CN1191217A

CN1191217A - N1n2一双(2.3－二羟基－4.6－二磺酸苄基)亚乙基二胺螯合剂

Info

Publication number: CN1191217A
Application number: CN98100965A
Authority: CN
Inventors: 封觉; 张康蓉
Original assignee: China Institute for Radiation Protection
Current assignee: China Institute for Radiation Protection
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1998-03-27
Publication date: 1998-08-26
Anticipated expiration: 2018-03-27
Also published as: CN1057293C

Abstract

本发明提供一种N¹N²－双(2.3－二羟基－4.6－二磺酸苄基)亚乙基二胺螯合剂,其结构见右式,其合成方法为:采用胺基乙烯化合物、甲醛和1.2－二羟基－3.5－二磺酸碱金属盐或碱土金属盐,在60～120℃温度下,反应8～13小时,分离,脱金属离子而成。该化合物作为促排哺乳动物放射性核素的螯合剂。24小时尿钚排出量,DTPA为20.3%,新螯合剂为48.1%,属于微毒类药物,对促排哺乳动物体内放射性核素效果非常明显。

Description

N1N2-双(2.3-二羟基-4.6-二磺酸苄基)亚乙基二胺螯合剂

本发明涉及一种亚乙基二胺，具体地说是一种N¹N²-双(2.3-二羟基-4.6-二磺酸苄基)亚乙基二胺螯合剂及合成方法和用途。

锕系放射性核素对人体危害极大，特别是钚，它属亲属性及亲网状内皮系统放射性核素，其特理半衰期为2.42×10⁴年，生物半排出期在骨中为100年，在肝中为40年，它释放出高能α粒子(Eα＝5.15MeV)，进入人体后排出甚微，经动物实验证明确有致癌作用，常见有骨肉瘤，肺癌和肝癌，被公认为剧毒性放射性核素之一。随着和平利用核能事业的发展，钚的生产、使用规模不断扩大，钚侵入人体的可能性就相应增加。为了减少有害核素在人体内沉积，防止远期致癌效应的发生，开展了促排钚的新螯合剂研究。经过长期对钚的促排药物的研究本世纪，五十年代中期，国外合成了二乙烯三胺五醋酸，简称DTPA，并有效用于钚的促排，近40年一直为临床首选药物。然而DTPA尚存在其缺点：①对钚的促排效果不够满意；②长期使用产生一定的毒付作用；③对骨钚促排率低；④口服疗效不佳。美国专利US4442305，名称为：N，N双(2.3-羟基苄基)亚烃基-二胺，英文名称为：N，N-Bis(2.3-dihydrosybenzoyl)alkylene-diamine，亦称LlCAM(C)其结构式为：

其中X、Y可以从H，SO₃H，SO₃M，NO₂和CO₂H，CO₂M中独立地选择，M可以是碱金属和碱土金属。工艺为：采用2，3-双甲氧苄基氯化物，或者2，3-甲双氧苄基氯化物，与适量的聚酰胺反应，然而在-20℃条件下，用BB_γ3或BCl₃脱去甲基，其产物的分子量大于3000。其效果从US4442305说明书表II看出，对钚促排DTPA为63％，3.4.3.-LICAM(C)为69％。可见，3.4.3.-LiCAM(C)对²³⁸Pu促排效果稍优于DTPA。然而实验结果表明，凡由LiCAM(C)促排²³⁸Pu的动物，²³⁸Pu在肾中沉积严重，因而限制其引进临床应用。

本发明的目的在于提供一类化合物及其合成工艺、用途，该化合物稳定性好、水溶性大、并且与金属离子形成的螯合物水溶性亦大，螯合谱广，毒性低，促排效果好的放射性促排药物，其制备方法简便、成本低、产率高。

本发明的目的是通过以下方案实现的。

一种N¹N²-双(2.3-二羟基-4.6-二磺酸苄基)亚乙基二胺，英文命名：N¹N²-bis(2.3dihydroxy-4.6-disulfobenzyl)ethylenedimine。本发明结构式为：

