JP2019508157A - 無菌ハードカプセル密封装置及び方法 - Google Patents

Abstract

入れ子式に接合されたときに少なくとも部分的に重なる同軸部分を有するカプセルを無菌密封するための装置であって、本装置の特定の実施形態は、対応するカプセルを内部に収容するための少なくとも１つのキャビティが設けられたカプセル担体アセンブリと、カプセル処理ステーションでキャビティの両側に配置された第１の半部及び第２の半部を含むクランプ部材であって、各半部は、カプセルを含んでいるキャビティに向かって少なくともカプセルの一部分を覆うかつ／又は取り囲むクランプ位置まで直線的に変位するように構成される、クランプ部材とを含み、クランプ部材は、クランプ位置のときに密封対象のカプセルの周囲の周方向間隙に密封流体を均一に適用するように適合された密封手段を含み、クランプ部材は、同じクランプ位置のときにカプセルから余分な密封流体を全て除去するように密封流体の適用後にカプセルの周囲に低圧領域を提供するように適合された吸引手段を更に含む。

Description

本開示は、１つ以上の医薬品又は他の活性物質の送達のために、カプセル、典型的にはハードカプセルを密封するための装置及び方法に関する。このような密封は、カプセル（特に液体充填用途）の内容物の漏出を防止するのに有用であり得、又は更に耐タンパー性を提供し得る。

カプセル技術は、依然として開発及び改善の対象である。薬剤又はその他の粉末、顆粒若しくは液体物質用の標準容器（一般的に、入れ子タイプ又は２ピースカプセル又はハードカプセルと称される）は、その基本的な形態において、管状及び／又は円筒形状の第１部分、すなわちキャップ部分を備え、一方の端部が閉じており、反対側の他方の端部は開いている。しっかり嵌合する類似形状の第２部分、すなわち本体部分は、キャップ部分よりも直径が小さく、典型的には入れ子式にその中に係合され、剤形全体又は２ピースカプセルを形成する。同様のカプセル技術が使用されて多重コンパートメントカプセルを生成することもできる。

上記のタイプのカプセルの密封は、主にそのようなカプセル内に液体を貯蔵すること及びカプセルからの液体の漏出を防止することを可能にするために実施されてきた。

欧州特許出願公開第０１１６７４３（Ａ１）号、同第０１１６７４４（Ａ１）号、及び同第０１８０５４３（Ａ１）号には、入れ子式に接合されたときに重なるハードシェル同軸キャップ及び本体部分を有するカプセルを密封するための方法及び装置が例示されている。使用された方法は、１度分のカプセルを、カプセルをメッシュバスケット内でランダムな向きにして若しくはそのキャップ部分を直立した向きにして密封流体内に浸漬して、キャップと本体部分との重なり部分内で毛細管現象を生じさせる、又はその重なり部分の継ぎ目に密封流体若しくは密封流体の蒸気を噴霧するステップと、送風機によってカプセルの表面から密封流体を除去するステップと、バスケットを乾燥機に通しながらカプセルに熱エネルギーを適用するステップとを含む。上記文献は、様々な密封流体の使用及び具体的な温度、並びに熱エネルギーの適用モードを開示している。

米国特許第４，９４０，４９９号に例示された別の最先端の機器及び方法は、対応するカプセルを反転した（すなわちキャップが下）向きに維持しながら一連の傾斜ノズルによって密封液を適用することを含み、密封液が重力作用及び毛管作用の組み合わせにより周方向間隙（本明細書ではキャップ／本体境界面とも称する）に浸透することを可能にする。

更に、欧州特許出願公開第１０７２２４５（Ａ１）号には、キャップと本体との間の継ぎ目にある重なり領域のそばに密封液を続いて適用し、余分な密封液を除去し、乾燥目的で熱エネルギーを適用することを通じて、同軸の本体部分を有する入れ子式に接合されたカプセルを密封する方法が例示されている。この文献では、溶媒を含む密封液を、密封対象のカプセルの間隙の外縁に均一に適用して、カプセルの周囲に液体リングを形成するステップと、余分な密封液をカプセルの外側から除去するステップと、カプセルを穏やかにタンブリングさせて螺旋経路上で搬送しながら、外部からの熱エネルギーを適用することによってカプセルを乾燥させるステップについて具体的に記載されている。密封液を個別に適用するためにスプレーノズルを用いる。真空吸引又は空気噴射によりカプセルの周囲から余分な溶液を除去する。

