JP2019508374A - イメージング及び治療のための尿素系前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）阻害剤 - Google Patents

イメージング及び治療のための尿素系前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉ及び式ＩＶに係る化合物に関する。これらの化合物は、ＰＳＭＡ結合部位に対して非常に良好な結合親和性を示す。それらは、高い収率及び優れた放射化学的純度で［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３で標識され得る。本発明はまた、薬学的に許容可能な担体及び式Ｉまたは式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物に関する。一実施形態では、本発明は、本明細書に開示される放射性標識化合物を対象に投与することと、対象または対象の一部の画像を得ることと、を含む、対象におけるイメージングのための方法に関する。別の実施形態では、陽電子放出を検出することが可能な装置を用いて画像を得ることを含む、イメージングのための方法。また、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＶの化合物を製造する方法に関する。
【選択図】なし

Description

発明の背景
本発明は、放射性標識イメージング及び放射性治療剤の分野にある。特に、尿素系前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）阻害剤の誘導体が開示されている。キレート部分を有する誘導体は、放射性金属をキレートすることが可能である。新規なフェノキシリンカーを含有する化合物もまた調製され、そのリンカーは、キレート部分または放射性基を尿素系ＰＳＭＡ標的部分と結合させる。
前立腺特異的膜抗原は、高度に特異的な前立腺上皮細胞膜抗原である。それは、短いＮＨ２末端細胞質ドメイン、疎水性膜貫通領域、及び大きな細胞外ドメインからなるＩＩ型膜貫通タンパク質である。これは、（ａ）グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰＩＩ、Ｅ．Ｃ．３．１７．２１）、亜鉛依存性メタロペプチダーゼ、及び（ｂ）フォリルポリグルタミン酸シンテターゼ（ＦＰＧＳ）と同様の重複カルボキシペプチダーゼ酵素活性を有する膜貫通酵素である。ペプチド配列の細胞外部分は、ダイマーとして存在し、グルタミン酸及びグルタミン酸関連構造（脳関連ＰＳＭＡ）に対して強力な結合を示し、その天然基質はＮ−アセチル−アスパルチルグルタミン酸及びフォリル−ポリ−γ−グルタミン酸（前立腺関連ＰＳＭＡ）である（スキーム１）。
ＰＳＭＡは、前立腺癌を含む様々な腫瘍において高度に発現される。しばしば、ＰＳＭＡの発現は、高悪性度のがん及び転移性疾患において増加する。固形腫瘍における新生血管系（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）の大半では、ＰＳＭＡの高発現があるが、正常な血管系にはない。これにより、ＰＳＭＡはがんの検出及び治療に好適な標的となる。Ｃｙｔｏｇｅｎによって開発されたＰｒｏｓｔａｓｃｉｎｔ（登録商標）（Ｉｎ−１１１カプロマブペンデチド）は、臨床用途で承認されたＰＳＭＡの最初の抗体であった。この抗体は、ＰＳＭＡ上の細胞内エピトープのみを認識し、これはリンパ節に一般的に見られる死滅細胞または壊死細胞と関連している。Ｐｒｏｓｔａｓｃｉｎｔ（登録商標）は、その細胞透過の欠如のため、生きている腫瘍細胞をイメージングするためには有用ではない。この薬剤のＳＰＥＣＴ（単一光子放出コンピュータ断層撮影）イメージングは、注入から４日後でさえ、長期のバックグラウンド活性及び好ましくないバックグラウンドに対するシグナルの比を示す。
ＰＳＭＡの細胞外部分を標的とする特異的抗体であるＪ５９１が報告されており、改善されたＰＳＭＡ標的特性を有することが示されている。この抗体は、イメージング及び放射線治療のために様々な同位体、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕなどで放射性標識されている。Ｊ５９１は、ＰＳＭＡの細胞外エピトープに対する抗体であり、それは、腫瘍細胞膜上のＰＳＭＡ結合部位を標的としている。そのインビボでの保持及び循環時間は、比較的長く、それ故、最適なイメージングに達するための長期の待機時間に寄与している。より長い物理的半減期を有する同位体がこの目的に不可欠であり、そのため、７８．４時間の物理的半減期を有する陽電子放出同位体である８９Ｚｒがより適切である。［８９Ｚｒ］Ｊ５９１はＰＳＭＡに強く結合し、ヒトでの臨床試験は、ＰＥＴイメージングによる腫瘍の位置を決定するのに有用であることを示唆していた。
数多くの小分子系ＰＳＭＡイメージング剤が文献に報告されている。２０００年に最初に報告された２［（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）（ヒドロキシ）（ホスフィニル）−メチル］ペンタン−１，５−二酸（ＧＰＩ）、２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン−二酸（２−ＰＭＰＡ）、ホスホラミデート、及び尿素（Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ））を含む、異なるＰＳＭＡ標的コア構造が採用されてきた（スキーム２）。例えば、ＵＳ２００４０５４１９０；Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ ＡＰ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：１７２９−３８（２００４）を参照のこと。これらの結合コア構造に基づいて、ＰＳＭＡ阻害剤の多くは高度に選択的でありかつ強力であることが報告された。異なる同位体で標識した後、それらはインビボイメージング（ＳＰＥＣＴまたはＰＥＴ）に採用され得る。
ＳＰＥＣＴイメージング剤を含む尿素系リガンド系（Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＧｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ））を使用するいくつかの潜在的なＰＳＭＡ標的イメージング剤：［１２３Ｉ］ＭＩＰ−１０７２、［１２３Ｉ］ＭＩＰ−１０９５［４９−５１］、［９９ｍＴｃ］ＭＩＰ−１４０４、及び［９９ｍＴｃ］Ｔｃ−ＭＩＰ−１４０５（スキーム３）が臨床試験に入っている。フェーズＩＩ臨床研究の結果は、これらのＳＰＥＣＴ ＰＳＭＡイメージング剤が前立腺及び他の関連する固形腫瘍の診断に好適であることを示唆している。
ＰＳＭＡを標的とするいくつかの１１Ｃ及び１８Ｆ標識ＰＥＴイメージング剤もまた報告されている（スキーム４）。この場合も、これらは、Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−またはＧｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）の誘導体、例えば［１１Ｃ］（Ｓ）−２−［３−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルスルファニル−エチル）−ウレイド］−ペンタン二酸、１１Ｃ−ＭＣＧである。ＰＳＭＡ標的剤の２つのフッ素化バージョンである［１８Ｆ］ＤＣＦＢＣ：Ｎ−［Ｎ−［（Ｓ）−１，３−ジカルボキシプロピル］カルバモイル］−４−［１８Ｆ］−フルオロベンジル−Ｌ−システイン、及び［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ：２−（３−（１−カルボキシ−５−［（６−［１８］フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンチル）−ウレイド）−ペンタン二酸が報告されている。いずれの薬剤も、転移性前立腺癌を有する患者のイメージングにおいて有望な結果を示した。１１Ｃ及び１８Ｆ標識ＰＳＭＡイメージング剤の調製には近接のサイクロトロンが必要であるが、その理由は、物理的半減期がそれぞれ２０分及び１１０分であるからである。代替策として、６８Ｇａは、近接のサイクロトロンを用いることなく、実験室環境でＰＥＴイメージングに使用され得る。
ここ数年、［６８Ｇａ］Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＢＥＤ−ＣＣ（モノマー、［６８Ｇａ］１ａ）及びそのダイマー、［６８Ｇａ］（Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ））２−ＨＢＥＤ−ＣＣは成功裏に調製され、高いＰＳＭＡ結合を示した（スキーム５）。［６８Ｇａ］Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＢＥＤ−ＣＣ（モノマー）及び［６８Ｇａ］（Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ））２−ＨＢＥＤ−ＣＣ（ダイマー）の両方は、同等の前臨床データを示したが、現在、ヒトにおいて成功裏に適用された最も人気のあるＰＳＭＡ／ＰＥＴイメージング剤は、［６８Ｇａ］Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＢＥＤ−ＣＣである。Ｅｄｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．２３：６８８−９７（２０１２）参照のこと。
最近、ＰＳＭＡ−６１７及びＤＯＴＡＧＡ−（ｙｌ）−ｆｋ（ｓｕｂ−ＫｕＥ）（Ｉ＆Ｔ）が報告された（スキーム６）。これら２つの化合物は、キレート部分と尿素系ＰＳＭＡ標的部分との間に異なるリンカーを含有する。これらのリンカーは様々なアミノ酸残基を有する。これらのＰＥＴトレーサーは、ヒトにおいて有用な診断情報を提供するようである。前立腺癌患者における［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ及び［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬを使用したＰＥＴイメージングの比較が報告されている。リンカー領域における構造改変を有する追加のイメージング剤は、改善された腫瘍標的特性及び薬物動態を有することが報告されている。米国の公開された出願第２０１６／０２２８５８７号を参照のこと。
インビボイメージング及び放射線治療のためのＰＳＭＡ阻害剤としてのＧｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＢＥＤ−ＣＣアミド誘導体を更に改善する必要性が存在し続けた。
Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ ＡＰ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：１７２９−３８（２００４） Ｅｄｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．２３：６８８−９７（２０１２）
一実施形態では、本発明は、式Ｉに係る化合物：
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、
Ａ１及びＡ２は、独立して、鎖、環、またはそれらの組み合わせに１〜１０個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
Ｂは、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｘは、
からなる群から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、エチレングリコリル基、またはプロピレングリコリル基であり；
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル基であり；そして
Ｒ８は、水素またはアミノ酸のα位置換基であり、
但し、Ａ１、Ａ２、及びＢがＣＨ２であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６がＣＨである場合、ＸはＸ１ではない）に関する。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩに係る化合物：
（式中、
Ａ１及びＡ２は、独立して、鎖、環、またはそれらの組み合わせに１〜１０個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
Ｂは、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｘは、
からなる群から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、エチレングリコリル基、またはプロピレングリコリル基であり；
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル基であり；
Ｒ８は、水素またはアミノ酸のα位置換基であり；そして
Ｍは、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５２Ｆｅ、５２ｍＭｎ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１７７Ｌｕ、１４２Ｐｒ、１５９Ｇｄ、２１３Ｂｉ、１４９Ｐｍ、６７Ｃｕ、１１１Ａｇ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、２０３Ｐｂ、及び５１Ｃｒからなる群から選択される金属であり、
但し、Ａ１、Ａ２、及びＢがＣＨ２であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６がＣＨである場合、ＸはＸ１ではない）に関する。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩに係る化合物：
（式中、
Ａ１及びＡ２は、独立して、鎖、環、またはそれらの組み合わせに１〜１０個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
Ｂは、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、エチレングリコリル基、またはプロピレングリコリル基であり；そして
Ｍは、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、２１３Ｂｉ、１４９Ｐｍ、１６１Ｔｂ、２０３Ｐｂ、及び５１Ｃｒからなる群から選択されるキレート金属である）に関する。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶに係る化合物：
、またはその薬学的に許容可能な塩、
[式中、
Ｚは、キレート部分、または
構造：
、（式中、Ｙ１０は、ＣＨまたはＮであり；
Ｌは、結合、または鎖、環、もしくはそれらの組み合わせに１〜６個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
Ｒ＊は陽電子放出放射性同位体であり；
Ｒ２０は、アルキル、アルコキシル、ハライド、ハロアルキル、及びＣＮからなる群から選択され；
ｐは、０〜４の整数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ２０は同じかまたは異なる）を有する基であり；
Ｗは、ＰＳＭＡ標的リガンドであり；
Ａ４は、結合、または鎖、環、もしくはそれらの組み合わせに１〜１０個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、またはハライドであり；
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；
Ｒ１９は、アルキル、アルコキシル、ハライド、ハロアルキル、及びＣＮからなる群から選択され；
ｍは、１〜６の整数であり；そして
ｏは、０〜４の整数であり、ｏが１より大きい場合、各Ｒ１９は同じかまたは異なる]に関する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示される放射性標識化合物を対象に投与することと、対象または対象の一部の画像を得ることと、を含む、対象におけるイメージングのための方法に関する。別の実施形態では、陽電子放出を検出することが可能な装置を用いて画像を得ることを含む、イメージングのための方法。また、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＶの化合物を製造する方法に関する。
［６８Ｇａ］１ａ〜ｇ、２、３及び４ａ〜ｂについてのＨＢＥＤ−ＰＳＭＡ誘導体のＬＮＣａＰ細胞取り込み研究を図示している。 図２Ａ ＬＮＣａＰ腫瘍（左側）及びマウス腎臓切片（右側）のインビトロオートラジオグラフィーを図示している。図２Ｂ ＬＮＣａＰ腫瘍（左側）及びマウス腎臓切片（右側）のインビトロオートラジオグラフィーを図示している。図２Ｃ ＬＮＣａＰ腫瘍（左側）及びマウス腎臓切片（右側）のインビトロオートラジオグラフィーを図示している。図２Ｄ ＬＮＣａＰ腫瘍（左側）及びマウス腎臓切片（右側）のインビトロオートラジオグラフィーを図示している。図２Ｅ ＬＮＣａＰ腫瘍（左側）及びマウス腎臓切片（右側）のインビトロオートラジオグラフィーを図示している。図２Ｆ ＬＮＣａＰ腫瘍（左側）及びマウス腎臓切片（右側）のインビトロオートラジオグラフィーを図示している。図２Ｇ ＬＮＣａＰ腫瘍（左側）及びマウス腎臓切片（右側）のインビトロオートラジオグラフィーを図示している。図２Ｈ ＬＮＣａＰ腫瘍（左側）及びマウス腎臓切片（右側）のインビトロオートラジオグラフィーを図示している。図２Ｉ ＬＮＣａＰ腫瘍（左側）及びマウス腎臓切片（右側）のインビトロオートラジオグラフィーを図示している。図２Ｊ ＬＮＣａＰ腫瘍（左側）及びマウス腎臓切片（右側）のインビトロオートラジオグラフィーを図示している。図２Ｋ ＬＮＣａＰ腫瘍（左側）及びマウス腎臓切片（右側）のインビトロオートラジオグラフィーを図示している。 ［６８Ｇａ］１ａ（図３Ａ〜３Ｃ）及び［６８Ｇａ］４ａ（図３Ｄ〜３Ｆ）の静脈内注入から６０分後の、左肩にＬＮＣａＰ腫瘍及び右肩にＰＣ−３腫瘍を有するヌードマウスのＡＰＥＴ画像の矢状、横断及び冠状断面を図示している。 ＰＳＭＡ発現ＬＮＣａＰ細胞における［６８Ｇａ］５ｂ取り込みの動態を図示している。 図５Ａ ［６８Ｇａ］５ｂの注入から６０分〜７５分後の腫瘍（ＬＮＣａＰ ＰＳＭＡ＋及びＰＣ−３ ＰＳＭＡ−）を有するマウスのマイクロＰＥＴ画像を図示している。図５Ｂ ［６８Ｇａ］５ｂの注入から６０分〜７５分後の腫瘍（ＬＮＣａＰ ＰＳＭＡ＋及びＰＣ−３ ＰＳＭＡ−）を有するマウスのマイクロＰＥＴ画像を図示している。図５Ｃ ［６８Ｇａ］５ｂの注入から６０分〜７５分後の腫瘍（ＬＮＣａＰ ＰＳＭＡ＋及びＰＣ−３ ＰＳＭＡ−）を有するマウスのマイクロＰＥＴ画像を図示している。 図６Ａ （ａ）［６８Ｇａ］５ｂのみ及び（ｂ）［６８Ｇａ］５ｂ及び２−ＰＭＰＡの注入後のマウスのＬＮＣａＰ（左肩）及びＰＣ−３（右肩）腫瘍の冠状マイクロＰＥＴ画像を図示している。図６Ｂ （ａ）［６８Ｇａ］５ｂのみ及び（ｂ）［６８Ｇａ］５ｂ及び２−ＰＭＰＡの注入後のマウスのＬＮＣａＰ（左肩）及びＰＣ−３（右肩）腫瘍の冠状マイクロＰＥＴ画像を図示している。
発明の詳細な説明
ＰＥＴ／ＣＴ用の放射性医薬品を得る際の魅力的で多様なアプローチは、６８Ｇａ（Ｔ１／２＝６８分）ＰＥＴイメージング剤を生成するための６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーターの使用である。ＰＥＴイメージングに６８Ｇａを使用することにはいくつかの利点がある：（１）それは短寿命陽電子放出剤である（半減期６８分、β＋）。（２）６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーターは、近接のサイクロトロンを用いずに実験室環境で６８Ｇａを容易に生成する。（３）親の６８Ｇｅは、２７０日の物理的半減期を有し、６〜１２ヶ月の有効寿命を提供する。（４）臨床業務のためにこのジェネレーターに日常的にすぐに供給するいくつかの商業的販売業者がある。（５）Ｇａ（ＩＩＩ）の配位化学は高い順応性があり、様々な安定性定数及び金属キレート選択性を有する数多くのＧａキレートが報告されている；６８Ｇａ放射性医薬品は、がん診断のための様々な組織または生理学的プロセスを標的とすることが実証されている。（６）考慮すべき重要な要素は、１８Ｆ及び６８Ｇａの放出β＋エネルギーがそれぞれ０．６３ＭｅＶ及び１．９０ＭｅＶであることである。しかしながら、β＋エネルギーの差にもかかわらず、１８Ｆ及び６８Ｇａ放射性医薬品は、ヒト組織において同様の空間分解能、感度、画像コントラスト、及び活性回復係数を与え、それらは、ヒトにおいて同等の臨床画像を生成する。上記で列挙されたこれらの要素は、臨床診断のための６８Ｇａ放射性医薬品の開発を支援するのに役立つ。
過去２０年間で、様々な腫瘍をイメージングするための６８Ｇａ標識小分子及びペプチドを使用することに関する多くの報告がある。それらの中で、［６８Ｇａ］ＤＯＴＡ−ＴＯＣ、［６８Ｇａ］ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ、及び［６８Ｇａ］ＤＯＴＡ−ＮＯＣは、ソマトスタチン受容体を発現する神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の検出に最も一般的に採用される薬剤である。ＮＯＴＡ、ＨＢＥＤ−ＣＣ、ＴＲＡＰ、及び多くの他のポリアザカルボン酸などの６８Ｇａ薬剤を製造するための追加のキレートが報告されている（スキーム７）。ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、及びＮＯＴＧＡなどの改善されたキレートは、室温で安定な（すなわち、インビトロ及びインビボで安定な）６８Ｇａ標識錯体を形成するという利点を有し、これは調製を簡略化し、臨床環境においてそれをより好適なものとするであろう。Ｇａ−ＨＢＥＤ、Ｇａ−ＮＯＴＡ、及びＧａ−ＤＯＴＡの安定性定数（ｌｏｇＫｄ）がそれぞれ３９、３１、及び２１であることは以前に報告された。
６８Ｇａ標識薬剤は、近接のサイクロトロンを必要とせずに、ジェネレーターベースのＰＥＴイメージング剤を生成する代替的なアプローチを提供する。いくつかの異なるバージョンの６８Ｇａ標識ＰＳＭＡイメージング剤が最近報告されている。ＤＯＴＡ、トリアザシクロノナン−トリホスフィネート、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］−７−［メチレン（２−カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＮＯＰＯ）、Ｈ２ＣＨＸデドパ（シクロヘキシル−１，２−［［６−カルボキシ−ピリジン−２−イル］メチルアミノ］エタン）、及び（５Ｓ，８Ｓ，２２Ｓ，２６Ｓ）−１−アミノ−５，８−ジベンジル−４，７，１０，１９，２４−ペンタオキソ−３，６，９，１８，２３，２５−ヘキサアザオクタコサン−２２，２６，２８−トリ−カルボン酸トリフルオロアセテート（ＣＨＸ−Ａ’’−ＤＴＰＡ−ＤＵＰＡ−Ｐｅｐ）を含む、Ｇａ（ＩＩＩ）を錯体化するためのキレート群が報告された。そのＧａ−ＰＳＭＡ標識錯体の全てが、インビトロでＰＳＭＡ発現腫瘍モデルの高い親和結合及び効果的な標的化を示した。しかしながら、これらの６８Ｇａ標識薬剤については、限られた前臨床データのみが入手可能であった。
新しいアミド誘導体１ｂ〜ｇ（スキーム８）を調製した。特に関心及び新規性のあるものはリガンド１ｇであり、これにはＨＢＥＤ（Ｇａ（ＩＩＩ）のキレート用）及びＤＯＴＡ（放射線治療用の他の放射性金属のキレート用）部分の両方が１つの分子に含まれている。このアプローチは、１つのリガンドを使用して、複数の用途について異なる種類の放射性金属を標識することを可能にする。また、ジ−ピリジル誘導体２及び３、ならびにモノ−ピリジル誘導体４ａ及び４ｂも調製した。
６８Ｇａ標識Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＢＥＤ−ＣＣである［６８Ｇａ］１ａを使用した腫瘍標的前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の成功したＰＥＴ／ＣＴイメージングの研究は、前立腺癌の診断において臨床で高い潜在性を実証し、ヒトにおける［６８Ｇａ］１ａを使用した成功したイメージングの研究が広く報告されている。アミノ酸、２−グルコサミン及びＤＯＴＡ（１ｂ〜ｇ）、ジ−ピリジル誘導体（２及び３）及びモノ−ピリジル誘導体（４ａ及び４ｂ）を含有するＨＢＥＤ−ＣＣ誘導体を含む５つの異なる一連のＧｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）を調製した（スキーム８）。「冷」リガンド１ｂ〜ｇ、２、３、４ａ及び４ｂは、ＰＳＭＡ結合部位に対して非常に良好な結合親和性（ＩＣ５０＝３−３５ｎＭ）を示す。これらの新しいリガンド１ｂ〜ｇ、２、３、４ａ及び４ｂは、高い収率及び優れた放射化学的純度で［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３で標識された。［６８Ｇａ］１ｂ〜ｇ、４ａ及び４ｂの静脈内注入後のマウスにおけるインビボ生体内分布研究の結果は、それらがＰＳＭＡ部位を発現する組織に特異的に局在化することを示唆していた。そのため、［６８Ｇａ］１ｂ〜ｇ、４ａ及び４ｂは、腫瘍組織におけるＰＳＭＡ発現を検出するためのイメージング剤として有用である。誘導体１ｇを含有するＤＯＴＡはまた、ＰＳＭＡ発現腫瘍の放射線治療のための１７７Ｌｕ、９０Ｙ及び２１３Ｂｉで別々に標識され得る。
新規なフェノキシリンカーを有する化合物を調製した。尿素系ＰＳＭＡ標的部分のサブ構造及び新規リンカーを含むこの一連のＰＳＭＡ阻害剤を、インビトロ結合、腫瘍細胞取り込み及びインビボ生体内分布の研究によって試験した。これらのＰＳＭＡ阻害剤は、［６８Ｇａ］１ａと同等またはそれより良好な結合親和性を示した。新規なＰＳＭＡ阻害剤は、化合物５ａ、５ａ’、及び５ｂなどのキレート部分を有し得るか；またはそれらは、化合物５ｃ、５ｄ、５ｅ、及び５ｆなどの放射性基を有し得る（スキーム９）。
一実施形態では、本発明は、式Ｉに係る化合物：
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、
Ａ１及びＡ２は、独立して、鎖、環、またはそれらの組み合わせに１〜１０個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
Ｂは、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｘは、
からなる群から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、エチレングリコリル基、またはプロピレングリコリル基であり；
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル基であり；そして
Ｒ８は、水素またはアミノ酸のα位置換基であり、
但し、Ａ１、Ａ２、及びＢがＣＨ２であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６がＣＨである場合、ＸはＸ１ではない）に関する。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩに係る化合物：
、
（式中、
Ａ１及びＡ２は、独立して、鎖、環、またはそれらの組み合わせに１〜１０個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
Ｂは、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｘは、
からなる群から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、エチレングリコリル基、またはプロピレングリコリル基であり；
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル基であり；
Ｒ８は、水素またはアミノ酸のα位置換基であり；そして
Ｍは、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５２Ｆｅ、５２ｍＭｎ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１７７Ｌｕ、１４２Ｐｒ、１５９Ｇｄ、２１３Ｂｉ、１４９Ｐｍ、６７Ｃｕ、１１１Ａｇ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、２０３Ｐｂ、及び５１Ｃｒからなる群から選択される金属であり、
但し、Ａ１、Ａ２、及びＢがＣＨ２であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６がＣＨである場合、ＸはＸ１ではない）に関する。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩに係る化合物：
（式中、
Ａ１及びＡ２は、独立して、鎖、環、またはそれらの組み合わせに１〜１０個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
Ｂは、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、エチレングリコリル基、またはプロピレングリコリル基であり；そして
Ｍは、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、２１３Ｂｉ、１４９Ｐｍ、１６１Ｔｂ、２０３Ｐｂ、及び５１Ｃｒからなる群から選択されるキレート金属である）に関する。
所定の実施形態では、本発明の化合物は、一般式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩならびに付随する定義（式中、Ａ１及びＡ２は、独立して、鎖、環、またはそれらの組み合わせに１〜１０個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されている）によって表される。別の実施形態では、Ａ１及びＡ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されている。別の実施形態では、Ａ１及びＡ２は独立して（ＣＨ２）ｎ（ｎは０〜６の整数である）である。別の実施形態では、Ａ１及びＡ２は独立して（ＣＨ２）ｎ（ｎは１、２、または３である）である。別の実施形態では、Ａ１及びＡ２はＣＨ２である。二価結合部分の有用な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が含まれる。
所定の実施形態では、本発明の化合物は、一般式Ｉ及びＩＩならびに付随する定義（式中、Ｘは、
からなる群から選択される）によって表される。
別の実施形態では、Ｘは、カルボン酸基またはその誘導体（Ｘ１）である。別の実施形態では、Ｘは、グルコサミン基またはその誘導体（Ｘ２）を含有する。別の実施形態では、Ｘは、アミノ酸残基またはその誘導体（Ｘ３）（グリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸を含む）を含有する。別の基では、Ｘは、ＤＯＴＡ部分（Ｘ４）を含有する。
有用なＲ６、Ｒ９、及びＲ１０基には、メチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、及びアリルエステルが含まれる。
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６を含有する環部分は、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、及び１，２，４−トリアジンに由来し得る。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶに係る化合物：
、またはその薬学的に許容可能な塩、
[式中、
Ｚは、キレート部分、または
構造：
、
（式中、Ｙ１０は、ＣＨまたはＮであり；
Ｌは、結合、または鎖、環、もしくはそれらの組み合わせに１〜６個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
Ｒ＊は陽電子放出放射性同位体であり；
Ｒ２０は、アルキル、アルコキシル、ハライド、ハロアルキル、及びＣＮからなる群から選択され；
ｐは、０〜４の整数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ２０は同じかまたは異なる）を有する基であり；
Ｗは、ＰＳＭＡ標的リガンドであり；
Ａ４は、結合、または鎖、環、もしくはそれらの組み合わせに１〜１０個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、またはハライドであり；
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；
Ｒ１９は、アルキル、アルコキシル、ハライド、ハロアルキル、及びＣＮからなる群から選択され；
ｍは、１〜６の整数であり；そして
ｏは、０〜４の整数であり、ｏが１より大きい場合、各Ｒ１９は同じかまたは異なる]に関する。
一実施形態では、本発明は、式ＩＶ−ａに係る化合物：
、またはその薬学的に許容可能な塩、
（式中、Ｒ１７は、アリールであり；Ａ４、Ｚ、及びＷは、本明細書で定義される通りである）に関する。
キレート部分は当該技術分野において知られており、それらは金属結合基を指す。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＤＯＴＡ、ＨＢＥＤ−ＣＣ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＴＲＡＰ、ＮＯＰＯ、ＰＣＴＡ、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＣＨＸ−ＤＴＰＡ、ＡＡＺＴＡ、ＤＥＤＰＡ、及びオキソ−Ｄｏ３Ａからなる群から選択されるキレート部分である。これらのキレート部分は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラ酢酸（＝ＤＯＴＡ）、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−５−（カルボキシエチル）ベンジル］エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ‘’−二酢酸（＝ＨＢＥＤ−ＣＣ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４，７−三酢酸（＝ＮＯＴＡ）、２−（４，７−ビス（カルボキシメチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）ペンタン二酸（ＮＯＤＡＧＡ）、２−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ペンタン二酸（ＤＯＴＡＧＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナンホスフィン酸（ＴＲＡＰ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１−［メチル（２−カルボキシエチル）ホスフィン酸］−４，７−ビス［メチル（２−ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］（ＮＯＰＯ）、３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１．］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−三酢酸（＝ＰＣＴＡ）、Ｎ’−｛５−［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル｝−Ｎ−［５−（｛４−［（５−アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］−４−オキソブタノイル｝アミノ）ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（ＤＦＯ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、トランス−シクロヘキシル−ジエチレントリアミン五酢酸（ＣＨＸ−ＤＴＰＡ）、１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７，１０−トリ酢酸（オキソ−Ｄｏ３Ａ）、ｐ−イソチオシアナトベンジル−ＤＴＰＡ（ＳＣＮ−Ｂｚ−ＤＴＰＡ）、１−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）−３−メチル−ＤＴＰＡ（１Ｂ３Ｍ）、２−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）−４−メチル−ＤＴＰＡ（１Ｍ３Ｂ）、１−（２）−メチル−４−イソシアナトベンジル−ＤＴＰＡ（ＭＸ−ＤＴＰＡ）から誘導される。キレート部分は、参照によりその全体が組み込まれるＵＳ２０１６／０２２８５８７に開示されている。
陽電子放出放射性同位体は当該技術分野で知られており、それらは、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉであり得る。
ＰＳＭＡ標的リガンドは、当該技術分野で知られており、それらはＰＳＭＡに結合し得る基を指す。ＰＳＭＡ標的リガンドは、本明細書で論じられる尿素系リガンド系であり得る。
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡ標的リガンドＷは、構造：
