
[표 21]
비-상보적 대조군에 의한 48시간 처리를 위한
가산성(Loewe 모델) 초과 계산
96시간 처리 동안 다양한 이메텔스타트 나트륨 농도에서 % 세포자멸적 세포(이중 표지) 대 ABT-199 농도의 그래프를 도 13에 나타내었다. 표 22는 96시간 처리 후 MOLM-13 세포에 대한 각각의 조합에서의 가산성(Loewe 모델) 초과 계산을 나타낸다. 0 이상의 값이 표 19의 우상측 대각선에서 발견된다. 놀랍게도 ABT-199의 최저 농도(0.04 nM 및 0.2 nM)에서도 50 μM 이메텔스타트 나트륨 및 75 μM 이메텔스타트 나트륨 각각에 의한 동반상승효과를 나타내며, 최저 농도의 이메텔스타트 나트륨(1 μM 및 5 μM)은 각각 500 nM 및 100 nM에서 ABT-199와 동반상승효과를 보였다. Horizon Chalice™ 분석기 소프트웨어는 동반상승효과 점수를 추가로 제공하며, 1보다 큰 값은 동반상승효과를 나타낸다. 이메텔스타트 나트륨으로 처리한 세포의 경우, 96시간 후 동반상승효과 점수는 11.33으로 결정되었다. 이것은 미스매치 및 비-상보적 대조군(표 23 및 24)에 대해 각각 0.03 및 0.06의 점수와 비교된다. 96시간 처리 동안 다양한 이메텔스타트 나트륨 농도에서 % 세포자멸적 세포(이중 표지) 대 ABT-199 농도의 그래프를 도 14a 및 도 14b에 각각 미스매치 및 비-상보적 대조군에 대하여 나타낸다.
[표 22]
이메텔스타트 나트륨에 의한 96시간 처리의 가산성(Loewe 모델) 초과 계산
[표 23]
미스매치 대조군에 의한 96시간 처리의 가산성(Loewe 모델) 초과 계산
[표 24]
비-상보적 대조군에 의한 96시간 처리의 가산성(Loewe 모델) 초과 계산
MOLM-13(도 17a) 및 AML 세포주 HL-60(도 17b)에 대해, 단일 용량의 처리후 96시간에서의 세포자멸적 모집단(이중 표지)을 나타내었다. 이메텔스타트 나트륨 동시 처리의 효능을 평가하기 위해 이 실험에서 ABT-199의 보다 작은 용량 범위가 사용되었다. 표 25는 각 MOLM-13 조합에 대해 Horizon Chalice™ 분석기 소프트웨어로 계산한 가산성(Loewe 모델) 초과 계산을 나타내는 반면, 표 26은 HL-60의 경우를 보여준다. MOLM-13은 두 계통에서 모두 상승작용을 나타내지만, 낮은 농도(5 및 10μM)의 나트륨 농도에서 세포자멸사에 대한 증진된 효과뿐만 아니라 더 큰 점수에 의한 증거로서 입증된 바와 같이 더 큰 동반상승효과가 관측된다. 이메텔스타트 나트륨과의 병용 요법은 ABT-199 농도가 1 내지 5 nM 용량 낮아질 것으로 기대된다.
[표 25]
MOLM-13에서 이메텔스타트 나트륨을 1회 투여하면서 96시간 처리를 위한 가산성(Loewe 모델) 초과 계산
[표 26]
HL-60에서 이메텔스타트 나트륨을 단독으로 투여하면서 96시간 처리를 위한 가산성(Loewe 모델) 초과 계산
비교를 위해, 표 22를 생성하기 위해 사용된 도 13에서 플롯팅된 데이터를 Horizon ChaliceTM 분석기 소프트웨어를 사용하여 도 17a 및 표 25에서 사용된 용량에서만 재분석하였다. 표 27에 나타낸 바와 같이, 동반상승효과 스코어는 ABT-199 적정 곡선의 상위 수준을 제거함으로써 거의 절반(11.33 내지 6.06)이다. 이 점수는 96시간 단일 용량 조건(표 25)에서 얻은 값보다 약 2배(6.06 대 3.24)이며, ABT-199와 이메텔스타트 나트륨을 병용 투여시 더 큰 동반상승효과가 연속적 노출로 유도됨을 시사한다.