従来技術の問題のうちのいくつかに対処するために、特に、部分的に不完全な密封品質及び密封品質に影響を及ぼすプロセスパラメータを制御することの困難さに関連する問題のいくつかに対処するために、密封クランプシステムが採用されてきた（欧州特許出願公開第１４５９７２５（Ａ１）号に例示されている）。このようなシステムの目的は、カプセルの表面に残留液体を残さないようにしつつ本体部分の重なりにおいて使用可能な最大体積に達するように流体注入段階を改善することであった。上記は、密封液を注入するときにカプセルを直立位置に維持するために回動クランプを行うことによって達成されてきた。

上記の最新技術の機器及び方法は、ハードカプセルの全体的な密封という点では徐々に成功を示しているが、無菌用途の処理（例えば、密封）にはまだ適していない。

従って、特に、例えば、カプセルの生物学的／細菌性の液体充填において、ハードカプセルの無菌密封を具体的及び効果的に可能にする装置及び方法が依然として必要とされている。

第１の態様において、本開示は、入れ子式に接合されたときに少なくとも部分的に重なる同軸部分を有するカプセルを無菌密封するための装置に関し、この装置は、対応するカプセルを内部に収容するための少なくとも１つのキャビティが設けられたカプセル担体アセンブリと、カプセル処理ステーションでキャビティの両側に配置された第１の半部及び第２の半部を含むクランプ部材であって、各半部は、カプセルを含んでいるキャビティに向かってカプセルの少なくとも一部分を覆う及び／又は取り囲むクランプ位置まで直線的に変位するように構成される、クランプ部材とを含み、クランプ部材は、クランプ位置のときに密封対象のカプセルの周囲の周方向間隙に密封流体を均一に適用するように適合された密封手段を含み、クランプ部材は、同じクランプ位置にあるときにカプセルから余分な密封流体を全て除去するように密封流体の適用後にカプセルの周囲に低圧領域を提供するように適合された吸引手段を更に含む。

第２の態様において、本開示は、ハードカプセルの無菌密封方法に関する。

第３の態様において、本開示は、ハードカプセルを無菌密封するための装置の使用に関する。

本明細書の一実施形態による装置の等角図／斜視図である。 本明細書の一実施形態による装置の側面図である。 本明細書の一実施形態による処理ステーションの部分断面図である。 本明細書の一実施形態によるクランプ部材及びカプセル担体の位置決めを示す概略上面図である。 本明細書の一実施形態による吸引手段構成の概略図である。 本明細書の一実施形態による（半）クランプ部材の等角図／斜視図である。 図６の（半）クランプ部材の正面図である。 本明細書の一実施形態によるレール部材アセンブリの等角図／斜視図である。 本明細書の一実施形態によるキャップ／本体境界面に間隙を有する入れ子式カプセルの概略図である。 本明細書の一実施形態によるキャップ／本体境界面に間隙を有する入れ子式カプセルの概略図である。

用語「ａ」及び／又は「ａｎ」とは、特定の要素を説明する場合、特定の要素のうちの「少なくとも１つ」を意図する。

用語「医薬品」とは、対象に１つ以上の治療的メリットをもたらす１つ以上の化合物を含む「薬物」等を意図し、用語「医薬品」及び「薬物」は、本明細書において区別なく使用してよい。

用語「ハードシェル」又は「ハードカプセルシェル」とは、変形可能であるが、変形させる力が除かれると、変形されていない形状に戻るシェルを意図する。典型的には、そのようなシェルは、重量に対して、２５％未満、又は２０％未満、又は０％〜１４％、又は０％超〜１４％未満の水を含む。

