JP2019519208A - 抗ctla−4抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の別の側面において、CTLA−4に結合し、そしてCD28およびCD80の間の相互作用、ならびに/あるいはCD28およびCD86の間の相互作用を防止または阻害しない、抗体または抗原結合性断片を提供する。
いくつかの態様において、LC−CDR1は、RATQGISSWLA(配列番号5)である。いくつかの態様において、LC−CDR2は、AASSLQS(配列番号6)である。いくつかの態様において、LC−CDR3は、QQANTLPLFT(配列番号7)である。いくつかの態様において、HC−CDR1は、SNTAAWN(配列番号8)である。いくつかの態様において、HC−CDR2は、RTYYRSKWYSDYGLSVKS(配列番号9)である。いくつかの態様において、HC−CDR3は、EGSGGTLIY(配列番号10)である。
いくつかの態様において、抗体または抗原結合性断片は、以下のCDR:
抗体は、図1に示すCDRを取り込む少なくとも1つの軽鎖可変領域を含んでもよい。抗体は、図2に示すCDRを取り込む少なくとも1つの重鎖可変領域を含んでもよい。
本発明の1つの側面において、軽鎖配列:配列番号1または2(図1)に少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、単離軽鎖可変領域ポリペプチドを提供する。いくつかの態様において、単離軽鎖可変領域ポリペプチドは、CTLA−4に結合可能である。
本発明の1つの側面において、配列番号3または4(図2)の重鎖配列に少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、単離重鎖可変領域ポリペプチドを提供する。いくつかの態様において、単離重鎖可変領域ポリペプチドは、CTLA−4に結合可能である。
軽鎖が、LC−CDR1:RATQGISSWLA(配列番号5)、LC−CDR2:AASSLQS(配列番号6)、LC−CDR3:QQANTLPLFT(配列番号:7)に、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、LC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含み、そして;
重鎖が、HC−CDR1:SNTAAWN(配列番号8)、HC−CDR2:RTYYRSKWYSDYGLSVKS(配列番号9)、HC−CDR3:EGSGGTLIY(配列番号10)に、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、HC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含む、
前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号1または2(図1)に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして;
重鎖配列が、配列番号3または4(図2)の重鎖配列に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片を提供する。
いくつかの態様において、抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドは、配置HCFR1:HC−CDR1:HCFR2:HC−CDR2:HCFR3:HC−CDR3:HCFR4にしたがって、CDR間に可変領域重鎖フレームワーク配列をさらに含む。フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来であってもよい。
いくつかの態様において、抗体または抗原結合性断片は、ヒト定常領域をさらに含んでもよい。例えば、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4の1つより選択されるものである。
別の側面において、本発明は、本明細書に記載するようなCARを含む細胞を提供する。
本発明の別の側面において、被験体において、免疫反応を調節する方法であって、被験体における免疫反応が調節されるように、本明細書に記載するような抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物を、被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
別の側面において、本発明は、被験体において、癌を治療するかまたは防止する方法であって:
(a)被験体から少なくとも1つの細胞を単離し;
(b)少なくとも1つの細胞が、本明細書に記載するような抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、核酸またはベクターを発現するかまたは含むように修飾し、そして;
(c)被験体に、修飾した少なくとも1つの細胞を投与する
工程を含む、前記方法を提供する。
(a)被験体から少なくとも1つの細胞を単離し;
(b)少なくとも1つの細胞に、本明細書記載の核酸またはベクターを導入し、それによって、少なくとも1つの細胞を修飾し、そして;
(c)被験体に、修飾した少なくとも1つの細胞を投与する
工程を含む、前記方法を提供する。
本発明記載の抗体は、好ましくは、CTLA−4(抗原)、好ましくはヒトまたはネズミCTLA−4に、任意に2〜20nMの範囲のKDで結合する。
本発明記載の抗体は、以下の特性の少なくとも1つを示しうる:
a)(例えばSPRによって決定した際)1μMまたはそれ未満、好ましくは、≦100nM、≦75nM、≦50nM、≦40nM、≦30nM、≦20nM、≦15nM、≦12.5nM、≦10nM、≦9nM、≦8nM、≦7nM、≦6nM、≦5nM、≦4nM、≦3nM、≦2nM、≦1nM、≦500pMの1つのKDで、ヒトまたはマウスCTLA−4に結合する;
b)(例えばELISAによって決定した際)EC50=1μMまたはそれ未満、好ましくは、≦100nM、≦75nM、≦50nM、≦40nM、≦30nM、≦20nM、≦15nM、≦12.5nM、≦10nM、≦9nM、≦8nM、≦7nM、≦6nM、≦5nM、≦4nM、≦3nM、≦2nM、≦1nM、≦500pMの1つの結合アフィニティで、ヒトまたはマウスCTLA−4に結合する;
c)(例えばELISAによって決定した際)EC50=500pMまたはそれ未満、好ましくは、≦400pM、≦300pM、≦200pM、≦150pM、≦100pM、≦90pM、≦80pM、≦75pM、≦70pM、≦65pM、≦60pM、≦55pM、≦50pMの1つの結合アビディティで、ヒトまたはマウスCTLA−4に結合する;
d)CD28(例えばヒトCD28またはマウスCD28)に実質的に結合を示さない。
f)CTLA−4およびCD80、任意にヒトCTLA−4およびヒトCD80、の間の相互作用を阻害するかまたは防止する;
g)CTLA−4およびCD86、任意にヒトCTLA−4およびヒトCD86、の間の相互作用を阻害するかまたは防止する;
h)CTLA−4およびCD80の間の相互作用ならびにCTLA−4およびCD86の間の相互作用、任意にヒトCTLA−4、ヒトCD80およびヒトCD86の間の相互作用を阻害するかまたは防止する;