（式中、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、そのアミノ基を介して隣接する−Ｃ（Ｏ）−基に連結したアミノ酸残基である）を有する。
いくつかの実施形態では、Ｗは、構造：
（式中、Ｒ２は、水素またはカルボン酸保護基であり、ｒは、１〜６の整数であり、ｓは、１〜４の整数である）を有する。一実施形態では、Ｗは、構造：
を有する。
所定の実施形態では、本発明の化合物は、一般式ＩＶ及びＩＶ−ａ、ならびに付随する定義によって表される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、結合、または鎖、環、もしくはそれらの組み合わせに１〜６個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは結合である。別の実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基（少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されている）を含む二価連結部分である。いくつかの実施形態では、Ｌは、（ＣＨ２）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１、２、または３である）である。別の実施形態では、Ｌは−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。二価連結部分の他の有用な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が含まれる。
いくつかの実施形態では、Ａ４は、結合、（ＣＨ２）ｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、または３である）である。いくつかの実施形態では、Ａ４は、結合、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（ｎは１または２である）である。一実施形態では、Ａ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２である。別の実施形態では、Ａ４は結合である。別の実施形態では、Ａ４はＮＨＣ（Ｏ）−である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７はアリールである。一実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換されたナフチルである。
いくつかの実施形態では、本発明は、金属Ｍとキレートされた式ＩＶに係る化合物（Ｚはキレート部分である）を含む錯体に関する。いくつかの実施形態では、金属Ｍは、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、２０３Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５２Ｆｅ、５２ｍＭｎ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１７７Ｌｕ、１４２Ｐｒ、１５９Ｇｄ、２１３Ｂｉ、６７Ｃｕ、１１１Ａｇ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、及び５１Ｃｒ、９９ｍＴｃからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、錯体は、構造：
（式中、Ｒ１７はアリールである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１７はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｍは６８Ｇａである。
一実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物を製造する方法に関する。
一実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物を含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、薬学的に許容可能な担体及び式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。所定の実施形態では、薬学的組成物は、放射性標識前駆体と組み合わせて式Ｉまたはその従属式に係る化合物または塩を生成するのに必要な反応前駆体を含むであろう。
一実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＶの化合物またはその静脈内注入のための薬学的に許容可能な等張溶液を含有する滅菌容器と、診断イメージング（例えば、６８Ｇａ）及び放射線治療（例えば、９０Ｙ）の使用のための指示書と、を含むキット製剤を提供する。
本発明はまた、本明細書に開示された放射性金属錯体または放射性化合物の有効量を対象に投与することと、対象における錯体または化合物の放射能のパターンを検出することと、を含む、インビボイメージング方法を提供する。一実施形態では、本発明は、本明細書に開示される放射性標識化合物を対象に投与することと、対象または対象の一部の画像を得ることと、を含む、対象におけるイメージングのための方法に関する。別の実施形態では、陽電子放出を検出することが可能な装置を用いて画像を得ることを含む、イメージングのための方法。
本発明はまた、本明細書に開示された放射性金属錯体または放射性化合物の有効量を対象に投与することと、前記対象における錯体または化合物の放射能のパターンを検出することと、を含む、インビボイメージング方法を提供する。
本発明の化合物が投与され得る典型的な対象は、哺乳類、特に霊長類、具体的にはヒトであろう。獣医学的用途では、多様な対象、例えば、畜牛、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタなどの家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウなどの家禽；ならびに飼い動物、特にイヌ及びネコなどのペットが好適であろう。診断または研究用途では、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、及び近交系ブタなどのブタなどを含む多様な哺乳類が好適な対象であろう。また、インビトロ診断及び研究用途などのインビトロ用途では、上記対象の体液及び細胞サンプルは、哺乳類、特にヒトなどの霊長類、血液、尿もしくは組織サンプル、または獣医学的用途のための列挙した動物の血液尿もしくは組織サンプルなどの使用に好適であろう。
本発明に係る放射性医薬品は、陽電子放出ガリウム６８錯体であり得、これは、６８Ｇｅ／６８Ｇａ親／娘放射性核種ジェネレーターシステムと併せて使用される場合、ＰＥＴイメージング研究を可能にし、放射性核種の生成のための社内のサイクロトロンの操作に関連する費用を回避するであろう。
錯体は、非経口診断剤の調製のための標準的な技術を使用して静脈内投与に好適な水溶液に製剤化される。本錯体の水溶液は、例えば、商業的に入手可能な０．２ミクロンのフィルターを通すことによって滅菌され得る。錯体は、典型的には、組織をイメージングするのに必要な光子（ガンマ／陽電子）束を提供するのに十分な放射性核種錯体の組織濃度を提供するのに有効な量で静脈内に投与される。許容可能な組織イメージングを達成するための本発明の任意の所与の錯体の投薬レベルは、その特定の生体内分布及び組織イメージング機器の感度に依存する。効果的な投薬レベルは日常的な実験によって確認され得る。それらは典型的には約５〜約３０ミリキュリーの範囲である。錯体が、心筋組織のＰＥＴイメージングのためのガリウム−６８錯体である場合、適切な光子束は、約５〜約３０ミリキュリーの錯体の静脈内投与によって得ることができる。
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸及び非天然アミノ酸の両方を含む。天然に存在するアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、及びそれらの組み合わせを含む、タンパク質の基本的構成成分を形成するために使用されることで知られているアミノ酸を指す。非天然アミノ酸の例には、チロシンアミノ酸の非天然類似体；グルタミンアミノ酸の非天然類似体；フェニルアラニンアミノ酸の非天然類似体；セリンアミノ酸の非天然類似体；トレオニンアミノ酸の非天然類似体；アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロ、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ボレート、ボロネート、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、ヘテロ環状、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケト、もしくはアミノ置換アミノ酸、またはそれらの任意の組み合わせ；光活性化可能な架橋剤を有するアミノ酸；スピン標識されたアミノ酸；蛍光アミノ酸；新規な官能基を有するアミノ酸；別の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用するアミノ酸；金属結合性アミノ酸；金属含有アミノ酸；放射性アミノ酸；光ケージド化及び／または光異性化可能なアミノ酸；ビオチンまたはビオチン類似体を含有するアミノ酸；グリコシル化または炭水化物修飾アミノ酸；ケト含有アミノ酸；ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミノ酸；重原子置換アミノ酸；化学的に切断可能なまたは光開裂可能なアミノ酸；細長い側鎖を有するアミノ酸；毒性基を含有するアミノ酸；糖置換アミノ酸、例えば、糖置換セリンなど；炭素連結糖含有アミノ酸；酸化還元活性アミノ酸；α−ヒドロキシ含有酸；アミノチオ酸含有アミノ酸；α，α二置換アミノ酸；β−アミノ酸；及びプロリン以外の環状アミノ酸が含まれる。
本明細書で使用される「アルカノイル」という用語は、以下の構造：
（式中、Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのいずれかは任意に置換されている）を指す。アシル基は、例えば、Ｃ１〜６アルキルカルボニル（例えば、アセチルなど）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、レブリノイル、またはピバロイルであり得る。別の実施形態では、アシル基はベンゾイルである。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特定された数の炭素原子を有する、分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含む。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルが含まれるがこれらに限定されない。好ましいアルキル基はＣ１〜Ｃ１０アルキル基である。典型的なＣ１〜１０アルキル基には、とりわけ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、及び３，３−ジメチルヘプチルなどが含まれる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基及び分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜６アルキル基には、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが含まれる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ２〜６アルキル基及び分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ２〜６アルキル基には、とりわけ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが含まれる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基及び分枝鎖Ｃ３〜４アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｉｓｏ−ブチルが含まれる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどの、特定された数の炭素原子を有する飽和環基を含む。シクロアルキル基は典型的には、３〜約１２環員を有するであろう。一実施形態では、シクロアルキルは１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、及びアダマンチルが含まれる。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和複素環式アルキル基を指す。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、Ｃ６〜１４アリール、特にＣ６〜１０アリールを含む。典型的なＣ６〜１４アリール基には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、及びフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル、及びビフェニル基が含まれる。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、５〜１４個の環原子を有し、６、１０または１４個のπ電子が環状配列で共有され、かつ炭素原子及び１、２または３個の酸素、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子、または４個の窒素原子を含有する基を指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１０員ヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例には、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが含まれる。典型的なヘテロアリール基には、チエニル（例えば、チエン−２−イル及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル及び３−フリル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル及び１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル及びテトラゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、及びイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、及びオキサゾール−５−イル）及びイソキサゾリル（例えば、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、及びイソキサゾール−５−イル）が含まれる。５員ヘテロアリールは最大で４個のヘテロ原子を含有し得る。６員ヘテロアリールは最大で３個のヘテロ原子を含有し得る。各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される。
好適なカルボン酸保護基はよく知られており、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．＆Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｒｄ Ｅｄ．，ｐｐ．１６−４３０（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている任意の好適なカルボン酸保護基を含む。当業者は、保護基の選択、結合、及び切断に精通しており、多くの異なる保護基が当該技術分野で知られており、１つの保護基または別のものの好適性は計画された特定の合成スキームに依存することを理解するであろう。好適なカルボン酸保護基には、例えば、メチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、及びアリルエステルが含まれる。
材料及び方法
概要
全ての試薬及び溶媒は、商業的に購入し（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、またはＡｌｆａ Ｉｎｃ．）、他に示されていない限り、更に精製することなく使用した。溶媒をモレキュラーシーブシステム（純粋溶解溶媒精製システム；Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）を介して乾燥させた。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計でそれぞれ４００ＭＨｚ及び１００ＭＨｚで記録し、示されたようにＮＭＲ溶媒を基準とした。化学シフトは、Ｈｚでのカップリング定数Ｊと共にｐｐｍ（δ）で報告される。多重度は、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、幅広線（ｂｒ）、及び多重線（ｍ）によって定義される。Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）Ｇ３２５０ＡＡ ＬＣ／ＭＳＤ ＴＯＦシステムを用いて高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データを得た。Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを使用して薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析を実施した。一般に、粗化合物を、シリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）によって精製した。Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズシステムで高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を実施した。ガンマカウンター（ＣｏｂｒａＩＩ自動ガンマカウンター、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により６８Ｇａ放射能を測定した。非放射性化学化合物の反応は、シリカゲル６０Ｆ２５４の事前被覆プレートを用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によって監視した。６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーター（Ｒａｄｉｏｍｅｄｉｘ Ｉｎｃ．）から［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３の水溶液を得た。Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）から固相抽出カートリッジ（ＳＥＰ Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ ＱＭＡ、Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ ３ｃｃ）を得た。
Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＢＥＤ−ＣＣ基を含有する例示的化合物１ａ〜ｇ、２、３、４ａ〜ｂ、及び５ａ〜ｆの合成は、以下の項に記載されている反応によって調製された。［６８Ｇａ］１ａ（一般にＰＳＭＡ−１１と称される）は、既知のＰＳＭＡイメージング剤であり、ＰＳＭＡに対する結合の陽性対照として提示されることに留意されたい。
Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＢＥＤ−ＣＣ（モノマー１ａ）及び（Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ））２−ＨＢＥＤ−ＣＣ（ダイマー）の先に報告された合成は、中間体としてのＨＢＥＤ−ＣＣのＦｅ−錯体を採用した。その反応スキームはあまり効率的ではなく、Ｆｅ（ＩＩＩ）ＨＢＥＤ−ＣＣ錯体を使用しない新しいスキームが考案された（スキーム１０）。
以下の参考文献に従って化合物１２、１３、３０、３１及び３２を合成した：Ｇｈａｓｓａｎ Ｂｅｃｈａｒａ，Ｎａｄｉｎｅ Ｌｅｙｇｕｅ，Ｃｈａｎｔａｌ Ｇａｌａｕｐ，Ｂｅａｔｒｉｃｅ Ｍｅｓｔｒｅ−Ｖｏｅｇｔｌｅ，Ｃｌａｕｄｅ Ｐｉｃａｒｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２０１０，６６，８５９４−８６０４；Ｐｉｊｕｓ Ｋ．Ｍａｎｄａｌ，Ｊｏｈｎ Ｓ．ＭｃＭｕｒｒａｙ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，６５９９−６６０１；Ｅｒｉｃ Ａｓｓｅｎ Ｂ．Ｋａｎｔｃｈｅｖ，Ｇｕａｎｇ−Ｒｏｎｇ Ｐｅｈ，Ｃｈｉ Ｚｈａｎｇ，Ｊａｃｋｉｅ Ｙ．Ｙｉｎｇ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０（１８），３９４９−３９５２。
カルボン酸のＯ−メチル化（エステル化）によってメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（Ａ）を良好な収率（８４％）で調製した。そのメチルエステルをＭｇＣｌ２及びパラホルムアルデヒドで処理して、サリチルアルデヒドＢを優れた収率（９０％）で得た。更に精製することなく、サリチルアルデヒドとエチレンジアミンとの縮合によりシッフ塩基を生成した。対応する第２級アミン７は、６９％の収率で水素化ホウ素ナトリウムでの還元反応の後にシッフ塩基から得られた。その第２級アミンを過剰量のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートと縮合させて、８を８７％の収率で得た。化合物８のメチルエステル基をＮａＯＨ加水分解によって選択的に除去して、酸９を９６％の収率で得た。その後、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−（６−アミノヘキサンアミド）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオエート（１０）とのＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ促進カップリング反応により、Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＢＥＤ−ＣＣ（１１ａ）が生成した。１１ａと、対応するアミノ酸とのカップリング反応によって中間体１１ｂ〜ｇを２２〜６３％の収率で合成した。次いでｔｅｒｔ−ブチル保護基を除去して１ａ〜ｇを２６〜７９％の収率で得た。前駆体１ａ〜ｇを標識のための出発材料として採用し、その後ＧａＣｌ３と錯体を形成して「冷化合物」［ｎａｔＧａ］１ａ〜ｇを得た。
スキーム１２及び１３は、化合物２及び３を効率的に生成するために適用される合成策略を概説している。主要中間体２０を９工程の反応を介して成功裏に調製した（スキーム１１）。その後、１０とのＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ促進カップリング反応により、保護されたＧｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＰｙＥＤ−ＣＣモノマー（２１）及びダイマー（２２）を生成し、続いて単純な酸性脱保護をして最終化合物２及び３を得た。
アミド結合を介して連結した他のピリジニル誘導体の合成のために、中間体２８（スキーム１４）及び３５（スキーム１６）を同様の方法に従って容易に調製した。そのメチルエステルをＮａＯＨで処理することによってカルボン酸に転化させ、１０とのカップリング反応でＧｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＢＥ−ＨＰｙＥＤ−ＣＣ（２９）及びＧｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＰｙＥＤ−ＨＢＥＤ−ＣＣ（３６）を提供した。保護基をＴＦＡの存在下で容易に除去して、４ａ及び４ｂを得た。
実施例１
メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（Ａ）。
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＦＣ）（酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン＝２／８）によって精製して、２．７２ｇの白色の固体Ａを得た（収率：８４％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）。Ｃ１０Ｈ１３Ｏ３について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１８１．０８６５；実測値、１８１．０８８９。
実施例２
メチル３−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（Ｂ）。
７０ｍＬのアセトニトリル中のＡ（２．７２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｇＣｌ２（２．８７ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３．６６ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６．１ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８時間還流加熱した。次いで、反応混合物を１００ｍＬの５％ＨＣｌに注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＦＣ）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８）によって精製して、２．８４ｇの白色の固体Ｂを得た（収率：９０％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．３７−７．４０ （ｍ，２Ｈ）， ６．９３−６．５２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）。Ｃ１１Ｈ１３Ｏ４について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、２０９．０８１４；実測値、２０９．０７９７。
実施例３
ジメチル３，３’−（（（エタン−１，２−ジイルビス（アザンジイル））ビス（メチレン）ビス（４−ヒドロキシ−３，１−フェニレン））ジプロパノエート（７）。
６０ｍＬのＭｅＯＨ中のＢ（２．８４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びエチレンジアミン（０．３７２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を氷浴で冷却した。ＮａＢＨ４（１．０５ｇ、２７．８１）を部分的に添加した。室温で１２時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製し、２．０８ｇの透明な油７（収率：６９％）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），２．８３−２．８７（ｍ，８ Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）。Ｃ２４Ｈ３３Ｎ２Ｏ６について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、４４５．２３３９；実測値、４４５．２３２６。
実施例４
ジメチル３，３’−（（（２，２，１３，１３−テトラメチル−４，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−６，９−ジアザテトラデカン−６，９−ジイル）ビス（メチレン））ビス（（４−ヒドロキシ−３，１−フェニレン））ジプロパノエート（８）。
５０ｍＬのアセトニトリル中の７（２．０８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１．９１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．９８ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩加熱した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）によって精製して、２．７４ｇの透明な油８（収率：８７％）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），２．８３（ｔ，４Ｈ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ），２．６９（ｓ，４Ｈ），２．５７（ｔ，４Ｈ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）。Ｃ３６Ｈ５３Ｎ２Ｏ１０について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、６７３．３７００；実測値、６７３．３６８０。
実施例５
３，３'−（（（２，２，１３，１３−テトラメチル−４，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−６，９−ジアザテトラデカン−６，９−ジイル）ビス（メチレン））ビス（４−ヒドロキシ−３，１−フェニレン））ジプロパン酸（９）。
１０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）中の８（０．６７３ｇ、ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌをｐＨ＝４〜５になるまで混合物に添加した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を収集し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、０．６２ｇの白色の固体９を得た（収率：９６％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ），２．６２（ｔ，４Ｈ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ），２．５６（ｓ，４Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ）。Ｃ３６Ｈ５３Ｎ２Ｏ１０について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、６７３．３７００；実測値、６７３．３６８０。
実施例６ａ
（３−（３−（（（２−（（５−（（７Ｓ，１１Ｓ）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，９，１７，２４−テトラオキソ−３−オキサ−８，１０，１６，２３−テトラアザヘキサコサン−２６−イル）−２−ヒドロキシベンジル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１１ａ）。
１０ｍＬのＤＭＦ中の９（０．６２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＮＨ２（１０、０．５１９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＥＤＣＩ、０．２７４ｇ、１．４４ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．２４３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、０．０１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．４９５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５×２ｍＬ）及びブライン（１５）ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５）によって精製して、０．５４５ｇの透明な油１１ａを得た（収率：４６．２％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），６．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），５．７８−５．８２（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．３１（ｍ，８Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，４Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），２２．３１−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，５４Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ６４Ｈ１０３Ｎ６Ｏ１７について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１２２７．７３８０；実測値、１２２７．７３０９。
実施例６ｂ
（３Ｓ，７Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２２−（３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−ヒドロキシ−５−（３−オキソ−３−（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボキシレート（１１ｂ）。
２ｍＬのＤＭＦ中の１１ａ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース塩酸塩（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及び
ＤＩＰＥＡ（１５．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０×２ｍＬ）及びブライン（１０）ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５）によって精製して、３９ｍｇの透明な油１１ｂを得た（収率：６２．６％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），６．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），５．７８−５．８２（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，６Ｈ），３．６７−３．８４（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．４７（ｍ，１０Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，４Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），２．３１−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．６０（ｍ，６６Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ７８Ｈ１２２Ｎ７Ｏ２５について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１５５６．８４９０；実測値、１５５６．８３６０。
実施例６ｃ
（３Ｓ，７Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２２−（３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（５−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボキシレート（１１ｃ）。
化合物１１ｂについて記載したのと同じ手順で、１１ａ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から化合物１１ｃを調製した。化合物１１ｃ：２０ｍｇ（収率：３７．３％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），６．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），５．７８−５．８２（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ），３．６７−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．３１（ｍ，８Ｈ），２．６８−２．８６（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，６３Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ７０Ｈ１１４Ｎ７Ｏ１８について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１３４０．８２２０；実測値、１３４０．８２２７。
