CN112358422B - 一种新型螯合剂nbed的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种新型螯合剂NBED的制备方法。所述的制备方法依次包括如下步骤：(1)将邻苯二酚‑3磺酸溶于溶剂中，再加入乙二胺，搅拌混匀后加入甲醛或多聚甲醛继续搅拌；(2)升温至回流进行反应；(3)停止反应，自然冷却至室温，精制后得到中间体N1,N2‑双(2,3‑二羟基‑4‑磺酸苄基)亚乙基二胺；(4)N1,N2‑双(2,3‑二羟基‑4‑磺酸苄基)亚乙基二胺在浓硫酸作用下进一步磺化生成NBED。利用本发明的新型螯合剂NBED的制备方法，能够操作简单，更高收率与更高纯度的制备新型螯合剂NBED。

Description

一种新型螯合剂NBED的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种新型螯合剂NBED的制备方法。
背景技术
锕系元素均为放射性元素，是化学元素周期表IIIB族中原子序数为89-103的15种化学元素的统称，包括锕、钍、镤、铀、镎、钚、镅、锔、锫、锎、锿、镄、钔、锘、铹。
由于战争或突发事件(如硬气核泄漏或扩散)，如海湾战争使用贫铀弹、切尔诺贝利核泄漏事件、日本福岛核泄漏事件，锕系元素尤其是钚和铀，经食道或者皮肤等进入体内，会造成人体长期辐射损伤、化学毒性；其聚集沉淀在受伤部位会产生电离能力很强的α离子，进而产生活性氧自由基及过氧化物，逐渐导致细胞组织凋亡后会引起致癌细胞突变及致畸突变等，例如钚能致骨肉瘤。因此，锕系元素污染引发的人体安全和环境污染问题引起全世界持续广泛关注。
对于锕系元素造成的污染，最常见也是最有效的处理方法是促排配体与锕系元素形成水溶性螯合物，加快锕系元素通过体液及粪便等通道排出。故研究开发高效和低毒性的锕系元素促排络合物或者螯合剂是防治锕系元素污染研究的难点。
有效的锕系元素螯合剂需要有以下特点：生理条件下可以高选择性的与放射性核素结合而不与其它人体内金属离子结合；在治疗窗口内，生物毒性必须很低，副作用小等。常见的锕系元素螯合剂主要有三类，分别是儿茶酚胺类、异羟肟酸类、羟基吡咯酮类。药物科学家在这三类化合物结构改造上做了大量探索，获得了很大收获。
锕系元素中，铀通常以比较稳定的酰氧铀形式存在，钛铁试剂作为一种二齿螯合剂，是儿茶酚胺类螯合物，对酰氧铀有很高的亲和力，其及时给药可以治疗急性铀中毒。但钛铁试剂由于给药量最高可达300μmol/kg，故有很强肾毒性，因而被临床淘汰。研究表明，链状的四齿配体比单独的二齿配体具有更好的螯合性，因此可对钛铁试剂进行结构修饰改造成链状的四齿配体新型配合物NBED。
新型螯合剂NBED，化学名称N1,N2-双(2,3-二羟基-4,6-二磺酸苄基)亚乙基二胺，资料显示其经过动物实验研究，毒性适中。NBED能与锕系元素通过氢键形成五元环螯合物，能促进锕系元素在体内排放。现有技术(Evans E A、周洪杰、封觉等)均采用钛铁试剂、乙二胺、甲醛作为原料，以曼尼希反应合成新型螯合剂NBED，但经过实验验证，发现制备收率很低、纯化困难。故设计一种全新的NBED制备方法很有必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型螯合剂NBED的制备方法，以能够操作简单，更高收率与更高纯度的制备新型螯合剂NBED(N1,N2-双(2,3-二羟基-4,6-二磺酸苄基)亚乙基二胺，结构如下式(I)所示)。
Figure BDA0002728396330000021
为实现此目的，在基础的实施方案中，本发明提供一种新型螯合剂NBED的制备方法，所述的制备方法依次包括如下步骤：
(1)将邻苯二酚-3磺酸溶于溶剂中，再加入乙二胺，搅拌混匀后加入甲醛或多聚甲醛继续搅拌；
(2)升温至回流进行反应；
(3)停止反应，自然冷却至室温，精制后得到中间体N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺；
(4)N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺在浓硫酸作用下进一步磺化生成NBED。
本发明的制备方法的合成反应原理如下：
Figure BDA0002728396330000031
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种新型螯合剂NBED的制备方法，其中步骤(1)中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、水、乙腈、丙酮、二甲基亚砜中的一种或几种。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种新型螯合剂NBED的制备方法，其中步骤(1)中，所述的搅拌混匀的温度为20-60℃，时间为10-60min。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种新型螯合剂NBED的制备方法，其中步骤(1)中，所述的继续搅拌的温度为20-60℃，时间为20-80min。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种新型螯合剂NBED的制备方法，其中步骤(1)中，所述的邻苯二酚-3磺酸、乙二胺、甲醛或多聚甲醛的摩尔比为1:2-3:4-8。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种新型螯合剂NBED的制备方法，其中步骤(2)中，所述的升温至回流进行反应的温度为80-130℃，时间为4-18小时。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种新型螯合剂NBED的制备方法，其中步骤(3)中，所述的精制的方法为：浓缩至无溶剂，加入乙酸乙酯及水，混匀后静置分层，收集上层，加入无水硫酸钠，浓缩干燥。