i)CD28およびCD80、任意にヒトCD28およびヒトCD80、の間の相互作用を阻害せずまたは防止しない;
j)CD28およびCD86、任意にヒトCD28およびヒトCD86、の間の相互作用を阻害せずまたは防止しない;
k)CD28およびCD80の間の相互作用、ならびにCD28およびCD86の間の相互作用、任意にヒトCD28、ヒトCD80およびヒトCD86の間の相互作用を阻害せずまたは防止しない;
l)in vitroでT細胞の活性化を増加させる;
m)T細胞再活性化アッセイにおいて、T細胞によるIL−2産生を増加させる;
n)感染に反応して、T細胞増殖、IL−2産生およびIFNγ産生の1またはそれより多くを増加させる;
о)任意にin vivoで腫瘍増殖を阻害する。
モノクローナル抗体技術に関連した今日の技術を考慮すると、抗体は、大部分の抗原に対して調製可能である。抗原結合部分は、抗体の部分(例えばFab断片)または合成抗体断片(例えば一本鎖Fv断片[ScFv])であってもよい。選択した抗原に対する適切なモノクローナル抗体を、既知の技術、例えば、“Monoclonal Antibodies: A manual of techniques”, H Zola(CRC Press, 1988)に、そして“Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and Applications”, J G R Hurrell(CRC Press, 1982)に開示されるものによって調製してもよい。キメラ抗体は、Neubergerら(1988, 8th International Biotechnology Symposium Part 2, 792−799)によって論じられる。
ポリクローナル抗体は、本発明の方法において有用である。単一特異的ポリクローナル抗体が好ましい。当該技術分野に周知の方法を用いて、適切なポリクローナル抗体を調製してもよい。
Fab、Fv、ScFvおよびdAb抗体断片は、すべて大腸菌において発現可能であり、そして大腸菌から分泌可能であり、したがって、多量の前記断片の容易な産生が可能になる。
本明細書において、「多重特異性」は、1より多いエピトープに対する特異性を有することを意味する。いくつかの態様において、多重特異性抗体または多重特異性抗原結合性断片は、例えば2(二重特異性)、3(三重特異性)、4、5、6、7、8、9または10の異なるエピトープに対して特異的であってもよい。
いくつかの態様において、ターゲットタンパク質は、細胞表面受容体であってもよい。いくつかの態様において、ターゲットタンパク質は、免疫細胞、例えばT細胞の細胞表面上に発現される細胞表面受容体であってもよい。いくつかの態様において、細胞表面受容体は、免疫チェックポイント受容体であってもよい。いくつかの態様において、免疫チェックポイント受容体は、共刺激受容体であってもよい。いくつかの態様において、共刺激受容体は、CD27、CD28、ICOS、CD40、CD122、OX43、4−1BBおよびGITRより選択されてもよい。いくつかの態様において、免疫チェックポイント受容体は阻害性受容体であってもよい。いくつかの態様において、阻害性受容体は、B7−H3、B7−H4、BTLA、LAG−3、A2AR、VISTA、TIM−3、PD−1、およびKIRより選択されてもよい。
50984(Martinら, J Clin Oncol(2014) 32:5s,(補遺;要約 8532)またはMOR202(MorphoSys AG)、あるいはWO 2006099875またはUS 20100285004に記載される抗CD38抗体のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD38結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD20の抗原結合性断片は、例えば抗CD20抗体リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブまたはBM−ca(Kobayashiら, Cancer Med(2013) 2(2): 130−143)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD20結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD24の抗原結合性断片は、例えば抗CD24抗体クローンeBioSN3(eBioscience)、クローンML5(BD Biosciences)、またはWO 2008059491に記載される抗CD24抗体のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD24結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD90の抗原結合性断片は、例えば抗CD90抗体クローン5E10(BD Biosciences)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD90結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD15の抗原結合性断片は、例えば抗CD15抗体クローンC3D−1、Carb−3(DAKO A/S)、MMA(Roche)またはBY87(Abcam)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD15結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD52の抗原結合性断片は、例えば抗CD52抗体アレムツズマブ、クローンHI186、またはクローンYTH34.5(AbD Serotec)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD52結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CA−125の抗原結合性断片は、例えば抗CA−125抗体オレゴボマブのCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCA−125結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD34の抗原結合性断片は、例えば抗CD34抗体クローン561(BioLegend)、クローン581(Beckton Dickinson)、またはクローン5F3(Sigma Aldrich)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD34結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CA−15−3の抗原結合性断片は、例えば抗CA−15−3抗体クローン2F16(USBiological)、クローンTA998(ThermoFisher Scientific)、クローン1D1(Sigma Aldrich)、またはMab AR20.5(Qiら, Hybrid Hybridomics(2001) 