用語「無菌密封」は、密封が低バイオバーデン状態又は無菌状態で行うことができることを意図している。典型的には、機器構成要素及びプロセスが、カプセルが露出される領域全体が完全に滅菌され（及び滅菌可能であり）、細菌、グリースなどの微小生物を実質的に含まないように設計されることを意味する。

用語「カプセル長さ」は、特記しない限り、カプセルキャップとカプセル本体が、入れ子式に接合されているとき、及び概してカプセル軸線Ｌに沿って担体のキャビティ内で静止しているときに、カプセルキャップとカプセル本体の両方を横切る軸に平行な長さを意味する。

本明細書で使用される「ｘ−軸」又は「ｘ軸」はカプセル軸線Ｌに垂直な軸を指し、「ｙ−軸」又は「ｙ軸」はカプセル軸線Ｌに平行であり、「ｚ−軸」又は「ｚ軸」は（例示的な図に示されるように）ｘ及びｙ軸に垂直である。

ここで、本明細書に開示された装置の構造、機能、製造、及び使用並びに方法の原理を全体的に理解するために、様々な実施形態を説明する。これらの実施形態の一例又は複数例を、添付の図面において例示する。当業者は、この開示を読めば、特定の例における一実施形態に関連して説明又は例示される特徴を、本開示からの一般論が適用されないその他の実施形態の特徴と合わせることができることを理解するであろう。

装置
本開示による装置は、例示的な図１〜図９Ｂを参照して以下の文章において説明される。

本開示は、入れ子式に接合されたときに少なくとも部分的に重なる同軸部分を有するカプセルを無菌密封するための装置１に関し、この装置は、対応するカプセル４を内部に収容するための少なくとも１つのキャビティ３が設けられたカプセル担体アセンブリ２と、カプセル処理ステーション８でキャビティ３の両側（好ましくは、カプセル軸線Ｌに垂直な軸線上に略対称に配置された両側）に配置された第１の半部６及び第２の半部７を含むクランプ部材５であって、各半部６、７は、好ましくは、当該カプセルがクランプ部材５内に少なくとも周方向に閉じ込められるように、カプセル４を含んでいるキャビティ３に向かってカプセル４の少なくとも一部分を覆う及び／又は取り囲むクランプ位置まで直線的に変位するように構成されている、クランプ部材５とを含み、クランプ部材５は、クランプ位置のときに密封対象のカプセル４の周囲の周方向間隙１０に密封流体（典型的には、１種以上の有機溶媒及び任意選択で１種以上の接着剤添加剤を含む水性組成物などの液体の形態である）を均一に適用するように適合された密封手段（本明細書では「密封機構」とも呼ぶ）９を含み、クランプ部材５は、同じクランプ位置のときにカプセル４から余分な密封流体を全て除去するように密封流体の適用後にカプセル４の周囲に低圧領域を提供するように適合された吸引手段（本明細書では「吸引機構」とも呼ぶ）１１を更に含む。意外にも、このような特定の構成により、効果的な滅菌を可能にする完結型システムを提供することができることはもちろん、細菌の形成及び／又は蓄積の残留を効果的に制限し無効にすることができることが分かった。

一般に、クランプ部材５の第１及び第２の半部６、７は互いに実質的に同一であり、担体２の対応するキャビティ３の両側に対称配置（又はミラー配置）することができる。

一実施形態において、クランプ部材５の第１及び第２の半部６、７はそれぞれ、密封流体入口３４及び真空口３５を含み、密封流体入口３４は、密封手段９（具体的には、密封流体ノズル）と流体連通し、真空口３５は、典型的には、クランプ部材５内の１つ以上の流体チャネルを介して吸引手段１１（具体的には、真空ノズル）と流体連通している。第１及び第２の半部６、７はそれぞれ、その内部を通して消毒液（例えば、過酸化水素を含む組成物）を流すことによって各チャネルの衛生化を可能にするように構成される。