在一种更加优选的实施方案中，本发明提供一种新型螯合剂NBED的制备方法，其中精制中浓缩物、乙酸乙酯、水的体积比为1:5-20:5-20。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种新型螯合剂NBED的制备方法，其中步骤(4)中，所述的浓硫酸的质量百分比浓度为95％-98％，所述的N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺与所述的浓硫酸的质量比为1:5-1:20。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种新型螯合剂NBED的制备方法，其中步骤(4)中，所述的浓硫酸作用的温度为20-100℃，时间为10-15小时。
本发明的有益效果在于，利用本发明的新型螯合剂NBED的制备方法，能够操作简单，更高收率与更高纯度的制备新型螯合剂NBED。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作出进一步的说明。
实施例1：中间体N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺的合成(一)
在200ml圆底烧瓶中，室温条件下将邻苯二酚-3磺酸1.9g(10mmol)溶于40ml甲醇中，再加入乙二胺2ml(30mmol)，搅拌40分钟后再缓慢加入甲醛水溶液1.5ml(甲醛40mmol)，继续室温搅拌1.2小时。将反应体系缓缓升温至回流，回流15小时。停止反应，自然冷却至室温，将反应体系浓缩至无溶剂，加入50ml乙酸乙酯及50ml水，混匀后静置分层，收集上层乙酸乙酯层，加入10g无水硫酸钠，浓缩干燥得到N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺，收率37％。
实施例2：中间体N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺的合成(二)
在200ml圆底烧瓶中，室温条件下将邻苯二酚-3磺酸1.9g(10mmol)溶于40ml甲醇中，再加入乙二胺2ml(30mmol)，搅拌40分钟后再缓慢加入甲醛水溶液3ml(甲醛80mmol)，继续室温搅拌0.5小时。将反应体系缓缓升温至回流，回流15小时。停止反应，自然冷却至室温，将反应体系浓缩至无溶剂，加入50ml乙酸乙酯及50ml水，混匀后静置分层，收集上层乙酸乙酯层，加入10g无水硫酸钠，浓缩干燥得到N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺，收率30％。
实施例3：中间体N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺的合成(三)
在200ml圆底烧瓶中，室温条件下将邻苯二酚-3磺酸1.9g(10mmol)溶于40ml甲醇中，再加入乙二胺2ml(30mmol)，搅拌40分钟后再缓慢加入甲醛水溶液3ml(甲醛80mmol)，继续室温搅拌1.2小时。将反应体系缓缓升温回流，回流10小时。停止反应，自然冷却至室温，将反应体系浓缩至无溶剂，加入50ml乙酸乙酯及50ml水，混匀后静置分层，收集上层乙酸乙酯层，加入10g无水硫酸钠，浓缩干燥得到N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺，收率33％。
实施例4：中间体N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺的合成(四)
在200ml圆底烧瓶中，室温条件下将邻苯二酚-3磺酸1.9g(10mmol)溶于40ml甲醇中，再加入乙二胺2ml(30mmol)，搅拌40分钟后再缓慢加入甲醛水溶液1.5ml(甲醛40mmol)，继续室温搅拌1.2小时。将反应体系缓缓升温回流，回流15小时。停止反应，自然冷却至室温，将反应体系浓缩至无溶剂，加入50ml乙酸乙酯及50ml水，混匀后静置分层，收集上层乙酸乙酯层，加入10g无水硫酸钠，浓缩干燥得到N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺，收率27％。
实施例5：NBED的合成(一)
将N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺分批多次加入96％(m/m)浓硫酸中(两者质量比1:10)，50℃搅拌12小时，用乙醚250ml萃取5-15min，收集乙醚层，蒸干烘干得到NBED，收率25％，纯度为95％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.33(s,1H),7.21(s,1H),,3.94(s,1H),3.76(s,2H),2.57(s,2H),1.60(s,1H),1.47(s,1H).
