JP2019520847A - Stat3を標的とする腫瘍溶解性ウイルス - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、米国国立衛生研究所(National Institutes of Health)によって与えられたCA178766の下、政府の支援を受けて行われた。政府は、本開示において一定の権利を有する。
すべての刊行物、本明細書において言及される特許、特許出願及びNCBI受託番号は、各個々の刊行物、特許又は特許出願が、参照により組み込まれるように具体的に、個別に示されのと、及びその全文が示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において使用されるような用語と、組み込まれた参考文献において定義されるような用語の間の矛盾の事象では、本開示の定義が支配する。
本出願は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる2016年7月19日に出願された米国仮出願第62/364,095号の利益を主張する。
本明細書における実施形態は、STAT3(シグナル伝達兼転写活性化因子3)媒介性遺伝子活性化を調節し得る腫瘍溶解性ウイルスに関する。
本開示の好ましい実施形態が、本明細書において示され、記載されているが、このような実施形態は単に例として提供されるということは当業者には明らかであろう。多数の変法、変化及び置換は、本開示から逸脱することなく当業者には思い浮かぶであろう。本明細書において記載される本開示の実施形態の種々の代替法も、本開示の実行において使用してよいということは理解されなくてはならない。以下の特許請求の範囲が、本開示の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法及び構造並びにその等価物がそれによって対象とされることが意図される。
本明細書において使用される技術用語は、単に特定の場合を説明する目的のためのものであって、限定であるように意図されない。
特定の実施形態では、STAT3活性、例えば、STAT-3媒介性遺伝子活性化のモジュレーターをコードする外来核酸配列を含有する修飾されたウイルス、例えば、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが提供される。STAT3は、その他の転写因子の発現又はその他の転写因子との生理学的関連を媒介することによって、いくつかの標的遺伝子を間接的に調節して、遺伝子調節におけるその機能を増強又は抑制できる。STAT3調節性遺伝子の例として、それだけには限らないが、p53(NG_017013.2)、Fas(NG_009089.2)、Hsp70(NC_000005.10)、サイクリン-D1(NG_007375.1)、IL-10(NG_012088.1)などが挙げられる。例えば、参照により本明細書に組み込まれるCarpenter及びLo、Cancers、2014年、第6巻、897〜925頁を参照のこと。
特定の実施形態では、PIAS3タンパク質は、NCBI/UniProtKB受託番号NP006090.2に示されるようなアミノ酸配列又はそれと少なくとも約95パーセント又は少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を有するヒトPIAS3タンパク質であり得る。
(配列番号1)又はそれに対して少なくとも約95パーセント又は少なくとも約98パーセント相同なアミノ酸配列を有するアミノ酸配列を含み得る。
(配列番号2)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含み得る。
(配列番号5)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含み得る。
(配列番号24)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、PIAS3タンパク質のC末端は、アミノ酸配列RRRRRRRRRHHHHHH(配列番号22)を含むポリアルギニン細胞透過性ペプチドを含むよう修飾され得る。例えば、制限としてではないが、ポリアルギニン細胞透過性ペプチドにコンジュゲートされたPIAS3タンパク質は、以下に示されるような配列番号25のアミノ酸配列:
(配列番号25)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含む。
(配列番号6)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含む。
(配列番号26)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、配列番号26のアミノ酸配列を有するPIAS3タンパク質のC末端は、ポリアルギニンを含むように修飾され得る。例えば、制限としてではないが、PIAS3タンパク質は、以下に示されるような配列番号27のアミノ酸配列:
(配列番号27)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含む。
(配列番号7)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含む。
(配列番号8)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同である核酸配列を含む。
(配列番号9)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同である核酸配列を含み得る。
(配列番号10)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同である核酸配列を含み得る。
(配列番号40)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるヌクレオチド配列を含み得る。
(配列番号41)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるヌクレオチド配列を含み得る。
(配列番号42)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるヌクレオチド配列を含み得る。
(配列番号43)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるヌクレオチド配列を含み得る。
特定の実施形態では、STAT3活性のモジュレーターは、SOCS3タンパク質又はその断片であり得る。
(配列番号28)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含み得るヒトSOCS3タンパク質。
(配列番号29)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同である核酸配列を含む。
(配列番号30)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含み得るマウスSOCS3タンパク質であり得る。
(配列番号31)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同である核酸配列を含む。
特定の実施形態では、STAT3活性のモジュレーターは、TCPTPタンパク質であり得る。
(配列番号32)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含み得る。
(配列番号33)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同である核酸配列を含み得る。
(配列番号34)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含み得る。
(配列番号35)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同である核酸配列を含み得る。