20(5−6): 313−324)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCA−15−3結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CA−19−9の抗原結合性断片は、例えば抗CA−19−9抗体クローン116−NS−19−9(DAKO A/S)、クローンSPM110、またはクローン121SLE(ThermoFisher Scientific)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCA−19−9結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CEAの抗原結合性断片は、例えば抗CEA抗体ラベツズマブ、C2−45(協和発酵キリン株式会社)あるいはImakiireら, Int J Cancer(2004) 108: 564−570またはWO 2011034660に開示される抗CEA抗体のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCEA結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD99の抗原結合性断片は、例えば抗CD99抗体クローンC7A(Moricoliら, J Immunol Methods(2014) 408: 35−45)またはクローン12E7(DAKO A/S)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD99結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD117の抗原結合性断片は、例えば抗CD117抗体クローンCK6(Lebronら, Cancer Biol Ther(2014) 15(9): 1208−1218)、またはクローン104D2(Sigma Aldrich)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD117結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD31の抗原結合性断片は、例えば抗CD31抗体クローンJC70A(DAKO A/S)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD31結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD44の抗原結合性断片は、例えば抗CD44抗体PF−03475952(Runnelsら, Adv Ther(2010); 27(3): 168−180)、RG7356(Vugtsら, MAbs(2014) 6(2): 567−575)、クローンIM7、またはクローンA3D8(Sigma Aldrich)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD44結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD123の抗原結合性断片は、例えば抗CD123抗体CSL362(Nievergallら, Blood(2014) 123(8):1218−1228)、CSL360(Heら, Leuk Lymphoma(2015) 56(5): 1406−1415) 73G(Jinら, Cell Stem Cell(2009) 5(1): 31−42) クローン6H6(AbD Serotec)またはWO 2014130635に記載される抗CD123抗体のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD123結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD133の抗原結合性断片は、例えば抗CD133抗体クローン6B3、クローン9G4、クローンAC141(Wangら, Hybridoma(Larchmt)(2010) 29(3): 241−249)、クローン6B6(Chenら, Hybridoma(Larchmt)(2010) 29(4): 305−310、クローンAC113(Miltenyi Biotec)、またはWO 2011149493に記載される抗CD133抗体のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD133結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、ABCB5の抗原結合性断片は、例えば抗ABCB5抗体クローン5H3C6(Thermo Fisher Scientific)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のABCB5結合性断片を含んでもよい。いくつかの態様において、CD45の抗原結合性断片は、例えば抗CD45抗体YAML568(Glattingら, J Nucl Med(2006) 47(8): 1335−1341)またはクローンBRA−55(Sigma Aldrich)のCDR、軽鎖および重鎖可変ドメインまたは他のCD45結合性断片を含んでもよい。
二重特異性抗体を産生するための方法には、例えば還元可能ジスルフィドまたは還元不能チオエーテル結合を用いた、例えば本明細書にその全体が援用されるSegalおよびBast, 2001. 二重特異性抗体の産生。 Current Protocols in Immunology. 14:IV:2.13:2.13.1−2.13.16に記載されるような、抗体または抗体断片の化学的架橋が含まれる。例えば、N−スクシニミジル−3−(−2−ピリジルジチオ)−プロピオネート(SPDP)を用いて、例えばFab断片をヒンジ領域SH基を通じて化学的に架橋して、ジスルフィド連結二重特異性F(ab)2ヘテロ二量体を生成してもよい。
キメラ抗原受容体(CAR)は、抗原結合およびT細胞活性化機能の両方を提供する組換え受容体である。CAR構造および操作は、例えば、本明細書にその全体が援用される、Dottiら, Immunol Rev(2014)257(1)に概説される。
本発明記載の抗体は、2C8または2C8_glのCDR、あるいは配列番号1および3;または2および4の1つを含んでもよい。本発明記載の抗体において、6つのCDR配列のうち1または2または3または4が異なってもよい。変異体は、6つのCDR配列のうち1つまたは2つに、1つまたは2つのアミノ酸置換を有してもよい。
軽鎖および重鎖CDRはまた、いくつかの異なるフレームワーク領域と組み合わせて特に有用でありうる。したがって、LC−CDR1〜3またはHC−CDR1〜3を有する軽鎖および/または重鎖は、代替フレームワーク領域を所持してもよい。適切なフレームワーク領域は、当該技術分野に周知であり、そして例えば、本明細書に援用されるM. Lefranc & G. Le:franc (2001) ”The Immunoglobulin FactsBook”, Academic Pressに記載される。