[표 27]
MOLM-13(도 13에서 재현됨)에서 48시간 동안 재투여된 96시간 처리에 대한 가산성(Loewe 모델) 초과 계산
실시예 4: 텔로머라제 억제제 이메텔스타트 나트륨은 BCL-2 억제제 베네토클락스와 조합하여 AML 환자 샘플에서
생체외
세포자멸사를 향상시킨다.
급성 골수성 백혈병(AML)은 화학요법 이외의 치료 옵션이 제한적인 공격성 암이며, 따라서 미충족 욕구를 채우기 위해 경화제가 필요하다. 텔로머라제의 촉매적 하위단위인 hTERT와 세포자멸적 조절인자인 BCL-2는 모두 AML에서 과발현되어 질환 중증도 및 열악한 예후 각각과 상호 관련되어 있다. 이메텔스타트 나트륨은 혈액성 악성종양에서 임상 활성을 갖는 텔로머라제의 업계 최초의 경쟁력있는 억제제이다. 17p 결실이 있고 적어도 하나의 이전 치료를 받은 CLL 환자를 위한 승인된 BCL-2 억제제인 베네토클락스(ABT-199)는 AML 환자에게 유망한 임상적 이득을 나타냈다. 이 실시예에서의 연구는 이메텔스타트 나트륨 또는 베네토클락스 단독, 또는 조합하여 AML 세포 시험관내에서의 조합의 효과를 조사했다.
Ficoll 정제 후 AML 환자의 전혈에서 얻은 AML 세포주(실시예 1 참조) 및 AML 환자 말초 혈액 단핵 세포("PBMC") 샘플을 이메텔스타트 나트륨 또는 베네토클락스 단독으로, 또는 조합하여 처리하고, 세포의 생존가능한 및 세포자멸적 모집단을 유세포측정에 의해 평가하였다. 텔로머라제 활성, hTERT 발현 및 미토콘드리아 기능이상을 작용 기전에 대하여 조사하였다. AML 환자 PBMCs에 이메텔스타트 나트륨(0 μM, 25 μM 및 50 μM), 베네토클락스(ABT-199)(0 nM, 20 nM 및 100 nM) 또는 조합을 16시간 또는 40시간동안 투약했다. 세포자멸사는 아넥신 V와 프로피듐 아이오다이드에 대한 유세포측정 염색을 통해 측정하였다. 염색되지 않은(즉, 이중 음성) 세포는 처리 후 잔류하는 생존가능한 세포를 구성한다.
구체적으로, AML 환자(n=4)의 전혈을 Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare 카탈로그 # 17-1440-03)를 사용하여 정제하여 PBMC를 정제하였다. Ficoll을 50 mL SepMate 원심관(StemCell Technologies 카탈로그 # 85450)에 장입시키고, 및 환자 혈액을 HyClone FBS(ThermoFisher 카탈로그 # SH30070.02)가 포함된 2% 우태 혈청(FBS)으로 보충된 포스페이트 완충 식염수(PBS; ThermoFisher 카탈로그 # 20012-027)로 1:1 사전-희석시킨 후, Ficoll 최상부에 장입하였다. 혈액을 원심분리하여 적혈구, 과립구 등으로부터 PBMC를 분리하고 나머지 PBMCs를 PBS + 2% FBS로 2회 세정하였다. 상기 언급된 10% HyClone FBS가 보충된 RPMI-1640(ThermoFisher 카탈로그 # 11875-085)에서 세포를 웰당 약 300,000 세포의 밀도로 96-웰 폴리스티렌 U-바닥 조직 배양 플레이트(Corning 카탈로그 # 353777)에 플레이팅하고, 가습된 5% CO2 분위기 하에 37℃ 인큐베이터에서 성장시켰다. 생체외 PBMC에는 항생제가 사용되지 않았다. DMSO에서 1000x 스톡으로 제조하고, PBS(비히클) 내에 1:100로 희석한, 10% FBS 및/또는 ABT-199(Selleckchem 카탈로그 # S8048)가 보충된 RPMI-1640에서 제조된 이메텔스타트 나트륨(Janssen Biotech, Inc.)으로 세포를 즉시 처리하였다. 이메텔스타트 나트륨을 0 ~ 50 μM에서 시험하고, 베네토클락스(ABT-199)를 0 내지 100 nM에서 시험하였다.