特定の実施形態では、STAT3活性のモジュレーターは、1以上のドミナントネガティブ突然変異を有するSTAT3タンパク質であり得る。特定の実施形態では、ドミナントネガティブ突然変異体STAT3タンパク質は、ドミナントネガティブ突然変異体ヒトSTAT3タンパク質であり得る。
(配列番号36)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含み得る。
(配列番号37)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同である核酸配列によってコードされ得る。
(配列番号38)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるアミノ酸配列を含む。
(配列番号39)又はそれに対して少なくとも約95パーセント若しくは少なくとも約98パーセント相同であるヌクレオチド配列によってコードされ得る。
本開示の特定の実施形態では、本明細書において記載されるような腫瘍溶解性ワクシニアウイルスなどの修飾されたウイルスの送達による、癌又は腫瘍などの過剰増殖性疾患を治療する方法が考慮される。修飾されたウイルス、例えば、本開示のSTAT3媒介性遺伝子活性化のモジュレーターをコードする外来核酸を含み得る修飾されたワクシニアウイルスによって治療され得る癌として、それだけには限らないが、黒色腫、肝細胞癌腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、腎癌腫、膵臓癌、上皮性癌、胃癌、結腸癌腫、十二指腸癌、膵臓腺癌、中皮腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、多発性骨髄腫、前立腺癌腫、肝細胞癌腫、胆管肉腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、結腸直腸癌、腸型胃腺癌、子宮頸部扁平細胞癌腫、骨肉腫、卵巣上皮癌腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、骨髄増殖性腫瘍及び肉腫を挙げることができる。
本開示は、1種以上の本明細書において開示されるような修飾されたウイルスの投与によって対象を治療する方法を提供する。本明細書において同義的に使用されるような「個体」又は「対象」とは、ヒト又は非ヒト対象を指す。非ヒト対象の限定されない例として、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ブタ、家禽、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、クジラ類などが挙げられる。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
特定の実施形態では、対象に投与される腫瘍溶解性ワクシニアウイルスなどの本開示の修飾されたウイルスの量は、約103から1012個の感染性ウイルス粒子若しくはプラーク形成単位(PFU)の間又は約105から1010PFUの間又は約105から108 PFUの間又は約108から1010PFUの間であり得る。Thorne及びKim、2009年、Nat Rev Cancer第9巻: 64〜71頁も参照のこと。特定の実施形態では、対象に投与される腫瘍溶解性ワクシニアウイルスなどの本開示の修飾されたウイルスの量は、約103から1012ウイルス粒子若しくはPFUの間又は約105から1010PFUの間又は約105から108PFUの間又は約108から1010PFUの間であり得る。特定の実施形態では、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスなどの本開示の修飾されたウイルスは、約103PFU/用量〜約104PFU/用量、約104PFU/用量〜約105PFU/用量、約105PFU/用量〜約106PFU/用量、約107PFU/用量〜約108PFU/用量、約109PFU/用量〜約1010 PFU/用量、約1010PFU/用量〜約1011PFU/用量、約1011PFU/用量〜約1012PFU/用量、約1012PFU/用量〜約1013PFU/用量、約1013PFU/用量〜約1014PFU/用量又は約1014PFU/用量〜約1015 PFU/用量を含み得る用量で投与され得る。特定の実施形態では、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスなどの本開示の修飾されたウイルスは、約103個のウイルス粒子/用量〜約104個のウイルス粒子/用量、約104個のウイルス粒子/用量〜約105個のウイルス粒子/用量、約105個のウイルス粒子/用量〜約106個のウイルス粒子/用量、約107個のウイルス粒子/用量〜約108個のウイルス粒子/用量、約109個のウイルス粒子/用量〜約1010個のウイルス粒子/用量、約1010個のウイルス粒子/用量〜約1011個のウイルス粒子/用量、約1011個のウイルス粒子/用量〜約1012個のウイルス粒子/用量、約1012個のウイルス粒子/用量〜約1013個のウイルス粒子/用量、約1013個のウイルス粒子/用量〜約1014個のウイルス粒子/用量又は約1014個のウイルス粒子/用量〜約1015個のウイルス粒子/用量を含み得る用量で投与され得る。
本開示は、本明細書において開示される修飾されたウイルスを含む医薬組成物をさらに提供する。特定の実施形態では、本明細書において記載されるような腫瘍溶解性ワクシニアウイルスなどの修飾されたウイルスを含有する医薬組成物は、溶液、グリセロール中の分散物、液体ポリエチレングリコール及びオイル中のそれらの任意の組合せとして、固体投与形で、吸入可能投与形として、鼻腔内投与形として、リポソーム製剤、ナノ粒子を含む投与形、マイクロ粒子を含む投与形、ポリマー投与形又はそれらの任意の組合せとして調製され得る。医薬組成物は、特定の投与経路に関連して製剤化される。例えば、制限としてではないが、非経口的に、静脈内に、皮内に、筋肉内に、経皮的に又は腹腔内に投与され得る医薬組成物は、米国特許第5,543,158号、同5,641,515号及び同5,399,363号に記載されており、それらの開示内容は、その全文が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の修飾されたウイルスは、当業者に公知の方法によって製造できる。特定の実施形態では、修飾されたウイルスは、適した宿主細胞において増殖させ、宿主細胞から単離し、経時的な感染力の喪失が最小化されるようなウイルスの安定性及び完全性を促進する条件で保存できる。宿主細胞の限定されない例として、HeLa細胞、HEK293細胞及びVero細胞が挙げられる。特定の例示的な方法では、修飾されたウイルスは、細胞スタック、ローラーボトル又は灌流バイオリアクターを使用して宿主細胞において増殖される。特定の実施形態では、修飾されたウイルスの精製のための下流方法は、濾過(例えば、深層濾過、タンジェンシャルフロー濾過又はそれらの組合せ)、超遠心分離法又はクロマトグラフィー捕獲を含み得る。修飾されたウイルスは、凍結乾燥などによって凍結又は乾燥することによって保存できる。特定の実施形態では、投与の前に、保存された修飾されたウイルスを再構成し(貯蔵のために乾燥されている場合には)、投与のために医薬上許容される担体で希釈してもよい。