本発明は、本発明記載の抗体、抗原結合性断片またはCARをコードする核酸を提供する。いくつかの態様において、核酸は、例えば他の核酸または天然存在生物学的材料から精製されるかまたは単離されている。
本発明記載の核酸および/またはベクターは、細胞、例えば初代ヒト免疫細胞内に導入するために提供されてもよい。適切なベクターには、プラスミド、バイナリーベクター、DNAベクター、mRNAベクター、ウイルスベクター(例えばガンマレトロウイルスベクター(例えばネズミ白血病ウイルス(MLV)由来ベクター)、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクターおよびヘルペスウイルスベクター)、トランスポゾンに基づくベクター、および人工染色体(例えば酵母人工染色体)、例えばどちらも本明細書にその全体が援用される、Mausら, Annu Rev Immunol (2014) 32:189−225またはMorganおよびBoyerinas, Biomedicines 2016 4, 9に記載されるようなものが含まれる。いくつかの態様において、ウイルスベクターは、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、または単純ヘルペスウイルスベクターであってもよい。いくつかの態様において、レンチウイルスベクターはpELNSであってもよいし、またはpELNSに由来してもよい。いくつかの態様において、ベクターは、CRISPR/Cas9をコードするベクターであってもよい。
本発明はまた、本発明記載の抗体、抗原結合性断片またはCARを含むかまたは発現する細胞も提供する。本発明記載の核酸またはベクターを含むかまたは発現する細胞もまた提供する。
細胞は免疫細胞であってもよい。細胞は、造血起源の細胞、例えば好中球、好酸球、好塩基球、樹状細胞、リンパ球、または単球であってもよい。リンパ球は、例えば、T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞または自然リンパ球(ILC)、あるいはその前駆体であってもよい。細胞は、例えばCD3ポリペプチド(例えばCD3γ CD3ε CD3ζまたはCD3δ)、TCRポリペプチド(TCRαまたはTCRβ)、CD27、CD28、CD4またはCD8を発現してもよい。いくつかの態様において、細胞はT細胞である。いくつかの態様において、T細胞はCD3+ T細胞である。いくつかの態様において、T細胞はCD3+、CD8+ T細胞である。いくつかの態様において、T細胞は細胞傷害性T細胞(例えば細胞傷害性Tリンパ球(CTL))である。
いくつかの態様において、細胞は抗原特異的T細胞である。本明細書のいくつかの態様において、「抗原特異的」T細胞は、T細胞が特異的である抗原または前記抗原を発現する細胞に反応してT細胞の特定の機能特性を示す細胞である。いくつかの態様において、特性は、エフェクターT細胞、例えば細胞傷害性T細胞と関連する機能特性である。いくつかの態様において、抗原特異的T細胞は、以下の特性の1またはそれより多くを示してもよい:例えばT細胞が特異的である抗原を含む/発現する細胞に対する、細胞傷害性;例えばT細胞が特異的である抗原またはT細胞が特異的である抗原を含む/発現する細胞に反応した、増殖、IFNγ発現、CD107a発現、IL−2発現、TNFα発現、パーフォリン発現、グランザイム発現、グラニュリシン発現、および/またはFASリガンド(FASL)発現。いくつかの態様において、T細胞が特異的である抗原は、ウイルス、例えばエプスタインバーウイルス(EBV)、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)またはヒトパピローマウイルス(HPV)のペプチドまたはポリペプチドであってもよい。
検出法
本明細書記載の抗体、抗原結合性断片、CARまたは細胞を、CTLA−4に対する抗体、抗原結合性断片、CARまたは細胞の結合を伴う方法で用いてもよい。こうした方法は、抗体、抗原結合性断片、CARまたは細胞およびCTLA−4の結合した複合体の検出を伴ってもよい。こうしたものとして、1つの態様において、CTLA−4を含有するかまたは含有すると推測される試料を、本明細書に記載するような抗体、抗原結合性断片、CARまたは細胞と接触させ、そして抗体、抗原結合性断片、CARまたは細胞およびCTLA−4の複合体の形成を検出する工程を含む方法を提供する。
1つの態様において、疾患状態、例えば感染、組織炎症または癌の存在または重症度を示すために、例えば抗原提示細胞または腫瘍細胞上の、CD80またはCD86発現のレベルを検出してもよい。
本発明記載の抗体、抗原結合性断片、CAR、細胞およびポリペプチド、ならびにこうした剤を含む組成物を、医学的治療の方法において使用するために提供してもよい。治療を、治療を必要とする疾患または状態を有する被験体に提供してもよい。疾患または状態は、癌に関連するT細胞機能不全障害、または癌、または感染と関連するT細胞機能障害、または感染を含む、T細胞機能不全障害の1つであってもよい。
本発明記載の抗体、抗原結合性断片、CAR、細胞およびポリペプチドは、臨床的使用のための薬学的組成物として配合してもよく、そして薬学的に許容されうるキャリアー、希釈剤、賦形剤またはアジュバントを含んでもよい。
感染は、いかなる感染または感染性疾患、例えば細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫感染であってもよい。いくつかの態様において、慢性/持続性感染、例えばこうした感染がT細胞機能不全またはT細胞消耗に関連する場合の感染を治療することが特に望ましい可能性もある。
治療可能な細菌感染の例には、バチルス属(Bacillus)種、百日咳菌(Bordetella pertussis)、クロストリジウム属(Clostridium)種、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)種、コレラ菌(Vibrio chloerae)、スタフィロコッカス属(Staphylococcus)種、ストレプトコッカス属(Streptococcus)種、エシェリキア属(Escherichia)、クレブシエラ属(Klebsiella)、プロテウス属(Proteus)、エルシニア属(Yersinia)、エルウィナ属(Erwina)、サルモネラ属(Salmonella)、リステリア属(Listeria)種、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ミコバクテリア(例えば結核菌(Mycobacterium tuberculosis))および緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)が含まれる。例えば、細菌感染は、敗血症または結核であってもよい。
