JP2019519512A - ピリミジン誘導体、その調製方法および医療での使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は、−NR4C(O)CR5=CHR6または−NR4C(O)C≡CR5の群から選ばれる;
R3は、スピロヘテロシクリルであり、前記スピロヘテロシクリルは、任意で、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)OR9および−NR7C(O)R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;または、
R3は、単環ヘテロシクリルであり、前記単環ヘテロシクリルは、シクロアルキルおよび−NR7R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
各R4は、独立に、水素またはアルキルから選ばれ、前記アルキルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)OR9および−NR7C(O)R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンから選ばれ、前記アルキルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)OR9および−NR7C(O)R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
R7、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−NR10R11、−C(O)NR10R11、−C(O)R12、−C(O)OR12および−NR10C(O)R11からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
あるいは、R7およびR8は、これらが結合された窒素原子と共に、4〜8員のヘテロシクリルを形成し、前記4〜8員のヘテロシクリル環は、1またはそれ以上のN、O、S(O)n原子を含み、前記4〜8員のヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、=O、−NR10R11、−C(O)NR10R11、−C(O)R12、−C(O)OR12および−NR10C(O)R11からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボン酸塩からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
mは、1、2、3または4である;および、
nは、0、1または2である。
Xは、ハロゲンである;
R1〜R6、R9およびmは、化学式(I)において規定されている通りである。
別途定めない限り、本発明の明細書および特許請求の範囲において用いられる用語は以下のように定義される。
本発明の目的を達成するために、以下の技術的解決手段を適用する:
本発明の式(I)の化合物またはその塩の調製方法は、以下のステップを含む。
ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、窒素保護基から選ばれ、好ましくはフェニルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびtert−ブトキシカルボニルであり、さらに好ましくはフェニルスルホニルおよびtert−ブトキシカルボニルである;
Xは、ハロゲンである;
反応スキームにおいて、R3が−NH2または−NH−を含むとき、−NH2または−NH−は窒素保護基(好ましくは−C(O)R9、さらに好ましくはtert−ブトキシカルボニル)によって任意で保護され得る;
R1〜R6、R9およびmは、式(I)において規定されている通りである。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
4−ブロモ−2−ニトロアニリン 1a(7.50g、34.56mmol)を90mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート(15.08g、69.12mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(200mg、1.64mmol)を添加し、80℃に加熱し、2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル N−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート 1b(12.6g、黄色の個体)を得た。収率:87.4%。
MS m/z (ESI): 361.0 [M+1-56]。
tert−ブチル N−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート 1b(7.12g、17.1mmol)および炭酸カリウム(7.08g、51.2mmol)を140mLのアセトニトリルに溶解し、溶液を35℃に加熱し、1.5時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)カルバメート 1c(4.49g、明るい黄色の固体)を得た。収率:82.8%。
MS m/z (ESI): 216.8 [M+1-100]。
6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン 1e(300mg、2.09mmol)を10mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、溶液を0℃に冷却し、60%水素化ナトリウム(167mg、4.18mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。2,4−ジクロロ−3−イソシアネート−1,5−メトキシ−4−メチルベンゼン 1d(674mg、2.72mmol)を5mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解して反応溶液に滴下し、室温で0.5時間反応させた。反応溶液に50mLの水を添加し、白色の固体を沈殿させた。濾過後、濾滓を酢酸エチルで再結晶させ、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−1−メチルウレア 1f(710mg、白色の固体)を得た。収率:86.8%。
MS m/z (ESI): 392.8 [M+1]。
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−1−メチルウレア 1f(1.20g、3.06mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.34g、6.13mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(187mg、1.53mmol)を添加し、75℃に加熱し、1時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、30mLのジクロロメタンを添加し、水(20mL×2)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(1.34g、白色の固体)を得た。収率:88.9%。
MS m/z (ESI): 492.8 [M+1]。
tert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1h(440mg、1.94mmol)、tert−ブチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)カルバメート 1c(616mg、1.94mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(229mg、0.388mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(352mg、0.388mmol)および炭酸セシウム(1.90g、5.83mmol)を15mLのメチルベンゼンに溶解し、反応混合物を115℃で4時間、アルゴン雰囲気下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1i(600mg、赤色の固体)を得た。収率:66.7%。
MS m/z (ESI): 485.0 [M+23]。
tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1i(600mg、1.30mmol)および水酸化カリウム(218mg、3.89mmol)を10mLの水とエタノールとの混合溶液(V/V=1/4)に溶解し、溶液を加熱して3時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルを添加し、層にして、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボシキレート 1j(400mg、赤色の固体)を得た。収率:85.1%。
MS m/z (ESI): 362.1 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(450mg、0.909mmol)、2−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1j(300mg、0.828mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(96mg、0.165mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(75mg、0.082mmol)および炭酸セシウム(810mg、2.40mmol)を15mLのトルエンに溶解し、反応混合物を110℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(4−((6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1k(427mg、赤色の固体)を得た。収率:63.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.70 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, 4H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。
tert−ブチル 2−(4−((6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1k(500mg、0.611mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(200mg、0.917mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(37.3mg、0.306mmol)を添加し、加熱して3時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−)メチルウレア)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1l(500mg、黄色の固体)を得た。収率:89.1%。
tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−)メチルウレア)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1l(500mg、0.545mmol)を10mLのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル(200mg)を添加し、室温で12時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1m(300mg、赤色の固体)を得た。収率:62.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.9-5.85 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.6 (s, 4H), 3.43-3.32 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。
tert−ブチル 2−(3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1m(200mg、0.225mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(87mg、0.676mmol)および塩化アクリロイル(22mg、0.248mmol)を氷浴中で添加し、室温で0.5時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(3−アクリルアミド−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1n(200mg、淡黄色の固体)を得た。収率:94.3%。
tert−ブチル 2−(3−アクリルアミド−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1n(200mg、0.84mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で12時間、窒素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液(V/V=10/1)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)フェニル)アクリルアミド 1(80mg、淡黄色の固体)を得た。収率:58.8%。
MS m/z (ESI): 640.8 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 9.64 (s, 1Hl), 8.82 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.58-6.48 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.71 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.63 (s, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.0-1.91 (m, 4H)。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)フェニル)アクリルアミド
tert−ブチル 4,7−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2a(803mg、3.78mmol)、tert−ブチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)カルバメート 1c(1.02g、3.15mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(35mg、0.063mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(115mg、0.126mmol)および炭酸セシウム(3.08g、9.46mmol)を30mLのトルエンに溶解し、110℃で6時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−4,7−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2b(240mg、赤色の固体)を得た。収率:17.0%。
MS m/z (ESI): 348 [M-100]。
tert−ブチル 7−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−4,7−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2b(240mg、0.53mmol)および水酸化カリウム(90mg、1.61mmol)を8mLの水とエタノールとの混合溶液(V/V=1/3)に溶解し、加熱して6時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルおよび10mLの水を添加し、分離し、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル 7−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2c(160mg、赤色の固体)の粗生成物を得た。収率:86.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.5 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95-5.75 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.10-1.04 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H)。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(248mg、0.51mmol)、tert−ブチル 7−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2c(160mg、0.46mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(53mg、0.092mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(42mg、0.046mmol)および炭酸セシウム(449mg、1.38mmol)を10mLのトルエンに溶解し、110℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(4−((6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2d(262mg、赤色の固体)を得た。収率:71.0%。
MS m/z (ESI): 803.8 [M+1]。
tert−ブチル 7−(4−((6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2d(262mg、0.326mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(107mg、0.489mmol)を添加し、4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.163mmol)を添加し、加熱して1時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2e(260mg、黄色の固体)を得た。収率:88.4%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.22-7.05 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44-1.38 (m, 18H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 2H)。
tert−ブチル 7−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2e(260mg、0.288mmol)を9mLのテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶液(V/V=1/2)に溶解し、ラネーニッケル(100mg)を添加し、室温で6時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2f(200mg、黄色の固体)を得た。収率:79.7%。
tert−ブチル 7−(3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2f(200mg、0.229mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(89mg、0.687mmol)および塩化アクリロイル(23mg、0.252mmol)を氷浴中で添加し、室温で0.5時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(3−アクリルアミド−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2g(180mg、黄色の固体)を得た。収率:84.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11-8.0 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.25-6.15 (m, 1H), 5.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.97-0.91 (m, 2H)。
tert−ブチル 7−(3−アクリルアミド−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2g(170mg、0.183mmol)を6mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に3mLのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で12時間、窒素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液(V/V=10/1)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)フェニル)アクリルアミド 2(40mg、淡黄色の固体)を得た。収率:34.8%。
MS m/z (ESI): 626.9 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63-6.48 (m, 1H), 6.39-6.13 (m, 2H), 5.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.29-3.11 (m, 9H), 1.13-0.99 (m, 2H), 0.97-0.78 (m, 2H)。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−7−イル)フェニル)アクリルアミド
tert−ブチル 2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3a(500mg、2.08mmol)、tert−ブチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)カルバメート 1c(660mg、2.08mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(230mg、0.42mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(380mg、0.42mmol)および炭酸セシウム(2.03g、6.24mmol)を20mLのトルエンに溶解し、120℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[2.5]デカン−8−カルボキシレート 3b(260mg、赤色の固体)を得た。収率:26.2%。
MS m/z (ESI): 477.0 [M+1]。
tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[2.5]デカン−8−カルボキシレート 3b(260mg、0.54mmol)および水酸化カリウム(91.83mg、1.64mmol)を8mLの水とエタノールとの混合溶液(V/V=1/3)に溶解し、90℃に加熱して、6時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、10mLの酢酸エチルを添加し、層にして、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3c(160mg、赤黒色の固体)の粗生成物を得た。収率:75.5%。