実施例６ｄ
（３Ｓ，７Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２２−（３−（（（２−（（５−（３−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボキシレート（１１ｄ）。
化合物１１ｂについて記載したのと同じ手順で、１１ａ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１０．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から化合物１１ｄを調製した。化合物１１ｄ：１９ｍｇ（収率：３５．１％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），６．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），５．７８−５．８２（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．４５（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．３１（ｍ，８Ｈ），２．８１−２．８６（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，６６Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ７１Ｈ１１６Ｎ７Ｏ１８について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１３５４．８３７７；実測値、１３５４．８４３１。
実施例６ｅ
（３Ｓ，７Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２２−（３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（５−（３−（（（Ｓ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボキシレート（１１ｅ）。
化合物１１ｂについて記載したのと同じ手順で、１１ａ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１４．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から化合物１１ｅを調製した。化合物１１ｅ：３１ｍｇ（収率：３５．１％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），６．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），５．７８−５．８２（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．３１（ｍ，８Ｈ），２．８１−２．８６（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，７２Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ７６Ｈ１２４Ｎ７Ｏ２０について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１４５４．８９０１；実測値、１４５４．８９９８。
実施例６ｆ
（３Ｓ，７Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２２−（３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（５−（３−（（（Ｓ）−１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボキシレート（１１ｆ）。
化合物１１ｂについて記載したのと同じ手順で、１１ａ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１７．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から化合物１１ｆを調製した。化合物１１ｆ：３１ｍｇ（収率：３５．１％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），６．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），５．７８−５．８２（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．３１（ｍ，８Ｈ），２．８１−２．８６（ｍ，８Ｈ），２．０４−２．５７（ｍ，１３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，７２Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ７７Ｈ１２６Ｎ７Ｏ２０について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１４６８．９０５８；実測値、１４６８．９２３９。
実施例６ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−６−（６−（３−（３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−ヒドロキシ−５−（３−オキソ−３−（（２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）エチル）アミノ）プロピル）ベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）ヘキサンアミド）−２−（３−（（Ｓ）−１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）ヘキサノエート（１１ｇ）。
化合物１１ｂについて記載したのと同じ手順で、１１ａ（６０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２−アミノエチル−モノ−アミド−ＤＯＴＡ−トリス−ｔＢｕエステル（３４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４ｍｇ、０．０７４ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２．４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２５．２ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）から化合物１１ｇを調製した。化合物１１ｇ：２０ｍｇ（収率：２２．４％）：Ｃ９４Ｈ１５９Ｎ１２Ｏ２３について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１８２４．１６４１；実測値、１８２４．１６２９。
実施例７ｂ
（３Ｓ，７Ｓ）−２２−（３−（（（カルボキシメチル）（２−（（カルボキシメチル）（２−ヒドロキシ−５−（３−オキソ−３−（（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボン酸（１ｂ）。
０．９ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び０．１ｍＬのジメチルスルフィド中の１１ｂ（３９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空内で蒸発させ、残留物をエーテル／ＥｔＯＨから再結晶化して、１３．２ｍｇの白色の固体１ｂを得た（収率：４７．４％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ： ７．０９−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ），４．２４−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．８５（ｍ，９Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ），２．８０−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６７（ｍ，９Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ５０Ｈ７４Ｎ７Ｏ２１について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１１０８．４９３８；実測値、１１０８．１９４０。
実施例７ｃ
（３Ｓ，７Ｓ）−２２−（３−（（（カルボキシメチル）（２−（（カルボキシメチル）（５−（３−（（カルボキシメチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボン酸（１ｃ）。
化合物１ｂについて記載したのと同じ手順を用いて、０．９ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び０．１ｍＬのジメチルスルフィド中の１１ｃ（２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）から化合物１ｃを調製した。化合物１ｃ：６．３ｍｇ（収率：４１．８％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ： ７．０８−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ），４．２４−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ），２．８０−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６７（ｍ，９Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ４６Ｈ６６Ｎ７Ｏ１８について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１００４．４４６４；実測値、１００４．４４９８。
実施例７ｄ
（３Ｓ，７Ｓ）−２２−（３−（（（２−（（５−（３−（（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボン酸（１ｄ）。
化合物１ｂについて記載したのと同じ手順を用いて、０．９ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び０．１ｍＬのジメチルスルフィド中の１１ｄ（２０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）から化合物１ｄを調製した。化合物１ｄ：８．３ｍｇ（収率：５８．２％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ： ７．０５−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ），４．２４−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ），２．８０−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６７（ｍ，１２Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ４７Ｈ６８Ｎ７Ｏ１８について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１０１８．４６２１；実測値、１０１８．４７０７。
実施例７ｅ
（３Ｓ，７Ｓ）−２２−（３−（（（カルボキシメチル）（２−（（カルボキシメチル）（５−（３−（（（Ｓ）−１，２−ジカルボキシエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボン酸（１ｅ）。
化合物１ｂについて記載したのと同じ手順を用いて、０．９ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び０．１ｍＬのジメチルスルフィド中の１１ｅ（３０ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ）から化合物１ｅを調製した。化合物１ｅ：５．７ｍｇ（収率：２６．１％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ： ７．０５−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ），４．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ），４．２４−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ），２．７６−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．３９−２．５２（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６７（ｍ，９Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ４８Ｈ６８Ｎ７Ｏ２０について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１０６２．４５１９；実測値、１０６２．４５４９。
実施例７ｆ
（３Ｓ，７Ｓ）−２２−（３−（（（カルボキシメチル）（２−（（カルボキシメチル）（５−（３−（（（Ｓ）−１，３−ジカルボキシプロピル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボン酸（１ｆ）。
化合物１ｂについて記載したのと同じ手順を用いて、０．９ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び０．１ｍＬのジメチルスルフィド中の１１ｆ（４０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）から化合物１ｆを調製した。化合物１ｆ：１３．５ｍｇ（収率：４６．４％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ： ７．０９−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ），４．２４−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ），２．８０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．５２（ｍ，６Ｈ），２．２７−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．６７（ｍ，９Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ４９Ｈ７０Ｎ７Ｏ２０について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１０７６．４６７６；実測値、１０７６．４８７７。
実施例７ｇ
（３Ｓ，７Ｓ）−２２−（３−（（（カルボキシメチル）（２−（（カルボキシメチル）（２−ヒドロキシ−５−（３−オキソ−３−（（２−（２−（４，７，１０）−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）エチル）アミノ）プロピル）ベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボン酸（１ｇ）。
化合物１ｂについて記載したのと同じ手順を用いて、０．９ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び０．１ｍＬのジメチルスルフィド中の１１ｇ（２０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）から化合物１ｇを調製した。化合物１ｇ：１２ｍｇ（収率：７９．３％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ： ７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ），７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），４．２４−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，８Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１０Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ），２．８０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，３Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６７（ｍ，９Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ６２Ｈ９５Ｎ１２Ｏ２３について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１３７５．６６３３；実測値、１３７５．６６５４。
実施例８
５−（ベンジルオキシ）−２−ヨードピリジン（１４）。
ＮａＨ（鉱油中６０％、２１１ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を二口フラスコに入れ、ヘキサンで洗浄した。２０ｍＬのＤＭＦを添加して懸濁液を形成した。１０ｍＬのＤＭＦ中の５−ヒドロキシ−２−ブロモピリジン（７７９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル（８９８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を５０ｍＬの冷飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８）によって精製して、１．０８ｇの透明な油１４を得た（収率：９９％）。
実施例９
（Ｚ）−メチル３−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）アクリレート（１５）。
１００ｍＬのＤＭＦ中の１４（４．６７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（７．３９ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、７．４５ｇ、５４ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１３．９ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、２６３．５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素中に１５分間パージすることによって脱酸素化し、次いで１２０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ×２）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８）によって精製して、３．８６ｇの無色の油１５を得た（収率：６６．２％）：Ｃ１６Ｈ１６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、２７０．１１３０；実測値、２７０．１１０９。
実施例１０
メチル３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）プロパノエート（１６）。
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の１５（３．８６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を室温でＨ２下で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２．６ｇの無色の油１６を得た（収率：１００％）：Ｃ９Ｈ１２ＮＯ３について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１８２．０８１７；実測値、１８２．０７４０。
実施例１１
メチル３−（５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）プロパノエート（１７）。
１５ｍＬのＨ２Ｏ中の１６（４８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（４８６ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で６時間撹拌した後、混合物を氷浴で冷却した。ｐＨを１ＮのＨＣｌで７に調整した。溶媒を真空内で除去した。次いで、２０ｍＬのＤＭＦを残留物に添加し、続いてヨードメタン（２．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．３６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、次いで混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、４４０ｍｇの白色の固体１７を得た（収率：７６．９％）：Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ４について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、２１２．０９２３；実測値、２１２．０９３３。
実施例１２
ジメチル３，３’−（６，６’−（（２，２，１３，１３−テトラメチル−４，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−６，９−ジアザテトラデカン−６，９−ジイル）ビス（メチレン））ビス（（５−ヒドロキシピリジン−６，２−ジイル））ジプロパノエート（１８）。
５ｍＬのクロロホルム中の１７（１９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下で三臭化リン（１２１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温に温め、３時間維持した。次いで、得られた混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（４６２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１３（１０２．５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、氷浴を除去した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝８５／１５／１．５）によって精製して、１４０ｍｇの無色の油１８を得た（収率：５８．３％）：Ｃ３４Ｈ５１Ｎ４Ｏ１０について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、６７５．３６０５；実測値、６７５．３５４５。
実施例１３
ジメチル３，３’−（６，６’−（（２，２，１３，１３−テトラメチル−４，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−６，９−ジアザテトラデカン−６，９−ジイル）ビス（メチレン））ビス（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−６，２−ジイル））ジプロパノエート（１９）。
５ｍＬのＤＭＦ中の１８（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で４−メトキシベンジル（１３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（３３．２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、６時間維持した。次いで、得られた混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、６１．８ｍｇの白色の固体１９を得た（収率：３２．６％）：Ｃ５０Ｈ６７Ｎ４Ｏ１２について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、９１５．４７５５；実測値、９１５．４６８９。
実施例１４
３，３’−（６，６’−（（２，２，１３，１３−テトラメチル−４，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−６，９−ジアザテトラデカン−６，９−ジイル）ビス（メチレン））ビス（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−６，２−ジイル））ジプロパン酸（２０）。
２ｍＬのＭｅＯＨ中の１９（６１．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌをｐＨ＝４〜５になるまで混合物に添加した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して４７．７ｍｇの白色の固体２０を得た（収率：７９．１％）：Ｃ４８Ｈ６３Ｎ４Ｏ１２について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、８８７．４４４２；実測値、８８７．４３４２。
実施例１５
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−（（（２−（（（６−（（７Ｓ，１１Ｓ）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，９，１７，２４−テトラオキソ−３−オキサ−８，１０，１６，２３−テトラアザヘキサコサン−２６−イル）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパノエート（２１）及び（Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ）−６，６’−（（６，６’−（（３，３’−（６，６’−（（２，２，１３，１３−テトラメチル−４，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−６，９−ジアザテトラデカン−６，９−ジイル）ビス（メチレン））ビス（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−６，２−ジイル））ビス（プロパノイル））ビス（アザンジイル））ビス（ヘキサノイル））ビス（アザンジイル））ビス（ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（（Ｓ）−１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）ヘキサノエート）（２２）。
４ｍＬのＤＭＦ中の２０（４７．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０（３２．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＥＤＣＩ、１５．４ｍｇ、０．０８１ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１３．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０．９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０×２ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、１９ｍｇの透明な油２１（収率：２３．９％）及び１０ｍｇの２２（収率：９．１％）を得た：化合物２１：Ｃ７８Ｈ１１７Ｎ８Ｏ１９について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１４６９．８４３５；実測値、１４６９．８５１１；化合物２２：Ｃ１０８Ｈ１７１Ｎ１２Ｏ２８について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、２０５２．２４２７；実測値、２０５２．２４０８。
実施例１６
（３Ｓ，７Ｓ）−２２−（６−（（（２−（（（６−（２−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）
（カルボキシメチル）アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ）メチル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボン酸（２）。
０．９ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び０．１ｍＬのジメチルスルフィド中の２１（１９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空内で蒸発させ、残留物をエーテル／ＥｔＯＨから再結晶化して、１０ｍｇの白色の固体２を得た（収率：８１．０％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ： ７．６５−７．７４（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，８Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ），２．１９−２．２６（ｍ，３Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ４２Ｈ６１Ｎ８Ｏ１７について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、９４９．４１５５；実測値、９４９．４１１６。
実施例１７
（３Ｓ，３’Ｓ，７Ｓ，７’Ｓ）−２２，２２’−（６，６’−（（エタン−１，２−ジイルビス（（カルボキシメチル）アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（５−ヒドロキシピリジン−６，２−ジイル））ビス（５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラドコサン−１，３，７−トリカルボン酸）（３）。
化合物２について記載したのと同じ手順を用いて、０．９ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び０．１ｍＬのジメチルスルフィド中の２２（１０ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）から化合物３を調製した。化合物３：３．６ｍｇ（収率：５３．９％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ： ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），４．３０−４．３５（ｍ，６Ｈ），４．２１−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．４６（ｓ，４Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１２Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，６Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６１（ｍ，１６Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，４Ｈ）；Ｃ６０Ｈ９１Ｎ１２Ｏ２４について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１３６３．６２６９；実測値、１３６３．６３３２。
実施例１８
メチル３−（３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２３）。
７５ｍＬのＥｔＯＨ及び７５ｍＬのトルエン中の１３（１．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で５（８８５ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．０６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＦＣ）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８）によって精製して、８５０ｍｇの無色の油２３を得た（収率：３６％）：Ｃ２５Ｈ４１Ｎ２Ｏ７について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、４８１．２９１４；実測値、４８１．２９６３。
実施例１９
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）アクリレート（２４）。
７５ｍＬのＤＭＦ中の１４（５．５６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（４．５８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、４．９２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１１．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、２１７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素中に１５分間パージすることによって脱酸素化し、次いで１２０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ×２）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８）によって精製して、２．１５ｇの無色の油２４を得た（収率：３８．７％）：Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ３について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、３１２．１６００；実測値、３１２．１６７２。
実施例２０
メチル３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）プロパノエート（２５）。
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の２４（２．１５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（４３０ｍｇ）の混合物を室温でＨ２下で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１．５４ｇの無色の油２５を得た（収率：１００％）：Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、２２４．１２８７；実測値、２２４．１２０８。
実施例２１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）プロパノエート（２６）。
５０ｍＬのＨ２Ｏ中の２５（２．１５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４２２ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．７３ｍｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で３時間撹拌した後、混合物を氷浴で冷却した。ｐＨを１ＮのＨＣｌで７に調整した。溶媒を真空内で除去した。残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、１．３ｇの白色の固体２６を得た（収率：５３．３％）：Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ４について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、２５４．１３９２；実測値、２５４．１４３６。
実施例２２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−ヒドロキシ−５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）プロパノエート（２７）。