癌は、任意の望ましくない細胞増殖(または望ましくない細胞増殖によって現れる任意の疾患)、新生物または腫瘍、あるいは望ましくない細胞増殖、新生物または腫瘍に対するリスクまたは素因の増加であってもよい。癌は、良性または悪性であってもよく、そして原発性または続発性(転移性)であってもよい。新生物または腫瘍は、細胞の任意の異常な成長または増殖であってもよく、そして任意の組織に位置していてもよい。組織の例には、副腎、副腎髄質、肛門、虫垂、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、盲腸、中枢神経系(脳を含むまたは除く)、小脳、子宮頸部、結腸、十二指腸、子宮内膜、上皮細胞(例えば腎上皮)、胆嚢、食道、グリア細胞、心臓、回腸、空腸、腎臓、涙腺、喉頭、肝臓、肺、リンパ、リンパ節、リンパ芽球、上顎骨、縦隔、腸間膜、子宮筋、上咽頭、網(omentume)、口腔、卵巣、膵臓、耳下腺、末梢神経系、腹膜、胸膜、前立腺、唾液腺、S状結腸、皮膚、小腸、柔組織、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、舌、扁桃腺、気管、子宮、外陰部、白血球が含まれる。
いくつかの態様において、治療されうる癌は、結腸癌、結腸癌腫、結腸直腸癌、上咽頭癌、子宮頸癌、中咽頭癌、胃癌、肝細胞癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、口腔癌、喉頭癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、黒色腫、進行性黒色腫、腎細胞癌、卵巣癌または中皮腫であってもよい。
本発明の態様において、治療法または予防法は、免疫細胞の養子細胞移入を含んでもよい。養子T細胞移入療法は、一般的に、典型的には血液試料を抜き取ることによって、白血球を被験体から除去し、そこから白血球を分離し、in vitroまたはex vivoで拡大し、そして同じ被験体または異なる被験体のいずれかに戻すプロセスを指す。治療は、典型的には、被験体において必要とされるT細胞集団の活性型の量/濃度を増加させることを目的とする。こうした治療は、T細胞消耗を経験している被験体において有益でありうる。
免疫チェックポイント受容体(例えばCTLA−4)に対して向けられる抗体もまた、例えば特定の関心対象のT細胞集団の拡大のための、T細胞拡大法において有用でありうる。例えば、抗体は、(例えば望ましくない特性を有するT細胞サブセットよりも)望ましい特性を有するT細胞サブセットを優先的に拡大するための、T細胞拡大法において有用でありうる。
(a)被験体から少なくとも1つの細胞を単離し;
(b)少なくとも1つの細胞が、本発明記載の抗体、抗原結合性断片、CAR、核酸またはベクターを発現するかまたは含むように修飾し、
(c)任意に、修飾した少なくとも1つの細胞を拡大し、そして;
(d)修飾した少なくとも1つの細胞を被験体に投与する
工程を含む。
任意の適切な遺伝子操作プラットホームを用いて、本発明記載の細胞を修飾してもよい。細胞を修飾するための適切な方法には、例えば、本明細書で上記に援用される、Mausら, Annu Rev Immunol (2014) 32:189−225に記載されるような遺伝子操作プラットホーム、例えばガンマレトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、DNAトランスフェクション、トランスポゾンに基づく遺伝子送達およびRNAトランスフェクションの使用が含まれる。
(a)被験体から少なくとも1つの細胞を単離し;
(b)少なくとも1つの細胞内に、本発明記載の核酸またはベクターを導入し、それによって少なくとも1つの細胞を修飾し;そして
(c)被験体に、修飾した少なくとも1つの細胞を投与する
工程を含む、前記方法を提供する。
いくつかの態様において、方法は、例えば癌の治療または防止のため、療法的または予防的介入をさらに含む。いくつかの態様において、療法的または予防的介入は、化学療法、免疫療法、放射療法、手術、ワクチン接種および/またはホルモン療法より選択される。
治療しようとする状態に応じて、組成物を単独で、あるいは他の治療と組み合わせて、同時にまたは連続してのいずれかで投与してもよい。
いくつかの態様において、本発明の抗体、抗原結合性断片、CAR、細胞またはポリペプチドでの治療には、化学療法が付随してもよい。
感染治療において、本発明の抗体、抗原結合性断片、CAR、細胞またはポリペプチドを、上述のように、抗感染剤と組み合わせて投与してもよい。抗感染剤は、感染の原因となる微生物またはウイルスに対する作用を有することが知られる剤であってもよい。
化学療法は、薬剤または電離放射線(例えばX線またはγ線を用いた放射療法)での癌の治療を指す。好ましい態様において、化学療法は、薬剤での治療を指す。薬剤は、化学実体、例えば小分子薬剤、抗生物質、DNA挿入剤、タンパク質阻害剤(例えばキナーゼ阻害剤)、あるいは生物学的剤、例えば抗体、抗体断片、核酸またはペプチドアプタマー、核酸(例えばDNA、RNA)、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質であってもよい。薬剤を、薬学的組成物または薬剤として配合してもよい。配合物は、1またはそれより多い薬剤(例えば1またはそれより多い活性剤)を、1またはそれより多い薬学的に許容されうる希釈剤、賦形剤またはキャリアーと一緒に含んでもよい。
化学療法は治療計画(treatment regime)にしたがって投与されてもよい。治療計画は、医者または医師によって準備されてもよく、そして治療を必要とする患者に合わせてあつらえてもよい、化学療法投与のあらかじめ決定されたタイムテーブル、プラン、スキームまたはスケジュールであってもよい。
本発明の側面にしたがった抗体、抗原結合性断片、CAR、細胞、ポリペプチドおよび他の療法剤、薬剤および薬学的組成物を、限定されるわけではないが、非経口、静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内、腫瘍内および経口を含む、いくつかの経路による投与のために配合してもよい。抗体、抗原結合性断片、CAR、細胞、ポリペプチドおよび他の療法剤を、液体または固体型で配合してもよい。ヒトまたは動物の体の選択した領域への注射による投与のため、液体配合物を配合してもよい。
抗体、抗原結合性断片、CAR、細胞またはポリペプチドの多数回の用量を提供してもよい。用量の1つまたはそれより多くまたは各々には、別の療法剤の同時または連続投与が付随していてもよい。
本発明のいくつかの側面において、部分のキットを提供する。いくつかの態様において、キットは、あらかじめ決定された量の抗体、抗原結合性断片、CAR、細胞またはポリペプチドを有する少なくとも1つの容器を有してもよい。キットは、薬剤または薬学的組成物の形で、抗体、抗原結合性断片、CAR、細胞またはポリペプチドを提供してもよく、そして明記する疾患または状態を治療するため、患者に投与するための使用説明書とともに提供されてもよい。抗体、抗原結合性断片、CAR、細胞またはポリペプチドを、腫瘍へのまたは血液への注射または注入に適切であるように配合してもよい。
治療しようとする被験体は、任意の動物またはヒトであってもよい。被験体は好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。被験体は、非ヒト哺乳動物であってもよいが、より好ましくはヒトである。被験体は男性または女性であってもよい。被験体は患者であってもよい。被験体は治療が必要な疾患または状態を有すると診断されていてもよいし、あるいはこうした疾患または状態を有すると推測されていてもよい。