16시간 및 40시간의 처리 후, 실시예 1에 기재된 바와 같이 아넥신 V(내측 세포막 염색) + 프로피듐 아이오다이드(PI, DNA 결합 염료) 유세포측정 검정 키트(BioLegend 카탈로그 # 640914)를 사용하여 건강한 초기 세포사멸 및 세포자멸사 모집단에 대해 세포를 측정하였다. 하기 분화 마커: CD45(V500 접합체, BD 카탈로그 # 560777) 및 CD34(퍼시픽 블루 접합체; Biolegend 카탈로그 # 343512)를 위해 PBMC를 염색하였다. 상기 실시예 1에서 기재된 바와 같이 아넥신 V/프로피듐 아이오다이드 평가 전에 CD45 양성에 대해, 그리고 CD34에 대해 처음으로 이벤트를 게이팅하였다. CD45+(백혈구) 및 CD45+/CD34+(백혈병성 줄기 세포) 모집단에 대한 4명의 환자에 대한 평균과 표준 편차를 결정하였다.
생체외
치료 결과
도 15a 내지 15d는 이메텔스타트 나트륨 및/또는 베네토클락스(ABT-199)에 생체외로 노출된 4개의 AML 환자 PBMC 샘플의 평균 반응을 설명한다. 다양한 농도의 베네토클락스(ABT-199) 및/또는 이메텔스타트 나트륨을 갖는 AML 환자 CD45+ 백혈구 및 CD45+/CD34+ 백혈병성 줄기 세포를 16시간 동안 처리한 후 % 생존가능한 세포의 그래프를 도 15a(CD45+ 백혈구) 및 15b(CD45+/CD34+ 백혈병성 줄기 세포)에 나타낸다. 다양한 농도의 베네토클락스(ABT-199) 및/또는 이메텔스타트 나트륨을 갖는 AML 환자 CD45+ 백혈구 및 CD45+/CD34+ 백혈병성 줄기 세포를 40시간 동안 처리한 후 % 생존가능한 세포의 그래프를 도 15c(CD45+ 백혈구) 및 15d(CD45+/CD34+ 백혈병성 줄기 세포)에 나타낸다. 일반적으로, AML 환자에서 유래된 CD45+ 백혈구의 생존력은 이메텔스타트 나트륨 치료 단독으로는 영향을 받지 않았고, 16시간 및 40시간 노출 후 단일 제제로서 베네토클락스에 의해 중간 정도의 영향만 받았다. 그러나, 이메텔스타트 나트륨이 베네토클락스와 조합하여 사용되었을 때 감소된 세포 생존력이 관측되었다. CD45+/CD34+ 백혈병성 줄기 세포 모집단에서도 유사한 결과가 관찰되었다. 이메텔스타트 나트륨이 두 시점에서 베네토클락스와 함께 사용되었을 때 세포 생존력을 감소시키는 용량-의존적 활성이 나타났으며, 40시간에 가장 급격했다.
이메텔스타트 나트륨과 베네토클락스를 조합한 경우(실시예 1 참조), 다수의 AML 세포주에서 세포자멸사를 유도하는 용량-의존적 상승작용 활성이 관측되었다. 예를 들어, MOLM-13 세포주에서 단일-제제 이메텔스타트 나트륨과 베네토클락스는 48시간후 보통의 세포자멸사 활성을 보였으나(각각 22%와 30%), 이 조합은 48시간에 88%, 및 96시간에 거의 100%를 달성했다. 4개의 AML 환자 샘플에서도 유사한 증진된 세포자멸적 활성이 관측되었다. 분자 분석 결과 이메텔스타트 나트륨과 베네토클락스가 hTERT 발현을 감소시키고, 텔로머라제 활성을 두 약물 중 단독보다 더 강력하게 나타냈다. 본 실시예는 AML에서 이메텔스타트 나트륨과 베네토클락스의 조합이 시험관내 세포주 및 환자 샘플에서의 세포자멸사 유도에 상승작용 효과를 갖는다는 것을 입증한다.
실시예 5: BCL-2 억제제 베네토클락스와 조합한 텔로머라제 억제제 이메텔스타트 나트륨은 급성 골수성 백혈병에서
생체내
생존을 개선한다.