５ｍＬのクロロホルム中の２６（１５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下で三臭化リン（８１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温に温め、３時間維持した。次いで、得られた混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（３８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２３（２４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、氷浴を除去した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝８５／１５／１．５）によって精製して、２５ｍｇの無色の油２７を得た（収率：７％）：Ｃ３８Ｈ５８Ｎ３Ｏ１０について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、７１６．４１２２；実測値、７１６．４１６９。
実施例２３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパノエート（２８）。
２ｍＬのＤＭＦ中の２７（２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で４−メトキシベンジル（１７．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２０．９３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、４時間維持した。次いで、得られた混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、２５ｍｇの透明な油２８を得た（収率：８１．５％）：Ｃ５４Ｈ７４Ｎ３Ｏ１２について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、９５６．５２７２；実測値、９５６．５２４０。
実施例２４
（Ｓ）−６−（６−（３−（３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパンアミド）ヘキサンアミド）−２−（３−（（Ｓ）−１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）ヘキサン酸（２９）。
１ｍＬのＭｅＯＨ中の２８（２５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌをｐＨ＝４〜５になるまで混合物に添加した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して２３ｍｇの白色の固体を得た。次いで、２ｍＬのＤＭＦを残留物に添加し、続いてＧｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＮＨ２（１０、１９．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＥＤＣＩ、７．５７ｍｇ、０．０４０ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、６．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、及び
ＤＩＰＥＡ（６．８４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０×２ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、１５ｍｇの透明な油２９を得た（収率：３７．７％）：Ｃ８３Ｈ１２６Ｎ７Ｏ１９について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１５２４．９１０８；実測値、１５２４．９０８８。
実施例２５
（３Ｓ，７Ｓ）−２２−（３−（（（２−（（（６−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボン酸（４ａ）。
化合物２について記載したのと同じ手順を用いて、０．９ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び０．１ｍＬのジメチルスルフィド中の２９（１５ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）から化合物４ａを調製した。化合物４ａ：４．５ｍｇ（収率：４８．４％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ： ７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），４．４３（２Ｈ），４．２０−４．３６（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，６Ｈ），２．８３−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６７（ｍ，９Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ４３Ｈ６２Ｎ７Ｏ１７について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、９４８．４２０２；実測値、９４８．４１７３。
実施例２６
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３３）。
３０ｍＬのＥｔＯＨ中の３２（５６５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１３（８８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（７６２ｍｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で６時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＦＣ）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、９００ｍｇの無色の油３３を得た（収率：６７．７％）：Ｃ２８Ｈ４７Ｏ７について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、５２３．３３８３；実測値、５２３．３４８４。
実施例２７
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（（３−ヒドロキシ−６−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３４）。
５ｍＬのクロロホルム中の１７（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下で三臭化リン（９５．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温に温め、３時間維持した。次いで、得られた混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（５４７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３３（２９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、氷浴を除去した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、１２０ｍｇの無色の油３４を得た（収率：２９．６％）：Ｃ３８Ｈ５８Ｎ３Ｏ１０について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、７１６．４１２２；実測値、７１６．４２４１。
実施例２８
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（（６−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノエート（３５）。
５ｍＬのＤＭＦ中の３４（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で４−メトキシベンジル（１０５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１７．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、６時間維持した。次いで、得られた混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、８０ｍｇの無色の油３５を得た（収率：４９．８％）：Ｃ５４Ｈ７４Ｎ３Ｏ１２について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、９５６．５２７２；実測値、９５６．５３２２。
実施例２９
（３Ｓ，７Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２２−（６−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボキシレート（３６）。
２ｍＬのＭｅＯＨ中の３５（８０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌをｐＨ＝４〜５になるまで混合物に添加した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して６５ｍｇの白色の固体を得た。次いで、４ｍＬのＤＭＦを残留物に添加し、続いてＧｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＮＨ２（１０、４１．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＥＤＣＩ、１９．７ｍｇ、０．１０４ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１７．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６．７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０×２ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、２０ｍｇの透明な油３６を得た（収率：１５．６％）：Ｃ８３Ｈ１２６Ｎ７Ｏ１９について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、１５２４．９１０８；実測値、１５２４．９２６６。
実施例３０
（３Ｓ，７Ｓ）−２２−（６−（（（２−（（５−（２−カルボキシエチル）−２−ヒドロキシベンジル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ）メチル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５，１３，２０−トリオキソ−４，６，１２，１９−テトラアザドコサン−１，３，７−トリカルボン酸（４ｂ）。
１ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中の３６（２０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空内で蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、セミ分取ＨＰＬＣによって精製して、６．７ｍｇの白色の固体４ｂを得た（収率：５４．４％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ： ７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．３３（ｍ，４Ｈ），３．９８ （ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．８３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６７（ｍ，９Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ４３Ｈ６２Ｎ７Ｏ１７について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）、９４８．４２０２；実測値、９４８．４１３７。
実施例３１
放射性標識
０．０５ＮのＨＣｌ溶液に溶出されたガリウム６８は、６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーター（ｉＴＧ、ドイツ）から得た。６８Ｇａ標識のための前駆体としてＨＢＥＤ−ＰＳＭＡ誘導体を用いて新しいリガンドを調製するために、１ｍＬの０．１ＮのＮａＯＡｃ中１ｍｇのストック溶液を調製し、各放射性標識研究に使用した。６８Ｇａ溶液及び２ＮのＮａＯＡｃ溶液をリガンドに添加した後、６８Ｇａの標識を実施した。最適な反応パラメータは、様々なｐＨレベル（２〜７）を介して０．６〜３．０μＭの範囲のリガンド濃度で決定した。インビボ研究のためには、６８Ｇａ標識薬剤のより高い量の放射能が必要とされた。標識は、水性ＮａＯＡｃ緩衝液（１２０μＬ、２．０Ｍ）中で、リガンド溶液（２０μＬ、１ｍｇ／ｍＬ）を６８Ｇａ溶液（０．０５ＮのＨＣｌ中に４ｍＬ）に添加することによって実施した。溶液の最終ｐＨは４．１０であった。
［６８Ｇａ］１ａ〜ｇ、２、３及び４ａ〜ｂの標識に対する他の金属イオンの影響を、Ｚｎ＋２、Ｆｅ＋３、Ｃｕ＋２及びＳｎ＋２などの様々な潜在的金属混入物質の存在下で最適化標識反応を実施することによって試験した。標識は、水性ＮａＯＡｃ緩衝液（３０μＬ、０．２Ｍ）中で、リガンド溶液（５μＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ）、６８Ｇａ溶液（０．０５ＮのＨＣｌ中に１００μＬ）及び所望の最終混入濃度を得るために必要なそれぞれの金属塩化物のストック溶液１５μＬと組み合わせることによって実施した。
反応混合物を室温で１０分間維持した後、放射性標識収率を決定した。［６８Ｇａ］１ａ〜ｇ、２、３及び４ａ〜ｂの放射化学的収率をＨＰＬＣによって決定した。勾配：０〜６分（０〜１００％のＡ）；流速２ｍＬ／分でＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（溶媒Ａ：ＭｅＯＨ；溶媒Ｂ：水中に０．１％のＴＦＡ）を使用してＨＰＬＣシステムを展開した。全てのリガンドの６８Ｇａ錯体化（［６８Ｇａ］１ａ〜ｇ、２、３及び４ａ〜ｂ）は、室温で１０分の反応時間後に９０〜９９％の高い放射化学的収率をもたらした。結果として、その後、放射性トレーサーを更に精製することなくインビボ及びインビトロ実験で使用した。
ＤＯＴＡ及びＨＢＥＤとの金属錯体の金属錯体化能力及び安定性定数の差に基づいて、化合物１ｇのＤＯＴＡ部分の選択的放射性標識のために、適切な金属イオン、例えばＬｕ（ＩＩＩ）塩化物が同定され得る。選択的放射性標識の条件は、受け入れが１７７Ｌｕ（ＩＩＩ）とリガンド１ｇとの反応混合物を９５℃で３０分間加熱することを必要としたことを除き、６８Ｇａ（ＩＩＩ）について上述したのと同様の反応条件下で日常的に最適化され得る。［１７７Ｌｕ］１ｇを製造するための反応は、優れた放射化学的収率（＞９９％）で円滑に進行した。
中間体化合物４３の調製は、以下の化学反応（スキーム１８）に基づく。
実施例３２
（５Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル−３，６，１４−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１３，１５−テトラアザオクタデカン−１２，１６，１８−トリカルボキシレート。（３７）
２０ｍＬのＤＣＭ中のＺ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２１８．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトイ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオエート（２４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）ＨＯＢｔ（１０ｍｇ）及びＥＤＣＩ（１９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で一晩で添加した。溶媒を除去し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５）によって精製して、３７を無色の油として得た（収率：２５０ｍｇ、６５％）：１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．２９−７．３４ （ｍ，５Ｈ），７．１７−７．２３ （ｍ，５Ｈ），６．８８ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１１ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９９ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６５ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９９−５．１０ （ｍ，２Ｈ），４．４０−４．９７ （ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３４ （ｍ，１Ｈ），３．４２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９６−３．０８ （ｍ，３Ｈ），２．３２−２．３７ （ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２ （ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８９ （ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７３ （ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６６ （ｍ，１Ｈ），１．２７−１．５２ （ｍ，３１Ｈ）。Ｃ４１Ｈ６０Ｎ４Ｏ１０について計算したＨＲＭＳ ７６８．４３０９、実測値７６９．４４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオエート。（３８）
１０ｍＬのＥｔＯＨ中の３７（２５０ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を室温でＨ２下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、３８を無色の油として得た（収率：２００ｍｇ、９６．９％）：１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．２１−７．３５ （ｍ，５Ｈ），５．５２−５．５８ （ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３８ （ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６２ （ｍ，１Ｈ），３．１７−３．３６ （ｍ，３Ｈ），２．６６−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３９ （ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１１ （ｍ，１Ｈ），），１．７８−１．８９ （ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７３ （ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６６ （ｍ，１Ｈ），１．２７−１．５２ （ｍ，３１Ｈ）。Ｃ３３Ｈ５４Ｎ４Ｏ８について計算したＨＲＭＳ ６３４．３９４２、実測値６３５．４０１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート。（３９）
５ｍＬのＤＭＦ中の２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸（０．８３６ｇ、４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１．５５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、６ｍｍｏｌ、１．０１ｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．９４９ｇ、４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に添加する前に、混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれをＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５）によって精製して、３９を白色の固体として得た（収率：１．６６ｇ、９６．７％）：１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．３３−７．３８ （ｍ，５Ｈ），６．９９ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），６．７１ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），６．３２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３１ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１４ （ｓ，２Ｈ），４．８３ （ｄ，１ Ｈ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ），３．８０−３．９３ （ｍ，２Ｈ），３．０３ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ），１．４３ （ｓ，９Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ６について計算したＨＲＭＳ ４２８．１９４７、実測値４２９．２０１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）プロパノエート。（４０）
４０ｍＬのＡＣＮ中の３９（１．６６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルブロモアセテート（１．６６ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で３時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）によって精製して、４０を無色の油として得た（収率：１．７６ｇ、９０．５％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．３２−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），６．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．９３（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ８について計算したＨＲＭＳ ５００．２１５９、実測値５０１．２０４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）フェノキシ）酢酸。（４１）
２０ｍＬのＭｅＯＨ／ＮａＯＨ（１Ｎ）（Ｖ／Ｖ＝１／１）中の４０（１．７６ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｎ）を反応混合物に添加してｐＨ＝４〜５にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、４１を白色の固体として得た（収率：０．９１ｇ、５３．２％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．３２−７．３７ （ｍ，５Ｈ），７．０５ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），６．８１ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），６．５０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４８ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１４ （ｓ，２Ｈ），４．７０−４．７５ （ｍ，１Ｈ），４．５９ （ｓ，２Ｈ），３．８４ （ｓ，２Ｈ），３．０４ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ），１．４３ （ｓ，９Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ８について計算したＨＲＭＳ ４８６．２００２、実測値４８７．１９９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−１−（４−（（Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−２，５，１３−トリオキソ−３，６，１２，１４−テトラアザヘプタデカン−１１，１５，１７−トリカルボキシレート。（４２）
１５ｍＬのＤＭＦ中の４１（５５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（３０９．６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、３８（７６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に添加する前に、混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれをＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５）によって精製して、４２を白色の固体として得た（収率：９８７ｍｇ、７４．６％）：１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．３２−７．３７ （ｍ，５Ｈ），７．１９−７．２４ （ｍ，５Ｈ），６．９７ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ），６．７０ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），６．２２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０１ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ），５．０６−５．１３ （ｍ，２Ｈ），４．８３−４．９１ （ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７０ （ｍ，２Ｈ），４．３１−４．３８ （ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２８ （ｍ，２Ｈ），３．８６ （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ），３．３６−３．４４ （ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１６ （ｍ，４Ｈ），２．８４−２．９１ （ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３７ （ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２ （ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８９ （ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７３ （ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６６ （ｍ，１Ｈ），１．２７−１．５２ （ｍ，４０Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ１５／２（１／２Ｍ＋Ｈ）＋について計算したＨＲＭＳ：５５２．２９９８、実測値５５２．３０５４。
実施例３８
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（Ｓ−）−２−（２−アミノアセトアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−４−ベンジル−２，５，１３−トリオキソ−３，６，１２，１４−テトラアザヘプタデカン−１１，１５，１７−トリカルボキシレート。（４３）
１０ｍＬのＥｔＯＨ中の４２（９８７ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を室温でＨ２下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、４３を無色の油として得た（収率：７８８ｍｇ、９１．２％）：１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．２０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１７ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），６．８７ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ），４．６６−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５９（ｍ，３Ｈ），４．２１ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ），４．１３ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ），３．２６ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ），２．９３−３．１７ （ｍ，６Ｈ），２．３２−２．３７ （ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２ （ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８９ （ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７３ （ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６６ （ｍ，１Ｈ），１．２７−１．５２ （ｍ，４０Ｈ）。Ｃ３３Ｈ５４Ｎ４Ｏ８について計算したＨＲＭＳ ６３４．３９４２、実測値６３５．４０１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５ａの調製は、以下の化学反応（スキーム１９）に基づく。
実施例３９
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−１−（４−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソ−２−（２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）アセトアミド）プロピル）フェノキシ）−２，５，１３−トリオキソ−３，６，１２，１４−テトラアザヘプタデカン−１１，１５，１７−トリカルボキシレート。（４４）
２ｍＬのＤＭＦ中のＤＯＴＡ−トリス−ｔＢｕエステル（２８．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（２４．８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６．２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、４３（５０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１８．２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１５ｍＬのＥｔＯＡｃを上記溶液に添加した。次いでそれをＨ２Ｏ（５ｍＬ×２）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５）によって精製して、４３を無色の油として得た（収率：２６ｇ、３５．６％）：Ｃ３９Ｈ６４Ｎ５Ｏ１０（１／２Ｍ＋Ｈ）＋について計算したＨＲＭＳ：７６２．４６５３、実測値７６２．４７８７。
実施例４０
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）−４−ベンジル−１−（４−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−（２−（２−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）アセトアミド）エチル）フェノキシ）−２，５，１３−トリオキソ−３，６，１２，１４−テトラアザヘプタデカン−１１，１５，１７−トリカルボン酸。（５ａ）
１ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中の基材４４（２６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空内で蒸発させ、残留物をエーテル／ＥｔＯＨから再結晶化した。得られた白色の固体を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＯＨ、０〜１８分、０％〜８０％Ｂ）によって精製して、５．３ｍｇの白色の固体５ａを得た（収率：２７．６％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．１９−７．２７ （ｍ，５Ｈ），７．１５ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），６．８５ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），４．６４−４．６ （ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３３ （ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２４ （ｍ，１Ｈ），３．７１−４．０１ （ｍ，８Ｈ），３．２７−３．４３ （ｍ，１６Ｈ），３．０７−３．１９ （ｍ，６Ｈ），２．９４−３．０２ （ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４３ （ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９３ （ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６４ （ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４８ （ｍ，４Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３６Ｎ５Ｏ１０（１／２Ｍ＋Ｈ＋）について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、５６６．２６４２；実測値、５６６．２５４５。
化合物５ｂの調製は、以下の化学反応（スキーム２０）に基づく。
実施例４１
（３−（３−（（（２−（（５−（３−（（（Ｓ）−３−（４−（（（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）−４−ベンジル−１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２０，２０−ジメチル−２，５，１３，１８−テトラオキソ−１９−オキサ−３，６，１２，１４−テトラアザヘニコシル）オキシ）フェニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸。（４６）