細胞において本発明記載のポリペプチドを産生するために適した分子生物学技術は、当該技術分野に周知であり、例えば、Sambrookら, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, ニューヨーク:Cold Spring Harbor Press, 1989に示されるものがある。
アミノ酸またはヌクレオチド配列同一性パーセントを決定する目的のための整列を、当業者に知られる多様な方式で達成してもよく、例えば公的に入手可能なコンピュータソフトウェア、例えばClustalW 1.82. T−coffeeまたはMegalign(DNASTAR)ソフトウェアを用いてもよい。こうしたソフトウェアを用いる場合、好ましくは、デフォルトパラメータ、例えばギャップペナルティおよび伸長ペナルティに関するものを用いる。ClustalW 1.82のデフォルトパラメータは:タンパク質ギャップ・オープンペナルティ=10.0、タンパク質ギャップ伸長ペナルティ=0.2、タンパク質マトリックス=Gonnet、タンパク質/DNA ENDGAP=−1、タンパク質/DNA GAPDIST=4である。
本明細書に用いるセクション見出しは、構成上の目的のみのためであり、そして記載する主題を限定するとは意図されないものとする。
1. 癌を治療する方法であって、癌を患っている患者に、抗体または抗原結合性断片を投与する工程を含み、抗体または抗原結合性断片は、CTLA−4に結合し、そして:
以下のCDRを取り込む少なくとも1つの軽鎖可変領域:
2. 抗体または抗原結合性断片が、配列番号3または4のアミノ酸配列に少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列、および配列番号1または2のアミノ酸配列に少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列を含む、段落1の方法。
6. 抗体が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4より選択されるヒト定常領域を含む、段落1の方法。
8. 抗原結合性断片が、キメラ抗原受容体(CAR)に含まれる、段落1の方法。
9. 癌を治療する方法であって、癌を患う患者に抗体または抗原結合性断片を投与する工程を含み、抗体または抗原結合性断片がCTLA−4に結合し、そして:
配列番号3または4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
配列番号1または2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、前記方法。
12. 抗体が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4より選択されるヒト定常領域を含む、段落9の方法。
14. 抗原結合性断片が、キメラ抗原受容体(CAR)に含まれる、段落9の方法。
15.被験体において癌を治療する方法であって:
癌を有する被験体由来の血液試料から得たT細胞を、CTLA−4に結合する抗体または抗原結合性断片の存在下で培養して、T細胞集団を拡大させ;そして
拡大されたT細胞集団を被験体に投与する工程を含み;
CTLA−4に結合する抗体または抗原結合性断片が:
以下のCDRを取り込む少なくとも1つの軽鎖可変領域;
16. 抗体または抗原結合性断片が、配列番号3または4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号1または2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、段落15の方法。
19. 抗原結合性断片がFab断片またはscFv断片である、段落15の方法。
in vitro選択を通じて、ヒト抗体ファージディスプレイライブラリーから抗CTLA−4抗体を単離した。ブロッキングELISAにおいて、CTLA−4のそのリガンドに対する結合を遮断する能力に関して、抗体をスクリーニングした。試験した384クローンのうち、クローン2C8は、CTLA−4結合の劇的な阻害を示す唯一のクローンであった(図4)。
ヒトCTLA−4に対する2C8の結合を、ELISAによって分析した。ヒトCTLA−4をELISAプレート上にコーティングし、そして2C8 Fabまたは陰性対照Fabを多様な濃度で添加した。結果を図5に示す。2C8は、用量依存方式で、ヒトCTLA−4に強く結合する能力を示した。
2C8が、CTLA−4のそのリガンド、CD80への結合を阻害する能力を、ELISAによって分析した。簡潔には、CD80をELISAプレート上にコーティングした。2C8、陰性対照FabまたはL3D10(商業的マウス抗ヒトCTLA−4 IgG1)をヒトCTLA−4とプレインキュベーションし、そして次いで、ELISAプレート上に添加した。CD80に対するCTLA−4の結合をELISAによって決定した。
実施例4:2C8の2C8_glへの操作
抗体クローン2C8を、ヒトIgG1として発現させた。2C8可変ドメインのフレームワーク領域を操作して、生殖系列様免疫グロブリンに復帰させ、そして操作したクローンを2C8_glと名付けた。
2C8がマウスCTLA−4を認識する能力をELISAによって分析した。2C8 IgG、2C8_gl IgGおよび商業的ラット抗マウスCTLA−4 IgGをELISAプレート内にコーティングした。マウスCTLA−4をビオチン化し、そして次いで、多様な濃度でELISAプレートに添加した。ストレプトアビジン−HRPを用いて、マウスCTLA−4の抗体への結合を顕色した。
カニクイザル/アカゲザルCTLA−4を用いて類似のELISAを行った。イピリムマブを陽性対照として用いた。2C8は、カニクイザル/アカゲザルCTLA−4を強く認識した(図14)。
CTLA−4はCD28とリガンドを共有する。CD28がCD80およびCD86への結合に際して、T細胞に刺激シグナルを伝達する一方、CTLA−4は阻害シグナルを送る。2C8のCD28への結合をELISAによって調べた。ヒトFcにコンジュゲート化されたヒトCD28をELISAプレート上にコーティングし、そして多様な濃度の抗CTLA−4または陰性対照抗体を添加した。
CTLA−4に対する抗体2C8の結合アフィニティをELISAによって測定した。抗体をプレート上にコーティングし、そしてヒトCTLA−4を異なる濃度で添加した。用量反応曲線をプロットし(図9を参照されたい)、そして有効濃度50%(EC50)を計算した。このアッセイにおいて、2C8は、5.0nMの平均EC50を示した(2回の独立の実験から)。
ヒトCTLA−4に対する2C8の結合のアビディティをELISAによって分析した。簡潔には、ヒトCTLA−4をELISAプレート上にコーティングし、そして抗ヒトCTLA−4抗体を多様な濃度でELISAプレートに添加した。反応曲線をプロットし(図10を参照されたい)、そしてEC50を計算した。独立のアッセイにおける2C8に関する平均EC50は63.6pMであった。
HEK−293.6E細胞をヒトまたはマウスCTLA−4でトランスフェクションした。次いで、過剰発現細胞を2C8またはアイソタイプ対照の存在下でインキュベーションし、そして細胞に対する抗体の結合をフローサイトメトリーによって測定した。