特定の実施形態では、本開示の方法は、本明細書において開示されるような修飾されたウイルス又はそれを含有する医薬組成物と、それに続く、それに先行する、又はそれと組み合わせた1以上のさらなる療法を投与することを含む。さらなる療法の例として、それだけには限らないが、化学療法、放射線照射、さらなるウイルスを用いる腫瘍溶解性ウイルス療法、免疫調節性タンパク質を用いる治療、STAT3阻害剤、抗癌剤又はそれらの任意の組合せを挙げることができる。さらなる療法は、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスなどの修飾されたウイルスの投与に関して、同時に又は逐次投与され得る。特定の実施形態では、本開示の方法は、本明細書において開示されるような修飾されたウイルスと、それに続く、それに先行する、又はそれと組み合わせた1以上の抗癌剤又は癌療法を投与することを含む。抗癌剤として、それだけには限らないが、化学療法薬、放射線治療薬、サイトカイン、免疫チェックポイント阻害剤、抗脈管形成剤、アポトーシス誘導剤、抗癌抗体及び/又は抗サイクリン依存性キナーゼ剤を挙げることができる。特定の実施形態では、癌療法として、化学療法、生物学的療法、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、抗血管(anti-vascular)療法、クライオセラピー、毒素療法及び/又は手術又はそれらの組合せを挙げることができる。特定の実施形態では、本開示の方法は、本明細書において開示される修飾されたウイルスと、それに続く、それに先行する、又はそれと組み合わせた1種以上のSTAT3阻害剤を投与することを含み得る。STAT3阻害剤の限定されない例として、STAT3の発現及び/又は活性を阻害及び/又は低減する化合物、分子、化学物質、ポリペプチド及びタンパク質が挙げられる。特定の実施形態では、STAT3阻害剤として、STAT3二量体化又はDNA結合を遮断するように設計されたペプチドアプタマー、哺乳動物タンパク質SOCS3及びGRIM-19、それだけには限らないが、S3I-201、S31-2001、STA-21、1S3-295、ウィタクニスチン(withacnistin)、ガリエララクトン(galiellalactone)、ニクロサミド、スタティック(stattic)及びククルビタシン(例えば、ククルビタシンI)などの小分子又はそれらの組合せを挙げることができる。STAT3阻害剤のさらなる限定されない例は、Yueら、Expert Opin. Investig. Drugs第18巻(1号):45〜56頁(2009年)、Siveenら、Biochimica et Biophysica Acta第1845巻:136〜154頁(2014年)、Buら、Gene第512巻(2号):198〜205頁(2013年)及びFurtekらACS Chem. Biol.第11巻(2号):308〜318頁(2016年)に開示されており、それらの開示内容は、その全文が参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、STAT3阻害剤は、STAT3シグナル伝達及び/又は活性を部分的又は完全に遮断し得る抗体又は抗体断片であり得る。STAT3阻害剤のさらなる限定されない例として、リボザイム(ribozyines)、アンチセンスオリゴヌクレオチド、STAT3応答エレメントを模倣することによってSTAT3 DNA結合部位を遮断するデコイオリゴヌクレオチド、STAT3の発現又は活性を特異的に阻害及び/又は低減するshRNA分子及びsiRNA分子を挙げることができる。STAT3阻害剤の1つの限定されない例は、アンチセンス、STAT3核酸配列の少なくとも一部に対して相同であるshRNA又はsiRNA核酸配列を含むことができ、STAT3配列に対する部分の相同性は、少なくとも約75又は少なくとも約80又は少なくとも約85又は少なくとも約90又は少なくとも約95又は少なくとも約98パーセントであることがあり、相同性パーセントは、例えば、BLAST又はFASTAソフトウェアによって決定され得る。特定の実施形態では、相補性部分は、少なくとも10ヌクレオチド又は少なくとも15ヌクレオチド又は少なくとも20ヌクレオチド又は少なくとも25ヌクレオチド又は少なくとも30ヌクレオチドを構成することがあり、アンチセンス核酸であるshRNA又はsiRNA分子は、最大15又は最大20又は最大25又は最大30又は最大35又は最大40又は最大45又は最大50又は最大75又は最大100ヌクレオチドの長さであり得る。アンチセンス、shRNA又はsiRNA分子は、DNA又は非定型又は天然に存在しない残基、例えば、それだけには限らないが、ホスホロチオエート残基を含み得る。RNA分子は、ベクターから発現させ、化学的に若しくは合成によって製造できる。適当なdsRNA又はdsRNAをコードするベクターを選択するための方法は、配列が公知である遺伝子について当技術分野で周知である(例えば、Tuschl, T.ら(1999年);Elbashir, S.M.ら(2001年);Hannon, G J.(2002年); McManus, M T.ら(2002年);Brummelkamp, T R.ら(2002年);米国特許第6,573,099号及び同6,506,559号;並びにPCT特許出願第WO2001/036646号、同WO1999/032619号及び同WO2001/068836号を参照のこと)。
本開示は、1種以上の本明細書において記載される開示される腫瘍溶解性ウイルスを含むキットをさらに提供する。実施形態では、本開示は、本明細書において記載されるような修飾されたウイルスを投与するためのキットを提供する。特定の実施形態では、本開示のキットは、修飾されたウイルス又は上記のような修飾されたウイルスを含む医薬組成物を含み得る。特定の実施形態では、本開示のキットは、使用のための説明書、デバイス及びさらなる試薬などの1種以上の構成成分並びに上記で開示される方法を実施するためのチューブ、容器及びシリンジなどの構成成分をさらに含み得る。特定の実施形態では、本開示のキットは、修飾されたウイルスと組み合わせて投与され得る、1種以上の薬剤、例えば、抗癌剤、STAT3阻害剤及び/又は免疫調節薬をさらに含み得る。
PIAS3は、STAT3機能を遮断する
図1に示されるように、ヒトPIAS3は、アミノ酸133-316を含むPINITドメインを含む628個のアミノ酸のタンパク質である。PINITドメインは、アミノ酸132〜177を含むPINIT断片を含む。
PIAS3の発現は、癌細胞の細胞死を増強する
PIAS3の発現がヒト腫瘍細胞株に対して有する効果を試験するために、腎細胞癌細胞株、RCC4、膵臓腺癌上皮細胞株、PL45、膵臓類上皮細胞癌腫細胞株、PANC1及び腎皮質腺癌細胞株、RENCAに、PIAS3又はPIAS3ドメインを発現するワクシニアウイルスを感染させ、このような細胞の生存力を経時的にモニタリングした。細胞生存力を測定するために、感染後1週間の毎日、細胞でMTSアッセイ(CELLTITER96(登録商標)AQueous非放射活性細胞増殖アッセイ、Promega)を実施した。
ウイルス複製は、PIAS3発現によって増加される
ウイルス複製が、PIAS3発現によって影響を受けるか否かを調べるために、実施例2においてと同一パネルのヒト腫瘍細胞株に、PIAS3のドメイン及びルシフェラーゼ遺伝子を発現するワクシニアウイルスを感染させた。ウイルス複製は、ウイルスプラークアッセイによって測定し、1mLあたりのプラーク形成単位(PFU/mL)として示されている。図6に示されるように、PIAS133〜316、PIAS132〜177又はPIAS132〜177 TATの発現によって腫瘍細胞においてウイルス複製は、TK-であるウイルスと比較して増加した。
PIAS3の発現は、腫瘍体積を低減した
PIAS3発現が、腫瘍体積に影響を及ぼしたか否かを調べるために、BALB/cマウスにおいてRENCA細胞の移植によって作製された腫瘍を、PIAS3又はその断片、例えば、PIAS133〜316、PIAS132〜177又はPIAS132〜177 TATを発現するワクシニアウイルスを用いて処理した。マウスあたり1x108PFUの単回静脈内用量を、腫瘍内に投与した。高用量投与のために、5x109PFUの単回静脈内用量を、腫瘍内に投与した。図8で示されるように、腫瘍体積は、対照又はTKが欠失したワクシニアウイルスと比較して、PIAS133〜316、PIAS132〜177又はPIAS132〜177 TATの発現によって低減した。
PIAS3の酸性ドメインの発現及びTCPTP又はSOCS3の発現は、STAT3活性を低下させた