MS m/z (ESI): 377.0 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(216mg、0.44mmol)、tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3c(150mg、0.40mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(46mg、0.08mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(146mg、0.04mmol)および炭酸セシウム(390mg、1.20mmol)を10mLのトルエンに溶解し、110℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(4−((6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3d(80mg、赤色の固体)を得た。収率:27.1%。
tert−ブチル 2−(4−((6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3d(80mg、0.096mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(32mg、0.144mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(6mg、0.046mmol)を添加し、78℃に加熱し、1時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3e(89mg、黄色の固体)の粗生成物を得た。収率:100%。
tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3e(89mg、0.0955mmol)を6mLのテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶液(V/V=1/2)に溶解し、ラネーニッケル(50mg)を添加し、室温で12時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3f(85mg、黄色の固体)を得た。収率:98.7%。
tert−ブチル 2−(3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3f(85mg、0.094mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(36.5mg、0.283mmol)および塩化アクリロイル(10mg、0.104mmol)を添加し、室温で1時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(3−アクリルアミド−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3g(80mg、黄色の固体)を得た。収率:88.8%。
tert−ブチル 2−(3−アクリルアミド−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3g(80mg、0.084mmol)を6mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に3mLのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で12時間、窒素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。20mLのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液(V/V=10/1)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−7−イル)フェニル)アクリルアミド 3(17mg、黄色の固体)を得た。収率:31.0%。
MS m/z (ESI): 656.8 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.71-8.63 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.56-6.46 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25-3.16 (m, 5H), 3.15-3.05 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81-1.68 (m, 4H)。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
tert−ブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1h(2.0g、8.84mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にベンジルクロロホルメート(3.06g、17.67mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.57g、35.35mmol)を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、溶解するために20mLの酢酸エチルを添加し、1Mの塩酸溶液(10mL)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、2−ベンジル−7−tert−ブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2,7−ジカルボキシレート 4a(3.18g、黄色の油)を得た。収率100%。
2−ベンジル−7−tert−ブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2,7−ジカルボキシレート 4a(3.20g、8.88mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解した。溶液に10mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、当該反応溶液を溶解するために30mLの酢酸エチルを添加し、重炭酸ナトリウム溶液(10mL×2)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、ベンジル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート 4b(2.30g、無色の粘性のある物質)を得た。収率:99.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.16-2.96 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 4H)。
ベンジル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート 4b(2.3g、8.83mmol)を20mLのメタノールに溶解し、溶液に10mLのアセトアルデヒド、酢酸(1.50g、26.5mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(2.22g、35.34mmol)を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルおよび10mLの水を添加し、層にして、水相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、ベンジル 7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート 4c(2.0g、無色の粘性のある物質)を得た。収率:78.4%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.31 (m, 5H), 5.1 (s, 2H), 3.9-3.7 (m, 4H), 3.58-3.38 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.85-2.55 (m, 2H), 2.3-2.06 (m, 4H), 1.39 (t, J = 12Hz, 3H)。
ベンジル 7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート 4c(2.00g、6.94mmol)を20mLのメタノールに溶解し、パラジウムカーボン(70mg)を加え、室温で12時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン 4d(1.0g、油状物質)を得た。収率:93.4%。
7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン 4d(1.50g、4.73mmol)、tert−ブチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)カルバメート 1c(1.09g、7.09mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(821mg、1.42mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(649mg、0.71mmol)および炭酸セシウム(4.62g、14.19mmol)を50mLのトルエンに溶解し、110℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル(4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロフェニル)カルバメート 4e(1.00g、赤色の固体)を得た。収率:54.1%。
MS m/z (ESI): 391.0 [M+1]。
tert−ブチル(4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロフェニル)カルバメート 4e(1.00g,2.56mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、(4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロフェニル)カルバミン酸 4f(680mg、赤色の固体)を得た。収率:91.5%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.19-3.03 (m, 4H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.41 (t, J = 5.6 Hz, 3H)。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(1.00g、2.03mmol)、(4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロフェニル)カルバミン酸 4f(650mg、2.24mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(259mg、0.447mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(205mg、0.224mmol)および炭酸セシウム(2.65g、6.13mmol)を20mLのトルエンに溶解し、115℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ)[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロアニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]カルバメート 4g(800mg、赤色の固体)を得た。収率:52.9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.71 (s, 4H), 364 (s, 3H), 3.52-2.25 (m, 6H), 2.08-1.96 (m, 4H), 1.29-1.25 (m, 3H)。
tert−ブチル−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ)[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロアニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]カルバメート 4g(800mg、1.07mmol)を20mLのテトラヒドロフラン、ジ−tert−ブチルジカーボネート(351mg、1.61mmol)に溶解し、溶液に4−ジメチルアミノピリジン(131mg、1.07mmol)を添加し、80℃に加熱し、1時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル−N−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロ−フェニル]カルバメート 4h(850mg、黄色の固体)を得た。収率:93.7%。
MS m/z (ESI): 423.0 [M/2+1]。
tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル−N−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロ−フェニル]カルバメート 4h(850mg、1.01mmol)を20mLのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル(500mg)を添加し、室温で20時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル−N−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−アミノ−フェニル]カルバメート 4i(210mg、淡黄色の固体)を得た。収率:25.6%。
MS m/z (ESI): 408.0 [M/2+1]。
tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル−N−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−アミノ−フェニル]カルバメート 4i(210mg、0.257mmol)を10mLのジクロロメタンおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(133mg、1.03mmol)に溶解し、溶液に塩化アクリロイル(46.6mg、0.815mmol)を添加し、室温で48時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル−N−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]カルバメート 4j(120mg、黄色の固体)を得た。収率:53.6%。
MS m/z (ESI): 435.0 [M/2+1]。
tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル−N−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]カルバメート 4j(120mg、0.138mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で14時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液(V/V=10/1)を添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)フェニル)アクリルアミド 4e(25mg、黄色の固体)を得た。収率:27.1%。
MS m/z(ESI):668.8 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.63-6.45 (m, 1H), 6.32-6.15 (m, 2H), 5.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.75-3.55 (m, 4H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.25-2.81 (m, 4H), 2.19-1.92 (m, 4H), 1.28-1.19 (m, 3H)。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)フェニル)アクリルアミド
4−ブロモ−2−ニトロアニリン 1a(6.00g、27.65mmol)を45mLの酢酸に溶解し、溶液に無水酢酸(2.85mL、30.41mmol)を添加し、100℃に加熱し、5時間反応させた。反応溶液に100mLの水を添加し、固体を沈殿させ、濾過し、濾滓を50mLのジクロロメタンに溶解し、有機相を水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5a(6.60g、黄色の固体)を得た。収率:92.1%。
MS m/z (ESI): 258.8 [M+1]。
N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5a(1.00g、3.86mmol)、tert−ブチル 4,7−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2a(820mg、3.86mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(450mg、0.772mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(350mg、0.386mmol)および炭酸セシウム(3.77g、11.6mmol)を50mLのトルエンに溶解し、115℃で4時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温で冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(4−アセトアミド−3−ニトロフェニル)−4,7−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 5b(920mg、赤色の固体)を得た。収率:61.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 8.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.31-3.15 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.98-0.88 (m, 2H)。
tert−ブチル 7−(4−アセトアミド−3−ニトロフェニル)−4,7−アザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 5b(720mg、2.36mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルを添加することによって溶解し、層にして、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL)、続いて飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、(N−(2−ニトロ−4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)フェニル)アセトアミド 5c(650mg、赤色の固体)を得た。収率:95.0%。
MS m/z (ESI): 291.0 [M+1]。
(N−(2−ニトロ−4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)フェニル)アセトアミド 5c(600mg、2.06mmol)を20mLのメタノールに溶解し、2mLの40%アセトアルデヒド、酢酸(250mg、4.13mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(260mg、4.13mmol)を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルを添加し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL×2)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、N−(4−(4−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5d(660mg、赤色の固体)を得た。収率:100%。
MS m/z (ESI): 319.0 [M+1]。
N−(4−(4−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5d(700mg、2.20mmol)を20mLのエタノールに溶解し、溶液に4mLの水酸化カリウム(493.4mg、8.79mmol)を添加し、90℃に加熱し、3時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルおよび10mLを添加し、層にして、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、4−(4−エチル−4,7−アザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−ニトロアニリン 5e(6.60g、赤色の固体)を得た。収率:98.8%。
MS m/z (ESI): 277.0 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(1.00g、2.03mmol)、4−(4−エチル−4,7−アザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−ニトロアニリン 5e(618mg、2.24mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(235mg、0.407mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(186mg、0.203mmol)および炭酸セシウム(1.99g、6.10mmol)を30mLのトルエンに溶解し、混合物を115℃で4時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ)[2.5]オクタン−5−イル)−2−ニトロアニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]カルバメート 5f(800mg、赤色の固体)を得た。収率:53.7%。
MS m/z (ESI): 366.0 [M/2+1]。
tert−ブチル−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ)[2.5]オクタン−5−イル)−2−ニトロアニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]カルバメート 5f(800mg、1.09mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート(358mg、1.64mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(134mg、1.09mmol)を添加し、80℃に加熱し、1時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−2−ニトロ−フェニル]カルバミン酸 5g(850mg、黄色の固体)を得た。収率:93.5%。
MS m/z (ESI): 832.8 [M+1]。
tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−2−ニトロ−フェニル]カルバミン酸 5g(850mg、1.02mmol)を20mLのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル(400mg)を添加し、室温で6時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル−N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)アニリン]ピリミジン−4−イル]メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 5h(600mg、黄色の固体)を得た。収率:73.2%。
MS m/z (ESI): 401.9 [M/2+1]。