其中n为0.1.2.3……6。其合成步骤为：采用胺基乙烯化合物、甲醛和1.2-二羟基苯-3.5-二磺酸碱金属盐或碱土金属盐，在60～120℃温度下，反应8～13小时，得粗品。然后经分离、脱金属离子，得纯品。在反应过程中可加入适量催化剂，催化剂为二价或三价金属盐类，如镁盐、铝盐或锌盐等。在反应过程中还可加入适量冰乙酸、丙酸或盐酸等。胺基乙烯化合物水溶液，通过酸中和后，PH控制在2-9，升温40～60℃，加入甲醛反应0.5～3小时。该化物N¹N²-双(2.3-二羟基-4.6-二磺酸苄基)亚乙基二胺，可做为促排哺乳动物的放射性核素的螯合剂。

本发明提供一种N¹N²-双(2.3-二羟基-4.6-二磺酸苄基)亚乙基二胺螯合剂及其合成方法，该化合物通过熔点测定、红外光谱、核磁和元素分析，验证了其化学结构式。该螯合剂对大鼠钚中毒后，早期给药其促排效果与同条件的DTPA比较，①对柠檬酸²³⁹钚(单体钚)促排效果：大鼠钚中毒后，即刻给药，24小时尿钚排出率，新螯合剂为48.1％，DTPA为20.3％，24小时骨钚存留率：新螯合剂为0.75％，DTPA为1.3％。②对硝酸²³⁹钚(聚合钚)促排效果：大鼠钚中毒后，即刻给药，24小时尿钚排出率新螯合剂为21.9％，DTPA为8.5％，24小时骨钚存留率，新螯合剂为0.6％，DTPA为1.2％。实验结果表明新螯合剂对两种化学态钚的促排效果显著优于国内外近四十年来一直为临床首选药物-DTPA。新螯合剂对小鼠的急性毒性(LD₅₀)为5.6g/kg，大鼠LD₅₀为4.7g/kg。按“我国工业毒物分级标准”进行比较，属于微毒类药物。新螯合剂对铀、钍及重金属的促排，效果非常显著。新螯合剂稳定性好，水溶性大，并且与金属离子形成了螯合物水溶性亦大，其合成方法简便、成本低、产率高，可广泛应用于哺乳动物放射性核素的促排。

下面结合实施例对本发明详细说明。

实施例1。

取乙二胺4.8g(0.08mol)加水50ml稀释，用冰乙酸中和，PH为5～9，移至500ml三颈瓶中，加温40℃～50℃，加入4.8g甲醛(0.16mol)，反应0.5-1小时，加入40ml冰乙酸，58.5g1.2-二羟基苯-3.5-二磺酸钠(0.16mol)，加入催化剂硫酸锌，然后将反应温度升到70～95℃，反应8-13小时。在反应过程中采用薄层色层法控制其反应进行程度。在室温下放置、过滤、浓缩，在无水乙醇中析出米色沉淀物，干燥，粗产品重48.2g。采用X₄显微熔点测定仪测量，熔点为204～208℃(分解)，经有机溶剂法分离脱钠后纯品为35g(70％)，溶点：209-210℃(分解)。

(1)元素分析采用西德元素分析器，元素分析结果：计算值，C为30.77％，H为3.2％，N为4.49％。实验值，C为30.55％，H为3.13％，N为4.42％。

(2)核磁(¹³C-NMR)采用FT-80型，溶剂D₂O。核磁(¹³C)分析结果：FT-80A，内标：Dioxane，溶剂：D₂O

分子骨架上碳化学位移为：

a＝45.17ppm，b＝46.03ppm，c＝116.78ppm，d＝118.65ppm，e＝125.39ppm，f＝126.10ppm，g＝152.93ppm，h＝156.49ppm.

(3)红外光谱分析。采用FIS-IMX型，KB_γ压片。FZ-82-4红外分析结果：

3340cm^-1(OH，NH)，3120cm^-1(C-H，S-OH)

2870cm^-1(-CH₂N-)，1470cm^-1(-CH₂CH₂-)