PIAS3の酸性ドメインが、STAT3の下流標的、サイクリンD1の発現に影響を及ぼしたか否かを調べるために、コンフルエントマウス細胞株4T1又はB16の12ウェルプレートを、TK-ワクシニアウイルス又はhPIAS3126〜176若しくはmPIAS3400〜523を発現するワクシニアウイルスのいずれかを用いて5MOIで感染させた。18時間後、2×Laemmliバッファーを用いて細胞を溶解し、5分間沸騰させ、ウエスタンブロッティングのためにSDS-PAGEで流した。STAT3によって調節される遺伝子の変化を検出するために、メンブランを抗サイクリンD1又は抗BCL-xL抗体を用いて染色し、β-チュブリンの対照染色と比較した。結果は、β-チュブリン発現に対するSTAT3によって調節される遺伝子のバンド強度の割合として示されている。図9に示されるように、PIAS3の酸性ドメインは、サイクリンD1発現の減少をもたらした。
Claims (138)
- 外来核酸を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルスであって、前記外来核酸は、STAT3媒介性遺伝子活性化を調節するタンパク質又はその断片をコードする、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、タンパク質をコードする、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、断片をコードする、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- タンパク質又はその断片が、STAT3認識ドメイン又は前記認識ドメイン内のブロッキング断片を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- ブロッキング断片を含み、ブロッキング断片が、STAT3媒介性遺伝子活性化を調節する、請求項4に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- タンパク質又はその断片が、SOCS3タンパク質若しくはその断片、TCPTPタンパク質若しくはその断片、又はドミナントネガティブ突然変異体STAT3タンパク質若しくはその断片である、請求項1から5のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- タンパク質又はその断片が、PIAS3タンパク質又はその断片である、請求項1から5のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、PIAS3タンパク質又はその断片の発現の増加のためにコドン最適化されている、請求項7に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質をコードする外来核酸を含み、外来核酸が、配列番号8〜10及び40〜43からなる群から選択される核酸配列に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同である、請求項7又は8に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質をコードする外来核酸を含み、外来核酸が、配列番号8〜10及び40〜43からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項7から9のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質をコードする外来核酸を含み、外来核酸が、配列番号8〜10及び40〜43からなる群から選択される核酸配列の全長に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同である、請求項7から9のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質をコードする外来核酸を含み、外来核酸が、配列番号8〜10及び40〜43からなる群から選択される核酸配列の画分に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同である、請求項7から9のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質断片をコードする外来核酸を含み、外来核酸が、配列番号8〜10及び40〜43からなる群から選択されるヌクレオチド配列の核酸断片に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同である、請求項7又は8に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質断片をコードする外来核酸を含み、外来核酸が、配列番号8〜10及び40〜43からなる群から選択されるヌクレオチド配列の核酸断片を含む、請求項7、8又は13に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 核酸断片が、配列番号8〜10及び40〜43からなる群から選択されるヌクレオチド配列に由来するヌクレオチドの連続ストレッチを含む、請求項13又は14に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- ヌクレオチドの連続ストレッチが、3ヌクレオチド〜552ヌクレオチドの長さを有する、請求項15に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 核酸断片が、配列番号8〜10及び40〜43からなる群から選択されるヌクレオチド配列に由来する非連続ヌクレオチドを含む、請求項13又は14に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質をコードする外来核酸を含み、PIAS3タンパク質が、配列番号1〜7及び24〜27からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同であるアミノ酸配列並びにその保存的置換を含む、請求項7から17のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質をコードする外来核酸を含み、PIAS3タンパク質が、配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同であるアミノ酸配列及びその保存的置換を含む、請求項7から18のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質をコードする外来核酸を含み、PIAS3タンパク質が、配列番号1〜7及び24〜27からなる群から選択されるアミノ酸配列の全長に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同であるアミノ酸配列並びにその保存的置換を含む、請求項7から19のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質をコードする外来核酸を含み、PIAS3タンパク質が、配列番号1のアミノ酸配列の全長に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同であるアミノ酸配列及びその保存的置換を含む、請求項7から20のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質をコードする外来核酸を含み、PIAS3タンパク質が、配列番号1〜7及び24〜27からなる群から選択されるアミノ酸配列の全長の画分に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同であるアミノ酸配列並びにその保存的置換を含む、請求項7から17のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質をコードする外来核酸を含み、PIAS3タンパク質が、配列番号1のアミノ酸配列の全長の画分に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同であるアミノ酸配列及びその保存的置換を含む、請求項7から17及び22のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