tert−ブチル−N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)アニリン]ピリミジン−4−イル]メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 5h(600mg、0.748mmol)を15mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(463mg、3.73mmol)および塩化アクリロイル(135mg、1.50mmol)を添加し、室温で4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]カルバメート 5i(440mg、赤色の固体)を得た。収率:68.7%。
MS m/z (ESI): 378. 6[(M-100)/2+1]。
tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]カルバメート 5i(440mg、0.514mmol)を15mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)フェニル)アクリルアミド 5(100mg、白色の固体)を得た。収率:29.7%。
MS m/z (ESI): 678.8 [M+23]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.76-6.66 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.26-6.17 (m, 1H), 5.9-5.84 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.8-2.1 (m, 11H), 1.69-1.42 (m, 3H), 1.32-1.02 (m, 2H), 0.98-0.6 (m, 2H)。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5a(550mg、2.12mmol)、tert−ブチル 2,7−アザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート 6a(460.5mg、2.12mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(246mg、0.425mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(194mg、0.212mmol)および炭酸セシウム(2.08g、6.37mmol)を20mLのトルエンに溶解し、115℃で4時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(4−アセチルアミノ−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート 6b(490mg、赤色の固体)を得た。収率:57.1%。
MS m/z (ESI): 405.0 [M+1]。
tert−ブチル 7−(4−アセチルアミノ−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート 6b(490mg、1.21mmol) を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルを添加することによって溶解し、減圧下で濃縮し、(N−(2−ニトロ−4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)フェニル)アセトアミド 6c(368mg、赤色の固体)を得た。収率:100%。
MS m/z (ESI): 305.0 [M+1]。
(N−(2−ニトロ−4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)フェニル)アセトアミド 6c(368mg、1.21mmol)を10mLのメタノールに溶解し、溶液に2mLの40%アセトアルデヒド、酢酸(145mg、2.42mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(304mg、4.84mmol)を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルおよび10mLの水を添加し、層にして、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、N−(4−(7−エチル−2,7−アザスピロ[4.4]オクタン−2−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 6d(401mg、赤色の固体)を得た。収率:100%。
MS m/z (ESI): 333.0 [M+1]。
N−(4−(7−エチル−2,7−アザスピロ[4.4]オクタン−2−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 6d(401mg、2.20mmol)を20mLのエタノールに溶解し、溶液に4mLの水酸化カリウム(271mg、4.83mmol)を添加し、90℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルおよび10mLの水を添加し、層にして、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、4−(7−エチル−2,7−アザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−ニトロアニリン 6e(270mg、赤色の固体)を得た。収率:77.1%。
MS m/z (ESI): 291.0 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(400mg、0.813mmol)、4−(7−エチル−2,7−アザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−ニトロアニリン 6e(260mg、0.895mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(94mg、0.163mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(75mg、0.0813mmol)および炭酸セシウム(795mg、2.44mmol)を20mLのトルエンに溶解し、混合物を115℃で4時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ)[4.4]ノナン−8−イル)−2−ニトロアニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]カルバメート 6f(400mg、赤色の固体)を得た。収率:66.0%。
MS m/z (ESI): 323.0 [M/2+1]。
tert−ブチル−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ)[4.4]ノナン−8−イル)−2−ニトロアニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]カルバメート 6f(400mg、0.536mmol)を15mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート(175mg、0.805mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(66mg、0.576mmol)を添加し、80℃に加熱し、1時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−2−ニトロ−フェニル]カルバメート 6g(410mg、黄色の固体)を得た。収率:90.5%。
tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−2−ニトロ−フェニル]カルバメート 6g(450mg、0.532mmol)を15mLのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル(200mg)を添加し、室温で6時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル−N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)アニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 6h(310mg、赤色の固体)を得た。収率:71.4%。
MS m/z (ESI): 408.7 [M/2+1]。
tert−ブチル−N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)アニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 6h(310mg、0.380mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(246mg、1.90mmol)および塩化アクリロイル(69mg、0.760mmol)を添加し、室温で4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]カルバメート 6i(150mg、赤色の固体)を得た。収率:45.5%。
MS m/z (ESI): 385.9 [M+1/2]。
tert−ブチル−N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]カルバメート 6i(150mg、0.172mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL×2)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)フェニル)アクリルアミド 6(20mg、白色の固体)を得た。収率:17.3%。
MS m/z (ESI): 335.8 [M/2+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 10.43-10.19 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09-6.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58-6.44 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 6.28-6.18 (m, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.8-3.46 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 4H), 3.24-3.92 (m, 7H), 2.22-1.78 (m, 4H), 1.32-1.12 (m, 3H)。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド
N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5a(14.17g、49.72mmol)、N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン二塩酸塩 7a(10.00g、54.69mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(11.5g、19.88mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9.1g、9.94mmol)および炭酸セシウム(48.40g、148.6mmol)を150mLのトルエンに窒素保護下で溶解し、加熱して4時間還流させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 7b(6.40g、茶色がかった黒色の固体)を得た。収率:42%。
MS m/z (ESI): 307.0 [M+1]。
N−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 7b(6.40g、20.89mmol)および水酸化カリウム(5.86g、104.4mmol)を80mLのメタノールと水との混合溶媒(V/V=1/1)に溶解し、加熱して2時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、100mLの水を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、水(50mL×3)、続いて飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、1−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン 7c(5.4g、茶色がかった黒色の固体)を得た。収率:97.8%。
MS m/z (ESI): 265.0 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(500mg、1.02mmol)、1−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン 7c(285.07mg、1.02mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(117.66mg、0.203mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(93.11mg、0.101mmol)および炭酸セシウム(662.57mg、2.03mmol)を15mLのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、120℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−ニトロ−アニリノ]−メチル−カルバモイル]カルバメート 7d(420Mg、茶色がかった赤色の固体)を得た。収率:57.4%。
MS m/z (ESI): 718.8 [M+1]。
tert−ブチル N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−ニトロ−アニリノ]−メチル−カルバモイル]カルバメート 7d(400mg、0.536mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート(242.63mg、1.11mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(20.37mg、0.167mmol)を添加し、75℃に加熱し、2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−ニトロ−フェニル]カルバメート 7e(323mg、オレンジ色−黄色の固体)を得た。収率:70.9%。
MS m/z (ESI): 818.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−ニトロ−フェニル]カルバメート 7e(322mg、0.393mmol)を10mLのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル(300mg)を添加し、室温で3時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 7f(202mg、黄色の固体)を得た。収率:65.1%。
MS m/z (ESI): 788.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 7f(188mg、0.238mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(131.42mg、0.952mmol)および塩化アクリロイル(43.09mg、0.476mmol)を添加し、室温で2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[2−アクリルアミド−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 7g(162mg、淡黄色の固体)を得た。収率:80.6%。
MS m/z (ESI): 842.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[2−アクリルアミド−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 7g(162mg、0.192mmol)を5mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で1時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、10mLのジクロロメタンを添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド 7(66mg、淡黄色の固体)を得た。収率:53.4%。
MS m/z (ESI): 642.8 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.41 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.80 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 2.01 (s, 2H), 1.74 (s, 2H)。
N−(5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5a(1.00g、3.86mmol)、1−シクロプロピルピペラジン 8a(483.26mg、3.86mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(446.71mg、0.772mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(353.48mg、0.386mmol)および炭酸セシウム(2.52g、7.72mmol)を10mLのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、溶液を120℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 8b(500mg、赤色の固体)を得た。収率:42.7%。
MS m/z (ESI): 304.9 [M+1]。
N−(4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 8b(424mg、1.39mmol)を50mLのエタノールと水との混合溶媒(V/V=3/2)に溶解し、95℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン 8c(311mg、赤味がかった茶色の固体)を得た。収率:85.2%。
MS m/z (ESI): 263.0 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(500mg、1.02mmol)、4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン 8c(266.71mg、1.02mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(117.66mg、0.203mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(93.11mg、0.102mmol)および炭酸セシウム(662.57mg、2.03mmol)を20mLのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、混合物を120℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8d(612mg、赤味がかった茶色の固体)を得た。収率:83.9%。
MS m/z (ESI): 716.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8d(612mg、0.853mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(372.26mg、1.71mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(52.09mg、0.426mmol)を添加し、反応溶液を75℃に加熱し、2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[N−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチルカルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8e(655mg、オレンジ色−黄色の固体)を得た。収率:93.9%。
MS m/z (ESI): 816.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[N−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチルカルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8e(650mg、0.795mmol)を20mLのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル(1.00g)を添加し、室温で2時間、水素雰囲気下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8f(596mg、オレンジ色−黄色の固体)の粗生成物を得た。収率:95.2%。
tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8f(565mg、0.717mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(411.04mg、2.87mmol)および塩化アクリロイル(129.83mg、1.43mmol)を添加し、室温で10分間反応させた。10mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、tert−ブチル N−[[6−[2−アクリルアミド−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8g(600mg、黄色の固体)の粗生成物を得た。収率:99.5%。
MS m/z (ESI): 842.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[2−アクリルアミド−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8g(600mg、0.713mmol)を5mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、10mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液および10mLのジクロロメタンを添加し、層にして、水相をジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド 8(200mg、淡黄色の固体)を得た。収率:43.9%。
MS m/z (ESI): 640.8 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.27 (s, 7H), 2.80 (s, 4H), 1.62 (s, 1H), 0.51 (s, 4H)。
N−(5−(4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
ピペリジン−4−オン塩酸塩 9a(5.0g、36.8mmol)を100mLのテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン(7.7mL、55.2mmol)を添加し、5分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(9.6g、44.2mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(225mg、1.84mmol)を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、100mLのジクロロメタンを添加し、1Mの塩酸溶液(50mL×2)、飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート 9b(6.7g、無色の固体)を得た。収率:91.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71-3.74 (m, 4H), 2.43-2.46 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。
tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート 9b(12.0g、60.2mmol)を40mLのエタノールに溶解し、40mLの氷酢酸およびシクロプロピルアミン 9c(4.2mL、60.2mmol)を添加し、0.5時間撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド(7.56g、120.4mmol)を添加し、室温で2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、500mLの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチル(500mL)で抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液(400mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル 4−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート 9d(11.1g、無色の液体)を得た。収率:77.1%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01-4.06 (m, 2H), 2.75-2.83 (m, 3H), 2.14-2.17 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.30 (m, 2H), 0.46-0.50 (m, 2H), 0.38-0.40 (m, 2H)。
tert−ブチル 4−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート 9d(11.1g、46.2mmol)を300mLのアセトニトリル、炭酸カリウム(19.15g、138.6mmol)およびヨウ化メチル(3.45mL、55.44mmol)に溶解し、室温で2時間反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート 9e(8.0g、無色の液体)を得た。収率:68%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13-4.19 (m, 2H), 2.63-2.69 (m, 3H), 2.39 (s, 3H),1.82-1.99 (m, 3H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.49 (s, 9H) , 0.54-0.56 (m, 4H)。
tert−ブチル 4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート 9e(8.0g、31.4mmol)を30mLのジクロロメタンに溶解し、5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物に20mLのジクロロメタンを添加し、続いて減圧下で濃縮し、再度溶解するために50mLのジクロロメタンを添加し、その後炭酸カリウム粉末を泡が生じなくなるまで添加し、濾過し、減圧下で濃縮し、N−シクロプロピル−N−メチルピペリジン−4−アミン 9f(3.8g、茶色の液体)を得た。収率:78.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12-3.15 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.46-1.50 (m, 2H), 0.46-0.50 (m, 2H), 0.40-0.42 (m, 2H)。
N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5a(6.18g、23.8mmol)、N−シクロプロピル−N−メチルピペリジン−4−アミン 9f(3.35g、21.7mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(2.51g、4.34mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(3.97g、4.34mmol)および炭酸セシウム(21.2g、65.1mmol)を100mLのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、110℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、500mLの酢酸エチルで抽出し、水(300mL×2)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、N−(4−(4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 9g(5.0g、茶色の固体)を得た。収率:69.4%。
MS m/z (ESI): 333.0 [M+1]。
N−(4−(4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 9g(5.0g、15.0mmol)および水酸化カリウム(8.4g、150.0mmol)を320mLの水とエタノールとの混合溶液(V/V=1/15)に溶解し、90℃に加熱し、2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、500mLの酢酸エチルを添加し、層にして、有機相を水(400mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(400mL)および飽和炭酸ナトリウム溶液(400mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、1−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−N−シクロプロピル−N−メチルピペリジン−4−アミン 9h(2.60g、茶色の油)を得た。収率:57.5%。
MS m/z (ESI): 291.0 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(491.8mg、1.00mmol)、1−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−N−シクロプロピル−N−メチルピペリジン−4−アミン 9h(290.4mg、1.00mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(115.7mg、0.20mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(183.0mg、0.20mmol)および炭酸セシウム(977mg、3.00mmol)を10mLのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、110℃で5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ)−1−ピペリジル]−2−ニトロアニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9i(310mg、茶色の固体)を得た。収率:41.6%。
MS m/z (ESI): 744.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ)−1−ピペリジル]−2−ニトロアニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9i(300mg、0.40mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(176mg、0.80mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(48.8mg、0.40mmol)を添加し、反応溶液を80℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−1−ピペリジル]−2−ニトロアニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9j(200mg、茶色の固体)を得た。収率:58.1%。
MS m/z (ESI): 846.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−1−ピペリジル]−2−ニトロアニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9j(200mg、0.23mmol)を10mLのメタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒(V/V=1/1)に溶解し、溶液にラネーニッケル(200mg)を添加し、室温で3時間、水素雰囲気下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−1−ピペリジル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9k(90mg、白色の固体)を得た。収率:46.6%。
MS m/z (ESI): 817.8 [M+1]。
N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9k(90mg、0.11mmol)を5mLのジクロロメタンに溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.55mmol)および塩化アクリロイル(20mg、0.22mmol)を氷浴中で添加し、室温で1時間反応させた。50mLのジクロロメタンを添加し、層にして、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液(500mL)および飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−[[6−[2−アクリルアミド−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9l(70mg、淡黄色の固体)を得た。収率:72.9%。
MS m/z (ESI): 869.8 [M+1]。
N−[[6−[2−アクリルアミド−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9l(68mg、0.078mmol)を2mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に1mLのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で2時間反応させた。50mLのジクロロメタンを反応溶液に添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(5−(4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド 9(30mg、淡黄色の固体)を得た。収率:57.6%。
MS m/z (ESI): 669.9 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.53 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.21-6.27 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.83-2.86 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.55 (s, 3 H), 2.02-2.10 (m, 3H), 1.80-1.82 (m, 2H), 0.85-0.87 (m, 2H), 0.68-0.84 (m, 2H)。
試験実施例1.FGFRキナーゼ活性に対する本発明の化合物の効果の測定
以下の方法を用いて、インビトロ条件下における本発明の化合物による再構成されたヒトFGFRタンパク質のキナーゼ活性の阻害度を測定した。本方法において、Cisbio社のHTRF(登録商標)KinEASE−TKチロシンキナーゼキット(カタログ番号:62TK0PEB)を用いた。前記キットを用いて、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(time-resolved fluorescence energy resonance transfer、TF−FRET)の原理に基づくFGFRタンパク質媒介ビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化の程度を測定することによって、FGFRキナーゼ活性における化合物の阻害効果を反映した。詳細な実験手順の代わりに、キットの説明書を参照されたい。再構成されたヒトFGFRタンパク質は、Carna bioscience(日本、カタログ番号:FGFR1 #08-133、FGFR2 #08-134、FGFR3 #08-135およびFGFR4 #08-136)から購入した。
以下の方法を用いて、腫瘍細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を測定した。FGFR4サブタイプとして、肝細胞癌腫瘍細胞Huh7(the Cell Resource Center of Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciencesから購入)を用いて、肝細胞癌腫瘍細胞の活性に対する阻害を測定した。10%の胎児ウシ血清、100Uのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシンを含むDMEM培地でHuh7細胞を培養した。37℃、5%のCO2のインキュベーターで培養した。Cell Counting Kit-8(Dojindo, Dojindo Molecular Technologies社)のキットを用いることによって、肝細胞癌腫瘍細胞活性を測定した。
1.実験の目的
本試験を行って、Huh7担癌BALB/cヌードマウス異種移植片における実施例5の化合物および国際公開第2015057938号の実施例108の化合物の成長阻害効果を評価した。22日間、1日に2度、経口投与または腹膜内投与した。
2.1 賦形剤の投与製剤の調製:
5%のDMSO、10%のPEG300、8%のTween80および77%の生理食塩水(V/V)を含む、好適な量の製剤を、ブランク群投与試験溶液として調製した。
適切な量の国際公開第2015057938号の実施例108の化合物を量り、ガラスバイアルに入れた;適切な量のDMSOを添加し、次に薬剤が完全に溶解するまでボルテックスおよび超音波処理した。そして、適切な量の溶媒TPS(Tween80:PEG300:通常の食塩水=8%:10%:77%(v/v/v)溶液)を添加し、次に均一にボルテックスおよび超音波処理し、DMSO:PEG300:Tween80:通常の食塩水の比を5:10:8:77(v/v/v/v)とし、2.5mg/mLの濃度の投与製剤を調製した。
適切な量の実施例5の化合物を量り、ガラスボトルに入れた;適切な量のDMSOを添加し、次に薬剤が完全に溶解するまでボルテックスおよび超音波処理した。そして、適切な量の溶媒TPS(Tween80:PEG300:通常の食塩水=8%:10%:77%(v/v/v)溶液)を添加し、次に均一にボルテックスおよび超音波処理し、DMSO:PEG300:Tween80:通常の食塩水の比を5:10:8:77(v/v/v/v)とし、2.5mg/mLおよび5mg/mLの濃度の投与製剤を調製した。
600mgの実施例5の化合物を量り、ガラスボトルに入れた;適切な量の3.92mLのEtOHを添加し、9.8mLのPEG400を添加し、そして、5.88mLの1MのHClを添加した。次に均一にボルテックスおよび超音波処理し、EtOH:PEG400:水の比を、20:50:30(v/v/v)とし、30mg/mLの濃度の投与製剤を調製した。
種および系統:SPF、雌、生後7〜9週間(16〜22グラム)、健康な、5〜7日間環境に適応した45匹のBALB/cヌードマウス。証明番号:1140070017310、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltdより購入した。
0日目において、Huh7細胞を10%の胎児ウシ血清、100Uのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシンを含むDMEM培地で培養した。そして、37℃、5%のCO2のインキュベーターで培養した。接種前に、対数期の細胞を取り出し、0.25%のトリプシンで消化した。そして、PBS(リン酸緩衝食塩水、リン酸緩衝液)で洗浄し、細胞を数えるために血清のない培地で再懸濁し、細胞濃度を3.3×107細胞/mL(1:1マトリゲル、PBS)に調整した。
各マウスの右腋窩の皮下に150μLの細胞懸濁液(5.0×106細胞/マウス)を無菌状態下で接種した。接種後12日目において、腫瘍が200〜300mm3の体積に成長してから、類似の腫瘍量で良好な形状の(形状はできるだけ単球であって、不規則な形状でなく且つ共に集まった複数の腫瘍でない)マウスを選択し、5グループに分類した。各グループは9マウス有していた。
動物の各グループに、動物の体重に応じて、試験物質を1日に2度(bid)1日の固定時間で投与した(腹膜内注入(ip)または経口投与(po))。最初の投与量をグループ分けの日(接種後13日目)に投与し、22日間続け、動物の体重を毎日記録した。
腫瘍小結節の体積(V):V=(X2Y)/2
抗腫瘍活性の評価指標:腫瘍成長抑制率TGI(%)、相対腫瘍増殖率T/C(%)
相対腫瘍量(RTV)を以下のように算出した:
RTV=100×TVt/TVinitial
ここで、TVinitialはグループ分け投与のときに測定した腫瘍量であり;TVtは投与の間の各測定での腫瘍量である。
%T/C=100%×(RTVT/RTVC)
ここで、RTVTは治療グループのRTVを示し;RTVCは溶媒コントロールグループのRTVを示す。
TGI=100%×[1−(TVt(T)−TVinitial(T))/(TVt(C)−TVinitial(C))]
ここで、TVt(T)は治療グループにおける各測定での腫瘍量を示し;TVinitial(T)はグループ分け投与のときの治療グループの腫瘍量を示し;TVt(C)は溶媒コントロールグループの各測定での腫瘍量を示し、TVinitial(C)はグループ分け投与のときの溶媒コントロールグループの腫瘍量を示す。
IR=100%×(WC−WT)/WC
ここで、WCはコントロールグループの腫瘍重量を示し;WTは治療グループの腫瘍重量を示す。
動物の減量率=100%×(BWinitial−BWt)/BWinitial
ここで、BWtは投与の間の各測定での動物の体重を示し;BWinitialはグループ分け投与のときの動物の体重を示す。
国際公開第2015057938号の実施例108の化合物および本発明の実施例5の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Huh7担癌BALB/cヌードマウスの異種移植片の平均腫瘍量における変化を示すグラフを図1に示す。
R2は、−NR4C(O)CR5=CHR6または−NR4C(O)C≡CR5の群から選ばれる;
R3は、スピロヘテロシクリルであり、前記スピロヘテロシクリルは、任意で、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)OR9および−NR7C(O)R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;または、
R3は、単環ヘテロシクリルであり、前記単環ヘテロシクリルは、シクロアルキルおよび−NR7R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
各R4は、独立に、水素またはアルキルから選ばれ、前記アルキルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)OR9および−NR7C(O)R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンから選ばれ、前記アルキルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)OR9および−NR7C(O)R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
R7、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−NR10R11、−C(O)NR10R11、−C(O)R12、−C(O)OR12および−NR10C(O)R11からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
あるいは、R7およびR8は、これらが結合された窒素原子と共に、4〜8員のヘテロシクリルを形成し、前記4〜8員のヘテロシクリル環は、1またはそれ以上のN、O、S(O)n原子を含み、前記4〜8員のヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、=O、−NR10R11、−C(O)NR10R11、−C(O)R12、−C(O)OR12および−NR10C(O)R11からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボン酸塩からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
mは、1、2、3または4である;および、
nは、0、1または2である。
Xは、ハロゲンである;
R1〜R6、R9およびmは、化学式(I)において規定されている通りである。
別途定めない限り、本発明の明細書および特許請求の範囲において用いられる用語は以下のように定義される。
本発明の目的を達成するために、以下の技術的解決手段を適用する:
本発明の式(I)の化合物またはその塩の調製方法は、以下のステップを含む。
ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、窒素保護基から選ばれ、好ましくはフェニルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびtert−ブトキシカルボニルであり、さらに好ましくはフェニルスルホニルおよびtert−ブトキシカルボニルである;
Xは、ハロゲンである;
反応スキームにおいて、R3が−NH2または−NH−を含むとき、−NH2または−NH−は窒素保護基(好ましくは−C(O)R9、さらに好ましくはtert−ブトキシカルボニル)によって任意で保護され得る;
R1〜R6、R9およびmは、式(I)において規定されている通りである。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
4−ブロモ−2−ニトロアニリン 1a(7.50g、34.56mmol)を90mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート(15.08g、69.12mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(200mg、1.64mmol)を添加し、80℃に加熱し、2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル N−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート 1b(12.6g、黄色の個体)を得た。収率:87.4%。
MS m/z (ESI): 361.0 [M+1-56]。
tert−ブチル N−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート 1b(7.12g、17.1mmol)および炭酸カリウム(7.08g、51.2mmol)を140mLのアセトニトリルに溶解し、溶液を35℃に加熱し、1.5時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)カルバメート 1c(4.49g、明るい黄色の固体)を得た。収率:82.8%。
MS m/z (ESI): 216.8 [M+1-100]。
6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン 1e(300mg、2.09mmol)を10mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、溶液を0℃に冷却し、60%水素化ナトリウム(167mg、4.18mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。2,4−ジクロロ−3−イソシアネート−1,5−ジメトキシ−4−メチルベンゼン 1d(674mg、2.72mmol)を5mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解して反応溶液に滴下し、室温で0.5時間反応させた。反応溶液に50mLの水を添加し、白色の固体を沈殿させた。濾過後、濾滓を酢酸エチルで再結晶させ、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−1−メチルウレア 1f(710mg、白色の固体)を得た。収率:86.8%。