1050cm^-1(SO₂-OH)。

通过上述合成，经有机分离产品的元素、核磁和红外分析结果，证实了新螯合剂FZ-82-4符合下列化学结构式：新螯合剂FZ-82-4的化学命名为：

中文命名：N¹N²-双(2.3-二羟基-4.6-二磺酸苄基)亚乙基二胺。

英文命名：N¹N²-bis(2.3-dihydroxy-4.6-disulfobenzyl)ethylened-imine。

实施例2。

与实施例1不同在于：取1.2-二羟基苯-3.5-二磺酸钠26.6(0.08mol)于500ml三颈瓶中，加入100ml水，搅拌，使其全溶后，加入四乙烯五胺7.6(0.04mol，用6N的HCl中和，PH为2-4)混合均匀，在水浴上加热50-60℃，由滴液漏斗滴入甲醛2.4g(0.08mol)，反应1-2小时，将温度升到95-110℃连续反应6-8小时，在室温下放置过夜过滤，滤液用无水乙醇析出，干燥，粗产品为30.5g，熔点248-252℃(分解)，经离子交换法分离脱钠，其纯品，熔点258-260℃(分解)。该化合物分子式为C₂₂H₃₅O₁₆N₅S₄，分子量749。元素分析：计算值，C，35.25；H，4.67；N，9.35。实验值：C，35.12；H，4.44；N，9.10。核磁分析(H谱80兆周，D₂O为标准，溶剂，D₂O)：3.0ppm(8H，-CH₂CH₂-)，3.70ppm(8H，-CH₂CH₂-)，4.15ppm(4H，CH₂N)，7.78ppm(2H，Ar-H).红外光谱：V_max ^kbr，3440cm^-1(OH，NH)，3030cm^-1(C-H，S-OH)，2800cm^-1(-CH₂N-)，1615cm^-1(芳香环)，1465cm^-1(-CH₂CH₂-)，1225、1160cm^-1(-SO₃CO)，1050cm^-1(C-S)。

经元素分析，核磁和红外分析结果，证实了新螯合剂H-73-10的结构式为：

新螯合剂FZ-82-4和H--73-10的促排钚的药效实验结果如下：

(1)不同促排药物促排柠檬酸钚-239(单体钚)的效果比较

每只大鼠腹注1ml柠檬酸钚溶液，剂量为11.47×10⁴Bg，中毒后，即刻给大鼠分别肌注促排药物100mg/0.5ml/鼠，对照组肌注等体积生理盐水，收集24小时尿，同时将大鼠活杀、取骨、肝、脾、肾等脏器，制样测量结果见表1。

表1.不同促排药物促排柠檬酸钚(单体钚)的效果比较

给药动物 24小时尿钚 24小时各脏器存留率组别剂量数排出率 (占注入量％)

(mg/鼠) (只) (占注入量％) 骨肝脾肾PZ-82-4 100 32 48.1±7.1 0.75±0.2 10.5±0.2 0.97±0.2 0.32±0.07H-73-10 100 8 47.0±6.2 1.3±0.3 12.9±2.1 0.92±0.1 0.37±0.06DTPA 100 24 20.3±6.2 1.3±0.7 14.4±3.1 1.14±0.3 0.32±0.07811 100 8 12.2±3.1 0.69±0.4 17.7±3.4 0.8±0.2 0.27±0.05

等体积生对照组 16 0.15±0.1 5.9±1.0 31.4±5.1 1.5±0.5 0.46±0.05

理盐水

(2)不同促排药物促排硝酸钚-239(聚合钚)的效果比较

每只大鼠腹注1ml硝酸钚溶液，剂量为11.47×10⁴Bg，促排药物剂量和方法同前，其结果见表2。

表2.不同促排药物促排硝酸钚-239(聚合钚)的效果比较

(mg/鼠) (只) (占注入量％) 骨肝脾肾PZ-82-4 100 16 21.9±6.9 0.6±0.3 17.9±0.62 1.0±0.62 0.3±0.14H-73-10 100 16 12.2±4.9 1.0±0.3 17.1±4.3 3.8±2.0 0.38±0.2DTPA 100 16 8.5±4.5 1.2±0.5 21.3±1.2 1.67±1.1 0.21±0.1811 100 16 7.8±3.3 1.3±0.4 17.8±4.1 2.7±0.6 0.42±0.12

等体积生对照组 16 0.52±0.1 5.03±1.0 29.6±7.3 29.3±0.72 0.43±0.06

理盐水

(3)不同促排药物促排钍(聚合钍)的效果比较

硝酸钍经尾静脉注入，剂量为1.8mg钍/0.5ml/鼠，各鼠于中毒后即刻分别肌注促排药物，剂量均为100mg/ml/鼠，对照组为等体积生理盐水，收集48小时尿，同时将大鼠活杀，取肝脏，制样测量结果见表3。

表3，不同促排药物促排钍(聚合钍)的效果比较

整合剂剂量动物数 48小时尿钍排出率 48小时各脏器存留率组别

(mg/鼠) (只) (占注入量％) (占注入量％)对照组 0 7 0.64±0.22 58.36±2.11FZ-82-4 100 9 27.05±1.75 56.06±1.65811 100 7 2.88±0.72 60.07±3.59DTPA 100 7 3.79±0.61 49.98±0.61