質断片をコードする外来核酸を含み、PIAS3タンパク質断片が、配列番号1〜7及び24〜27のうちいずれか1つに由来するアミノ酸断片に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同であるアミノ酸配列並びにその保存的置換を含む、請求項7から21及び22から23のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質断片をコードする外来核酸を含み、PIAS3タンパク質断片が、配列番号1に由来するアミノ酸断片に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同であるアミノ酸配列及びその保存的置換を含む、請求項7から17及び22から24のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- PIAS3タンパク質又はその断片が、配列番号6のアミノ酸配列のアミノ酸400〜523及びその保存的置換を含む、請求項7に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- STAT3活性を調節するタンパク質又はその断片が、SOCS3タンパク質又はその断片及びその保存的置換である、請求項1から6のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- SOCS3タンパク質又はその断片が、ヒトSOCS3タンパク質又はその断片及びその保存的置換を含む、請求項27に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- SOCS3タンパク質又はその断片が、配列番号28及び30からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列並びにその保存的置換を含む、請求項27又は28に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- SOCS3タンパク質又はその断片が、配列番号28のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列及びその保存的置換を含む、請求項27又は28に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- SOCS3タンパク質又はその断片が、配列番号28及び30からなる群から選択されるアミノ酸配列の全長に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列並びにその保存的置換を含む、請求項27から30のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- SOCS3タンパク質又はその断片が、配列番号28及び30からなる群から選択されるアミノ酸配列の全長の画分に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列並びにその保存的置換を含む、請求項27から30のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- STAT3活性を調節するタンパク質又はその断片が、TCPTPタンパク質又はその断片及びその保存的置換である、請求項1から6のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- TCPTPタンパク質又はその断片が、ヒトTCPTPタンパク質又はその断片及びその保存的置換である、請求項33に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- TCPTPタンパク質又はその断片が、配列番号32及び34からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列並びにその保存的置換を含む、請求項33又は34に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- TCPTPタンパク質又はその断片が、配列番号32のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列及びその保存的置換を含む、請求項33から35のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- TCPTPタンパク質又はその断片が、配列番号32及び34からなる群から選択されるアミノ酸配列の全長に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列並びにその保存的置換を含む、請求項33から36のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- TCPTPタンパク質又はその一部が、配列番号32及び34からなる群から選択されるアミノ酸配列の全長の画分に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列並びにその保存的置換を含む、請求項33から36に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- STAT3活性を調節するタンパク質又はその断片が、ドミナントネガティブ突然変異体STAT3タンパク質又はその断片及びその保存的置換である、請求項1から6のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- ドミナントネガティブ突然変異体STAT3タンパク質又はその断片が、ヒトドミナントネガティブ突然変異体STAT3タンパク質又はその断片及びその保存的置換である、請求項39に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- ドミナントネガティブ突然変異体STAT3タンパク質又はその断片が、配列番号36及び38からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列並びにその保存的置換を含む、請求項39又は40に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- ドミナントネガティブ突然変異体STAT3タンパク質又はその断片が、配列番号36及び38からなる群から選択されるアミノ酸配列の全長に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列並びにその保存的置換を含む、請求項39から41のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- ドミナントネガティブ突然変異体STAT3タンパク質又はその断片が、配列番号36及び38からなる群から選択されるアミノ酸配列の全長の一部に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列並びにその保存的置換を含む、請求項39から42のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、細胞透過性タンパク質をさらにコードする、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 細胞透過性タンパク質をさらにコードする外来核酸を含み、細胞透過性タンパク質が、HIV-1のTATタンパク質又はその断片、YopM、トランスポータン、ペネトラチン、ポリアルギニン又はそれらの任意の組合せを含む、請求項44に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 細胞透過性タンパク質をさらにコードする外来核酸を含み、外来核酸が、配列番号12、13、15、17、19、21及び23に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同である配列又はその断片をさらに含む、請求項44又は45に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 