MS m/z (ESI): 392.8 [M+1]。
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−1−メチルウレア 1f(1.20g、3.06mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.34g、6.13mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(187mg、1.53mmol)を添加し、75℃に加熱し、1時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、30mLのジクロロメタンを添加し、水(20mL×2)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(1.34g、白色の固体)を得た。収率:88.9%。
MS m/z (ESI): 492.8 [M+1]。
tert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1h(440mg、1.94mmol)、tert−ブチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)カルバメート 1c(616mg、1.94mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(229mg、0.388mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(352mg、0.388mmol)および炭酸セシウム(1.90g、5.83mmol)を15mLのメチルベンゼンに溶解し、反応混合物を115℃で4時間、アルゴン雰囲気下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1i(600mg、赤色の固体)を得た。収率:66.7%。
MS m/z (ESI): 485.0 [M+23]。
tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1i(600mg、1.30mmol)および水酸化カリウム(218mg、3.89mmol)を10mLの水とエタノールとの混合溶液(V/V=1/4)に溶解し、溶液を加熱して3時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルを添加し、層にして、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボシキレート 1j(400mg、赤色の固体)を得た。収率:85.1%。
MS m/z (ESI): 362.1 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(450mg、0.909mmol)、2−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1j(300mg、0.828mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(96mg、0.165mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(75mg、0.082mmol)および炭酸セシウム(810mg、2.40mmol)を15mLのトルエンに溶解し、反応混合物を110℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(4−((6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1k(427mg、赤色の固体)を得た。収率:63.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.70 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, 4H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。
tert−ブチル 2−(4−((6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1k(500mg、0.611mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(200mg、0.917mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(37.3mg、0.306mmol)を添加し、加熱して3時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−)メチルウレア)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1l(500mg、黄色の固体)を得た。収率:89.1%。
tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−)メチルウレア)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1l(500mg、0.545mmol)を10mLのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル(200mg)を添加し、室温で12時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1m(300mg、赤色の固体)を得た。収率:62.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.9-5.85 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.6 (s, 4H), 3.43-3.32 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。
tert−ブチル 2−(3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1m(200mg、0.225mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(87mg、0.676mmol)および塩化アクリロイル(22mg、0.248mmol)を氷浴中で添加し、室温で0.5時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(3−アクリルアミド−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1n(200mg、淡黄色の固体)を得た。収率:94.3%。
tert−ブチル 2−(3−アクリルアミド−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1n(200mg、0.84mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で12時間、窒素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液(V/V=10/1)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)フェニル)アクリルアミド 1(80mg、淡黄色の固体)を得た。収率:58.8%。
MS m/z (ESI): 640.8 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 9.64 (s, 1Hl), 8.82 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.58-6.48 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.71 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.63 (s, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.0-1.91 (m, 4H)。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)フェニル)アクリルアミド
tert−ブチル 4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2a(803mg、3.78mmol)、tert−ブチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)カルバメート 1c(1.02g、3.15mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(35mg、0.063mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(115mg、0.126mmol)および炭酸セシウム(3.08g、9.46mmol)を30mLのトルエンに溶解し、110℃で6時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2b(240mg、赤色の固体)を得た。収率:17.0%。
MS m/z (ESI): 348 [M-100]。
tert−ブチル 7−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2b(240mg、0.53mmol)および水酸化カリウム(90mg、1.61mmol)を8mLの水とエタノールとの混合溶液(V/V=1/3)に溶解し、加熱して6時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルおよび10mLの水を添加し、分離し、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル 7−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2c(160mg、赤色の固体)の粗生成物を得た。収率:86.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.5 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95-5.75 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.10-1.04 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H)。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(248mg、0.51mmol)、tert−ブチル 7−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2c(160mg、0.46mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(53mg、0.092mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(42mg、0.046mmol)および炭酸セシウム(449mg、1.38mmol)を10mLのトルエンに溶解し、110℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(4−((6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2d(262mg、赤色の固体)を得た。収率:71.0%。
MS m/z (ESI): 803.8 [M+1]。
tert−ブチル 7−(4−((6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2d(262mg、0.326mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(107mg、0.489mmol)を添加し、4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.163mmol)を添加し、加熱して1時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2e(260mg、黄色の固体)を得た。収率:88.4%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.22-7.05 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44-1.38 (m, 18H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 2H)。
tert−ブチル 7−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2e(260mg、0.288mmol)を9mLのテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶液(V/V=1/2)に溶解し、ラネーニッケル(100mg)を添加し、室温で6時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2f(200mg、黄色の固体)を得た。収率:79.7%。
tert−ブチル 7−(3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2f(200mg、0.229mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(89mg、0.687mmol)および塩化アクリロイル(23mg、0.252mmol)を氷浴中で添加し、室温で0.5時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(3−アクリルアミド−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2g(180mg、黄色の固体)を得た。収率:84.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11-8.0 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.25-6.15 (m, 1H), 5.75 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.97-0.91 (m, 2H)。
tert−ブチル 7−(3−アクリルアミド−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2g(170mg、0.183mmol)を6mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に3mLのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で12時間、窒素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液(V/V=10/1)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)フェニル)アクリルアミド 2(40mg、淡黄色の固体)を得た。収率:34.8%。
MS m/z (ESI): 626.9 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63-6.48 (m, 1H), 6.39-6.13 (m, 2H), 5.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.29-3.11 (m, 9H), 1.13-0.99 (m, 2H), 0.97-0.78 (m, 2H)。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
tert−ブチル 2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3a(500mg、2.08mmol)、tert−ブチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)カルバメート 1c(660mg、2.08mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(230mg、0.42mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(380mg、0.42mmol)および炭酸セシウム(2.03g、6.24mmol)を20mLのトルエンに溶解し、120℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[2.5]デカン−8−カルボキシレート 3b(260mg、赤色の固体)を得た。収率:26.2%。
MS m/z (ESI): 477.0 [M+1]。
tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[2.5]デカン−8−カルボキシレート 3b(260mg、0.54mmol)および水酸化カリウム(91.83mg、1.64mmol)を8mLの水とエタノールとの混合溶液(V/V=1/3)に溶解し、90℃に加熱して、6時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、10mLの酢酸エチルを添加し、層にして、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3c(160mg、赤黒色の固体)の粗生成物を得た。収率:75.5%。
MS m/z (ESI): 377.0 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(216mg、0.44mmol)、tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3c(150mg、0.40mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(46mg、0.08mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(146mg、0.04mmol)および炭酸セシウム(390mg、1.20mmol)を10mLのトルエンに溶解し、110℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(4−((6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3d(80mg、赤色の固体)を得た。収率:27.1%。
tert−ブチル 2−(4−((6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3d(80mg、0.096mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(32mg、0.144mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(6mg、0.046mmol)を添加し、78℃に加熱し、1時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3e(89mg、黄色の固体)の粗生成物を得た。収率:100%。
tert−ブチル 2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3e(89mg、0.0955mmol)を6mLのテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶液(V/V=1/2)に溶解し、ラネーニッケル(50mg)を添加し、室温で12時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3f(85mg、黄色の固体)を得た。収率:98.7%。
tert−ブチル 2−(3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3f(85mg、0.094mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(36.5mg、0.283mmol)および塩化アクリロイル(10mg、0.104mmol)を添加し、室温で1時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 2−(3−アクリルアミド−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3g(80mg、黄色の固体)を得た。収率:88.8%。
tert−ブチル 2−(3−アクリルアミド−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート 3g(80mg、0.084mmol)を6mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に3mLのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で12時間、窒素保護下で反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。20mLのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液(V/V=10/1)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)フェニル)アクリルアミド 3(17mg、黄色の固体)を得た。収率:31.0%。
MS m/z (ESI): 656.8 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.71-8.63 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.56-6.46 (m, 1H), 6.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25-3.16 (m, 5H), 3.15-3.05 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81-1.68 (m, 4H)。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
tert−ブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート 1h(2.0g、8.84mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にベンジルクロロホルメート(3.06g、17.67mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.57g、35.35mmol)を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、溶解するために20mLの酢酸エチルを添加し、1Mの塩酸溶液(10mL)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、2−ベンジル 7−(tert−ブチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2,7−ジカルボキシレート 4a(3.18g、黄色の油)を得た。収率100%。
2−ベンジル 7−(tert−ブチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2,7−ジカルボキシレート 4a(3.20g、8.88mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解した。溶液に10mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、当該反応溶液を溶解するために30mLの酢酸エチルを添加し、重炭酸ナトリウム溶液(10mL×2)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、ベンジル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート 4b(2.30g、無色の粘性のある物質)を得た。収率:99.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.16-2.96 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 4H)。