실시예 4에서 논의된 바와 같이, 급성 골수성 백혈병(AML)은 화학요법 이외의 제한된 치료 옵션을 갖는 공격성 암이며, 따라서 치료제가 필요하다. 실시예 4에서, 텔로머라제 억제제인 이메텔스타트 나트륨은 BCL-2 억제제 베네토클락스와 조합하여 시험관내에서 세포자멸사를 증가시킨다는 것이 입증되었다. 본 실시예에서 실시된 연구는 급성 골수성 백혈병의 생체내 모델에서 이메텔스타트 나트륨 또는 베네토클락스 단독 또는 조합의 효과를 조사했다.
방법
MOLM-13 AML 파종성 마우스 모델에서 생체내 연구를 수행하여 효능 및 생존을 평가하였다. 구체적으로, 연구 0 일째에, MOLM-13 AML 종양 세포를 마우스에 이식하였다. 마우스는 치료 31일을 받았다: (i) 비히클(MM+PEG400/Phosal50/ETOH); (ii) 이메텔스타트 나트륨(30 mg/kg); (iii) 베네토클락스(ABT-199)(100 mg/kg); (iv) MM(미스매치 올리고뉴클레오타이드 대조군)(30 mg/kg) 및 ABT-199(100 mg/kg); (v) 이메텔스타트 나트륨(30 mg/kg) 및 ABT-199(100 mg/kg). 마우스의 생존율(%)을 시간(종양 세포 이식 후 일)의 함수로서 평가하였다. 연구는 총 108일 동안 지속되었다(치료 중단 후 77일).
50마리의 암컷 SCID-베이지 마우스(6-주령, Jackson 실험실)에 100만개의 MOLM-13 세포를 정맥내 주사하고, 5개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 주사후 1일에, 마우스를 표 28에 열거된 5가지 조건 중 하나로 처리하였다.
[표 28]
마우스를 매일 관측하고, 체중을 매주 2회 측정하였다. 각각의 그룹에서 마우스의 생존율을 관찰하였다. 이 연구는 마지막 치료 후 77일째인 108일에 종료되었다. 증가된 수명("ILS")을 각각의 그룹에 대해 평가하고, % ILS 대 비히클 대조군을 다음과 같이 계산하였다:
% ILS = 100 x (T-C)/C
여기서, T는 처리군의 중간 생존율이고, C는 대조군의 중간 생존율이다.
생체내
연구 결과
108일째에 AML 파종성 모델 MOLM-13에 대한 카플란-마이어 생존 플롯을 도 16에 나타내었다. 특히, 도 16은 종양 세포 이식 후 일의 함수로서 마우스의 생존율을 나타낸다. 다양한 처리군에 대하여 계산된 중간 생존율 및 % 수명 증가율("ILS")이 표 29에 나타나 있다. 결과에 따르면, 이메텔스타트 나트륨 단일 제제 처리된 마우스의 중간 생존 시간은 26.5일로, 비히클과 비교하여 20.4% ILS로 전환되었다(ILS)(p = 0.0009). 베네토클락스(ABT-199) 단일 제제로 치료한 결과 30일의 중간 생존 시간과 36.3%의 ILS(p≤0.0001)가 수득되었다. ABT-199는 미스매치(MM) 올리고 대조군과 함께 ABT-199 단독과 유사한 효과를 나타냈다: 31일 중간 생존 기간 및 40.9% ILS(p ≤0.0001). 이메텔스타트 나트륨과 ABT-199의 병용 요법은 37일 중간 생존 기간과 68.1% ILS(p ≤0.0001)의 상당한 효능으로 최상의 결과를 수득하였다. 또한, 이 병용 처리군에서 4마리(40%)의 마우스가 오래 생존했으며, 108일 이상 생존하여, 생존율이 증진되었음을 입증하였다.
[표 29]
이메텔스타트 나트륨 및/또는 베네토클락스(ABT-199), 또는 MM(미스매치 올리고뉴클레오타이드 대조군)으로 처리한 MOLM-13 이식 마우스의 중간 생존시간 및 퍼센트 증가된 수명(% ILS; 대조군과 비교됨).