細胞透過性タンパク質をさらにコードする外来核酸を含み、外来核酸が、配列番号12、13、15、17、19、21及び23の全長に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同である配列をさらに含む、請求項44から46のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 細胞透過性タンパク質をさらにコードする外来核酸を含み、外来核酸が、配列番号12、13、115、17、19、21及び23の長さの画分に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同である配列をさらに含む、請求項44から47のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- TATタンパク質又はその断片をコードする外来核酸を含み、TATタンパク質又はその断片が、配列番号11、14、16、18、20及び22に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%同一である配列並びにその保存的置換又はその断片並びにその保存的置換を含む、請求項44から48のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- STAT3活性を調節するタンパク質又はその断片が、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸を有する細胞透過性ペプチドにコンジュゲートされる、請求項1から49のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- STAT3活性を調節するタンパク質又はその断片が、配列番号11のアミノ酸配列を含む細胞透過性ペプチドにコンジュゲートされる、請求項1から49のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- タンパク質又はその断片が、ブロッキング断片を含み、ブロッキング断片が、配列番号1のアミノ酸126〜176を含む、請求項4に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- タンパク質又はその断片が、PIAS3タンパク質又はその断片を含み、PIAS3タンパク質又はその断片が、配列番号1のアミノ酸129〜316、133〜316、132〜177、126〜176又は400〜528を含む、請求項52に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、ワクシニアウイルスゲノム中に挿入される、請求項1から53のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、ワクシニアウイルスゲノムのチミジンキナーゼ遺伝子座中に挿入される、請求項54に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 細胞外エンベロープウイルス(EEV)である、請求項1から55のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 腫瘍細胞中のM2マクロファージ内で複製する、請求項1から56のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 腫瘍細胞中のM2マクロファージ内で複製して、細胞外エンベロープウイルス(EEV)を主に含有するウイルスの集団を生成する、請求項1から57のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- M2マクロファージ内で複製することによって免疫抑制を部分的に避ける、請求項57又は58に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 請求項1から59のいずれか一項に規定される腫瘍溶解性ワクシニアウイルス及び賦形剤を含む医薬組成物。
- 賦形剤が、緩衝剤、安定剤、抗酸化剤、結合剤、希釈剤、分散剤、レートコントロール剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、可塑剤、保存剤又はそれらの任意の組合せのうち1以上を含む、請求項60に記載の医薬組成物。
- 賦形剤が、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、ミオイノシトール、ソルビトール又はそれらの任意の組合せを含む、請求項61に記載の医薬組成物。
- 保存剤を含まない、請求項60から62のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 保存剤、希釈剤及び担体のうち1種以上をさらに含む、請求項60から63のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- さらなる有効成分又はその塩をさらに含む、請求項60から64のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- さらなる有効成分を含み、さらなる有効成分が、さらなる腫瘍溶解性ワクシニアウイルスである、請求項65に記載の医薬組成物。
- 請求項1から59のいずれか一項に規定される腫瘍溶解性ワクシニアウイルスを製造するための方法であって、(i)ワクシニアウイルス塩基核酸配列を、請求項1から59のいずれか一項に規定される外来核酸配列と作動可能に連結することによって、修飾されたワクシニアウイルスDNAベクターを作製するステップ、(ii)哺乳動物細胞を、修飾されたワクシニアウイルスDNAベクターを用いてトランスフェクトするステップ、(iii)ウイルス複製に適した条件において哺乳動物細胞を培養するステップ、及び(iv)ウイルス粒子を回収するステップを含む、方法。
- 哺乳動物細胞が、HeLa細胞、293細胞又はVero細胞を含む、請求項67に記載の方法。
- 修飾されたワクシニアウイルスDNAベクター中の請求項1から59のいずれか一項に規定される外来核酸が、細胞外エンベロープウイルス(EEV)を主に含有するウイルス粒子の集団を促進する、請求項67又は68に記載の方法。
- 癌を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 治療上有効量の請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与を含み、癌が、固形腫瘍、白血病又はリンパ腫である、請求項70に記載の方法。
- 腫瘍を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 治療上有効量の請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与を含み、腫瘍が、固形腫瘍、白血病又はリンパ腫である、請求項72に記載の方法。
- 癌又は腫瘍を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を、さらなる療法と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- さらなる療法の投与を含み、さらなる療法が、化学療法、放射線照射、さらなるウイルスを用いる腫瘍溶解性ウイルス療法、免疫調節性タンパク質を用いる治療、STAT3阻害剤、抗癌剤又はそれらの任意の組合せを含む、請求項74に記載の方法。
- さらなる療法の投与を含み、さらなる療法が、同時に又は逐次投与される、請求項74又は75に記載の方法。
- さらなる療法の逐次投与を含み、さらなる療法が、請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する前に投与される、請求項74、75又は76に記載の方法。