ベンジル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート 4b(2.3g、8.83mmol)を20mLのメタノールに溶解し、溶液に10mLのアセトアルデヒド、酢酸(1.50g、26.5mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(2.22g、35.34mmol)を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルおよび10mLの水を添加し、層にして、水相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、ベンジル 7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート 4c(2.0g、無色の粘性のある物質)を得た。収率:78.4%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.31 (m, 5H), 5.1 (s, 2H), 3.9-3.7 (m, 4H), 3.58-3.38 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.85-2.55 (m, 2H), 2.3-2.06 (m, 4H), 1.39 (t, J = 12Hz, 3H)。
ベンジル 7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート 4c(2.00g、6.94mmol)を20mLのメタノールに溶解し、パラジウムカーボン(70mg)を加え、室温で12時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン 4d(1.0g、油状物質)を得た。収率:93.4%。
7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン 4d(1.50g、4.73mmol)、tert−ブチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)カルバメート 1c(1.09g、7.09mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(821mg、1.42mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(649mg、0.71mmol)および炭酸セシウム(4.62g、14.19mmol)を50mLのトルエンに溶解し、110℃で4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル(4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロフェニル)カルバメート 4e(1.00g、赤色の固体)を得た。収率:54.1%。
MS m/z (ESI): 391.0 [M+1]。
tert−ブチル(4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロフェニル)カルバメート 4e(1.00g,2.56mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロアニリン 4f(680mg、赤色の固体)を得た。収率:91.5%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 6.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.19-3.03 (m, 4H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.41 (t, J = 5.6 Hz, 3H)。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(1.00g、2.03mmol)、4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロアニリン 4f(650mg、2.24mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(259mg、0.447mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(205mg、0.224mmol)および炭酸セシウム(2.65g、6.13mmol)を20mLのトルエンに溶解し、115℃で6時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ)[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロアニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]カルバメート 4g(800mg、赤色の固体)を得た。収率:52.9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.71 (s, 4H), 364 (s, 3H), 3.52-2.25 (m, 6H), 2.08-1.96 (m, 4H), 1.29-1.25 (m, 3H)。
tert−ブチル N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ)[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロアニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]カルバメート 4g(800mg、1.07mmol)を20mLのテトラヒドロフラン、ジ−tert−ブチルジカーボネート(351mg、1.61mmol)に溶解し、溶液に4−ジメチルアミノピリジン(131mg、1.07mmol)を添加し、80℃に加熱し、1時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル−N−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロ−フェニル]カルバメート 4h(850mg、黄色の固体)を得た。収率:93.7%。
MS m/z (ESI): 423.0 [M/2+1]。
tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル−N−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−ニトロ−フェニル]カルバメート 4h(850mg、1.01mmol)を20mLのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル(500mg)を添加し、室温で20時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル−N−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−アミノ−フェニル]カルバメート 4i(210mg、淡黄色の固体)を得た。収率:25.6%。
MS m/z (ESI): 408.0 [M/2+1]。
tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル−N−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−アミノ−フェニル]カルバメート 4i(210mg、0.257mmol)を10mLのジクロロメタンおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(133mg、1.03mmol)に溶解し、溶液に塩化アクリロイル(46.6mg、0.815mmol)を添加し、室温で48時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル−N−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]カルバメート 4j(120mg、黄色の固体)を得た。収率:53.6%。
MS m/z (ESI): 435.0 [M/2+1]。
tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル−N−[4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]カルバメート 4j(120mg、0.138mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で14時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLのジクロロメタンとメタノールとの混合溶液(V/V=10/1)を添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)フェニル)アクリルアミド 4e(25mg、黄色の固体)を得た。収率:27.1%。
MS m/z(ESI):668.8 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.63-6.45 (m, 1H), 6.32-6.15 (m, 2H), 5.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.75-3.55 (m, 4H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.25-2.81 (m, 4H), 2.19-1.92 (m, 4H), 1.28-1.19 (m, 3H)。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)フェニル)アクリルアミド
4−ブロモ−2−ニトロアニリン 1a(6.00g、27.65mmol)を45mLの酢酸に溶解し、溶液に無水酢酸(2.85mL、30.41mmol)を添加し、100℃に加熱し、5時間反応させた。反応溶液に100mLの水を添加し、固体を沈殿させ、濾過し、濾滓を50mLのジクロロメタンに溶解し、有機相を水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5a(6.60g、黄色の固体)を得た。収率:92.1%。
MS m/z (ESI): 258.8 [M+1]。
N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5a(1.00g、3.86mmol)、tert−ブチル 4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 2a(820mg、3.86mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(450mg、0.772mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(350mg、0.386mmol)および炭酸セシウム(3.77g、11.6mmol)を50mLのトルエンに溶解し、115℃で4時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温で冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(4−アセトアミド−3−ニトロフェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 5b(920mg、赤色の固体)を得た。収率:61.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 8.61 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.31-3.15 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.98-0.88 (m, 2H)。
tert−ブチル 7−(4−アセトアミド−3−ニトロフェニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシレート 5b(720mg、2.36mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルを添加することによって溶解し、層にして、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL)、続いて飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、(N−(2−ニトロ−4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)フェニル)アセトアミド 5c(650mg、赤色の固体)を得た。収率:95.0%。
MS m/z (ESI): 291.0 [M+1]。
(N−(2−ニトロ−4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)フェニル)アセトアミド 5c(600mg、2.06mmol)を20mLのメタノールに溶解し、2mLの40%アセトアルデヒド、酢酸(250mg、4.13mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(260mg、4.13mmol)を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルを添加し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL×2)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、N−(4−(4−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5d(660mg、赤色の固体)を得た。収率:100%。
MS m/z (ESI): 319.0 [M+1]。
N−(4−(4−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5d(700mg、2.20mmol)を20mLのエタノールに溶解し、溶液に4mLの水酸化カリウム(493.4mg、8.79mmol)を添加し、90℃に加熱し、3時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルおよび10mLを添加し、層にして、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、4−(4−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−ニトロアニリン 5e(6.60g、赤色の固体)を得た。収率:98.8%。
MS m/z (ESI): 277.0 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(1.00g、2.03mmol)、4−(4−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−ニトロアニリン 5e(618mg、2.24mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(235mg、0.407mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(186mg、0.203mmol)および炭酸セシウム(1.99g、6.10mmol)を30mLのトルエンに溶解し、混合物を115℃で4時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ)[2.5]オクタン−5−イル)−2−ニトロアニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]カルバメート 5f(800mg、赤色の固体)を得た。収率:53.7%。
MS m/z (ESI): 366.0 [M/2+1]。
tert−ブチル N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ)[2.5]オクタン−5−イル)−2−ニトロアニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]カルバメート 5f(800mg、1.09mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート(358mg、1.64mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(134mg、1.09mmol)を添加し、80℃に加熱し、1時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−2−ニトロ−フェニル]カルバミン酸 5g(850mg、黄色の固体)を得た。収率:93.5%。
MS m/z (ESI): 832.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−2−ニトロ−フェニル]カルバミン酸 5g(850mg、1.02mmol)を20mLのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル(400mg)を添加し、室温で6時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)アニリン]ピリミジン−4−イル]メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 5h(600mg、黄色の固体)を得た。収率:73.2%。
MS m/z (ESI): 401.9 [M/2+1]。
tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)アニリン]ピリミジン−4−イル]メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 5h(600mg、0.748mmol)を15mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(463mg、3.73mmol)および塩化アクリロイル(135mg、1.50mmol)を添加し、室温で4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]カルバメート 5i(440mg、赤色の固体)を得た。収率:68.7%。
MS m/z (ESI): 378. 6[(M-100)/2+1]。
tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(8−エチル−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]カルバメート 5i(440mg、0.514mmol)を15mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)フェニル)アクリルアミド 5(100mg、白色の固体)を得た。収率:29.7%。
MS m/z (ESI): 678.8 [M+23]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.76-6.66 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.26-6.17 (m, 1H), 5.9-5.84 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.8-2.1 (m, 11H), 1.69-1.42 (m, 3H), 1.32-1.02 (m, 2H), 0.98-0.6 (m, 2H)。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5a(550mg、2.12mmol)、tert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート 6a(460.5mg、2.12mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(246mg、0.425mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(194mg、0.212mmol)および炭酸セシウム(2.08g、6.37mmol)を20mLのトルエンに溶解し、115℃で4時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 7−(4−アセチルアミノ−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート 6b(490mg、赤色の固体)を得た。収率:57.1%。
MS m/z (ESI): 405.0 [M+1]。
tert−ブチル 7−(4−アセチルアミノ−3−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート 6b(490mg、1.21mmol) を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルを添加することによって溶解し、減圧下で濃縮し、(N−(2−ニトロ−4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)フェニル)アセトアミド 6c(368mg、赤色の固体)を得た。収率:100%。
MS m/z (ESI): 305.0 [M+1]。
(N−(2−ニトロ−4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)フェニル)アセトアミド 6c(368mg、1.21mmol)を10mLのメタノールに溶解し、溶液に2mLの40%アセトアルデヒド、酢酸(145mg、2.42mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(304mg、4.84mmol)を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルおよび10mLの水を添加し、層にして、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、N−(4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 6d(401mg、赤色の固体)を得た。収率:100%。
MS m/z (ESI): 333.0 [M+1]。
N−(4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 6d(401mg、2.20mmol)を20mLのエタノールに溶解し、溶液に4mLの水酸化カリウム(271mg、4.83mmol)を添加し、90℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルおよび10mLの水を添加し、層にして、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−ニトロアニリン 6e(270mg、赤色の固体)を得た。収率:77.1%。
MS m/z (ESI): 291.0 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(400mg、0.813mmol)、4−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−ニトロアニリン 6e(260mg、0.895mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(94mg、0.163mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(75mg、0.0813mmol)および炭酸セシウム(795mg、2.44mmol)を20mLのトルエンに溶解し、混合物を115℃で4時間、アルゴン保護下で反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ)[4.4]ノナン−8−イル)−2−ニトロアニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]カルバメート 6f(400mg、赤色の固体)を得た。収率:66.0%。
MS m/z (ESI): 323.0 [M/2+1]。