모든 마우스는 이메텔스타트 나트륨과 베네토클락스의 조합을 용인하며, 이메텔스타트 나트륨(39.6%, p=0.001l) 또는 베네토클락스(23.3%, p=0.0001) 단독에 비해 증가된 수명이 관측되었다. 조합군에서는, 처리된 마우스의 40%가 치료 중단 후 77일째에 생존하였으며, 이는 잠재적인 치료와 함께 상당한 생존 이점을 입증하였다. 이 실시예 뿐만 아니라 실시예 4의 결과는 이메텔스타트 나트륨과 AML에서 베네토클락스와의 조합이 세포주 및 시험관내 환자 샘플에서 세포자멸사의 유도에 상승작용 효과가 있음을 입증하며, 이는 이종이식 모델에서의 지속된 생존 및 잠재적인 완치로 이어진다.
등가물 및 참고에 의한 편입
본 발명은 특정 구현예를 참조하여 설명되었지만, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경이 가능하고 등가물이 치환될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명에 의해 제공되는 이점을 달성하기 위해 특정 상황, 물질, 물질 조성, 공정, 처리 단계 또는 단계를 적응시키기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 그러한 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
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Claims (41)
- 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 그것을 필요로 하는 대상체에게 병용 투여하는 단계를 포함하는 혈액 암 치료 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 혈액 암은 급성 골수성 백혈병, 본태성 혈소판증가증, 진성 적혈구증가증, 원발성 골수섬유증, 전신 비만세포증, 만성 골수성 백혈병, 만성 중성구 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 관상 철아구를 동반한 난치성 빈혈, 다계열 이형성증을 동반한 난치성 혈구감소증, 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈, 유형 1, 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈, 유형 2, 단리된 del(5q)을 동반한 골수이형성 증후군(MDS), 분류불능 MDS, 만성 골수단핵구성 백혈병(CML), 비정형 만성 골수성 백혈병, 유년 골수단핵구성 백혈병, 분류불능-골수증식성/골수이형성 증후군, B 림프아구성 백혈병/림프종, T 림프아구성 백혈병/림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 1차 중추신경계 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 이식후 림프증식성 장애, HIV-관련된 림프종, 원발성 삼출 림프종, 혈관내 큰 B-세포 림프종, 원발성 피부 B-세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 미공지된 유의성의 단클론성 감마글로불린병증, 무증상 다발성 골수종, 및 고립성 형질세포종(고립성 뼈 및 골수외)인, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 혈액 암은 급성 골수성 백혈병인, 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 텔로머라제 억제제가 이메텔스타트인, 방법.
- 청구항 4에 있어서, 상기 이메텔스타트가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 8회 초과의 투여 사이클 동안 투여되며, 각각의 사이클은 하기를 포함하는, 방법:
(a) 4주에 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여;
(b) 4주간 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여;
(c) 3주에 1회 약 2.5 내지 10 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여; 또는
(d) 4주에 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여. - 청구항 5에 있어서, 이메텔스타트가 이메텔스타트 나트륨인, 방법.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제가 ABT-199인, 방법.
- 청구항 7에 있어서, ABT-199는 하기 용량으로 투여되는, 방법:
(a) 매일 약 50 내지 400 mg ABT-199;
(b) 1일에 ABT-199 약 2 mg, 6일째 및 그 후에는 약 800 mg의 최종 일일 용량까지 매일 단계적 확대; 또는
(c) 1일에 ABT-199 약 25 mg, 5일째 및 그 후에는 약 400 mg의 최종 일일 용량까지 매일 단계적 확대. - 청구항 8에 있어서, ABT-199의 투여는 텔로머라제 억제제의 투여 1일 전, 1일 후 또는 같은 날인, 방법.
- 세포를 치료적 유효량의 텔로머라제 억제제와 접촉시키는 단계 및 세포를 치료적 유효량의 Bcl-2 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는 혈액 암 세포에서 세포자멸사를 유도하는 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 텔로머라제 억제제가 이메텔스타트인, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 이메텔스타트가 이메텔스타트 나트륨인, 방법.