- さらなる療法の逐次投与を含み、さらなる療法が、請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与した後に投与される、請求項74、75又は76に記載の方法。
- 癌患者を癌療法に対して少なくとも部分的に再感作させる方法であって、治療上有効量の請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を、腫瘍細胞内のワクシニアウイルスの複製を増強する薬物と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 治療上有効量の請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与を含み、癌療法が、化学療法、放射線照射、ウイルス療法、免疫調節性タンパク質を用いる治療又はそれらの組合せを含む、請求項79に記載の方法。
- 癌細胞において毒性効果をもたらす方法であって、治療上有効量の請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を、癌細胞の集団に投与することを含む、方法。
- 治療上有効量の請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与を含み、癌細胞の集団中の全ての癌細胞が、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスに感染するわけではない、請求項81に記載の方法。
- 非感染癌細胞の成長が、直接感染なしで阻害される、請求項82に記載の方法。
- 腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの感染力を決定する方法であって、(i)対象から第1の生体サンプルを採取し、第1の生体サンプルにおけるSTAT3のレベルを決定するステップ、(ii)有効な治療上有効量の請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を、単独で又はさらなる療法と組み合わせて対象に投与するステップ、(iii)ステップ(ii)における投与の約2時間〜約72時間後に対象から第2の生体サンプルを採取し、第2の生体サンプルにおけるSTAT3タンパク質のレベルを検出するステップを含む、方法。
- さらなる療法の投与を含み、さらなる療法が、化学療法、放射線照射、さらなるウイルスを用いる腫瘍溶解性ウイルス療法、免疫調節性タンパク質を用いる治療、STAT3阻害剤、抗癌剤又はそれらの任意の組合せを含む、請求項84に記載の方法。
- さらなる療法の投与を含み、さらなる療法が、同時に又は逐次投与される、請求項84又は85に記載の方法。
- さらなる療法の逐次投与を含み、さらなる療法が、請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する前に投与される、請求項84、85又は86に記載の方法。
- さらなる療法の逐次投与を含み、さらなる療法が、請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与した後に投与される、請求項84、85又は86に記載の方法。
- 単独での又はさらなる療法と組み合わせた腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は医薬組成物の投与前(ステップi)及び後(ステップiii)に、STAT3のレベルを決定することを含み、STAT3のレベルが、ステップ(i)においてよりもステップ(iii)において低い場合に、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが感染性であると決定される、請求項84から88のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与を含み、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は医薬組成物が、約106PFU/mL〜約108PFU/mLの腫瘍溶解性ワクシニアウイルスを含む投与量で投与される、請求項70から89のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与を含み、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は医薬組成物が、第1の期間の間、初期用量で、第2の期間の間、中間用量で、第3の期間の間、高用量で独立に投与される、請求項70から90のいずれか一項に記載の方法。
- 初期の、中間の及び高用量の投与を独立に含み、初期用量が、中間用量よりも低く、中間用量が、高用量よりも低い、請求項91に記載の方法。
- 第1、第2及び第3の期間が各々、約1週〜約3週である、請求項91又は92に記載の方法。
- 請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス及び医薬組成物が独立に、約1mL〜約5mL、約5mL〜10mL、約15mL〜約20mL、約25mL〜約30mL、約30mL〜約50mL、約50mL〜約100mL、約100mL〜150mL、約150mL〜約200mL、約200mL〜約250mL、約250mL〜約300mL、約300mL〜約350mL、約350mL〜約400mL、約400mL〜約450mL、約450mL〜500mL、約500mL〜750mL又は約750mL〜1000mLの容量で投与される液体投与形を含む、請求項70から93のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は医薬組成物が、液体投与形、固体投与形、吸入可能投与形、経鼻投与形で、リポソーム製剤、ナノ粒子を含む投与形、マイクロ粒子を含む投与形、ポリマー投与形又はそれらの任意の組合せで投与される、請求項70から94のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は医薬組成物が、約1週、約2週、約3週、約4週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週又は約12週の間投与される、請求項70から95のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は医薬組成物が、1日に1回、1日に2回、週に1回、2週に1回又は3週に1回投与される、請求項70から96のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は医薬組成物が、静脈内に又は腫瘍内注射によって投与される、請求項70から97のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は医薬組成物の投与が、第1の用量の投与から約1時間〜約3日後に第1のピークウイルス負荷及び約3日〜約7日後に第2のピークウイルス負荷をもたらす、請求項70から98のいずれか一項に記載の方法。
- さらなる療法の投与を含み、さらなる療法が、約1週、約2週、約3週、約4週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週又は約12週の間投与される、請求項74から99のいずれか一項に記載の方法。
- さらなる療法の投与を含み、さらなる療法が、1日に1回、週に1回、2週に1回又は3週に1回投与される、請求項73から100のいずれか一項に記載の方法。
- さらなる療法の投与を含み、さらなる療法が、液体投与形、固体投与形、吸入可能投与形、経鼻投与形で、リポソーム製剤、ナノ粒子を含む投与形、マイクロ粒子を含む投与形、ポリマー投与形又はそれらの任意の組合せで投与される、請求項73から101のいずれか一項に記載の方法。
- さらなる療法の投与を含み、さらなる療法が、経口的に、静脈内に、腫瘍内注射によって、又は放射線照射によって投与される、請求項73から102のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物のそれを必要とする対象への投与を含み、対象がヒトである、請求項70から103のいずれか一項に記載の方法。