(4)不同促排药物促排铀的效果。

硝酸铀酰经腹腔注入，剂量为1.8mg铀/ml/鼠，各鼠于中毒后即刻分别肌酸注促排药物，剂量均为100μmol/1ml/鼠，对照组为等体积生理盐水，收集24小时尿，同时将大鼠活杀，取骨，制样测量，结果见表4。

表4.不同促排药物促排铀的效果比较

整合剂剂量动物数 24小时尿铀排出率 24小时肾铀存留率组别

(μmol/鼠) (只) (占注入量％) (占注入量％)对照组 0 6 5.60±1.89 22.98±6.02FZ-82-4 100 7 34.54±12.78 9.24±2.41DTPA 100 7 16.51±8.05 21.74±3.05NaHCO₃ 100 7 18.32±6.75 17.38±2.88

(5)FZ-82-4和DDC对大鼠镍中毒的治疗作用

硝酸镍经腹腔注入，剂量分别为50mg/kg和100mg/kg，各鼠中毒后，即刻分别肌注FZ-82-4或DDC，剂量均为400mg/kg，实验共观察14天的死亡率，结果见表5。

表5.FZ-82-4和铜试剂(DDC)对大鼠镍中毒的治疗作用

硝酸镍Ni(NO₃)₂.6H₂O

整合剂 50mg/kg 100mg/kg组别剂量死亡动物死亡动物

(mg/kg) 死亡数死亡率平均存活死亡数死亡率平均存活

动物数 (％) (天) 动物数 (％) (天)对照组 0 4/10 40 0.96 9/10 90 0.16DDC 400 3/10 30 1.38 8/10 80 0.45FZ-82-4 400 0/10 0 - 0/10 0 -(6)不同促排药物促排镍的效果比较

硝酸镍经腹腔注入，剂量为4mg/1ml/鼠，各鼠于中毒后，即刻分别肌注促排药物，剂量均为200μmol/1ml/鼠，对照组为等体积生理盐水，收集24小时尿，同时将大鼠活杀，取肾、肝制样测量，结果见表6。

表6，不同促排药物促排镍的效果比较

24小时各脏器镍存留率

动物数 24小时尿镍排出率 (占注入量％)

组别 (只) (占注入量％) 肾肝对照组 10 2.23±0.60 0.023±0.009 0.034±0.018

DDC 8 18.76±6.95 2.29±0.46 0.401±0.34FZ-82-4 10 89.72±7.70 0.24±0.14 0.059±0.029

Claims

1.一种N¹N²-双(2.3-二羟基-4.6-二磺酸苄基)亚乙基二胺，其结构式为：

其中n为0.1.2.3.……6。

2.如权利要求1所述的化合物折合成方法，其特征在于采用胺基乙烯化合物、甲醛和1.2-二羟基苯-3.5-二磺酸碱金属盐或碱土金属盐，在60～120℃温度下，反应6～13小时，分离，脱金属离子而成。

3.如权利要求2所述的化合物的合成方法，其特征在于在反应过程中加入适量催化剂，催化剂可采用二价或三价金属盐，如铝盐、锌盐或镁盐。

4.如权利要求2或3所述的化合物的合成方法，其特征在于反应过程中加入适量冰乙酸、丙酸或盐酸。

5.如权利要求2或3所述的化合物的合成方法，其特征在于胺基乙烯化合物水溶液，经酸中和：PH控制在2-9，升温40～60℃再加入甲醛反应0.5～3小时。

6.如权利要求4所述的化合物的合成方法，其特征在于胺基乙烯化合物水溶液，经有机酸中和，PH控制在2-9，升温40～60℃再加入甲醛反应0.5～3小时。

7.如权利要求2或3或6所述的化合物的合成方法，其特征在于分离可采用有机溶剂法或离子交换法。

8.如权利要求2或3或6所述的化合物的合成方法，其特征在于采用薄层色层法控制其反应进行程度。

9.如权利要求7所述的化合物的合成方法，其特征在于可采用薄层色层法控制其反应进行程度。

10.如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于作为促排哺乳动物的放射性核素的螯合剂。

11.如权利要求10所述的化合物的用途，其特征在于作为促排哺乳动物钚、钍、铀或镍螯合剂。