- 청구항 10 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제가 ABT-199인, 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 혈액 암 세포는 하기 유형의 혈액 암: 급성 골수성 백혈병; 본태성 혈소판증가증; 진성 적혈구증가증; 원발성 골수섬유증; 전신 비만세포증; 만성 골수성 백혈병; 만성 중성구 백혈병; 만성 호산구성 백혈병; 관상 철아구를 동반한 난치성 빈혈; 다계열 이형성증을 동반한 난치성 혈구감소증; 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈; 유형 1; 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈; 유형 2; 단리된 del(5q)을 동반한 골수이형성 증후군(MDS); 분류불능 MDS; 만성 골수단핵구성 백혈병(CML); 비정형 만성 골수성 백혈병; 유년 골수단핵구성 백혈병; 분류불능-골수증식성/골수이형성 증후군; B 림프아구성 백혈병/림프종; T 림프아구성 백혈병/림프종; 미만성 큰 B-세포 림프종; 1차 중추신경계 림프종; 원발성 종격동 B-세포 림프종; 버킷 림프종/백혈병; 여포성 림프종; 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종; B-세포 전림프구성 백혈병; 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증; 외투 세포 림프종; 변연부 림프종; 이식후 림프증식성 장애; HIV-관련된 림프종; 원발성 삼출 림프종; 혈관내 큰 B-세포 림프종; 원발성 피부 B-세포 림프종; 모발 세포 백혈병; 미공지된 유의성의 단클론성 감마글로불린병증; 무증상 다발성 골수종; 및 고립성 형질세포종(고립성 뼈 및 골수외)으로부터 선택된 세포인, 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 혈액 암 세포는 급성 골수성 백혈병(AML) 세포인, 방법.
- (a) 투여할 때 혈액 암 세포에서 세포자멸사를 유도하기에 효과적인 양의 텔로머라제 억제제의 용량; 및
(b) 투여할 때 혈액 암세포에서 세포자멸사를 유도하기에 효과적인 양의 Bcl-2 억제제의 용량
을 포함하는 키트. - 청구항 16에 있어서, 상기 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트이고, 상기 Bcl-2 억제제가 ABT-199인, 키트.
- 급성 골수성 백혈병을 갖는 대상체에게 이메텔스타트 및 ABT-199를 투여하는 단계를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료 방법.
- 급성 골수성 백혈병(AML) 세포에서 세포자멸사를 유도하는 시험관내 방법으로서,
상기 세포를 치료적 유효량의 이메텔스타트 나트륨과 접촉시키는 단계; 및 상기 세포를 치료적 유효량의 ABT-199와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - 이메텔스타트 및 ABT-199를 포함하는 약제학적 조성물.
- 청구항 20에 있어서, 상기 이메텔스타트가 이메텔스타트 나트륨인, 약제학적 조성물.
- 청구항 20에 있어서, 상기 조성물은 급성 골수성 백혈병 치료를 위해 제형화되는, 약제학적 조성물.
- BCL 억제 요법을 받는 환자에서 혈액 암을 치료하기 위한 이메텔스타트 또는 이메텔스타트 나트륨의 용도.
- 텔로머라제 억제 요법을 받는 환자에서 혈액 암을 치료하기 위한 ABT-199의 용도.
- 혈액 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 텔로머라제 억제제로서, 상기 방법은 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 텔로머라제 억제제.
- 혈액 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 조합으로서, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에게 그 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 조합.
- 청구항 25 또는 청구항 26에 있어서, 상기 혈액 암은 급성 골수성 백혈병(AML), 본태성 혈소판증가증, 진성 적혈구증가증, 원발성 골수섬유증, 전신 비만세포증, 만성 골수성 백혈병, 만성 중성구 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 관상 철아구를 동반한 난치성 빈혈, 다계열 이형성증을 동반한 난치성 혈구감소증, 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈, 유형 1, 과다 모세포를 동반한 난치성 빈혈, 유형 2, 단리된 del(5q)을 동반한 골수이형성 증후군(MDS), 분류불능 MDS, 만성 골수단핵구성 백혈병(CML), 비정형 만성 골수성 백혈병, 유년 골수단핵구성 백혈병, 분류불능-골수증식성/골수이형성 증후군, B 림프아구성 백혈병/림프종, T 림프아구성 백혈병/림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 1차 중추신경계 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 이식 후 림프증식성 장애, HIV-관련된 림프종, 원발성 삼출 림프종, 혈관내 큰 B-세포 림프종, 원발성 피부 B-세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 미공지된 유의성의 단클론성 감마글로불린병증, 무증상 다발성 골수종, 및 고립성 형질세포종(고립성 뼈 및 골수외)인, 텔로머라제 억제제 또는 조합.