tert−ブチル N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ)[4.4]ノナン−8−イル)−2−ニトロアニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]カルバメート 6f(400mg、0.536mmol)を15mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート(175mg、0.805mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(66mg、0.576mmol)を添加し、80℃に加熱し、1時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−2−ニトロ−フェニル]カルバメート 6g(410mg、黄色の固体)を得た。収率:90.5%。
tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−2−ニトロ−フェニル]カルバメート 6g(450mg、0.532mmol)を15mLのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル(200mg)を添加し、室温で6時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)アニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 6h(310mg、赤色の固体)を得た。収率:71.4%。
MS m/z (ESI): 408.7 [M/2+1]。
tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)アニリン]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 6h(310mg、0.380mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(246mg、1.90mmol)および塩化アクリロイル(69mg、0.760mmol)を添加し、室温で4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]カルバメート 6i(150mg、赤色の固体)を得た。収率:45.5%。
MS m/z (ESI): 385.9 [M+1/2]。
tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−(3−エチル−3,8−ジアザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−2−(プロプ−2−エノイルアミノ)フェニル]カルバメート 6i(150mg、0.172mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、20mLの酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL×2)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)フェニル)アクリルアミド 6(20mg、白色の固体)を得た。収率:17.3%。
MS m/z (ESI): 335.8 [M/2+1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 10.43-10.19 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09-6.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58-6.44 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 6.28-6.18 (m, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.8-3.46 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 4H), 3.24-3.92 (m, 7H), 2.22-1.78 (m, 4H), 1.32-1.12 (m, 3H)。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド
N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5a(14.17g、49.72mmol)、N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン二塩酸塩 7a(10.00g、54.69mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(11.5g、19.88mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9.1g、9.94mmol)および炭酸セシウム(48.40g、148.6mmol)を150mLのトルエンに窒素保護下で溶解し、加熱して4時間還流させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 7b(6.40g、茶色がかった黒色の固体)を得た。収率:42%。
MS m/z (ESI): 307.0 [M+1]。
N−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 7b(6.40g、20.89mmol)および水酸化カリウム(5.86g、104.4mmol)を80mLのメタノールと水との混合溶媒(V/V=1/1)に溶解し、加熱して2時間還流させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、100mLの水を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、水(50mL×3)、続いて飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、1−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン 7c(5.4g、茶色がかった黒色の固体)を得た。収率:97.8%。
MS m/z (ESI): 265.0 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(500mg、1.02mmol)、1−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン 7c(285.07mg、1.02mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(117.66mg、0.203mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(93.11mg、0.101mmol)および炭酸セシウム(662.57mg、2.03mmol)を15mLのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、120℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−ニトロ−アニリノ]−メチル−カルバモイル]カルバメート 7d(420Mg、茶色がかった赤色の固体)を得た。収率:57.4%。
MS m/z (ESI): 718.8 [M+1]。
tert−ブチル N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−[[6−[4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−ニトロ−アニリノ]−メチル−カルバモイル]カルバメート 7d(400mg、0.536mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート(242.63mg、1.11mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(20.37mg、0.167mmol)を添加し、75℃に加熱し、2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−ニトロ−フェニル]カルバメート 7e(323mg、オレンジ色−黄色の固体)を得た。収率:70.9%。
MS m/z (ESI): 818.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[6−[[tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバモイル]−メチル−アミノ]ピリミジン−4−イル]−N−[4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−ニトロ−フェニル]カルバメート 7e(322mg、0.393mmol)を10mLのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル(300mg)を添加し、室温で3時間、水素保護下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 7f(202mg、黄色の固体)を得た。収率:65.1%。
MS m/z (ESI): 788.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 7f(188mg、0.238mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(131.42mg、0.952mmol)および塩化アクリロイル(43.09mg、0.476mmol)を添加し、室温で2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[2−アクリルアミド−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 7g(162mg、淡黄色の固体)を得た。収率:80.6%。
MS m/z (ESI): 842.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[2−アクリルアミド−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 7g(162mg、0.192mmol)を5mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で1時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、10mLのジクロロメタンを添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド 7(66mg、淡黄色の固体)を得た。収率:53.4%。
MS m/z (ESI): 642.8 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.41 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.80 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 2.01 (s, 2H), 1.74 (s, 2H)。
N−(5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5a(1.00g、3.86mmol)、1−シクロプロピルピペラジン 8a(483.26mg、3.86mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(446.71mg、0.772mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(353.48mg、0.386mmol)および炭酸セシウム(2.52g、7.72mmol)を10mLのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、溶液を120℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 8b(500mg、赤色の固体)を得た。収率:42.7%。
MS m/z (ESI): 304.9 [M+1]。
N−(4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 8b(424mg、1.39mmol)を50mLのエタノールと水との混合溶媒(V/V=3/2)に溶解し、95℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン 8c(311mg、赤味がかった茶色の固体)を得た。収率:85.2%。
MS m/z (ESI): 263.0 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(500mg、1.02mmol)、4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン 8c(266.71mg、1.02mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(117.66mg、0.203mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(93.11mg、0.102mmol)および炭酸セシウム(662.57mg、2.03mmol)を20mLのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、混合物を120℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8d(612mg、赤味がかった茶色の固体)を得た。収率:83.9%。
MS m/z (ESI): 716.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8d(612mg、0.853mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(372.26mg、1.71mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(52.09mg、0.426mmol)を添加し、反応溶液を75℃に加熱し、2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[N−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチルカルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8e(655mg、オレンジ色−黄色の固体)を得た。収率:93.9%。
MS m/z (ESI): 816.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[N−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチルカルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8e(650mg、0.795mmol)を20mLのメタノールに溶解し、溶液にラネーニッケル(1.00g)を添加し、室温で2時間、水素雰囲気下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8f(596mg、オレンジ色−黄色の固体)の粗生成物を得た。収率:95.2%。
tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8f(565mg、0.717mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(411.04mg、2.87mmol)および塩化アクリロイル(129.83mg、1.43mmol)を添加し、室温で10分間反応させた。10mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、tert−ブチル N−[[6−[2−アクリルアミド−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8g(600mg、黄色の固体)の粗生成物を得た。収率:99.5%。
MS m/z (ESI): 842.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[2−アクリルアミド−N−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 8g(600mg、0.713mmol)を5mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、10mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液および10mLのジクロロメタンを添加し、層にして、水相をジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド 8(200mg、淡黄色の固体)を得た。収率:43.9%。
MS m/z (ESI): 640.8 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.27 (s, 7H), 2.80 (s, 4H), 1.62 (s, 1H), 0.51 (s, 4H)。
N−(5−(4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
ピペリジン−4−オン塩酸塩 9a(5.0g、36.8mmol)を100mLのテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン(7.7mL、55.2mmol)を添加し、5分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(9.6g、44.2mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(225mg、1.84mmol)を添加し、室温で12時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、100mLのジクロロメタンを添加し、1Mの塩酸溶液(50mL×2)、飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート 9b(6.7g、無色の固体)を得た。収率:91.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71-3.74 (m, 4H), 2.43-2.46 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。
tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート 9b(12.0g、60.2mmol)を40mLのエタノールに溶解し、40mLの氷酢酸およびシクロプロピルアミン 9c(4.2mL、60.2mmol)を添加し、0.5時間撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド(7.56g、120.4mmol)を添加し、室温で2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、500mLの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチル(500mL)で抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液(400mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル 4−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート 9d(11.1g、無色の液体)を得た。収率:77.1%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01-4.06 (m, 2H), 2.75-2.83 (m, 3H), 2.14-2.17 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.30 (m, 2H), 0.46-0.50 (m, 2H), 0.38-0.40 (m, 2H)。
tert−ブチル 4−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート 9d(11.1g、46.2mmol)を300mLのアセトニトリル、炭酸カリウム(19.15g、138.6mmol)およびヨウ化メチル(3.45mL、55.44mmol)に溶解し、室温で2時間反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、tert−ブチル 4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート 9e(8.0g、無色の液体)を得た。収率:68%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13-4.19 (m, 2H), 2.63-2.69 (m, 3H), 2.39 (s, 3H),1.82-1.99 (m, 3H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.49 (s, 9H) , 0.54-0.56 (m, 4H)。
tert−ブチル 4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート 9e(8.0g、31.4mmol)を30mLのジクロロメタンに溶解し、5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物に20mLのジクロロメタンを添加し、続いて減圧下で濃縮し、再度溶解するために50mLのジクロロメタンを添加し、その後炭酸カリウム粉末を泡が生じなくなるまで添加し、濾過し、減圧下で濃縮し、N−シクロプロピル−N−メチルピペリジン−4−アミン 9f(3.8g、茶色の液体)を得た。収率:78.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12-3.15 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.46-1.50 (m, 2H), 0.46-0.50 (m, 2H), 0.40-0.42 (m, 2H)。
N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセトアミド 5a(6.18g、23.8mmol)、N−シクロプロピル−N−メチルピペリジン−4−アミン 9f(3.35g、21.7mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(2.51g、4.34mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(3.97g、4.34mmol)および炭酸セシウム(21.2g、65.1mmol)を100mLのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、110℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、500mLの酢酸エチルで抽出し、水(300mL×2)、続いて飽和塩化ナトリウム溶液(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:A系)によって精製し、N−(4−(4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 9g(5.0g、茶色の固体)を得た。収率:69.4%。
MS m/z (ESI): 333.0 [M+1]。
N−(4−(4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アセトアミド 9g(5.0g、15.0mmol)および水酸化カリウム(8.4g、150.0mmol)を320mLの水とエタノールとの混合溶液(V/V=1/15)に溶解し、90℃に加熱し、2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、500mLの酢酸エチルを添加し、層にして、有機相を水(400mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(400mL)および飽和炭酸ナトリウム溶液(400mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、1−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−N−シクロプロピル−N−メチルピペリジン−4−アミン 9h(2.60g、茶色の油)を得た。収率:57.5%。