２ｍＬのＤＭＦ中のＨＢＥＤ−ＣＣ（５９．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＣ（１９．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（１０．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。１５ｍＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に添加する前に、混合物を室温で６時間撹拌した。次いでそれをＨ２Ｏ（５ｍＬ×２）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物（４５）を精製せずに直接使用した。３ｍＬのＤＭＦを残留物に添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１１．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び４３（４５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩濾過した。１５ｍＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。次いでそれをＨ２Ｏ（５ｍＬ×２）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５）によって精製して、４６を無色の油として得た（収率：３８ｍｇ、５１．８％）：１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．２０−７．２４ （ｍ，５Ｈ），６．９９−７．０４ （ｍ，４Ｈ），６．６３−６．７８ （ｍ，６Ｈ），５．６６ （ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７２−４．７５ （ｍ，１Ｈ），４．２６−４．４０ （ｍ，３Ｈ），３．７９−３．８４ （ｍ，２Ｈ），３．５７ （ｓ，４Ｈ），３．４１−３．４５ （ｍ，１Ｈ），３．２４ （ｓ，２Ｈ），３．２１ （ｓ，２Ｈ），２．８９−３．１７ （ｍ，６Ｈ），２．７８−２．８５ （ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６３ （ｍ，８Ｈ），２．３２−２．３７ （ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２ （ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８９ （ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７３ （ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６６ （ｍ，１Ｈ），１．２７−１．５２ （ｍ，５８Ｈ）。Ｃ４２Ｈ６２Ｎ４Ｏ１１（１／２Ｍ＋Ｈ）＋について計算したＨＲＭＳ：７９８．４４１５、実測値７９８．４４９２。
実施例４２
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）−４−ベンジル−１−（４−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−（２−（３−（３−（（（２−（（５−（２−カルボキシエチル）−２−ヒドロキシベンジル）（カルボキシメチル）アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）アセトアミド）エチル）フェノキシ）−２，５，１３−トリオキソ−３，６，１２，１４−テトラアザヘプタデカン−１１，１５，１７−トリカルボン酸。（５ｂ）
化合物５ａについて記載したのと同じ手順に従い、４６（３８ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）及び１ｍＬのＴＦＡから化合物５ｄ（収率：１１．３ｍｇ、３７．７％）を調製した。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．０９−７．２９ （ｍ，１１Ｈ），６．７９−６．８６ （ｍ，４Ｈ），４．６４−４．６９ （ｍ，２Ｈ），４．４１−４．５４ （ｍ，２Ｈ），４．３１−４．３４ （ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２７ （ｍ，１Ｈ），４．１２ （ｓ，２Ｈ），４．１０ （ｓ，２Ｈ），３．７８−３．８７ （ｍ，２Ｈ），３．６７ （ｓ，４Ｈ），３．３０ （ｓ，４Ｈ），３．０７−３．１８ （４Ｈ），２．９３−３．０３ （ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８５ （ｍ，４Ｈ），２．４９−２．５８ （ｍ，４Ｈ），２．３９−２．４４ （ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１９ （ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９５ （ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８３ （ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６７ （ｍ，１Ｈ），１．３１−１．４７ （ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７５．０２，１７４．６３，１７４．３１，１７４．２０，１７３．２９，１７２．２９，１７０．８１，１７０．５６，１６９．３７，１６７．８４，１５７．７８，１５６．８３，１５５．０１，１５４．９４，１３７．９４，１３２．４１，１３２．３２，１３１．８６，１３０．５９，１３０．４１，１２９．６６，１２８．５４，１２６．８２，１１５．８４，１１４．８０，６５．３７，５４．１３，５３．９９，５２．７３，５２．１１，４９．９２．３５．９９，３２．２０，２９．９２，２７．９６，２３．０７，１８．９８。Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ１１（１／２Ｍ＋Ｈ）＋について計算したＨＲＭＳ：６３０．２５３７、実測値６３０．３１５１。
実施例４３
５ｂの６８Ｇａ標識
６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーター（ＩＴＧ）の０．０５ＭのＨＣｌ中の０．５〜１ｍＬの溶離剤及び２５μＬの２ＮのＮａＯＡｃを添加し、前駆体５ｂ（２〜４ｎｍｏｌ）と混合し、６０℃でインキュベートした。１０分後、標識効率及び放射化学的純度をＲａｄｉｏ−ＨＰＬＣを使用して決定した。６８Ｇａ標識複合体の放射化学的純度は≧９８％であった。そのため、そのトレーサーを希釈し、更に精製することなくインビボ及びインビトロ実験で使用した。６８Ｇａ標識ＰＳＭＡ阻害剤の比放射能は、５００〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。分析用逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ勾配ＨＰＬＣシステムを使用してＬｕｎａ Ｃ１８（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）カラムで実施した。Ｈ２Ｏ中の０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びＭｅＯＨ中の０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）の異なる勾配を２ｍＬ／分の一定流量で適用して［６８Ｇａ］Ｐ１６−０９３を溶出させた（０〜６分、０．１％ＴＦＡを有する１００％Ｈ２Ｏから０．１％ＴＦＡを有する１００％ＭｅＯＨまで、次いで０．１％ＴＦＡを有する１００％Ｈ２Ｏに戻して６〜８分）。放射性標識収率は一貫して＞９０％であり、放射化学的純度は＞９８％であった。
化合物５ｃ及び５ｄは、以下の化学反応（スキーム２１）に基づいて調製した。
実施例４４
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−１−（４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（３−ヨードベンズアミド）アセトアミド）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−２，５，１３−トリオキソ−３，６，１２，１４−テトラアザヘプタデカン−１１，１５，１７−トリカルボキシレート（４７ａ）。
２ｍＬのＤＭＦ中の３−ヨード安息香酸（１１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（２４．８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６．２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８．２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び４３（５０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５ｍＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に添加する前に、混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれをＨ２Ｏ（５ｍＬ×２）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５）によって精製して、４３を無色の油として得た（収率：４０ｍｇ、６９．４％）：１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ８．１１ （ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８４ （ｍ，１Ｈ），７．６８ （ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ），７．２５−７．２７ （ｍ，５Ｈ），７．１４ （ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），６．９２ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），６．６４ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），５．６５ （ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），５．１８ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９７ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０−４．８５ （ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５２ （ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３０ （ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１５ （ｍ，１Ｈ），３．９５ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ，Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ），３．５８ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３４−３．３９ （ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２５ （ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１２ （ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９０ （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４２ （ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１４ （ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９０ （ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７３ （ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６６ （ｍ，１Ｈ），１．２７−１．５２ （ｍ，４０Ｈ）；Ｃ５７Ｈ８０ＩＮ６Ｏ１４について計算したＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１１９９．４７７７、実測値１１９９．４８８６。
実施例４５
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−１−（４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−（２−ヨードベンズアミド）アセトアミド）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−２，５，１３−トリオキソ−３，６，１２，１４−テトラアザヘプタデカン−１１，１５，１７−トリカルボキシレート（４７ｂ）。
化合物４７ａについて記載したのと同じ手順に従い、４３（５０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）から化合物４７ｂ（収率：２５ｍｇ、４３．４％）を調製した。７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），７．３８−７．３９ （ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２７ （ｍ，５Ｈ），７．０３−７．１３ （ｍ，３Ｈ），６．７３−６．７９ （ｍ，２Ｈ），６．２２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９９−６．００ （ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７５ （ｍ，１Ｈ），５．６６ （ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），４．９３ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７４−４．８２ （ｍ，２Ｈ），４．２１−４．４６ （ｍ，３Ｈ），４．０４−４．１１ （ｍ，１Ｈ），３．４８ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３８−３．４１ （ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２０ （ｍ，４Ｈ），２．８８−２．９９ （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４２ （ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１４ （ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９０ （ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．５２ （ｍ，４０Ｈ）；Ｃ５７Ｈ８０ＩＮ６Ｏ１４について計算したＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１１９９．４７７７、実測値１１９９．４８４５。
実施例４６
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）−４−ベンジル−１−（４−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−（２−（３−ヨードベンズアミド）アセトアミド）エチル）フェノキシ）−２，５，１３−トリオキソ−３，６，１２，１４−テトラアザヘプタデカン−１１，１５，１７−トリカルボン酸（５ｃ）。
１ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中の基材（４０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空内で蒸発させ、残留物をエーテル／ＥｔＯＨから再結晶化して、２５ｍｇの白色の固体を得た（収率：７７．８％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１９−８．２０ （ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９３ （ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８４ （ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２８ （ｍ，７Ｈ），６．７７ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），４．６４−４．７２ （ｍ，２Ｈ），４．４２ （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ，Ｊ ＝ ３４．８ Ｈｚ），４．２９−４．３３ （ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２５ （ｍ，１Ｈ），４．０１ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ），３．０７−３．１７ （ｍ，４Ｈ），２．９６−３．０２ （ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４２ （ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１７ （ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９ ３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６５ （ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４６ （ｍ，２Ｈ），１．３１−１．３７ （ｍ，２Ｈ）；Ｃ４１Ｈ４８ＩＮ６Ｏ１４について計算したＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：９７５．２２７３、実測値９７５．２３８６。
実施例４７
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）−４−ベンジル−１−（４−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−（２−（２−ヨードベンズアミド）アセトアミド）エチル）フェノキシ）−２，５，１３−トリオキソ−３，６，１２，１４−テトラアザヘプタデカン−１１，１５，１７−トリカルボン酸（５ｄ）。
１ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中の基材（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空内で蒸発させ、残留物をエーテル／ＥｔＯＨから再結晶化して、２９ｍｇの白色の固体を得た（収率：５９．５％）：１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ： １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．９４−８．００ （ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９０ （ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４４ （ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２８ （ｍ，７Ｈ），６．８３ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ），４．６３−４．７３ （ｍ，２Ｈ），４．４４ （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ，Ｊ ＝ ３４．８ Ｈｚ），４．２９−４．３３ （ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２５ （ｍ，１Ｈ），４．０１ （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ，Ｊ ＝ ２６．５ Ｈｚ），３．０６−３．２０ （ｍ，４Ｈ），２．９６−３．０４ （ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４２ （ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１７ （ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９３ （ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６５ （ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４６ （ｍ，２Ｈ），１．３１−１．３７ （ｍ，２Ｈ）；Ｃ４１Ｈ４８ＩＮ６Ｏ１４について計算したＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：９７５．２２７３、実測値９７５．２２８１。
実施例４８
３−（トリブチルスタニル）安息香酸（４８）。
８ｍＬのトルエン中の３−ヨード安息香酸（２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びビス（トリブチルスズ）（２．９ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素中に１５分間パージすることによって脱酸素化し、次いで９５℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＦＣ（ＥｔＯＨ／ヘキサン＝４／６）によって精製して、４８を無色の油として得た（収率：４０ｍｇ、６９．４％）：１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．１６−８．２５ （ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０４ （ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７６ （ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４５ （ｍ，１Ｈ），１．４６−１．６４ （ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４１ （ｍ，６Ｈ），１．０２−１．２０ （ｍ，６Ｈ），０．８９−０．９５（ｍ，９Ｈ）。
実施例４９
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−１−（４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソ−２−（２−（３−トリブチルスタニル）ベンズアミド）アセトアミド）プロピル）フェノキシ−２，５，１３−トリオキソ−３，６，１２，１４−テトラアザヘプタデカン−１１，１５，１７−トリカルボキシレート（６ａ）。
２ｍＬのＴＨＦ中の４８（５９．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＣ（１９．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（１０．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。１５ｍＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に添加する前に、混合物を室温で６時間撹拌した。次いでそれをＨ２Ｏ（５ｍＬ×２）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を精製せずに直接使用した。３ｍＬのＤＭＦを残留物に添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１１．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び４３（５０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。１５ｍＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。次いでそれをＨ２Ｏ（５ｍＬ×２）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５）によって精製して、６ａを無色の油として得た（収率：３９ｍｇ、６２．２％）：１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．９０−８．００ （ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６３ （ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７ （ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２９ （ｍ，５Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），６．４６ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），５．７２ （ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），５．１８ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１−４．８５ （ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５０ （ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３３ （ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１５ （ｍ，１Ｈ），４．００−４．０５ （ｍ，１Ｈ），３．６４ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３９−３．４１ （ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２２ （ｍ，４Ｈ），２．９０−２．９２ （ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４４ （ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１５ （ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９０ （ｍ，１Ｈ），１．２７−１．６６ （ｍ，５２Ｈ），１．０２−１．２０ （ｍ，６Ｈ），０．８９−０．９５ （ｍ，９Ｈ）；Ｃ７９Ｈ１０６Ｎ６Ｏ１４Ｓｎについて計算したＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１３６３．６８６７、実測値１３６３．７００５。
化合物５ｅは、以下の化学反応（スキーム２２）に基づいて調製した。
実施例５０
化合物４９の合成
化合物４３（２００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及び６−フルオロピリジン−３−カルボン酸（２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液をロータリーエバポレータによって除去して粘性の油を得、これをコンビフラッシュ（ＤＣＭ：メタノール：ＮＨ３ Ｈ２Ｏ ９０：９：１）によって精製して、表題化合物４９を無色の油として得た（１３８ｍｇ、６１．２％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８．６０ （ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．４１ （ｍ，２Ｈ），８．１４−８．１０ （ｍ，２Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），６．９４ （ｄｄ，Ｊ＝２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７２ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．３３ （ｍ，２Ｈ），４．８７−４．８４ （ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５０ （ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２５ （ｍ，１Ｈ），４．１７ （ｓ，１Ｈ），４．０３−３．９１ （ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４２ （ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２６ （ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１３ （ｍ，２Ｈ），３．０６ （ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８８ （ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０８ （ｍ，１Ｈ）．１．９３−１．８３ （ｍ，１Ｈ），１．５４ （ｓ，９Ｈ），１．４５ （ｓ，１８Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。１３ＣＮＭＲ （１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１７５．５７，１７２．３７，１７２．１３，１７２．０８，１７０．０７，１６９．９４，１６８．５９，１６６．３０，１６５．４３，１６３．８８，１５７．５０，１５５．９４，１４８．３３，１４０．４８，１４０．３９，１３７．０２，１３０．６５，１２９．４３，１２８．７４，１２８．３０，１２７．４６，１２７．４１，１２６．６３，１１４．０７，１０９．３５，１０８．９９，８２．６５，８２．１１，８１．２５，８０．３５，７７．３８．７７．０７，７６．７５，６５．８８，５４．４３，５３．８３，５２．７６，５２．４３，４２．９４，３９．９１，３９．００，３６．７４，３３．１１，３１．６７，２８．９２，２８．５７．２８．２１，２８．１１，２７．９９，２７．９０，２２．６１。Ｃ５６Ｈ７８ＦＮ７Ｏ１４について計算したＨＲＭＳ、１０９１．５５９１．実測値１０９２．５７４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
化合物５ｅの合成
１０ｍＬのＴＦＡ中の化合物４９（１２０ｍｇ、０．１１）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空下で除去し、エーテルを残留物に添加して、白色の生成物５ｅを得た（９５ｍｇ、１００％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．９３ （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１ （ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．３６ （ｍ，１Ｈ），８．２５ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１ （ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８ （ｍ，５Ｈ），７．１０ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３３−６．２８ （ｍ，５Ｈ），４．５２ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４ （ｓ，３Ｈ），４．１−４．０ （ｍ，３Ｈ），３．９７−３．８２ （ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０４ （ｍ，３Ｈ），３．０１−２．９６ （ｍ，５Ｈ），２．８９−２．８０ （ｍ，３Ｈ），２．２７−２．２１ （ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６１ （ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４８ （ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３３ （ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１９ （ｍ，２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ （１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １７５．０２，１７４．６３，１７４．２０，１７３．３０，１７０．８１，１６９．０４，１６７．８４，１６４．３５，１５７．７７，１５６．８４，１４８．００，１４１．９９，１４１．９０，１３７．９５，１３０．６１，１３０．４５，１２９．６６，１２８．５５，１２６．８２，１１４．７９，１１０．１０，１０９．７２，６７．０６，５４．１６，５３．９９，５２．７３，５２．１１，４２．９９，３６．３７，３２．２０，３０．３４，２９．１２，２７．９６，２３．０６ Ｃ４０Ｈ４６ＦＮ７Ｏ１４について計算したＨＲＭＳ ８６７．３０８７、実測値８６８．３０８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
５ｅの放射性標識は、以下に記載するスキーム（スキーム２３）によって生成され得る。
化合物５ｆは、以下の化学反応（スキーム２４）に基づいて調製した。５ｆの放射性標識は既知の方法で実施され得る。
実施例５２
５ａ及び５ｂの６８Ｇａ標識
６８Ｇｅ／６８Ｇａ−ジェネレーター（ＩＴＧ、ドイツ）を４ｍＬの０．０１ＮのＨＣｌで溶出した。典型的には、２ｎｍｏｌの５ａまたは５ｂを２５μＬの２ＮのＮａＯＡｃと５００μＬの［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３溶出液との混合物に添加した。様々な濃度のＮａＯＡｃ溶液を使用して標識溶液のｐＨを調整した。反応混合物を５ａの場合は９０℃で、５ｂの場合は室温で１０分間インキュベートした。放射化学的純度（ＲＣＰ）は、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣを介して決定した。
［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３での標識は、典型的には、５ａ及び５ｂの両方で９７％を超える放射化学的純度をもたらす。リガンドの量、時間、ｐＨ及び温度の標識に対する影響を試験した。
５ｂは、室温で、ｐＨ３．２〜４．６、２ナノモルの低いリガンド、及び４分超の条件で［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３で定量的に標識した。５ａの標識のために、７０〜９０℃で５分間加熱することが必要であった。
生物学的評価
実施例５３
ＰＳＭＡに対するＩＣ５０を決定するインビトロ競合結合アッセイ
結合親和性を測定するために、インビトロ競合結合アッセイを実施した。ＬＮＣａＰ細胞を、１５０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ＭＩＰ−１０９５と共に、１０個の異なる濃度の競合薬物の存在下でインキュベートした。３７℃で１時間のインキュベーション後、結合及び遊離放射能を、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｍ−２４Ｒ細胞採取機を使用してＧＦ／Ｂ濾紙を介して真空濾過し、次いで２回洗浄することによって分離した。１０μＭのＰＭＰＡを用いて非特異的結合を決定した。細胞結合放射能をガンマカウンター、２４７０Ｗｉｚａｒｄ２（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、ＩＬ）で測定した。ＩＣ５０値は、非線形回帰アルゴリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用してデータを適合させることによって計算した。
ＰＳＭＡ結合親和性を、ＬＮＣａＰヒト前立腺癌細胞及び放射性リガンドとして既知の高親和性ＰＳＭＡリガンドである［１２５Ｉ］ＭＩＰ−１０９５を使用して競合結合アッセイで決定した。金属を含まないＰＳＭＡ阻害性リガンド及び既知のＰＳＭＡ阻害剤のＩＣ５０値を表１に要約する。データは平均±ＳＤ（ｎ＝４）として表されている。
化合物５ｂは、それぞれ１１．６±５．２ｎＭ及び１６．６±２．４ｎＭのＩＣ５０値を有するＰＳＭＡ−１１に対する少し改善した親和性を有する。既知のＰＳＭＡ阻害剤であるＺＪ−４３及び２−ＰＭＰＡは、化合物５ｂよりもはるかに低い結合親和性を示した。５ｂへのガリウムの導入は、化合物５ｂの阻害活性の変化を引き起こさず、非キレート化合物に匹敵するＰＳＭＡに対するより高い結合親和性を実証した。
実施例５４
６８Ｇａ標識リガンドのインビトロ結合シグナル