実施例11:抗CTLA−4抗体2C8のin vitro活性の分析
T細胞再活性化アッセイを行って、抗体の活性を分析した。該アッセイにおいて、Jurkat T細胞を植物性血球凝集素およびCD80またはCD86のいずれかで刺激する。こうした処理の後、細胞はIL−2を分泌する。CTLA−4の添加は、IL−2の刺激および分泌を阻害する。抗CTLA−4および対照抗体の存在下での細胞活性化、すなわちIL−2分泌のレベルをELISAによって測定した(図11)。再活性化アッセイにおいて、イピリムマブ(Yervoy(登録商標)として市販されているヒト抗huCTLA−4)またはL3D10(商業的マウス抗huCTLA−4 IgG1κ)のいずれかを陽性対照として用いた。
2C8の活性をまた、結腸癌MC38細胞を用いて、in vivoで、腫瘍増殖のマウスモデルでも試験した。第0日、マウスに2x106MC38細胞を皮下接種した。第8日に始まり、マウスに5用量(動物あたり200μg)の2C8 IgG1またはIgG1アイソタイプ対照抗体を腹腔内注射した。実験全体で腫瘍サイズを測定した。
Claims (53)
- LC−CDR1が、RATQGISSWLA(配列番号5)である、請求項1の抗体または抗原結合性断片。
- LC−CDR2が、AASSLQS(配列番号6)である、請求項1または請求項2の抗体または抗原結合性断片。
- LC−CDR3が、QQANTLPLFT(配列番号7)である、請求項1〜3のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
- HC−CDR1が、SNTAAWN(配列番号8)である、請求項1〜4のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
- HC−CDR2が、RTYYRSKWYSDYGLSVKS(配列番号9)である、請求項1〜5のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
- HC−CDR3が、EGSGGTLIY(配列番号10)である、請求項1〜6のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
- CD28に結合しない、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片。
- CTLA−4に結合し、そしてCD28に実質的に結合を示さない、抗体または抗原結合性断片。
- ヒトまたはネズミCTLA−4に特異的に結合する、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片。
- CTLA−4およびCD80、任意にヒトCTLA−4およびヒトCD80、の間の相互作用を阻害する、請求項1〜12のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片。
- CTLA−4およびCD86、任意にヒトCTLA−4およびヒトCD86、の間の相互作用を阻害する、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片。
- 抗体が、T細胞消耗またはT細胞アネルギーを示すT細胞において、T細胞機能を回復するのに有効である、請求項1〜14のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
- 軽鎖配列:配列番号1、または2(図1)に少なくとも85%配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
- 配列番号3または4(図2)の重鎖配列に少なくとも85%配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、単離重鎖可変領域ポリペプチド。
- 請求項18または請求項19記載の重鎖可変領域ポリペプチドと組み合わされた、請求項15または請求項16記載の単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
- CTLA−4に結合可能であり、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
軽鎖が、LC−CDR1:RATQGISSWLA(配列番号5)、LC−CDR2:AASSLQS(配列番号6)、LC−CDR3:QQANTLPLFT(配列番号7)に、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、LC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含み、そして
重鎖が、HC−CDR1:SNTAAWN(配列番号8)、HC−CDR2:RTYYRSKWYSDYGLSVKS(配列番号9)、HC−CDR3:EGSGGTLIY(配列番号10)に、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、HC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含む、
前記抗体または抗原結合性断片。 - CTLA−4に結合可能であり、任意に単離され、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって:
軽鎖配列が、軽鎖配列:配列番号1または2(図1)に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして;
重鎖配列が、配列番号3または4(図2)の重鎖配列に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片。 - CTLA−4に結合可能であり、(i)請求項1〜22のいずれか一項記載の抗原結合性断片またはポリペプチド、および(ii)CTLA−4以外のターゲットタンパク質に結合可能な抗原結合性断片またはポリペプチドを含む、二重特異性抗体または二重特異性抗原結合性断片である、任意に単離された、抗体または抗原結合性断片。
- CTLA−4以外のターゲットタンパク質に結合可能である抗原結合性断片またはポリペプチドが、PD−1、PD−L1、CD27、CD28、ICOS、CD40、CD122、OX43、4−1BB、GITR、B7−H3、B7−H4、BTLA、LAG−3、A2AR、VISTA、TIM−3、KIR、HER−2、HER−3、EGFR、EpCAM、CD30、CD33、CD38、CD20、CD24、CD90、CD15、CD52、CA−125、CD34、CA−15−3、CA−19−9、CEA、CD99、CD117、CD31、CD44、CD123、CD133、ABCB5およびCD45の1つに結合可能である、請求項23の抗体または抗原結合性断片。
- 請求項1〜24のいずれか一項記載の抗原結合性断片を含む、キメラ抗原受容体(CAR)。
- 請求項25記載のCARを含む細胞。
- CTLA−4に結合した、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、または抗原結合性断片、ポリペプチド、CARまたは細胞を含む、任意に単離された、in vitro複合体。