一実施形態において、吸引手段１１は、クランプ部材半部６、７がクランプ解除（又は非クランプ）位置に移動した後であって、典型的には密封流体の適用及び除去の後に、更なる吸引力を適用するように適合される。このような構成は、後続のカプセルをクランプして密封する前に、クランプ部材表面の全ての残留密封流体を完全に除去することを更に確実にするのに役立つことが分かっている。特定の実施形態では、クランプ位置における密封流体の除去中、この吸引力は上記低圧よりも大きい。

一実施形態において、カプセル担体アセンブリ２は、対応するカプセル４を内部に収容するための複数のキャビティ３を含み、クランプ部材５の第１及び第２の半部６、７はそれぞれ複数の凹状窪み部１２を含み、各凹状窪み部１２は、クランプ部材５が完全閉鎖クランプ位置にあるときに複数のカプセルがクランプ部材５内に周方向に閉じ込められるように、カプセルの表面の一部分を内部に収容するように構成され、特定の実施形態では、各半部６、７の凹状窪み部１２の数は、少なくとも３個、又は少なくとも４個である。代替的に、当業者であれば、本明細書に記載されたクランプ部材を複数個同等に利用してもよいが、システムがより複雑になり、更に衛生化を必要とする可動部品の数を更に増加させることになることを理解するであろう。

一実施形態において、キャビティ３はそれぞれ、一般に空気ダクト２５を通じて内部に格納されたカプセルに乾燥流体を供給するように適合された乾燥源と流体連通している。典型的には、乾燥源は、担体内の１つ以上の導管を通って各キャビティまで流れる空気を提供するように構成され、特定の実施形態では、空気は、温空気（すなわち、２５℃〜４０℃）である。担体２は、キャビティ３がカプセル処理ステーション８を出て、カプセルシェル同士を融着させて完全に密封されたカプセルを提供するように構成されたカプセル融着ステーションに入って初めて、対応するキャビティ３へ個別に乾燥流体が流れることが可能になるように構成される。融着ステーションは、少なくとも９０°、又は少なくとも１００°、又は１２０°〜３００°、又は１５０°〜２５０°の円弧を通して担体の円周に沿って放射状に延在するように構成されてもよい。これらの構成は、密封流体が適用された後の各カプセルの融着及び／又は密封を効果的に促進し、また密封済みカプセルの機械的完全性に影響を与えることなく余分な流体の迅速及び効果的な排出を効果的に促進することが分かっている。

担体アセンブリ２は、実質的に円形であり、カプセル軸線Ｌに平行な軸の周りを回動可能である。担体２は、各キャビティ３が、対応するカプセル４を直立位置で収容し、対応するクランプ部材５との接触のために、カプセルキャップの重なり面（一般に間隙１０に近接している）をカプセル本体部分を覆うように露出させるように、更に構成することができる。

一実施形態において、クランプ部材５の直線変位は、回動駆動部１３とレール部材１４との組み合わせが、回動運動をレール部材１４のレール１５に沿った直線運動に変換することによってもたらされる。特定の実施形態において、レール部材は、クランプ部材と回動駆動部との間に配置され、典型的には、クランプ部材の分離がレール部材の垂直変位によって達成されるように構成されている（垂直変位とは、クランプ部材半部の担体キャビティに向かう直線変位方向に対して垂直な軸線に沿った上記構成要素の上方変位、すなわち、カプセル軸線Ｌに平行な軸線に沿った上方変位を意図する）。

一実施形態において、レール部材１４は、回動駆動部の対応する部分（典型的には、そのシャフト２７の一部分）がクランプ部材５の各半部に直接結合することを可能にする、少なくとも２つの曲線状の細長い開口（「第１のスロット」とも呼ばれる）２６を含む。シャフト２７は、各クランプ半部の基部に位置する相補的な窪み部に結合することができる。この構成は、駆動部の回動運動をクランプ半部の直線運動に変換する非常に効果的な方法を提供し、それによって更なる衛生化のために部品を簡単かつ効果的に取り外すことはもちろん、部品の閉じ込めを改善することが可能になる。このような構成は、カプセルハンドリング面の内／外の汚染を防止するのに必要な密封量を更に限定し、単純化することが分かっている。