［６８Ｇａ］標識リガンドの結合親和性及び特異性を比較するために、熱リガンド（ｈｏｔ ｌｉｇａｎｄ）を用いた細胞結合研究を実施した。１００μＬの新たに採取したＰＳＭＡ細胞（３つの異なる細胞数：４×１０５、２×１０５、１×１０５）を１００μＬの熱リガンド及び５０μＬのＴＢ用のＰＢＳまたは非特異的結合（ＮＳＢ）用の５０μＬの１ａ（ＰＳＭＡ１１）（１０μＭ）と共にインキュベートした。３７℃で６０分間のインキュベーション後、細胞採取機（Ｂｒａｎｄｅｌ、ＭＤ）を使用して細胞結合画分を収集した。５ｍＬの氷冷洗浄緩衝液で２回洗浄した後、細胞結合放射能をガンマカウンター（Ｗｉｚａｒｄ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。
全てのトレーサー（［６８Ｇａ］１ａ〜ｇ、２、３、４ａ〜ｂ及び５ａ〜ｂ）は、ＬＮＣａＰ腫瘍ホモジネートへの特異的結合を示した（表２）。しかしながら、［６８Ｇａ］２及び［６８Ｇａ］３は、高い非特異的結合及びより低い特異的結合を示した。［６８Ｇａ］１ｂ〜ｇ、［６８Ｇａ］４ａ、［６８Ｇａ］４ｂ及び［６８Ｇａ］５ｂの特異的結合は、既知の化合物［６８Ｇａ］１ａ（ＰＳＭＡ１１）のものと同等であった。結果は、これらの新しいＨＢＥＤ−ＰＳＭＡ誘導体が、ＰＳＭＡを発現する腫瘍のための有用なイメージング剤であり得ることを示唆している。
実施例５５
細胞取り込みの比較
ＰＳＭＡ発現ＬＮＣａＰ細胞を使用して細胞取り込み研究を実施した。細胞を６ウェルプレートで２日間増殖させた。６８Ｇａ標識リガンドと共に３７℃で１時間インキュベートした後、培地を除去した。３ｍＬのＰＢＳ緩衝液で２回洗浄した後、細胞を０．１ＮのＮａＯＨで溶解させた。溶解した細胞を濾紙で拭き取り、濾紙中の放射能をガンマカウンターで測定した。
図１に示されているように、トレーサー［６８Ｇａ］１ｂ〜ｇ及び４ａ〜ｂのほとんどは［６８Ｇａ］１ａに対してより良好なまたは同等の細胞取り込みを示した。ＬＮＣａＰ細胞はＰＳＭＡ受容体結合部位を過剰に発現し、結合のレベルである％取り込み／ウェルはＰＳＭＡ結合の指標であり、高いほど良好である。既知のＰＳＭＡイメージング剤（ＰＳＭＡ−１１）である［６８Ｇａ］１ａを対照として使用した。（［６８Ｇａ］１ｂ〜ｇ及び４ａ〜ｂが［６８Ｇａ］１ａのものと同等またはより良好な優れた取り込みを示したことが判明した。しかしながら、ジ−ピリジル誘導体である［６８Ｇａ］２及び３（矢印で示されている）は、低い細胞取り込みを示し、これらの２つのリガンドがアッセイ条件下で最も低い結合を示したことを示唆している。［６８Ｇａ］２及び３は試験培地において安定ではない可能性がある。
実施例５６
ＬＮＣａＰ腫瘍及びマウス腎臓切片のインビトロオートラジオグラフィー
ＬＮＣａＰ腫瘍及びマウス腎臓を、クリオスタット上で２０μｍで切断し、スライド上に解凍して載せた。スライドをＰＢＳ中で放射性トレーサー（３μＣｉ／ｍｌ）と共に３０分間インキュベートし、ＰＢＳで２回それぞれ３分間洗浄する。乾燥後、スライドを３０分間の露光のためにプレート内に入れた。画像はＴｙｐｈｏｏｎ ＦＬＡ ７０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で取得した。
ＰＳＭＡ結合を確認するために、ＬＮＣａＰ腫瘍及びマウス腎臓切片を使用してインビトロオートラジオグラフィー研究を行った。オートラジオグラフィー研究は、全ての放射性リガンドがＬＮＣａＰ腫瘍及び腎臓に対する良好な結合を有することを実証した。既知のＰＳＭＡ阻害剤である２−ＰＭＰＡを用いたインキュベーションは、放射性トレーサーの腫瘍及び腎臓に対する結合を遮断した。これらのデータは、全てのトレーサー（［６８Ｇａ］１ａ〜ｇ、２、３及び４ａ〜ｂ）が前立腺腫瘍におけるＰＳＭＡ及び腎臓に発現したＰＳＭＡに対して結合することを確認している。
図２Ａ〜２Ｋは、ＬＮＣａＰ腫瘍（左側）及びマウス腎臓切片（右側）のインビトロオートラジオグラフィーを示している。標的化合物である新しい［６８Ｇａ］１ｂ〜ｇ、２、３及び４ａ〜ｂは、ＬＮＣａＰ腫瘍及びマウス腎臓に発現したＰＳＭＡに対する高い結合を示した。これらの新しいＰＳＭＡ標的化合物は、切片における高い取り込みを示す。［６８Ｇａ］１ａ（ＰＳＭＡ−１１）を対照として使用した。
実施例５７
マイクロＰＥＴを用いた小動物のイメージング
雄の無胸腺マウス（ＣＤ−１ヌード、５〜６週齢）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから得、腫瘍を移植する前に飼育場で１週間馴化させた。マウスには食物及び水を自由に提供した。ＬＮＣａＰ腫瘍を、培地と再構成基底膜（ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標），Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）との１：１ｖ／ｖの混合物の２００μＬの細胞懸濁液中の５．０×１０６の細胞の皮下（ｓ．ｃ．）注入によって左肩に誘導した。同様に、ＰＣ−３腫瘍を２．０×１０６の細胞の皮下注入によって右肩に誘導した。４〜５週の期間後に触診可能なＬＮＣａＰ腫瘍が成長した。
ＬＮＣａＰ（左肩）及びＰＣ−３（右肩）腫瘍を有するヌードマウスの動的小動物ＰＥＴ（ＡＰＥＴ）イメージング研究を［６８Ｇａ］１ａ及び［６８Ｇａ］４ａを用いて実施した。ＰＥＴイメージング研究は、１１．５ｃｍのイメージング視野を有するＰｈｉｌｌｉｐｓ Ｍｏｓａｉｃ小動物ＰＥＴスキャナで実施した。イソフルラン麻酔下（１〜２％、１Ｌ／分の酸素）で、腫瘍を有するヌードマウスに、側尾静脈への静脈内注入によって０．５ｍＣｉの活性を注入した。データ収集は注入後３０分の時点で開始した。動的スキャンを１時間の期間にわたって実行した（５分／フレーム；画像ボクセルサイズ０．５ｍｍ３）。マウスを呼吸について視覚的に監視し、加熱パッドを使用して全手順を通して体温を維持した。画像を再構成し、関心のある領域（ＲＯＩ）の分析をＡＭＩＤＥソフトウェア（http://amide.sourceforge.net/）を使用して実施した。
［６８Ｇａ］１ａ、及び［６８Ｇａ］４ａの静脈内注入から６０〜７５分後のＬＮＣａＰ異種移植片マウスの代表的な動物ＰＥＴ画像を図３Ａ〜３Ｆに示す。ＬＮＣａＰ腫瘍のみが良好な腫瘍対背景コントラストで全てのトレーサーで明瞭に視覚化された。ＰＳＭＡ陰性腫瘍であるＰＣ−３は、放射性トレーサーの取り込みを示さなかった。結果は、ＰＳＭＡの発現が高い腫瘍異種移植片（ＬＮＣａＰ腫瘍）は、最も高い取り込み及び保持を示したことを示していた。これらの薬剤はまた、高い腎臓取り込み及び優勢な腎排泄を示した。図３Ａ〜３Ｆは、［６８Ｇａ］１ａ（図３Ａ〜３Ｃ）及び［６８Ｇａ］４ａ（図３Ｄ〜３Ｆ）の静脈内注入から６０〜７５分後の、左肩にＬＮＣａＰ腫瘍及び右肩にＰＣ−３腫瘍を有するヌードマウスのＡＰＥＴ画像の矢状、横断及び冠状断面を示している。データは、左肩のＰＳＭＡ陽性腫瘍が静脈内注入後６０分の時点で高い取り込み及び保持を示したことを確認した。
実施例５８
細胞結合及び内在化
ＰＳＭＡ発現ＬＮＣａＰ細胞を使用して［６８Ｇａ］１ａ、［６８Ｇａ］５ａ及び［６８Ｇａ］５ｂの細胞取り込み及び内在化動態を決定した。更に、全細胞活性（膜結合及び内在化活性の合計）と内在化活性とを区別することができるように、全てのインキュベーションに続いて、４℃で弱酸での洗浄工程を行い、特異的に細胞表面に結合した放射性リガンドを置換によって除去した。
ＬＮＣａＰ細胞（３連の６ウェルプレート内）を［６８Ｇａ］１ａ、［６８Ｇａ］５ａまたは［６８Ｇａ］５ｂと共にＲＰＭＩ−１６４０培地中で３７℃で０〜２時間インキュベートした。示された時間に、培地を除去し、細胞を２回洗浄し、次いで弱酸性緩衝液（５０ｍＭのグリシン、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ３．０）と共に４℃で５分間インキュベートした。上清（細胞表面結合放射能を含む）をプールし、細胞ペレット（内在化放射能を含む）を濾紙で収集し、次いで上清及び細胞ペレットにおける放射能をガンマカウンターでカウントした。
ＬＮＣａＰ細胞を［６８Ｇａ］１ａ、［６８Ｇａ］５ａ及び［６８Ｇａ］５ｂと共に３７℃で最大で２時間インキュベートして、化合物がエンドサイトーシスによって内在化されるかどうかを決定した。次いで、細胞を弱酸性緩衝液で洗浄して、細胞外に結合した化合物を除去した。ＬＮＣａＰ細胞に対して細胞表面結合及び酸非感受性結合、または内在化した化合物を表３に示す。［６８Ｇａ］１ａ、［６８Ｇａ］５ａ及び［６８Ｇａ］５ｂの細胞結合及び内在化は、経時的な時間依存的増加を示し、６０〜９０分でプラトーに達した。［６８Ｇａ］５ｂの内在化活性は、［６８Ｇａ］１ａ及び［６８Ｇａ］５ａのそれよりもはるかに高かった。
図４は、ＰＳＭＡ発現ＬＮＣａＰ細胞における［６８Ｇａ］５ｂ取り込みの動態を示している。非特異的結合（ＮＳＢ）を２０μＭのＰＭＰＡで遮断することによって評価した。細胞取り込み（ＳＢ）の特異性は、ＰＭＰＡ遮断から生じるそれぞれのシグナルを差し引くことによって計算した。値は、１０６の細胞に結合した適用放射能の％として表されている。データは、非特異的結合（ＮＳＢ）が極めて低く、細胞に対する［６８Ｇａ］５ｂの結合がＰＳＭＡに対する特異的結合からの寄与であることを明確に示唆していた。
実施例５９
ＰＳＭＡ陽性腫瘍を有するヌードマウスにおける［６８Ｇａ］標識リガンドの生体内分布
５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）中の５×１０６のＬＮＣａＰの細胞を含有した皿において、５〜６週齢の雄のＣＤ−１ｎｕ／ｎｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の左肩に皮下接種した。腫瘍をおよそ０．５ｃｍ３のサイズになるまで８週間成長させた。
６８Ｇａ放射性標識化合物を尾静脈を介して注入した（マウス当たり２５μＣｉ；０．１〜０．２ｎｍｏｌ）。注入後１時間の時点で、その動物を屠殺した。関心のある臓器を解剖し、計量した。放射能をガンマカウンターで測定し、％ＩＤ／ｇとして計算した。
［６８Ｇａ］５ｂは、高い腫瘍及び腎臓取り込みを示した。また、［６８Ｇａ］５ｂは、他の臓器において［６８Ｇａ］１ａよりもはるかに良好に排除された。［６８Ｇａ］５ａは、より低い腫瘍取り込みを示したが、その腎臓保持は最も低く、これは治療薬にとって望ましい。例えば、［１７７Ｌｕ］５ａは治療薬として使用され得る。
実施例６０
正常マウスにおける［６８Ｇａ］放射性トレーサーの生体内分布
正常ＣＤ−１雄マウスに３５μＣｉの［６８Ｇａ］放射性トレーサー（０．２ナノモルのリガンド）を尾静脈を介して注入した。各４匹のマウスを、注入後２、３０、６０及び１２０分の時点で頸椎脱臼によって屠殺した。全ての臓器を取り出し、血液も収集した。各臓器を計量し、組織の放射能を自動ガンマカウンター（Ｗｉｚａｒｄ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。％ＩＤ／ｇは、初期用量の標準希釈のサンプルとの比較によって計算した。全ての測定結果を崩壊について補正した。
ＰＳＭＡはマウスの腎臓及び脾臓に自然に発現し、［６８Ｇａ］５ｂも腎臓を介して排泄されるため、腎臓及び脾臓は生体内分布において最も目立つ臓器である。トレーサーは、腎臓及び脾臓を除いて迅速かつ良好に排除された。他の組織では有意なトレーサー活性は見られない。
［１７７Ｌｕ］１ｇについての追加の生体内分布研究を正常マウスで実施した。ルテチウム−１７７は、より長い半減期（Ｔ１／２、６．７３日）及び放射線治療のための弱いベータ放出を有する同位体である。ＰＳＭＡ結合の指標としての腎臓における初期取り込みは、［６８Ｇａ］１ｇのものと同等であり、Ｌｕ−ＤＯＴＡが腫瘍標的化に影響を及ぼさないことを示唆している。結果は、６８Ｇａ及び１７７Ｌｕの両方が１ｇを標識するために使用され得、［６８Ｇａ］１ｇ及び［１７７Ｌｕ］１ｇは、高い腫瘍ＰＳＭＡ標的化を保持するであろうことを示唆していた。
実施例６１
腫瘍を有するヌードマウスにおける小動物マイクロＰＥＴイメージング
ＰＳＭＡイメージングのためのＰＥＴトレーサーとしての［６８Ｇａ］ ５ｂの有用性を説明するために、腫瘍を有するヌードマウスを用いたマイクロＰＥＴ研究を実施した。この研究は、小動物イメージング施設で行った。雄ＣＤ−１−ｎｕ／ｎｕマウスに、５×１０６のＬＮＣａＰ細胞及びＰＣ−３細胞を皮下移植した。腫瘍が直径でおよそ５〜１０ｍｍに達したとき、マウスをマイクロＰＥＴイメージングに使用した。ＬＮＣａＰ腫瘍及びＰＣ−３腫瘍を有するマウスに、約０．５ｍＣｉの［６８Ｇａ］５ｂを尾静脈を介して注入した。イメージング研究は、３０％酸素／空気中の１０％のイソフルランの吸入で誘導されかつ６．５％の吸入で維持された動物の全身麻酔下で行った。動物をスキャナにうつぶせで配置した。全身スキャンを放射性トレーサーの注入後６０分から１５分間実施した。ＰＥＴ画像は、ＡＭＩＤＥソフトウェアを使用して生成した。［６８Ｇａ］５ｂの注入の６０分〜７５分後にＬＮＣａＰ及びＰＣ−３腫瘍異種移植片で得られたマイクロＰＥＴ画像を図５Ａ〜５Ｃに示す。
図５Ａ、５Ｂ、及び５Ｃは、［６８Ｇａ］５ｂの注入から６０分〜７５分後の腫瘍（ＬＮＣａＰ ＰＳＭＡ＋及びＰＣ−３ ＰＳＭＡ−）を有するマウスのマイクロＰＥＴ画像を示している。
腎臓、膀胱及びＰＳＭＡ陽性ＬＮＣａＰ腫瘍においてのみ強い［６８Ｇａ］５ｂ取り込みが見られた。ＰＳＭＡ陰性ＰＣ−３腫瘍は［６８Ｇａ］５ｂの取り込みを示さなかった。強い腎臓取り込みは、部分的には、放射性トレーサーの近位尿細管に対する特異的結合及びこの親水性化合物の排泄に起因する。
同じマウスで［６８Ｇａ］５ｂの２−ＰＭＰＡでの遮断を実施した。ＬＮＣａＰ及びＰＣ−３腫瘍異種移植片を有するＣＤ−１ｎｕ／ｎｕマウスに、［６８Ｇａ］５ｂを単独で、または構造的に無関係なＰＳＭＡ阻害剤である２−ＰＭＰＡ（２ｍｇ／ｋｇ）と共に注入して、ＬＮＣａＰ腫瘍への結合がＰＳＭＡに対して特異的であることを実証した。
図６Ａ及び６Ｂは、（ａ）［６８Ｇａ］５ｂのみ、ならびに（ｂ）［６８Ｇａ］５ｂ及び２−ＰＭＰＡ（２ｍｇ／ｋｇ、共注入）の注入後のＬＮＣａＰ（左肩）及びＰＣ−３（右肩）腫瘍を有するマウスの冠状マイクロＰＥＴ画像（１５分間の注入後１時間）を示している。
［６８Ｇａ］１ａ、及び［６８Ｇａ］５ｂの静脈内注入から６０〜７５分後のＬＮＣａＰ異種移植片マウスの代表的な動物ＰＥＴ画像を図５Ａ〜５Ｃに示す。ＬＮＣａＰ腫瘍のみが良好な腫瘍対背景コントラストで全てのトレーサーで明瞭に視覚化された。ＰＳＭＡ陰性腫瘍であるＰＣ−３は、放射性トレーサーの取り込みを示さなかった。結果は、ＰＳＭＡの発現が高い腫瘍異種移植片（ＬＮＣａＰ腫瘍）は、最も高い取り込み及び保持を示したことを示していた。これらの薬剤はまた、高い腎臓取り込み及び優勢な腎排泄を示した。図５Ａ〜５Ｃは、［６８Ｇａ］１ａ及び［６８Ｇａ］５ｂの静脈内注入から６０〜７５分後の、左肩にＬＮＣａＰ腫瘍及び右肩にＰＣ−３腫瘍を有するヌードマウスのＡＰＥＴ画像の矢状、横断及び冠状断面を示している。データは、左肩のＰＳＭＡ陽性腫瘍が静脈内注入後６０分の時点で高い取り込み及び保持を示したことを確認した。取り込みは、ＰＳＭＡ発現腎臓及びＬＮＣａＰ腫瘍異種移植片において高かった。また、膀胱を介する腎排泄も明らかであった。［６８Ｇａ］５ｂは、ＰＳＭＡ発現ＬＮＣａＰ腫瘍に局在化したが、ＰＳＭＡ欠損ＰＣ−３腫瘍には局在化しなかった。更に、２ｍｇ／ｋｇ用量の２−ＰＭＰＡを同時注入した場合、ＬＮＣａＰ腫瘍及び腎臓組織において結合が破壊されたが、このことは結合が確かに飽和可能であり、ＰＳＭＡに特異的であったことを示している。これらの結果は、［６８Ｇａ］５ｂが、ＰＥＴを用いる前立腺癌におけるＰＳＭＡイメージングのトレーサーとして好適であることを明らかに示している。
所定の実施形態を例示し、説明してきたが、以下の特許請求の範囲に定義されるように、そのより広い態様でその技術から逸脱することなく、当業者によってその中で変更及び改変がなされ得ることが理解されるべきである。
本開示は、本出願に記載された特定の実施形態に関して限定されるべきものではない。当業者に明らかなように、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、改変及び変形がなされ得る。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示の範囲内の機能的に均等な方法及び組成物は、前述の記載から当業者に明らかであろう。そのような改変及び変形は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲の条件、及びそのような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲によってのみ限定されるべきである。本開示は、当然に変化し得る特定の方法、試薬、化合物組成物または生体系に限定されないことが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものに過ぎず、限定することを意図していないことも理解されるべきである。
全ての刊行物、特許出願、発行された特許、及び本明細書で参照された他の文献は、各々の個々の刊行物、特許出願、発行された特許、または他の文献が、その全体が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別的に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文章に含まれる定義は、それらが本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。
参考文献
［１］Ｓｔａｓｉｕｋ ＧＪ ａｎｄ Ｌｏｎｇ ＮＪ．Ｔｈｅ ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ ＤＯＴＡ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ １，４，７，１０−ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ−１，４，７，１０−ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｏｎ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（Ｃａｍｂ．）２０１３；４９：２７３２−４６。
［２］Ｒｏｏｓｅｎｂｕｒｇ Ｓ，Ｌａｖｅｒｍａｎ Ｐ，Ｊｏｏｓｔｅｎ Ｌ，Ｃｏｏｐｅｒ ＭＳ，Ｋｏｌｅｎｃ−Ｐｅｉｔｌ ＰＫ，Ｆｏｓｔｅｒ ＪＭ，ｅｔ ａｌ．ＰＥＴ ａｎｄ ＳＰＥＣＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ａ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｍｉｎｉｇａｓｔｒｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＤＯＴＡ，ＮＯＴＡ，ａｎｄ ＮＯＤＡＧＡ ａｎｄ ｌａｂｅｌｅｄ ｗｉｔｈ（６４）Ｃｕ，（６８）Ｇａ，ａｎｄ（１１１）Ｉｎ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２０１４；１１：３９３０−７。
［３］Ｎｏｔｎｉ Ｊ，Ｓｉｍｅｃｅｋ Ｊ，ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒ ＨＪ．Ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ｐｏｌｙａｚａｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅ ｃｈｅｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｒａｄｉｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｕｎｉｑｕｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１４；９：１１０７−１５。
［４］Ｂａｕｍ ＲＰ，Ｋｕｌｋａｒｎｉ ＨＲ，Ｍｕｌｌｅｒ Ｄ，Ｓａｔｚ Ｓ，Ｄａｎｔｈｉ Ｎ，Ｋｉｍ ＹＳ，ｅｔ ａｌ．Ｆｉｒｓｔ−Ｉｎ−Ｈｕｍａｎ Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ Ｔｕｍｏｒ−Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ＰＥＴ／ＣＴ Ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ（６８）Ｇａ−ＮＯＤＡＧＡ−ＴＨＥＲＡＮＯＳＴ，ａ Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ ｆｏｒ ａｌｐｈａｖｂｅｔａ３ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５；３０：１５２−９。
［５］Ｅｉｓｅｎｗｉｅｎｅｒ ＫＰ，Ｐｒａｔａ ＭＩ，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ Ｉ，Ｚｈａｎｇ ＨＷ，Ｓａｎｔｏｓ ＡＣ，Ｗｅｎｇｅｒ Ｓ，ｅｔ ａｌ．ＮＯＤＡＧＡＴＯＣ，ａ ｎｅｗ ｃｈｅｌａｔｏｒ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅ ｌａｂｅｌｅｄ ｗｉｔｈ ［６７／６８Ｇａ］ａｎｄ ［１１１Ｉｎ］ｆｏｒ ＳＰＥＣＴ，ＰＥＴ，ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｈｓｓｔ２）ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｕｍｏｒｓ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．２００２；１３：５３０−４１。
［６］Ｅｄｅｒ Ｍ，Ｗａｎｇｌｅｒ Ｂ，Ｋｎａｃｋｍｕｓｓ Ｓ，ＬｅＧａｌｌ Ｆ，Ｌｉｔｔｌｅ Ｍ，Ｈａｂｅｒｋｏｒｎ Ｕ，ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｏｆ ＨＢＥＤ−ＣＣ：ａ ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ６８Ｇａ−ｌａｂｅｌｅｄ ｓｍａｌｌ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２００８；３５：１８７８−８６。
［７］Ｓｃｈａｆｅｒ Ｍ，Ｂａｕｄｅｒ−Ｗｕｓｔ Ｕ，Ｌｅｏｔｔａ Ｋ，Ｚｏｌｌｅｒ Ｆ，Ｍｉｅｒ Ｗ，Ｈａｂｅｒｋｏｒｎ Ｕ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｄｉｍｅｒｉｚｅｄ ｕｒｅａ−ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｆｏｒ ６８Ｇａ−ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓ ２０１２；２：２３。
［８］Ｐｒｉｃｅ ＥＷ ａｎｄ Ｏｒｖｉｇ Ｃ．Ｍａｔｃｈｉｎｇ ｃｈｅｌａｔｏｒｓ ｔｏ ｒａｄｉｏｍｅｔａｌｓ ｆｏｒ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０１４；４３：２６０−９０。
［９］Ｂｏｒｏｓ Ｅ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ ＣＬ，Ｙａｐｐ ＤＴ，Ｇｉｌｌ ＲＫ，Ｐｒｉｃｅ ＥＷ，Ａｄａｍ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．ＲＧＤ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈ２ｄｅｄｐａ ｓｃａｆｆｏｌｄ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｌａｂｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ ６８Ｇａ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１２；３９：７８５−９４。
［１０］Ｍａｎｚｏｎｉ Ｌ，Ｂｅｌｖｉｓｉ Ｌ，Ａｒｏｓｉｏ Ｄ，Ｂａｒｔｏｌｏｍｅｏ ＭＰ，Ｂｉａｎｃｈｉ Ａ，Ｂｒｉｏｓｃｈｉ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｇｄ ａｎｄ（６８）Ｇａ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ＲＧＤ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ＭＲＩ ａｎｄ ＰＥＴ ｔｕｍｏｒ−ｉｍａｇｉｎｇ ｐｒｏｂｅｓ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１２；７：１０８４−９３。
［１１］Ｗａｌｄｒｏｎ ＢＰ，Ｐａｒｋｅｒ Ｄ，Ｂｕｒｃｈａｒｄｔ Ｃ，Ｙｕｆｉｔ ＤＳ，Ｚｉｍｎｙ Ｍ，ａｎｄ Ｒｏｅｓｃｈ Ｆ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｈｅｘａｄｅｎｔａｔｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｏｆ ｌｉｇａｎｄｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＡＡＺＴＡ ｆｏｒ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ＰＥＴ ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｗｉｔｈ ｇａｌｌｉｕｍ−６８．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（Ｃａｍｂ．）２０１３；４９：５７９−８１。
［１２］Ｐｏｍｐｅｒ ＭＧ，Ｍｕｓａｃｈｉｏ ＪＬ，Ｚｈａｎｇ Ｊ，Ｓｃｈｅｆｆｅｌ Ｕ，Ｚｈｏｕ Ｙ，Ｈｉｌｔｏｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．１１Ｃ−ＭＣＧ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｕｐｔａｋｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ ｐｒｉｍａｔｅ ＰＥＴ ｏｆ ａ ｐｒｏｂｅ ｆｏｒ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＩ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２００２；１：９６−１０１。
［１３］Ｒｏｗｅ ＳＰ，Ｇａｇｅ ＫＬ，Ｆａｒａｊ ＳＦ，Ｍａｃｕｒａ ＫＪ，Ｃｏｒｎｉｓｈ ＴＣ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｒｏｉｂｏｎ Ｎ，ｅｔ ａｌ．（１）（８）Ｆ−ＤＣＦＢＣ ＰＥＴ／ＣＴ ｆｏｒ ＰＳＭＡ−Ｂａｓｅｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１５；５６：１００３−１０。
［１４］Ｃｈｏ ＳＹ，Ｇａｇｅ ＫＬ，Ｍｅａｓｅ ＲＣ，Ｓｅｎｔｈａｍｉｚｈｃｈｅｌｖａｎ Ｓ，Ｈｏｌｔ ＤＰ，Ｊｅｆｆｒｅｙ−Ｋｗａｎｉｓａｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｔｕｍｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｏｆ １８Ｆ−ＤＣＦＢＣ，ａ ｌｏｗ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｗｅｉｇｈｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１２；５３：１８８３−９１。
［１５］Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ Ｍ，Ｆｏｓｓ ＣＡ，Ｂｙｕｎ Ｙ，Ｎｉｍｍａｇａｄｄａ Ｓ，Ｓｅｎｔｈａｍｉｚｈｃｈｅｌｖａｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ．２−（３−｛１−Ｃａｒｂｏｘｙ−５−［（６−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｅｎｔｙｌ｝−ｕｒｅｉｄｏ）−ｐｅｎ ｔａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ，［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ，ａ ＰＳＭＡ−ｂａｓｅｄ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１；１７：７６４５−５３。
［１６］Ｓｚａｂｏ Ｚ，Ｍｅｎａ Ｅ，Ｒｏｗｅ ＳＰ，Ｐｌｙｋｕ Ｄ，Ｎｉｄａｌ Ｒ，Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ ＭＡ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｉｔｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ［（１８）Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）−Ｔａｒｇｅｔｅｄ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ Ｂｉｏｌ．２０１５；１７：５６５−７４。
［１７］Ｅｄｅｒ Ｍ，Ｅｉｓｅｎｈｕｔ Ｍ，Ｂａｂｉｃｈ Ｊ，ａｎｄ Ｈａｂｅｒｋｏｒｎ Ｕ．ＰＳＭＡ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｌｅｄ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１３；４０：８１９−２３。
［１８］Ｅｄｅｒ Ｍ，Ｎｅｅｌｓ Ｏ，Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｍ，Ｂａｕｄｅｒ−Ｗｕｅｓｔ Ｕ，Ｒｅｍｄｅ Ｙ，Ｓｃｈａｅｆｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎｏｖｅｌ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ：ａ ｎｅｗ ＰＥＴ ｔｒａｃｅｒ ｆｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１４；７：７７９−９６。
［１９］Ｅｉｂｅｒ Ｍ，Ｍａｕｒｅｒ Ｔ，Ｓｏｕｖａｔｚｏｇｌｏｕ Ｍ，Ｂｅｅｒ ＡＪ，Ｒｕｆｆａｎｉ Ａ，Ｈａｌｌｅｒ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｙｂｒｉｄ ６８Ｇａ−ＰＳＭＡ Ｌｉｇａｎｄ ＰＥＴ／ＣＴ ｉｎ ２４８ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ Ａｆｔｅｒ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１５；５６：６６８−７４。
［２０］Ｂｅｎｅｓｏｖａ Ｍ，Ｓｃｈａｆｅｒ Ｍ，Ｂａｕｄｅｒ−Ｗｕｓｔ Ｕ，Ａｆｓｈａｒ−Ｏｒｏｍｉｅｈ Ａ，Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌ Ｃ，Ｍｉｅｒ Ｗ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｔａｉｌｏｒ−Ｍａｄｅ ＤＯＴＡ−Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ＰＳＭＡ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ Ｌｉｎｋｅｒ Ｍｏｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１５；５６：９１４−２０。
［２１］Ｋａｂａｓａｋａｌ Ｌ，ＡｂｕＱｂｅｉｔａｈ Ｍ，Ａｙｇｕｎ Ａ，Ｙｅｙｉｎ Ｎ，Ｏｃａｋ Ｍ，Ｄｅｍｉｒｃｉ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ｏｒｇａｎｓ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅｓ ｏｆ Ｌｕ−ＰＳＭＡ−６１７ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１５。
［２２］Ａｆｓｈａｒ−Ｏｒｏｍｉｅｈ Ａ，Ｈｅｔｚｈｅｉｍ Ｈ，Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌ Ｃ，Ｂｅｎｅｓｏｖａ Ｍ，Ｅｄｅｒ Ｍ，Ｎｅｅｌｓ ＯＣ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃ ＰＳＭＡ−ｌｉｇａｎｄ ＰＳＭＡ−６１７ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ＰＥＴ／ＣＴ：ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ，ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｆｉｒｓｔ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｌｅｓｉｏｎｓ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１５。
［２３］Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ Ｍ，Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ Ｍ，Ｓｉｍｅｃｅｋ Ｊ，Ｂａｕｍ ＲＰ，Ｙｉｌｄｉｚ Ａ，Ｂｅｙｋａｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ．６８Ｇａ− ａｎｄ １７７Ｌｕ−Ｌａｂｅｌｅｄ ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ：Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＰＳＭＡ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃ Ｃｏｎｃｅｐｔ ａｎｄ Ｆｉｒｓｔ Ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−Ｃｏｎｃｅｐｔ Ｈｕｍａｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１５；５６：１１６９−７６。
［２４］Ｈｅｒｒｍａｎｎ Ｋ，Ｂｌｕｅｍｅｌ Ｃ，Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ Ｍ，Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ Ｍ，Ｗｅｓｔｅｒ ＨＪ，Ｃｚｅｒｎｉｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｆｏｒ ａ ｐｒｏｂｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｆｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１５；５６：８５５−６１。
［２５］Ｒｉｓｔａｕ ＢＴ，Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ＤＳ，ａｎｄ Ｂａｃｉｃｈ ＤＪ．Ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ：ｌｅｓｓｏｎｓ ａｎｄ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ２０ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｕｒｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：２７２−９。
［２６］Ｂａｒｉｎｋａ Ｃ，Ｒｏｊａｓ Ｃ，Ｓｌｕｓｈｅｒ Ｂ，ａｎｄ Ｐｏｍｐｅｒ Ｍ．Ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＩ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２；１９：８５６−７０。
［２７］Ｐａｖｌｉｃｅｋ Ｊ，Ｐｔａｃｅｋ Ｊ，Ｃｅｒｎｙ Ｊ，Ｂｙｕｎ Ｙ，Ｓｋｕｌｔｅｔｙｏｖａ Ｌ，Ｐｏｍｐｅｒ ＭＧ，ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐ１’−ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｅｄ ｕｒｅａ−ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＩ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４；２４：２３４０−５。
［２８］Ｄａｖｉｓ ＭＩ，Ｂｅｎｎｅｔｔ ＭＪ，Ｔｈｏｍａｓ ＬＭ，ａｎｄ Ｂｊｏｒｋｍａｎ ＰＪ．Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ，ａ ｔｕｍｏｒ ｍａｒｋｅｒ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００５；１０２：５９８１−６。