- 請求項1〜25のいずれか一項の抗体、または抗原結合性断片、ポリペプチドまたはCARおよび少なくとも1つの薬学的に許容されうるキャリアーを含む、組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一項の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチドまたはCARをコードする、単離核酸。
- 請求項29の核酸を含むベクター。
- 請求項30のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜25のいずれか一項の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチドまたはCARを作製するための方法であって、抗体、抗原結合性断片、ポリペプチドまたはCARをコードするベクターを発現するために適切な条件下で、請求項31の宿主細胞を培養し、そして抗体、または抗原結合性断片またはポリペプチドまたはCARを回収する工程を含む、前記方法。
- 療法または医学的治療法において使用するための、請求項1〜26または28のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物。
- T細胞機能不全障害の治療において使用するための、請求項1〜26または28のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物。
- 癌の治療において使用するための、請求項1〜26または28のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物。
- 感染性疾患の治療において使用するための、請求項1〜26または28のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物。
- T細胞機能不全障害の治療において使用するための薬剤製造における、請求項1〜26または28のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物の使用。
- 癌の治療において使用するための薬剤製造における、請求項1〜26または28のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物の使用。
- 感染性疾患の治療において使用するための薬剤製造における、請求項1〜26または28のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物の使用。
- 請求項1〜26または28のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物を、機能不全T細胞に投与する工程を含む、T細胞機能を増進させる、in vitroまたはin vivoの方法。
- T細胞機能不全障害を患う患者に、請求項1〜26または28のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物を投与する工程を含む、T細胞機能不全障害を治療する方法。
- 癌を患う患者に、請求項1〜26または28のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物を投与する工程を含む、癌を治療する方法。
- 感染性疾患を患う患者に、請求項1〜26または28のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物を投与する工程を含む、感染性疾患を治療する方法。
- CTLA−4を含有するかまたは含有すると推測される試料を、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、CARまたは細胞と接触させ、そして抗体、抗原結合性断片、CARまたは細胞およびCTLA−4の複合体の形成を検出する工程を含む方法。
- 被験体における疾患または状態を診断する方法であって、in vitroで、被験体由来の試料を、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、CARまたは細胞と接触させ、そして抗体、抗原結合性断片、CARまたは細胞およびCTLA−4の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
- CTLA−4またはCD86またはCD80にターゲティングされる剤での治療のため、被験体を選択するかまたは層別化する方法であって、in vitroで、被験体由来の試料を、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、CARまたは細胞と接触させ、そして抗体、抗原結合性断片、CARまたは細胞およびCTLA−4の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
- in vitroでCTLA−4を検出するための、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、CARまたは細胞の使用。
- in vitro診断剤としての、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、CARまたは細胞の使用。
- T細胞を、請求項1〜26または28のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物と、in vitroまたはex vivoで接触させる、T細胞集団を拡大するための方法。
- T細胞機能不全障害を有する被験体の治療法であって、T細胞集団を拡大させるように、請求項1〜26または28のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物の存在下で、被験体由来の血液試料から得たT細胞を培養し、拡大されたT細胞を収集し、そして治療の必要がある被験体に、拡大されたT細胞を投与する工程を含む、前記方法。
- 被験体において、癌を治療するかまたは防止する方法であって:
(a)被験体から少なくとも1つの細胞を単離し;
(b)少なくとも1つの細胞が、請求項1〜26、29または30のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、核酸またはベクターを発現するかまたは含むように修飾し、そして;
(c)被験体に、修飾した少なくとも1つの細胞を投与する
工程を含む、前記方法。 - 被験体において、癌を治療するかまたは防止する方法であって:
(a)被験体から少なくとも1つの細胞を単離し;
(b)少なくとも1つの細胞内に、請求項29記載の核酸または請求項30記載のベクターを導入し、それによって、少なくとも1つの細胞を修飾し、そして;
(c)被験体に、修飾した少なくとも1つの細胞を投与する
工程を含む、前記方法。 - あらかじめ決定した量の請求項1〜26、または28〜31のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、CAR、組成物、核酸、ベクターまたは細胞を含む部分のキット。
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