MS m/z (ESI): 291.0 [M+1]。
tert−ブチル(6−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバモイル−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)カルバメート 1g(491.8mg、1.00mmol)、1−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−N−シクロプロピル−N−メチルピペリジン−4−アミン 9h(290.4mg、1.00mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(115.7mg、0.20mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(183.0mg、0.20mmol)および炭酸セシウム(977mg、3.00mmol)を10mLのトルエンにアルゴン保護下で溶解し、110℃で5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ)−1−ピペリジル]−2−ニトロアニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9i(310mg、茶色の固体)を得た。収率:41.6%。
MS m/z (ESI): 744.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ)−1−ピペリジル]−2−ニトロアニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9i(300mg、0.40mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(176mg、0.80mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(48.8mg、0.40mmol)を添加し、反応溶液を80℃に加熱し、4時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−1−ピペリジル]−2−ニトロアニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9j(200mg、茶色の固体)を得た。収率:58.1%。
MS m/z (ESI): 846.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−1−ピペリジル]−2−ニトロアニリノ]ピリミジン−4−イル]メチルカルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9j(200mg、0.23mmol)を10mLのメタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒(V/V=1/1)に溶解し、溶液にラネーニッケル(200mg)を添加し、室温で3時間、水素雰囲気下で反応させた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−1−ピペリジル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9k(90mg、白色の固体)を得た。収率:46.6%。
MS m/z (ESI): 817.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[2−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9k(90mg、0.11mmol)を5mLのジクロロメタンに溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.55mmol)および塩化アクリロイル(20mg、0.22mmol)を氷浴中で添加し、室温で1時間反応させた。50mLのジクロロメタンを添加し、層にして、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液(500mL)および飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、tert−ブチル N−[[6−[2−アクリルアミド−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9l(70mg、淡黄色の固体)を得た。収率:72.9%。
MS m/z (ESI): 869.8 [M+1]。
tert−ブチル N−[[6−[2−アクリルアミド−N−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−1−ピペリジニル]アニリノ]ピリミジン−4−イル]−メチル−カルバモイル]−N−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)カルバメート 9l(68mg、0.078mmol)を2mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に1mLのトリフルオロ酢酸を氷浴中で添加し、室温で2時間反応させた。50mLのジクロロメタンを反応溶液に添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶離剤:B系)によって精製し、N−(5−(4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド 9(30mg、淡黄色の固体)を得た。収率:57.6%。
MS m/z (ESI): 669.9 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.53 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.21-6.27 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.83-2.86 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.55 (s, 3 H), 2.02-2.10 (m, 3H), 1.80-1.82 (m, 2H), 0.85-0.87 (m, 2H), 0.68-0.84 (m, 2H)。
試験実施例1.FGFRキナーゼ活性に対する本発明の化合物の効果の測定
以下の方法を用いて、インビトロ条件下における本発明の化合物による再構成されたヒトFGFRタンパク質のキナーゼ活性の阻害度を測定した。本方法において、Cisbio社のHTRF(登録商標)KinEASE−TKチロシンキナーゼキット(カタログ番号:62TK0PEB)を用いた。前記キットを用いて、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(time-resolved fluorescence energy resonance transfer、TF−FRET)の原理に基づくFGFRタンパク質媒介ビオチン化ポリペプチド基質のリン酸化の程度を測定することによって、FGFRキナーゼ活性における化合物の阻害効果を反映した。詳細な実験手順の代わりに、キットの説明書を参照されたい。再構成されたヒトFGFRタンパク質は、Carna bioscience(日本、カタログ番号:FGFR1 #08-133、FGFR2 #08-134、FGFR3 #08-135およびFGFR4 #08-136)から購入した。
以下の方法を用いて、腫瘍細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を測定した。FGFR4サブタイプとして、肝細胞癌腫瘍細胞Huh7(the Cell Resource Center of Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciencesから購入)を用いて、肝細胞癌腫瘍細胞の活性に対する阻害を測定した。10%の胎児ウシ血清、100Uのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシンを含むDMEM培地でHuh7細胞を培養した。37℃、5%のCO2のインキュベーターで培養した。Cell Counting Kit-8(Dojindo, Dojindo Molecular Technologies社)のキットを用いることによって、肝細胞癌腫瘍細胞活性を測定した。
1.実験の目的
本試験を行って、Huh7担癌BALB/cヌードマウス異種移植片における実施例5の化合物および国際公開第2015057938号の実施例108の化合物の成長阻害効果を評価した。22日間、1日に2度、経口投与または腹膜内投与した。
2.1 賦形剤の投与製剤の調製:
5%のDMSO、10%のPEG300、8%のTween80および77%の生理食塩水(V/V)を含む、好適な量の製剤を、ブランク群投与試験溶液として調製した。
適切な量の国際公開第2015057938号の実施例108の化合物を量り、ガラスバイアルに入れた;適切な量のDMSOを添加し、次に薬剤が完全に溶解するまでボルテックスおよび超音波処理した。そして、適切な量の溶媒TPS(Tween80:PEG300:通常の食塩水=8%:10%:77%(v/v/v)溶液)を添加し、次に均一にボルテックスおよび超音波処理し、DMSO:PEG300:Tween80:通常の食塩水の比を5:10:8:77(v/v/v/v)とし、2.5mg/mLの濃度の投与製剤を調製した。
適切な量の実施例5の化合物を量り、ガラスボトルに入れた;適切な量のDMSOを添加し、次に薬剤が完全に溶解するまでボルテックスおよび超音波処理した。そして、適切な量の溶媒TPS(Tween80:PEG300:通常の食塩水=8%:10%:77%(v/v/v)溶液)を添加し、次に均一にボルテックスおよび超音波処理し、DMSO:PEG300:Tween80:通常の食塩水の比を5:10:8:77(v/v/v/v)とし、2.5mg/mLおよび5mg/mLの濃度の投与製剤を調製した。
600mgの実施例5の化合物を量り、ガラスボトルに入れた;適切な量の3.92mLのEtOHを添加し、9.8mLのPEG400を添加し、そして、5.88mLの1MのHClを添加した。次に均一にボルテックスおよび超音波処理し、EtOH:PEG400:水の比を、20:50:30(v/v/v)とし、30mg/mLの濃度の投与製剤を調製した。
種および系統:SPF、雌、生後7〜9週間(16〜22グラム)、健康な、5〜7日間環境に適応した45匹のBALB/cヌードマウス。証明番号:1140070017310、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltdより購入した。
0日目において、Huh7細胞を10%の胎児ウシ血清、100Uのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシンを含むDMEM培地で培養した。そして、37℃、5%のCO2のインキュベーターで培養した。接種前に、対数期の細胞を取り出し、0.25%のトリプシンで消化した。そして、PBS(リン酸緩衝食塩水、リン酸緩衝液)で洗浄し、細胞を数えるために血清のない培地で再懸濁し、細胞濃度を3.3×107細胞/mL(1:1マトリゲル、PBS)に調整した。
各マウスの右腋窩の皮下に150μLの細胞懸濁液(5.0×106細胞/マウス)を無菌状態下で接種した。接種後12日目において、腫瘍が200〜300mm3の体積に成長してから、類似の腫瘍量で良好な形状の(形状はできるだけ単球であって、不規則な形状でなく且つ共に集まった複数の腫瘍でない)マウスを選択し、5グループに分類した。各グループは9マウス有していた。
動物の各グループに、動物の体重に応じて、試験物質を1日に2度(bid)1日の固定時間で投与した(腹膜内注入(ip)または経口投与(po))。最初の投与量をグループ分けの日(接種後13日目)に投与し、22日間続け、動物の体重を毎日記録した。
腫瘍小結節の体積(V):V=(X2Y)/2
抗腫瘍活性の評価指標:腫瘍成長抑制率TGI(%)、相対腫瘍増殖率T/C(%)
相対腫瘍量(RTV)を以下のように算出した:
RTV=100×TVt/TVinitial
ここで、TVinitialはグループ分け投与のときに測定した腫瘍量であり;TVtは投与の間の各測定での腫瘍量である。
%T/C=100%×(RTVT/RTVC)
ここで、RTVTは治療グループのRTVを示し;RTVCは溶媒コントロールグループのRTVを示す。
TGI=100%×[1−(TVt(T)−TVinitial(T))/(TVt(C)−TVinitial(C))]
ここで、TVt(T)は治療グループにおける各測定での腫瘍量を示し;TVinitial(T)はグループ分け投与のときの治療グループの腫瘍量を示し;TVt(C)は溶媒コントロールグループの各測定での腫瘍量を示し、TVinitial(C)はグループ分け投与のときの溶媒コントロールグループの腫瘍量を示す。
IR=100%×(WC−WT)/WC
ここで、WCはコントロールグループの腫瘍重量を示し;WTは治療グループの腫瘍重量を示す。
動物の減量率=100%×(BWinitial−BWt)/BWinitial
ここで、BWtは投与の間の各測定での動物の体重を示し;BWinitialはグループ分け投与のときの動物の体重を示す。
国際公開第2015057938号の実施例108の化合物および本発明の実施例5の化合物による肝細胞癌腫瘍細胞Huh7担癌BALB/cヌードマウスの異種移植片の平均腫瘍量における変化を示すグラフを図1に示す。
Claims (21)
- 化学式(I)で示される化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩;
ここで、各R1は、独立に、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)OR9または−NR7C(O)R8から選ばれ、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)OR9および−NR7C(O)R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
R2は、−NR4C(O)CR5=CHR6または−NR4C(O)C≡CR5から選ばれる;
R3は、スピロヘテロシクリルであり、前記スピロヘテロシクリルは、任意で、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)OR9および−NR7C(O)R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;または、
R3は、単環ヘテロシクリルであり、前記単環ヘテロシクリルは、シクロアルキルおよび−NR7R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
各R4は、独立に、水素またはアルキルから選ばれ、前記アルキルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)OR9および−NR7C(O)R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンから選ばれ、前記アルキルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)OR9および−NR7C(O)R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
R7、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−NR10R11、−C(O)NR10R11、−C(O)R12、−C(O)OR12および−NR10C(O)R11からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
あるいは、R7およびR8は、これらが結合された窒素原子と共に、4〜8員のヘテロシクリルを形成し、前記4〜8員のヘテロシクリル環は、1またはそれ以上のN、O、S(O)n原子を含み、前記4〜8員のヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、=O、−NR10R11、−C(O)NR10R11、−C(O)R12、−C(O)OR12および−NR10C(O)R11からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
R10、R11およびR12は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸またはカルボン酸塩からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている;
mは、1、2、3または4である;および、
nは、0、1または2である。 - R3は、スピロヘテロシクリルであり、前記スピロヘテロシクリルは、任意で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)R9、−C(O)OR9および−NR7C(O)R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されており、R7、R8およびR9は、請求項1において規定されている通りである、請求項1に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1または2に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩であって、
化学式(II)で示される化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩;
ここで、R1〜R3およびmは、請求項1において規定されている通りである。 - R1は、ハロゲンまたはアルコキシから選ばれ、好ましくは塩素またはメトキシルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
- R2は、−NHC(O)CH=CH2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
- R3は、モノスピロヘテロシクリルであり、好ましくは3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員または5員/6員のモノスピロヘテロシクリルであり、前記モノスピロヘテロシクリルは、任意で、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
- R3は、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員または5員/6員のモノスピロヘテロシクリルから選ばれ、前記モノスピロヘテロシクリルは、任意で、アルキルによってさらに置換されており、前記アルキルは、好ましくはメチルまたはエチルである、請求項5に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
- R3は、
から選ばれ、各R13は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ、好ましくは水素またはアルキルであり、前記アルキルは、好ましくはエチルである、請求項5に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。 - R3は、4〜6員の単環ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニルまたはピペラジニルから選ばれ、前記ピペリジニルまたはピペラジニルは、シクロアルキルおよび−NR7R8からなる群より選ばれる1またはそれ以上の置換基によってさらに置換されており、R7およびR8は、請求項1において規定されている通りである、請求項5に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
- 前記シクロアルキルは、好ましくはC3〜C8員のシクロアルキルであり、さらに好ましくはシクロプロピルであり、各R7およびR8は、それぞれ独立に、好ましくは水素またはアルキルであり、前記アルキルは、好ましくはメチルである、請求項9に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。
- 前記化合物は、
を含む、請求項1に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載の化学式(I)の化合物の調製方法であって、
化学式(Ie)の化合物を、アシルハロゲン化物化合物(好ましくはX−C(O)CR5=CHR6またはX−C(O)C≡CR5)と反応させること、さらに、化学式(If)の化合物を得るためにアミノ保護基Raを除去することを含み、R3が、−NH2または−NH−を含むとき、−NH2または−NH−は、窒素保護基(好ましくは−C(O)R9、さらに好ましくはtert−ブトキシカルボニル)によって任意で保護され得て、
さらに、前記化学式(I)の化合物を得るために前記化学式(If)におけるアミノ保護基Rbを除去することを含む調製方法;
ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、窒素保護基から選ばれ、好ましくはフェニルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリフルオロアセチルまたはtert−ブトキシカルボニルであり、さらに好ましくはフェニルスルホニルまたはtert−ブトキシカルボニルである;
Xは、ハロゲンである;
R1〜R6、R9およびmは、請求項1において規定されている通りである。 - 有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩を含んでいる薬学的組成物、薬学的に許容可能な担体、賦活剤またはこれらの組合せ。
- FGFR4を阻害するための方法であって、
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項13に記載の薬学的組成物をレセプターに接触させることを含む方法。 - FGFR4阻害剤の薬物の調製における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項13に記載の薬学的組成物の使用。
- FGFR4過剰発現の疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項13に記載の薬学的組成物の使用。
- FGF19増幅の疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項13に記載の薬学的組成物の使用。
- 癌を治療するための薬物の調製における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項13に記載の薬学的組成物の使用であって、
前記癌は、非小細胞肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、肺細胞癌、肝内胆管癌からなる群より選ばれ、好ましくは肺細胞癌および肝内胆管癌である、使用。 - 癌を治療するための方法であって、
治療が必要な患者に対して、有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項13に記載の薬学的組成物を投与することを含み、
前記癌は、非小細胞肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、肺細胞癌、肝内胆管癌からなる群より選ばれ、好ましくは肺細胞癌および肝内胆管癌である、方法。 - FGFR4過剰発現の疾患を治療するための方法であって、
治療が必要な患者に対して、有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項13に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。 - FGF19増幅の疾患を治療するための方法であって、
治療が必要な患者に対して、有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、または当該化合物の立体異性体、互変異性体、もしくは当該化合物の薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項13に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
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