［２９］Ａｋｈｔａｒ ＮＨ，Ｐａｉｌ Ｏ，Ｓａｒａｎ Ａ，Ｔｙｒｅｌｌ Ｌ，ａｎｄ Ｔａｇａｗａ ＳＴ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｔｉｇｅｎ−Ｂａｓｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｕｒｏｌｏｇｙ ２０１２；２０１２：９。
［３０］Ｏｓｂｏｒｎｅ ＪＲ，Ａｋｈｔａｒ ＮＨ，Ｖａｌｌａｂｈａｊｏｓｕｌａ Ｓ，Ａｎａｎｄ Ａ，Ｄｅｈ Ｋ，ａｎｄ Ｔａｇａｗａ ＳＴ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ−ｂａｓｅｄ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｕｒｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２０１３；３１：１４４−５４。
［３１］Ｆｒａｎｃ ＢＬ，Ｃｈｏ ＳＹ，Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ ＳＡ，Ｃｕｉ Ｙ，Ｔｓｕｉ Ｂ，Ｖａｎｄｅｗａｌｋｅｒ ＫＭ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｕｓｉｎｇ ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｒａｎｓｒｅｃｔａｌ ｇａｍｍａ ｉｍａｇｉｎｇ（ＴＲＧＩ）ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）−−ｐｒｏｏｆ ｏｆ ｃｏｎｃｅｐｔ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｒｅｓｕｌｔｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．２０１３；８２：１８７７−８４。
［３２］Ｔａｇａｗａ ＳＴ，Ｍｉｌｏｗｓｋｙ ＭＩ，Ｍｏｒｒｉｓ Ｍ，Ｖａｌｌａｂｈａｊｏｓｕｌａ Ｓ，Ｃｈｒｉｓｔｏｓ Ｐ，Ａｋｈｔａｒ ＮＨ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｕｔｅｔｉｕｍ−１７７−ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ−ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｊ５９１ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３；１９：５１８２−９１。
［３３］Ｏｓｂｏｒｎｅ ＪＲ，Ｇｒｅｅｎ ＤＡ，Ｓｐｒａｔｔ ＤＥ，Ｌｙａｓｈｃｈｅｎｋｏ Ｓ，Ｆａｒｅｅｄｙ ＳＢ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ＢＤ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ（８９）Ｚｒ−Ｊ５９１／ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｒａｄｉｃａｌ ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．２０１４；１９１：１４３９−４５。
［３４］Ｈｏｌｌａｎｄ ＪＰ，Ｄｉｖｉｌｏｖ Ｖ，Ｂａｎｄｅｒ ＮＨ，Ｓｍｉｔｈ−Ｊｏｎｅｓ ＰＭ，Ｌａｒｓｏｎ ＳＭ，ａｎｄ Ｌｅｗｉｓ ＪＳ．８９Ｚｒ−ＤＦＯ−Ｊ５９１ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏＰＥＴ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１０；５１：１２９３−３００。
［３５］Ｌｉ Ｙ，Ｔｉａｎ Ｚ，Ｒｉｚｖｉ ＳＭ，Ｂａｎｄｅｒ ＮＨ，ａｎｄ Ａｌｌｅｎ ＢＪ．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｌｐｈａ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ Ｂｉ−２１３ ｌａｂｅｌｅｄ Ｊ５９１ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ Ｄｉｓ ２００２；５：３６−４６。
［３６］Ｈａｏ Ｇ，Ｋｕｍａｒ Ａ，Ｄｏｂｉｎ Ｔ，Ｏｚ ＯＫ，Ｈｓｉｅｈ Ｊ−Ｔ，ａｎｄ Ｓｕｎ Ｘ．Ａ Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｏｆ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｒｏｂｅ Ｄｅｓｉｇｎ Ｔｏ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ ａｎ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ａｎｉｏｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｔｉｇｅｎ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２０１３；１０：２９７５−８５。
［３７］Ｈｕｍｂｌｅｔ Ｖ，Ｍｉｓｒａ Ｐ，Ｂｈｕｓｈａｎ ＫＲ，Ｎａｓｒ Ｋ，Ｋｏ ＹＳ，Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ｆｏｒ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｂｉｎｄｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｔｕｍｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９；５２：５４４−５０。
［３８］Ｍｉｓｒａ Ｐ，Ｈｕｍｂｌｅｔ Ｖ，Ｐａｎｎｉｅｒ Ｎ，Ｍａｉｓｏｎ Ｗ，ａｎｄ Ｆｒａｎｇｉｏｎｉ ＪＶ．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ９９ｍＴｃ ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｓｔｒａｔｅｇｙ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００７；４８：１３７９−８９。
［３９］Ｌａｐｉ ＳＥ，Ｗａｈｎｉｓｈｅ Ｈ，Ｐｈａｍ Ｄ，Ｗｕ ＬＹ，Ｎｅｄｒｏｗ−Ｂｙｅｒｓ ＪＲ，Ｌｉｕ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ １８Ｆ−ｌａｂｅｌｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｓ ａ ｎｅｗ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ−ｔａｒｇｅｔｅｄ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００９；５０：２０４２−８。
［４０］Ｎｅｄｒｏｗ−Ｂｙｅｒｓ ＪＲ，Ｍｏｏｒｅ ＡＬ，Ｇａｎｇｕｌｙ Ｔ，Ｈｏｐｋｉｎｓ ＭＲ，Ｆｕｌｔｏｎ ＭＤ，Ｂｅｎｎｙ ＰＤ，ｅｔ ａｌ．ＰＳＭＡ−ｔａｒｇｅｔｅｄ ＳＰＥＣＴ ａｇｅｎｔｓ：ｍｏｄｅ ｏｆ ｂｉｎｄｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ ２０１３；７３：３５５−６２。
［４１］Ｎｅｄｒｏｗ−Ｂｙｅｒｓ ＪＲ，Ｊａｂｂｅｓ Ｍ，Ｊｅｗｅｔｔ Ｃ，Ｇａｎｇｕｌｙ Ｔ，Ｈｅ Ｈ，Ｌｉｕ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ−ｂａｓｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ−ｔａｒｇｅｔｅｄ ＳＰＥＣＴ ａｇｅｎｔ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ ２０１２；７２：９０４−１２。
［４２］Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ ＡＰ，Ｚｈａｎｇ Ｊ，Ｎａｎ Ｆ，Ｐｅｔｕｋｈｏｖ ＰＡ，Ｇｒａｊｋｏｗｓｋａ Ｅ，Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ ＪＴ，ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｕｒｅａ−ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ ｐｒｏｂｅｓ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＩ：ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｓ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ａｇｅｎｔｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４；４７：１７２９−３８。
［４３］Ｒｏｎｇ ＳＢ，Ｚｈａｎｇ Ｊ，Ｎｅａｌｅ ＪＨ，Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ ＪＴ，Ｗａｎｇ Ｓ，ａｎｄ Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ ＡＰ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＩ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔ ＮＡＡＧ−ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２；４５：４１４０−５２。
［４４］Ｎａｎ Ｆ，Ｂｚｄｅｇａ Ｔ，Ｐｓｈｅｎｉｃｈｋｉｎ Ｓ，Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ ＪＴ，Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋａ Ｂ，Ｎｅａｌｅ ＪＨ，ｅｔ ａｌ．Ｄｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｇｌｕｔａｍａｔｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｌｉｇａｎｄｓ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＩ ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ ｍＧｌｕＲ３ ａｇｏｎｉｓｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００；４３：７７２−４。
［４５］Ｂａｎｅｒｊｅｅ ＳＲ，Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ Ｍ，Ｆｏｓｓ ＣＡ，Ｎｉｍｍａｇａｄｄａ Ｓ，Ｆｅｒｄａｎｉ Ｒ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＣＪ，ｅｔ ａｌ．（６４）Ｃｕ−ｌａｂｅｌｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｆｏｒ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４；５７：２６５７−６９。
［４６］Ｃａｓｔａｎａｒｅｓ ＭＡ，Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ Ａ，Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ ＷＨ，Ｌｉｕ Ｍ，Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｍｅａｓｅ ＲＣ，ｅｔ ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ａｓ ａｎ ｉｍａｇｉｎｇ ｒｅｐｏｒｔｅｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１４；５５：８０５−１１。
［４７］Ｂａｎｅｒｊｅｅ ＳＲ ａｎｄ Ｐｏｍｐｅｒ ＭＧ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｇａｌｌｉｕｍ−６８．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．２０１３；７６：２−１３。
［４８］Ｂａｎｅｒｊｅｅ ＳＲ，Ｐｕｌｌａｍｂｈａｔｌａ Ｍ，Ｂｙｕｎ Ｙ，Ｎｉｍｍａｇａｄｄａ Ｓ，Ｇｒｅｅｎ Ｇ，Ｆｏｘ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．６８Ｇａ−ｌａｂｅｌｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）ｆｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０；５３：５３３３−４１。
［４９］Ｖａｌｌａｂｈａｊｏｓｕｌａ Ｓ，Ｎｉｋｏｌｏｐｏｕｌｏｕ Ａ，Ｂａｂｉｃｈ ＪＷ，Ｏｓｂｏｒｎｅ ＪＲ，Ｔａｇａｗａ ＳＴ，Ｌｉｐａｉ Ｉ，ｅｔ ａｌ．９９ｍＴｃ−ｌａｂｅｌｅｄ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ：ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１４；５５：１７９１−８。
［５０］Ｂａｒｒｅｔｔ ＪＡ，Ｃｏｌｅｍａｎ ＲＥ，Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ ＳＪ，Ｖａｌｌａｂｈａｊｏｓｕｌａ Ｓ，Ｐｅｔｒｙ ＮＡ，Ｃｈｏ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｍａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ２ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ＰＳＭＡ−ａｖｉｄ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｆｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１３；５４：３８０−７。
［５１］Ｍａｒｅｓｃａ ＫＰ，Ｈｉｌｌｉｅｒ ＳＭ，Ｆｅｍｉａ ＦＪ，Ｋｅｉｔｈ Ｄ，Ｂａｒｏｎｅ Ｃ，Ｊｏｙａｌ ＪＬ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）ａｓ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｐｒｏｂｅｓ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９；５２：３４７−５７。
［５２］Ｚｅｃｈｍａｎｎ ＣＭ，Ａｆｓｈａｒ−Ｏｒｏｍｉｅｈ Ａ，Ａｒｍｏｒ Ｔ，Ｓｔｕｂｂｓ ＪＢ，Ｍｉｅｒ Ｗ，Ｈａｄａｓｃｈｉｋ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｆｉｒｓｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ａ（１２４）Ｉ／（１３１）Ｉ−ｌａｂｅｌｅｄ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＭＩＰ−１０９５）ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＳＭＡ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１４；４１：１２８０−９２。
［５３］Ｄｉｅｔｌｅｉｎ Ｍ，Ｋｏｂｅ Ｃ，Ｋｕｈｎｅｒｔ Ｇ，Ｓｔｏｃｋｔｅｒ Ｓ，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｔ，Ｓｃｈｏｍａｃｋｅｒ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ ａｎｄ ［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ ｆｏｒ ＰＳＭＡ−ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｌａｐｓｅｄ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ Ｂｉｏｌ．２０１５；１７：５７５−８４。
［５４］Ｒｏｗｅ ＳＰ，Ｇｏｒｉｎ ＭＡ，Ｈａｍｍｅｒｓ ＨＪ，Ｓｏｍ Ｊａｖａｄｉ Ｍ，Ｈａｗａｓｌｉ Ｈ，Ｓｚａｂｏ Ｚ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｉｔｈ ＰＳＭＡ−ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｆ−ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴ．Ａｎｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１５。
［５５］Ｈｕａｎｇ ＳＳ，Ｗａｎｇ Ｘ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｄｏｋｅ Ａ，ＤｉＦｉｌｉｐｐｏ ＦＰ，ａｎｄ Ｈｅｓｔｏｎ ＷＤ．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ＰＳＭＡ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｒａｃｅｒｓ ｗｉｔｈ ａ ｈｉｇｈｌｙ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｃｈａｒｇｅｄ ｌｉｎｋｅｒ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ ２０１４；７４：７０２−１３。
［５６］Ｓｍｉｔｈ ＤＬ，Ｂｒｅｅｍａｎ ＷＡ，ａｎｄ Ｓｉｍｓ−Ｍｏｕｒｔａｄａ Ｊ．Ｔｈｅ ｕｎｔａｐｐｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｇａｌｌｉｕｍ ６８−ＰＥＴ：ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｗａｖｅ ｏｆ（６）（８）Ｇａ−ａｇｅｎｔｓ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．２０１３；７６：１４−２３。
［５７］Ｂｕｒｋｅ ＢＰ，Ｃｌｅｍｅｎｔｅ ＧＳ，ａｎｄ Ａｒｃｈｉｂａｌｄ ＳＪ．Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｃｈｅｌａｔｏｒ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ｆｏｒ（６８）Ｇａ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｊ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ２０１４；５７：２３９−４３。
［５８］Ｖｅｌｉｋｙａｎ Ｉ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ（６８）Ｇａ−ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ ２０１３；４：４７−８０。
［５９］Ｂｒｅｅｍａｎ ＷＡ，ｄｅ Ｂｌｏｉｓ Ｅ，Ｓｚｅ Ｃｈａｎ Ｈ，Ｋｏｎｉｊｎｅｎｂｅｒｇ Ｍ，Ｋｗｅｋｋｅｂｏｏｍ ＤＪ，ａｎｄ Ｋｒｅｎｎｉｎｇ ＥＰ．（６８）Ｇａ−ｌａｂｅｌｅｄ ＤＯＴＡ−ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ（６８）Ｇａ−ｌａｂｅｌｅｄ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１１；４１：３１４−２１。
［６０］Ｒｏｓｃｈ Ｆ．Ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ６８Ｇｅ／６８Ｇａ ｇｅｎｅｒａｔｏｒｓ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．２０１３；７６：２４−３０。
［６１］Ｖｅｌｉｋｙａｎ Ｉ．６８Ｇａ−Ｂａｓｅｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１５；２０：１２９１３−４３。
［６２］Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｃｒｅｓｐｏ Ａ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｇａｌｌｉｕｍ−６８ ａｎｄ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８ ｉｍａｇｉｎｇ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｉｎ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．２０１３；７６：５５−６２。
［６３］Ｖｅｌｉｋｙａｎ Ｉ，Ｓｕｎｄｉｎ Ａ，Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｊ，Ｌｕｂｂｅｒｉｎｋ Ｍ，Ｓａｎｄｓｔｒｏｍ Ｍ，Ｇａｒｓｋｅ−Ｒｏｍａｎ Ｕ，ｅｔ ａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎｄ ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ ｉｎｔｒａｐａｔｉｅｎｔ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ６８Ｇａ−ＤＯＴＡＴＯＣ ａｎｄ ６８Ｇａ−ＤＯＴＡＴＡＴＥ：ｎｅｔ ｕｐｔａｋｅ ｒａｔｅ ｆｏｒ ａｃｃｕｒａｔｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１４；５５：２０４−１０。
［６４］Ｓａｎｄｓｔｒｏｍ Ｍ，Ｖｅｌｉｋｙａｎ Ｉ，Ｇａｒｓｋｅ−Ｒｏｍａｎ Ｕ，Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｊ，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ Ｂ，Ｇｒａｎｂｅｒｇ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｏｆ ６８Ｇａ−ＤＯＴＡＴＯＣ ａｎｄ ６８Ｇａ−ＤＯＴＡＴＡＴＥ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１３；５４：１７５５−９。
［６５］Ｂｅｉｄｅｒｗｅｌｌｅｎ ＫＪ，Ｐｏｅｐｐｅｌ ＴＤ，Ｈａｒｔｕｎｇ−Ｋｎｅｍｅｙｅｒ Ｖ，Ｂｕｃｈｂｅｎｄｅｒ Ｃ，Ｋｕｅｈｌ Ｈ，Ｂｏｃｋｉｓｃｈ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ６８Ｇａ−ＤＯＴＡＴＯＣ ＰＥＴ／ＭＲＩ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ：ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．２０１３；４８：２７３−９。
［６６］Ｅｄｅｒ Ｍ，Ｎｅｅｌｓ Ｏ，Ｍｕｌｌｅｒ Ｍ，Ｂａｕｄｅｒ−Ｗｕｓｔ Ｕ，Ｒｅｍｄｅ Ｙ，Ｓｃｈａｆｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎｏｖｅｌ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ：Ａ Ｎｅｗ ＰＥＴ Ｔｒａｃｅｒ ｆｏｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１４；７：７７９−９６。
［６７］Ｍｊｏｓ ＫＤ ａｎｄ Ｏｒｖｉｇ Ｃ．Ｍｅｔａｌｌｏｄｒｕｇｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１４；１１４：４５４０−６３。
［６８］Ｖｅｌｉｋｙａｎ Ｉ，Ｍａｅｃｋｅ Ｈ，ａｎｄ Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ Ｂ．Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ６８Ｇａ−ｂａｓｅｄ ＰＥＴ−ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｔ ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．２００８；１９：５６９−７３。
［６９］Ｍｏｔｅｋａｉｔｉｓ ＲＪ，Ｒｏｇｅｒｓ ＢＥ，Ｒｅｉｃｈｅｒｔ ＤＥ，Ｍａｒｔｅｌｌ ＡＥ，ａｎｄ Ｗｅｌｃｈ ＭＪ．Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅｓ．Ｌｉｇａｎｄｓ ｗｉｔｈ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６；３５：３８２１−７。
［７０］Ｍｅａｓｅ ＲＣ，Ｆｏｓｓ ＣＡ，ａｎｄ Ｐｏｍｐｅｒ ＭＧ．ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３；１３：９５１−６２。
［７１］Ｅｄｅｒ Ｍ，Ｓｃｈａｆｅｒ Ｍ，Ｂａｕｄｅｒ−Ｗｕｓｔ Ｕ，Ｈｕｌｌ ＷＥ，Ｗａｎｇｌｅｒ Ｃ，Ｍｉｅｒ Ｗ，ｅｔ ａｌ．６８Ｇａ−ｃｏｍｐｌｅｘ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｏｆ ａ ｕｒｅａ−ｂａｓｅｄ ＰＳＭＡ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２；２３：６８８−９７。
［７２］Ｖｅｒｂｕｒｇ ＦＡ，Ｋｒｏｈｎ Ｔ，Ｈｅｉｎｚｅｌ Ａ，Ｍｏｔｔａｇｈｙ ＦＭ，ａｎｄ Ｂｅｈｒｅｎｄｔ ＦＦ．Ｆｉｒｓｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ＰＳＭＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ［（６８）Ｇａ］ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ ＰＥＴ／ＣＴ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１５；４２：１６２２−３。
［７３］Ａｈｍａｄｚａｄｅｈｆａｒ Ｈ，Ｒａｈｂａｒ Ｋ，Ｋｕｒｐｉｇ Ｓ，Ｂｏｇｅｍａｎｎ Ｍ，Ｃｌａｅｓｅｎｅｒ Ｍ，Ｅｐｐａｒｄ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｅａｒｌｙ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｆｉｒｓｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ（１７７）Ｌｕ−ＤＫＦＺ−６１７ ＰＳＭＡ ｏｆ ｃａｓｔｒａｔｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｔｗｏ−ｃｅｎｔｒｅ ｓｔｕｄｙ．ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓ ２０１５；５：１１４。
［７４］Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ Ｍ，Ｓｉｍｅｃｅｋ Ｊ，Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ Ｍ，Ｓｃｈｗａｉｇｅｒ Ｍ，ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒ ＨＪ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＯＴＡＧＡ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓ ２０１４；４：６３。
［７５］Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ Ｍ，Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ Ｍ，Ｓｉｍｅｃｅｋ Ｊ，Ｂａｕｍ ＲＰ，Ｙｉｌｄｉｚ Ａ，Ｂｅｙｋａｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ．６８Ｇａ− ａｎｄ １７７Ｌｕ−Ｌａｂｅｌｅｄ ＰＳＭＡ Ｉ＆ａｍｐ；Ｔ：Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＰＳＭＡ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃ Ｃｏｎｃｅｐｔ ａｎｄ Ｆｉｒｓｔ Ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−Ｃｏｎｃｅｐｔ Ｈｕｍａｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１５；５６：１１６９−７６。
［７６］Ｓｉｍｅｃｅｋ Ｊ，Ｎｏｔｎｉ Ｊ，Ｋａｐｐ ＴＧ，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｈ，ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒ ＨＪ．Ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ＮＯＰＯ ａｓ ｃｈｅｌａｔｏｒ ｉｎ ｇａｌｌｉｕｍ−６８ ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｅｘｅｍｐｌｉｆｉｅｄ ｂｙ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ（６８）Ｇａ−ＮＯＰＯ−ｃ（ＲＧＤｆＫ）．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２０１４；１１：１６８７−９５。
［７７］Ｓｉｍｅｃｅｋ Ｊ，Ｈｅｒｍａｎｎ Ｐ，Ｈａｖｌｉｃｋｏｖａ Ｊ，Ｈｅｒｄｔｗｅｃｋ Ｅ，Ｋａｐｐ ＴＧ，Ｅｎｇｅｌｂｏｇｅｎ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｃｙｃｌｅｎ−ｂａｓｅｄ ｔｅｔｒａｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ ｃｈｅｌａｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｔｅｔｒａｍｅｒｉｃ ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１３；１９：７７４８−５７。
［７８］Ｓｉｍｅｃｅｋ Ｊ，Ｈｅｒｍａｎｎ Ｐ，Ｗｅｓｔｅｒ ＨＪ，ａｎｄ Ｎｏｔｎｉ Ｊ．Ｈｏｗ ｉｓ（６８）Ｇａ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｌａｔｏｒｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄ ｂｙ ｍｅｔａｌ ｉｏｎ ｃｏｎｔａｍｉｎａｎｔｓ ｉｎ（６８）Ｇｅ／（６８）Ｇａ ｇｅｎｅｒａｔｏｒ ｅｌｕａｔｅｓ？ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１３；８：９５−１０３。
［７９］Ｓｉｍｅｃｅｋ Ｊ，Ｚｅｍｅｋ Ｏ，Ｈｅｒｍａｎｎ Ｐ，Ｎｏｔｎｉ Ｊ，ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒ ＨＪ．Ｔａｉｌｏｒｅｄ Ｇａｌｌｉｕｍ（ＩＩＩ）Ｃｈｅｌａｔｏｒ ＮＯＰＯ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇａ−６８−ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２０１３。
［８０］Ｒａｍｏｇｉｄａ ＣＦ，Ｃａｗｔｈｒａｙ ＪＦ，Ｂｏｒｏｓ Ｅ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ ＣＬ，Ｐａｔｒｉｃｋ ＢＯ，Ａｄａｍ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．Ｈ２ＣＨＸｄｅｄｐａ ａｎｄ Ｈ４ＣＨＸｏｃｔａｐａ−Ｃｈｉｒａｌ Ａｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ Ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ（６７／６８）Ｇａ ａｎｄ（１１１）Ｉｎ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５；５４：２０１７−３１。
［８１］Ｂａｕｒ Ｂ，Ｓｏｌｂａｃｈ Ｃ，Ａｎｄｒｅｏｌｌｉ Ｅ，Ｗｉｎｔｅｒ Ｇ，Ｍａｃｈｕｌｌａ ＨＪ，ａｎｄ Ｒｅｓｋｅ ＳＮ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｌｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｇａｌｌｉｕｍ−６８−，Ｙｔｔｒｉｕｍ−９０− ａｎｄ Ｌｕｔｅｔｉｕｍ−１７７−Ｌａｂｅｌｌｅｄ ＰＳＭＡ Ｌｉｇａｎｄ，ＣＨＸ−Ａ’’−ＤＴＰＡ−ＤＵＰＡ−Ｐｅｐ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１４；７：５１７−２９。
［８２］Ａｆｓｈａｒ−Ｏｒｏｍｉｅｈ Ａ，Ａｖｔｚｉ Ｅ，Ｇｉｅｓｅｌ ＦＬ，Ｈｏｌｌａｎｄ−Ｌｅｔｚ Ｔ，Ｌｉｎｈａｒｔ ＨＧ，Ｅｄｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ ＰＥＴ／ＣＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ６８Ｇａ−ｌａｂｅｌｌｅｄ ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄ ＨＢＥＤ−ＣＣ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１４：Ａｈｅａｄ ｏｆ Ｐｒｉｎｔ。
［８３］Ａｆｓｈａｒ−Ｏｒｏｍｉｅｈ Ａ，Ｈａｂｅｒｋｏｒｎ Ｕ，Ｓｃｈｌｅｍｍｅｒ ＨＰ，Ｆｅｎｃｈｅｌ Ｍ，Ｅｄｅｒ Ｍ，Ｅｉｓｅｎｈｕｔ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＰＥＴ／ＣＴ ａｎｄ ＰＥＴ／ＭＲＩ ｈｙｂｒｉｄ ｓｙｓｔｅｍｓ ｕｓｉｎｇ ａ ６８Ｇａ−ｌａｂｅｌｌｅｄ ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：ｉｎｉｔｉａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１４；４１：８８７−９７。
［８４］Ｍａｕｒｅｒ Ｔ，Ｂｅｅｒ ＡＪ，Ｗｅｓｔｅｒ ＨＪ，Ｋｕｂｌｅｒ Ｈ，Ｓｃｈｗａｉｇｅｒ Ｍ，ａｎｄ Ｅｉｂｅｒ Ｍ．Ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ ６８Ｇａｌｌｉｕｍ−ｌａｂｅｌｅｄ ｌｉｇａｎｄ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｎｏｖｅｌ ｏｐｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｉｍａｇｉｎｇ？Ｉｎｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．２０１４；２１：１２８６−８。
［８５］Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ ＰＳ，Ｔｒｉｐａｔｈｉ Ｍ，Ａｇａｒｗａｌ ＫＫ，Ｋｕｍａｒ Ｒ，Ｖｉｊａｙ ＭＫ，ａｎｄ Ｂａｌ Ｃ．Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｐｏｏｒｌｙ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｗｉｔｈ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ：Ｎｅｇａｔｉｖｅ ｏｎ ６８Ｇａ−ＰＳＭＡ ＰＥＴ／ＣＴ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１５；４０：ｅ１６３−６。