一実施形態において、レール部材１４は少なくとも２つの第１のスロットを含み、回動駆動部の一部分が、これらの第１のスロットを通って、この回動駆動部の一部分を収容するように構成された各対応するクランプ半部６、７の底面に配置された少なくとも２つの第２のスロットによって各対応するクランプ半部６、７と係合するように延伸し、第１及び第２のスロットは、第１のスロットの最長辺が第２のスロットの最長長さに実質的に垂直であるような細長い形状であり（本明細書で使用する「実質的に垂直」とは、平行配置を排除することを意図しており、典型的には、第１のスロットの最長長さが第２のスロットの最長長さに対して角度アルファであり、角度アルファは、１０°〜１２０°、又は４０°〜１００°、又は約９０°である配置を含む）、特定の実施形態では、第１のスロットは曲線状であり、典型的にはその最長長さに沿ってアーチ状又は半円状の曲線を形成する（特定の実施形態の第２のスロットは直線形状であり、その最長長さに沿って直線的に延びる）。この構成の利点は、迅速な解除能力を提供することはもちろん、必要な部品の数を最小限に抑えながら、回動運動を直線運動に変換するためのコンパクトで、簡単で、効果的なシステムを提供することである。

一実施形態において、クランプ部材の各半部は滑動部材２８を含み、特定の実施形態では、滑動部材２８は、レール部材１４に摺動可能に接続可能なフック形状である。滑動部材２８は、クランプ部材５との単一の部品であってもよい。これらの実施形態では、クランプ部材の半部は、まずレール部材を垂直変位によって駆動部から分離し、続いてそこからクランプ部材の半部を摺動して外すことによって、取り外される。

一実施形態において、密封流体は、ポンプによってクランプ部材５の密封機構に提供され、特定の実施形態では、ポンプは蠕動ポンプを含む又は蠕動ポンプから構成される。この構成の利点は、動いているポンプ部品上の細菌堆積／形成が更に防止され、それによってポンピング面の完全滅菌が可能になることである。

一実施形態において、吸引手段１１は、真空源１８及びフィルタ１７と流体連通する１つ以上の真空ノズルをクランプ部材５の表面に含み、典型的には、このフィルタは、高効率微粒子捕集（ＨＥＰＡ）フィルタであり、特定の実施形態では、水に対する親和性を低下させるために疎水処理されている。

本明細書に記載の装置は、１つ以上の真空ノズル及び真空源１８と流体連通する液体回収リザーバ１９を更に含むことができ、液体回収リザーバ１９は、入口２０及び出口２１を含み、入口２０は上記１つ以上の吸引ノズルの下流にあり、出口２１はフィルタ１７の上流にあり、リザーバ１９は、典型的には、一般に重力の影響下で１つ以上の吸引ノズルを通して吸引された密封液を回収し保持するように構成され、特定の実施形態では、リザーバは取り外し可能及び／又は使い捨て可能である。

好ましい実施形態において、リザーバは、首部２９及び対向配置された基部３０を含み、入口２０が基部３０に近接し、出口２１が首部２９に近接し、及び基部３０から遠位になるように構成される。この構成により、気体状態の成分を、出口からフィルタの方へ圧力影響下の真空源を経由して更に排気させながら、液体状態の密封流体を全て、重力影響下にあるリザーバの底部（リザーバの基部に近接している）に残すことがより効果的に確実になる。このような構成は、低バイオバーデン密封をより良好に達成するために有益であることが分かっている。

一実施形態において、キャビティ３は、カプセル４の一部分を露出させるための開放側部２２を有し、クランプ部材５の各半部６、７がカプセル４の周面の周囲を包むことができるようにし、典型的には、クランプ位置になると、（カプセル軸線Ｌに沿った）カプセル長さの少なくとも一部分にわたりカプセル４の全周囲がクランプ部材５内に閉じ込められるようにする。