- 対象からの第1及び第2の生体サンプルの採取を含み、第1及び第2の生体サンプルが、ヒト組織サンプルである、請求項104に記載の方法。
- 対象からの第1及び第2の生体サンプルの採取を含み、対象がヒトであり、第1及び第2の生体サンプルが、ヒト対象から得た血液又は血漿である、請求項105に記載の方法。
- 請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物のそれを必要とする対象への投与を含み、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は医薬組成物の投与の前に、対象が、癌又は腫瘍を有すると診断されている、請求項70から106のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物のそれを必要とする対象への投与を含み、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は医薬組成物の投与の前に、対象が、癌又は腫瘍を有すると診断される、請求項70から107のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物の、さらなる療法と組み合わせたそれを必要とする対象への投与を含み、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は医薬組成物又はさらなる療法の投与の前に、対象が、癌又は腫瘍を有すると診断されている、請求項70から108のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物の、さらなる療法と組み合わせたそれを必要とする対象への投与を含み、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は医薬組成物の投与の前に、対象が、癌又は腫瘍を有すると診断される、請求項70から109のいずれか一項に記載の方法。
- 外来核酸を含むウイルスであって、前記外来核酸が、STAT3媒介性遺伝子活性化を調節するタンパク質又はその断片をコードする、ウイルス。
- 外来核酸配列を含み、ワクシニアウイルスである、請求項111に記載のウイルス。
- 外来核酸を含み、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスが、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスである、請求項112に記載のウイルス。
- タンパク質又はその断片が、PIAS3タンパク質又はその断片である、請求項111から113のいずれか一項に記載のウイルス。
- PIAS3タンパク質又はその断片をコードする外来核酸を含み、外来核酸が、配列番号8〜10からなる群から選択される核酸配列又はその断片に対して少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%又は100%相同である、請求項114に記載のウイルス。
- PIAS3タンパク質又はその断片をコードする外来核酸を含み、PIAS3タンパク質又はその断片が、配列番号1〜7及び24〜27のいずれか1つに由来するアミノ酸に対して少なくとも約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%又は100%相同であるアミノ酸配列又はその断片を含む、請求項111から115のいずれか一項に記載のウイルス。
- 外来核酸が、HIV-1のTATタンパク質又はその断片をさらにコードする、請求項111から116のいずれか一項に記載のウイルス。
- TATタンパク質をさらにコードする外来核酸を含み、外来核酸が、配列番号12又はその断片に対して約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%又は100%相同である配列をさらに含む、請求項117に記載のウイルス。
- TATタンパク質又はその断片をさらにコードする外来核酸を含み、TAT又はその断片タンパク質が、配列番号11又はその断片に対して約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%又は100%同一である配列を含む、請求項111から118のいずれか一項に記載のウイルス。
- PIAS3タンパク質又はその断片をコードする外来核酸を含み、PIAS3タンパク質又はその断片が、配列番号1のアミノ酸129〜316、133〜316、132〜177、126〜176又は400〜528を含む、請求項111から119のいずれか一項に記載のウイルス。
- PIAS3タンパク質又はその断片をコードする外来核酸を含み、PIAS3タンパク質又はその断片が、配列番号1のアミノ酸126〜176を含む、請求項111から120のいずれか一項に記載のウイルス。
- STAT3媒介性遺伝子活性化を調節するタンパク質又はその断片が、STAT3阻害剤である、請求項1から59のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- STAT3媒介性遺伝子活性化を調節するタンパク質又はその断片が、STAT3阻害剤である、請求項111から122のいずれか一項に記載のウイルス。
- 対象が、請求項1から59いずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス又は請求項60から66のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与の前、それと同時に又はその後にケトン食を投与される、請求項70から89のいずれか一項に記載の方法。
- 外来核酸が、配列番号8〜10、29、31、33、35、37及び39〜43からなる群から選択されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列に由来するヌクレオチドの非連続ストレッチを含む核酸断片を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、配列番号8のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、配列番号9のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、配列番号10のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、配列番号29のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、配列番号31のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、配列番号33のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、配列番号35のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、配列番号37のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、配列番号39のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、配列番号40のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、配列番号41のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、配列番号42のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 外来核酸が、配列番号43のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
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