［８６］Ｅｉｂｅｒ Ｍ，Ｎｅｋｏｌｌａ ＳＧ，Ｍａｕｒｅｒ Ｔ，Ｗｅｉｒｉｃｈ Ｇ，Ｗｅｓｔｅｒ ＨＪ，ａｎｄ Ｓｃｈｗａｉｇｅｒ Ｍ．Ｇａ−ＰＳＭＡ ＰＥＴ／ＭＲ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙ ｉｍａｇｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ａｂｄｏｍ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１４。
［８７］Ａｆｓｈａｒ−Ｏｒｏｍｉｅｈ Ａ，Ａｖｔｚｉ Ｅ，Ｇｉｅｓｅｌ ＦＬ，Ｈｏｌｌａｎｄ−Ｌｅｔｚ Ｔ，Ｌｉｎｈａｒｔ ＨＧ，Ｅｄｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ ＰＥＴ／ＣＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｈｅ（６８）Ｇａ−ｌａｂｅｌｌｅｄ ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄ ＨＢＥＤ−ＣＣ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１５；４２：１９７−２０９。
［８８］Ｄｅｌｋｅｒ Ａ，Ｆｅｎｄｌｅｒ ＷＰ，Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌ Ｃ，Ｂｒｕｎｅｇｒａｆ Ａ，Ｇｏｓｅｗｉｓｃｈ Ａ，Ｇｉｌｄｅｈａｕｓ ＦＪ，ｅｔ ａｌ．Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｆｏｒ Ｌｕ−ＤＫＦＺ−ＰＳＭＡ−６１７：ａ ｎｅｗ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１５。
［８９］Ｓｕｎ Ｙ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＣＪ，Ｐａｊｅａｕ ＴＳ，Ｒｅｉｃｈｅｒｔ ＤＥ，Ｈａｎｃｏｃｋ ＲＤ，Ｍｏｔｅｋａｉｔｉｓ ＲＪ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｄｉｕｍ（ＩＩＩ）ａｎｄ ｇａｌｌｉｕｍ（ＩＩＩ）ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｏｆ ｂｉｓ（ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｔｈｉｏｌ）ｌｉｇａｎｄｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｄｅｎｔｉｃｉｔｉｅｓ：ｓｔａｂｉｌｉｔｉｅｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｄｅｌｉｎｇ，ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６；３９：４５８−７０。
［９０］Ｍａｎｄａｌ ＰＫ ａｎｄ ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＳ．Ｐｄ−Ｃ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７；７２：６５９９−６０１。
［９１］Ｋａｎｔｃｈｅｖ ＥＡＢ，Ｐｅｈ Ｇ−Ｒ，Ｚｈａｎｇ Ｃ，ａｎｄ Ｙｉｎｇ ＪＹ．Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｈｅｃｋ−Ｍｉｚｏｒｏｋｉ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｆｏｒ Ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ａｎ Ｎ−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃａｒｂｅｎｅ−Ｌｉｇａｔｅｄ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８；１０：３９４９−５２。
［９２］Ｂｅｃｈａｒａ Ｇ，Ｌｅｙｇｕｅ Ｎ，Ｇａｌａｕｐ Ｃ，Ｍｅｓｔｒｅ−Ｖｏｅｇｔｌｅ Ｂ，ａｎｄ Ｐｉｃａｒｄ Ｃ．Ｐｏｌｙａｚａｍａｃｒｏｃｙｃｌｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ａ ｔｅｔｒａａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ ｍｏｉｅｔｙ ａｎｄ ａ（ｐｏｌｙ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｉｎｔｒａｃｙｃｌｉｃ ｕｎｉｔ：ｄｉｒｅｃｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｕ（ＩＩＩ）ａｎｄ Ｔｂ（ＩＩＩ）ｉｏｎｓ ｉｎ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１０；６６：８５９４−６０４。
略語：
ＳＰＥＣＴ、単一光子放出コンピュータ断層撮影；
ＰＥＴ、陽電子放出断層撮影
ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；
ＨＲＭＳ、高分解能質量分光分析；
ＰＢＳ、リン酸塩緩衝生理食塩水；
ＳＰＥ、固相抽出；
ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；
ＧＭＰ：製造適正製造；
ＮＥＴ：神経内分泌腫瘍
ＦＤＧ、２−フルオロ−２−デクソイ−Ｄ−グルコース
ＤＯＴＡ：１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸［１］
ＤＯＴＡ−ＴＯＣ、ＤＯＴＡ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−オール
ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ、ＤＯＴＡ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ
ＤＯＴＡ−ＮＯＣ、ＤＯＴＡ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−オール
ＮＯＴＡ：１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−三酢酸［２，３］
ＮＯＤＡＧＡ：１，４，７−トリアザシクロノナン、１−グルタル酸−４，７−酢酸［４，５］
ＨＢＥＤ−ＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−５−（カルボキシエチル）−ベンジル］エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ'−二酢酸、［６，７］
ＴＲＡＰ：１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−トリス（メチレンホスホン）酸［３］
ＤＥＤＰＡ：１，２−［［６−（カルボキシ）−ピリジン−２−イル］−メチルアミノ］エタン［８，９］
ＡＡＺＴＡ：６−［ビス（ヒドロキシカルボニル−メチル）アミノ］−１，４−ビス（ヒドロキシカルボニルメチル）−６−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン、［１０、１１］
ＥＤＴＭＰ（エチレン−ジアミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラキス−メチレン−リン酸）ビス−（Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ−（Ａｈｘ）−ＨＢＥＤ−ＣＣ）
［１１Ｃ］−ＭＣＧ：［１１Ｃ］（Ｓ）−２−［３−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルスルファニル−エチル）−ウレイド］−ペンタン二酸、［１２］
［１８Ｆ］ＤＣＦＢＣ：Ｎ−［Ｎ−［（Ｓ）−１，３−ジカルボキシプロピル］カルバモイル］−４−［１８Ｆ］−フルオロベンジル−Ｌ−システイン、［１３、１４］
［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ：２−（３−（１−カルボキシ−５−［（６−［１８］フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンチル）−ウレイド）−ペンタン二酸、［１５，１６］
ＰＳＭＡ−１１ Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ−（Ａｈｘ）−（ＨＢＥＤ−ＣＣ）［１７−１９］
ＰＳＭＡ−６１７：２−［３−（１−カルボキシ−５−（３−ナフタレン−２−イル−２−［（４−（［２−（４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデシ−１−イル）−アセチルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−
プロピオニルアミノ）−ペンチル）−ウレイド］−ペンタン二酸［２０−２２］
ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ：［２３、２４］
ＧＰＩ２［（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）（ヒドロキシ）（ホスフィニル）−メチル］ペンタン−１，５−二酸
２−ＰＭＰＡ ２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン−二酸

Claims (42)

  1. 式ＩＶに係る化合物：
    、またはその薬学的に許容可能な塩、
    [式中、
    Ｚは、キレート部分、または
    構造：
    、（式中、Ｙ１０は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｌは、結合、または鎖、環、もしくはそれらの組み合わせに１〜６個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
    Ｒ＊は陽電子放出放射性同位体であり；
    Ｒ２０は、アルキル、アルコキシル、ハライド、ハロアルキル、及びＣＮからなる群から選択され；
    ｐは、０〜４の整数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ２０は同じかまたは異なる）を有する基であり；
    Ｗは、ＰＳＭＡ標的リガンドであり；
    Ａ４は、結合、または鎖、環、もしくはそれらの組み合わせに１〜１０個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
    Ｇは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；
    Ｒ１は、水素またはカルボン酸保護基であり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、またはハライドであり；
    Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；
    Ｒ１９は、アルキル、アルコキシル、ハライド、ハロアルキル、及びＣＮからなる群から選択され；
    ｍは、１〜６の整数であり；そして
    ｏは、０〜４の整数であり、ｏが１より大きい場合、各Ｒ１９は同じかまたは異なる]。
  2. Ｚが、ＤＯＴＡ、ＨＢＥＤ−ＣＣ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＴＲＡＰ、ＮＯＰＯ、ＰＣＴＡ、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＣＨＸ−ＤＴＰＡ、ＡＡＺＴＡ、ＤＥＤＰＡ、及びオキソ−Ｄｏ３Ａからなる群から選択されるキレート部分である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｚが、
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｚ−Ａ４−が、
    、（式中、Ｒ＊は、１２３ｌ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または１８Ｆである）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ａ４が、結合、（ＣＨ２）ｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり；そして
    Ｌが、結合、（ＣＨ２）ｎ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｎは、独立して１、２、または３である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ａ４が、結合、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり；そして
    Ｌが、結合、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり；
    ｎは、独立して１または２である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｗが、構造：
    、（式中、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、そのアミノ基を介して隣接する−Ｃ（Ｏ）−基に連結したアミノ酸残基である）を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｗが、構造：
    、（式中、Ｒ２は、水素またはカルボン酸保護基である）を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 構造：
    （式中、Ｒ１７はアリールである）を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 構造：
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. 構造：
    （式中、Ｉ＊は、１２３Ｉ、１２５Ｉ、または１３１Ｉであり、Ｆ＊は１８Ｆである）を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. 金属Ｍにキレートされた請求項１〜３及び５〜１０のいずれかに記載の化合物を含む錯体であって、Ｚがキレート部分であり、Ｍが、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、２０３Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５２Ｆｅ、５２ｍＭｎ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１７７Ｌｕ、１４２Ｐｒ、１５９Ｇｄ、２１３Ｂｉ、６７Ｃｕ、１１１Ａｇ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、及び５１Ｃｒ、９９ｍＴｃからなる群から選択される、前記錯体。
  13. 構造：
    （式中、Ｒ１７はアリールである）を有する、請求項１２に記載の錯体。
  14. 構造：
    （式中、Ｒ１７はアリールである）を有する、請求項１２に記載の錯体。
  15. 構造：
    （式中、Ｒ１７はアリールである）を有する、請求項１２に記載の錯体。
  16. Ｒ１７がフェニルである、請求項１２〜１５のいずれかに記載の錯体。
  17. Ｍが６８Ｇａである、請求項１２〜１６のいずれかに記載の錯体。
  18. 式Ｉに係る化合物：
    、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、
    Ａ１及びＡ２は、独立して、鎖、環、またはそれらの組み合わせに１〜１０個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
    Ｂは、ＣＲ４Ｒ５であり；
    Ｘは、
    からなる群から選択され；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素またはカルボン酸保護基であり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、エチレングリコリル基、またはプロピレングリコリル基であり；
    Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル基であり；そして
    Ｒ８は、水素またはアミノ酸のα位置換基であり、
    但し、Ａ１、Ａ２、及びＢがＣＨ２であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６がＣＨである場合、ＸはＸ１ではない）。
  19. Ａ１及びＡ２は、独立して、（ＣＨ２）ｎ（ｎは１、２、または３である）であり；
    Ｘは、
    からなる群から選択され；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、ＣＨであり；
    Ｒ８は、水素、メチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、及び−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨからなる群から選択され；そして
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０は、水素であり、
    但し、Ａ１及びＡ２がＣＨ２である場合、ＸはＸ１ではない、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ａ１及びＡ２は、（ＣＨ２）ｎ（ｎは１、２、または３である）であり；
    Ｘは、
    からなる群から選択され、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６のうちの１つ以上はＮであり、他はＣＨであり；
    Ｒ８は、水素、メチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、及び−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨからなる群から選択され；そして
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０は、水素である、請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｘが
    である、請求項１８〜２０のいずれかに記載の化合物。
  22. Ｘが
    である、請求項１８〜２０のいずれかに記載の化合物。
  23. Ｘが
    である、請求項１８〜２０のいずれかに記載の化合物。
  24. Ｘが
    である、である、請求項１８〜２０のいずれかに記載の化合物。
  25. 構造：
    を有する、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  26. 金属にキレートされた請求項１８〜２５のいずれかに記載の化合物を含む錯体。
  27. 式ＩＩに係る錯体：
    （式中、
    Ａ１及びＡ２は、独立して、鎖、環、またはそれらの組み合わせに１〜１０個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
    Ｂは、ＣＲ４Ｒ５であり；
    Ｘは、
    からなる群から選択され；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素またはカルボン酸保護基であり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、エチレングリコリル基、またはプロピレングリコリル基であり；
    Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル基であり；
    Ｒ８は、水素またはアミノ酸のα位置換基であり；そして
    Ｍは、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５２Ｆｅ、５２ｍＭｎ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１７７Ｌｕ、１４２Ｐｒ、１５９Ｇｄ、２１３Ｂｉ、１４９Ｐｍ、６７Ｃｕ、１１１Ａｇ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、２０３Ｐｂ、及び５１Ｃｒからなる群から選択される金属であり、
    但し、Ａ１、Ａ２、及びＢがＣＨ２であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６がＣＨである場合、ＸはＸ１ではない）。
  28. Ａ１及びＡ２は、独立して、（ＣＨ２）ｎ（ｎは１、２、または３である）であり；
    Ｘは、
    からなる群から選択され、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、ＣＨであり；
    Ｒ８は、水素、メチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、及び−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨからなる群から選択され；そして
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０は、水素であり、
    但し、Ａ１及びＡ２がＣＨ２である場合、ＸはＸ１ではない、請求項２７に記載の錯体。
  29. Ａ１及びＡ２は、（ＣＨ２）ｎ（ｎは１、２、または３である）であり；
    Ｘは、
    からなる群から選択され、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６のうちの１つ以上はＮであり、他はＣＨであり；
    Ｒ８は、水素、メチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、及び−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨからなる群から選択され；そして
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０は、水素である、請求項２７に記載の錯体。
  30. Ｘが
    である、請求項２７〜２９のいずれかに記載の錯体。
  31. Ｘが
    である、請求項２７〜２９のいずれかに記載の錯体。
  32. Ｘが
    である、請求項２７〜２９のいずれかに記載の錯体。
  33. Ｘが
    である、請求項２７〜２９のいずれかに記載の錯体。
  34. 構造：
    を有する、請求項２７に記載の錯体。
  35. 式ＩＩＩに係る錯体：
    （式中、
    Ａ１及びＡ２は、独立して、鎖、環、またはそれらの組み合わせに１〜１０個の炭素原子を含む二価連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子がＯ、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意に置換されており；
    Ｂは、ＣＲ４Ｒ５であり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはカルボン酸保護基であり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、エチレングリコリル基、またはプロピレングリコリル基であり；そして
    Ｍは、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、２１３Ｂｉ、１４９Ｐｍ、１６１Ｔｂ、２０３Ｐｂ、及び５１Ｃｒからなる群から選択されるキレート金属である）。
  36. Ａ１及びＡ２は、（ＣＨ２）ｎ（ｎは１、２、または３である）であり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、独立して、ＣＨまたはＮであり；そして
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素である、請求項３５に記載の錯体。
  37. Ａ１及びＡ２は、ＣＨ２であり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、ＣＨである、請求項３６に記載の錯体。
  38. 対象におけるイメージングのための方法であって、
    請求項１、４〜９、１１〜１７、及び２６〜３７のいずれかに記載の化合物または錯体を前記対象に投与することと、
    前記対象または前記対象の一部の画像を得ることと、
    を含む、前記方法。
  39. 陽電子放出を検出することが可能な装置を用いて画像を得ることを含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 薬学的に許容可能な担体と、請求項１、４〜９、１１〜１７、及び２６〜３７のいずれかに記載の化合物もしくは錯体またはその薬学的に許容可能な塩と、を含む薬学的組成物。
  41. 請求項１、４〜９、１１〜１７、及び２６〜３７のいずれかに記載の化合物または錯体の有効量を対象に投与することと、前記対象における前記化合物または錯体の放射能のパターンを検出することと、を含むインビボイメージング方法。
  42. 請求項１〜１１及び１８〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を含有する滅菌容器と、治療的使用のための指示書と、を含むキット。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020522506A (ja) * 2017-05-30 2020-07-30 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ 前立腺がんの内部放射線療法のための前立腺特異的膜抗原をターゲットとした高親和性薬剤

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY194484A (en) 2013-10-18 2022-11-30 Deutsches Krebsforsch Labeled Inhibitors of Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA), Their use as Imaging Agents and Pharmaceutical Agents for the Treatment of Prostate Cancer
US10688200B2 (en) 2015-12-31 2020-06-23 Five Eleven Pharma Inc. Urea-based prostate specific membrane antigen (PSMA) inhibitors for imaging and therapy
PL3433238T3 (pl) * 2016-03-22 2021-12-13 The Johns Hopkins University Środki o wysokim powinowactwie ukierunkowane na antygen błonowy specyficzny dla gruczołu krokowego do endoradioterapii raka gruczołu krokowego
EP3618867A4 (en) 2017-05-02 2021-01-20 Cornell University METHODS AND REAGENTS FOR AGAINST TUMOR WITH HIGHER EFFICIENCY AND LOWER TOXICITY
US11497819B2 (en) 2017-12-11 2022-11-15 Technische Universität München PSMA ligands for imaging and endoradiotherapy
US20190184040A1 (en) * 2017-12-15 2019-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Targeted Macrocyclic Agents for Dual Modality PET and MRI Imaging of Cancer
MX2018003175A (es) * 2018-03-14 2019-09-16 Instituto Nac De Investigaciones Nucleares 177lu-dota-hynic-ipsma como un radiofarmaco terapeutico dirigido al antigeno prostatico especifico de membrana.
CN109438517B (zh) * 2018-12-27 2021-01-08 北京久杰净化工程技术有限公司 一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法
US20220125959A1 (en) * 2019-04-26 2022-04-28 Five Eleven Pharma Inc. Prostate-specific membrane antigen (psma) inhibitors as diagnostic and radionuclide therapeutic agents
CN114401947A (zh) 2019-06-21 2022-04-26 省卫生服务机构 靶向前列腺特异性膜抗原的放射性标记化合物
CN115380117A (zh) * 2020-02-18 2022-11-22 恩多塞特公司 治疗表达psma的癌症的方法
US20230364271A1 (en) * 2020-10-01 2023-11-16 Cornell University Methods and compositions for increasing uptake, internalization, and/or retention of small molecule ligands
CN112358422B (zh) * 2020-10-16 2023-06-23 中国辐射防护研究院 一种新型螯合剂nbed的制备方法
CN117561448A (zh) * 2021-03-17 2024-02-13 五一一制药股份有限公司 一种[18F]AlF标记的PSMA靶向分子探针及其制备方法
CN113372285A (zh) * 2021-05-28 2021-09-10 西南医科大学附属医院 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性核素标记物及制法和应用
CN114436905A (zh) * 2022-01-24 2022-05-06 攀枝花学院 3-醛基-4-羟基苯乙酸甲酯的纯化方法
CN116514735A (zh) * 2022-01-30 2023-08-01 晶核生物医药科技(南京)有限公司 一种肽脲素衍生物、含其的药物组合物及其应用
CN114874122A (zh) * 2022-05-31 2022-08-09 南京航空航天大学 一种新的小分子抑制剂及其制备方法和应用
CN116547293A (zh) * 2023-02-02 2023-08-04 北京师范大学 一种靶向前列腺特异性膜抗原的放射性金属配合物及其标记配体
WO2023231452A1 (zh) * 2023-02-14 2023-12-07 北京师范大学 含硝基芳香杂环基团的psma靶向放射性金属配合物及其制备

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014078484A1 (en) * 2012-11-15 2014-05-22 Endocyte, Inc. Conjugates for treating diseases caused by psma expressing cells
WO2014110372A1 (en) * 2013-01-14 2014-07-17 Molecular Insight Pharmaceuticals Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents
WO2015073678A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 Endocyte, Inc. Compounds for positron emission tomography
WO2015171792A1 (en) * 2014-05-06 2015-11-12 The Johns Hopkins University Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003060523A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Johns Hopkins University Imaging agents and methods of imaging naaladase of psma
US8338565B2 (en) 2008-08-20 2012-12-25 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for inhibition of tumor necrosis factor alpha
CA2839195C (en) * 2011-06-15 2021-10-26 Cancer Targeted Technology Llc Chelated psma inhibitors
AU2012294639B2 (en) 2011-08-05 2017-10-26 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled prostate specific membrane antigen inhibitors
EP2785712B1 (en) * 2011-11-30 2019-05-01 The Johns Hopkins University Homomultivalent and heteromultivalent inhibitors of prostate specific membrane antigen (pmsa) and uses thereof
US10406246B2 (en) 2013-10-17 2019-09-10 Deutsches Kresbsforschungszentrum Double-labeled probe for molecular imaging and use thereof
MY194484A (en) * 2013-10-18 2022-11-30 Deutsches Krebsforsch Labeled Inhibitors of Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA), Their use as Imaging Agents and Pharmaceutical Agents for the Treatment of Prostate Cancer
EP2862857A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-22 Deutsches Krebsforschungszentrum Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
US10688200B2 (en) 2015-12-31 2020-06-23 Five Eleven Pharma Inc. Urea-based prostate specific membrane antigen (PSMA) inhibitors for imaging and therapy

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014078484A1 (en) * 2012-11-15 2014-05-22 Endocyte, Inc. Conjugates for treating diseases caused by psma expressing cells
WO2014110372A1 (en) * 2013-01-14 2014-07-17 Molecular Insight Pharmaceuticals Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents
WO2015073678A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 Endocyte, Inc. Compounds for positron emission tomography
WO2015171792A1 (en) * 2014-05-06 2015-11-12 The Johns Hopkins University Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020522506A (ja) * 2017-05-30 2020-07-30 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ 前立腺がんの内部放射線療法のための前立腺特異的膜抗原をターゲットとした高親和性薬剤

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