13C NMR(500MHz,CDCl3)δ154.31(s)，151.42(s),142.20(s),132.30(s),127.66(s),123.52(s),,48.70(s),48.27(s),29.90(s)
实施例6：NBED的合成(二)
将N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺分批多次加入96％(m/m)浓硫酸中(两者质量比1:10)，100℃搅拌12小时，用乙醚250ml萃取5-15min，收集乙醚层，蒸干烘干得到NBED，收率25％，纯度为95％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.33(s,1H),7.21(s,1H),,3.94(s,1H),3.76(s,2H),2.57(s,2H),1.60(s,1H),1.47(s,1H).
13C NMR(500MHz,CDCl3)δ154.31(s)，151.42(s),142.20(s),132.30(s),127.66(s),123.52(s),,48.70(s),48.27(s),29.90(s)
实施例7：NBED的合成(三)
将N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺分批多次加入96％(m/m)浓硫酸中(两者质量比1:10)，室温搅拌12小时，用乙醚250ml萃取5-15min，收集乙醚层，蒸干烘干得到NBED，收率20％，纯度为95％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.33(s,1H),7.21(s,1H),,3.94(s,1H),3.76(s,2H),2.57(s,2H),1.60(s,1H),1.47(s,1H).
13C NMR(500MHz,CDCl3)δ154.31(s)，151.42(s),142.20(s),132.30(s),127.66(s),123.52(s),,48.70(s),48.27(s),29.90(s)
上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。

Claims (3)

1.一种螯合剂NBED的制备方法，其特征在于，所述的制备方法依次包括如下步骤：
（1）将邻苯二酚-3磺酸溶于溶剂中，再加入乙二胺，搅拌混匀后加入甲醛或多聚甲醛继续搅拌；
（2）升温至回流进行反应；
（3）停止反应，自然冷却至室温，精制后得到中间体N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺；
（4）N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺在浓硫酸作用下进一步磺化生成NBED，
其中：
步骤（1）中，所述的搅拌混匀的温度为20-60℃，时间为10-60min，
步骤（1）中，所述的继续搅拌的温度为20-60℃，时间为20-80min，
步骤（1）中，所述的邻苯二酚-3磺酸、乙二胺、甲醛或多聚甲醛的摩尔比为1:2-3:4-8，
步骤（2）中，所述的升温至回流进行反应的温度为80-130℃，时间为4-18小时，
步骤（4）中，所述的浓硫酸作用的温度为20-100℃，时间为10-15小时；
步骤（1）中，所述的溶剂为甲醇；
步骤（3）中，所述的精制的方法为：浓缩至无溶剂，加入乙酸乙酯及水，混匀后静置分层，收集上层，加入无水硫酸钠，浓缩干燥。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：精制中浓缩物、乙酸乙酯、水的体积比为1:5-20:5-20。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述的浓硫酸的质量百分比浓度为95%-98%，所述的N1,N2-双(2,3-二羟基-4-磺酸苄基)亚乙基二胺与所述的浓硫酸的质量比为1:5-1:20。
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