- 청구항 25 또는 청구항 26에 있어서, 상기 혈액 암은 급성 골수성 백혈병인, 텔로머라제 억제제 또는 조합.
- 청구항 25 또는 청구항 26에 있어서, 상기 텔로머라제 억제제는 이메텔스타트인, 텔로머라제 억제제 또는 조합.
- 청구항 29에 있어서, 상기 텔로머라제 억제제가 이메텔스타트 나트륨인, 텔로머라제 억제제 또는 조합.
- 청구항 29에 있어서, 상기 이메텔스타트가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 8회 초과의 투여 사이클 동안 투여되며, 각각의 사이클은 하기를 포함하는, 텔로머라제 억제제 또는 조합:
(a) 4주에 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여;
(b) 4주간 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여; 또는
(c) 3주에 1회 약 2.5 내지 7 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여; 또는
(c) 4주에 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스타트의 정맥내 투여. - 청구항 25 또는 청구항 26에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제가 ABT-199인, 텔로머라제 억제제 또는 조합.
- 청구항 32에 있어서, 상기 ABT-199는 하기 용량으로 투여되는, 텔로머라제 억제제 또는 조합:
(a) 매일 50 내지 400 mg ABT-199;
(b) 1일에 ABT-199 2 mg, 6일째 및 그 후에는 800 mg의 최종 일일 용량까지 매일 단계적 확대; 또는
(c) 1일에 ABT-199 25 mg, 5일째 및 그 후에는 400 mg의 최종 일일 용량까지 매일 단계적 확대. - 청구항 25 또는 26에 있어서, 상기 ABT-199의 투여는 텔로머라제 억제제의 투여 1일 전, 1일 후 또는 같은 날인, 텔로머라제 억제제 또는 조합.
- 청구항 25 또는 26에 있어서, 상기 텔로머라제 억제제 및 Bcl-2 억제제의 조합이 혈액 암 세포의 세포자멸사를 유도하는, 텔로머라제 억제제 또는 조합.
- 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료 방법에 사용하기 위한 이메텔스타트 나트륨으로서, 상기 방법은 이메텔스타트 나트륨 및 ABT-199를 그것을 필요로 하는 대상체에게 조합 투여하는 단계를 포함하는, 이메텔스타트 나트륨.
- 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료 방법에 사용하기 위한 ABT-199로서, 상기 방법은 ABT-199 및 이메텔스타트 나트륨을 그것을 필요로 하는 대상체에게 조합 투여하는 단계를 포함하는, ABT-199.
- 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료 방법에 사용하기 위한 이메텔스타트 나트륨 및 ABT-199를 포함하는 조합으로서, 상기 방법은 상기 조합을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 조합.
- 청구항 36 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이메텔스타트 나트륨은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 8회 초과의 투여 사이클 동안 투여하기 위한 것이며, 각각의 사이클은 하기를 포함하는, 이메텔스타트 나트륨, ABT-99 또는 이들의 조합:
(a) 4주에 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스타트 나트륨의 정맥내 투여;
(b) 4주간 매주 1회 약 7 내지 10 mg/kg 이메텔스타트 나트륨의 정맥내 투여;
(c) 3주에 1회 약 2.5 내지 7 mg/kg 이메텔스타트 나트륨의 정맥내 투여; 또는
(d) 4주에 1회 약 0.5 내지 9.4 mg/kg 이메텔스타트 나트륨의 정맥내 투여. - 청구항 36 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABT-199는 하기의 용량으로 투여하기 위한, 이메텔스타트 나트륨, ABT-99 또는 이들의 조합:
(a) 매일 약 50 내지 400 mg ABT-199;
(b) 1일에 ABT-199 약 2 mg, 6일째 및 그 후에는 약 800 mg의 최종 일일 용량까지 매일 단계적 확대; 또는
(c) 1일에 ABT-199 약 25 mg, 5일째 및 그 후에는 약 400 mg의 최종 일일 용량까지 매일 단계적 확대. - 청구항 36 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ABT-199의 투여는 이메텔스타트 나트륨의 투여 1일 전, 1일 후 또는 같은 날인, 이메텔스타트 나트륨, ABT-99 또는 이들의 조합.
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