一実施形態において、本装置は、カプセルを操作する（例えば、事前にロックされたカプセルを充填位置において開放し、密封前に充填されたカプセルを閉鎖する）ための１つ以上のプッシャを含む。このようなプッシャはそれぞれ、プッシャストロークの間中プッシャを密閉するためのベローシールを含む。

一実施形態において、クランプ部材５は、クランプ部材５をその垂直変位によって駆動部から分離することができるように構成されたレール部材１４を介して、回動駆動装置１３に摺動可能に接続されている。一実施形態では、レール部材は、消毒液に対応したプラスチック又はセラミック材料で作製される。

特定の実施形態では、各クランプ部材半部６、７は、典型的には昇温（１１０℃超）及び消毒液（過酸化水素など）に耐性のある材料で作製された単一の構成要素からなり、例示的な材料は、金属（ステンレス鋼など）又はセラミックを含む。

好ましい実施形態では、密封と吸引の両方が、カプセルを別の位置に更に並進させることなく、同じ位置で生じる。このことにより、バイオバーデンの影響及び後続のカプセル処理の潜在的な汚染を制限することが可能になる。

一実施形態において、密封手段９は、密封流体源と流体連通する１つ以上の密封流体ノズルを含み、吸引手段１１は、真空源と流体連通する複数の真空ノズルを含み、密封流体ノズル及び真空ノズルは、クランプ部材５の第１の半部６及び第２の半部７のそれぞれの周囲で周方向に離れて配置されており、特定の実施形態では、真空ノズルの数が密封流体ノズルの数よりも多い。

好ましい実施形態において、各クランプ半部６、７は、１つの流体ノズル及び複数の真空ノズルを含む。

好ましい実施形態において、密封手段９は、毛細管効果による間隙１０（すなわち、カプセルキャップ／本体の境界面）を通る吸湿／毛管現象のために、密封流体の液滴がクランプ部材面上の所定位置に形成されるように幾何学的に形作られたキャップ端密封部材３１を含む。典型的には、この形状は、（液滴溜まりを作る）フック形キャビティを含み、一般にこのような形状は、より大きな密封流体の液滴（一般に「より大きい」とは、凝集した１つの液滴を意味し、その液滴の効果は、カプセルのオーバーウェッティングを防止すること、及びこのような毛細管現象による間隙全体の充填をより効果的に促進することに役立つことが分かっている）を集めることを可能にし、この液滴は、その後毛細管作用によって間隙１０を通って吸収されて広がる。特定の実施形態では、少なくとも１つの真空ノズルが、フック形面の頂点に近接して配置され、少なくとも１つの密封流体ノズルがそこから半径方向に配置されている。意外にも、このような特定の幾何学的構成は、カプセルの表面への正確かつ所定の密封流体の適用を可能にし、また密封ステップの完了後に全ての余分な流体を更に最適に排出／除去することを可能にする。

好ましい実施形態では、クランプ部材の各半部は、少なくとも３つ、又は少なくとも４つの真空ノズルを含む。典型的には、これらの真空ノズルは、クランプ面に沿って半径方向に（すなわち、カプセル軸線Ｌに対して実質的に垂直な平面を中心に延びる半径に沿って）分散され、特定の実施形態では、これらのノズルのうちの少なくとも２つは、カプセル軸線Ｌに平行な軸に沿って更に軸方向に離れて配置されている。一実施形態において、真空ノズルのうちの少なくとも１つは本体リング溝３２内に配置され、一般に、残りの真空ノズルよりも大きなオリフィス径を有する。この構成は、その後の汚染を制限するために全ての余分な密封流体を効果的に除去するのに特に有益であることが分かっている。

好ましい実施形態では、カプセル担体２は、固定フレーム２４に回動可能に取り付けられ、本装置は、互いから角度位置決めすることができる複数のカプセルハンドリングステーションを含み、複数のステーションのうちの１つが、クランプ部材を含む単一の密封及び吸引組み合わせステーションであるカプセル処理ステーションであり、特定の実施形態では、この密封及び吸引ステーションは、カプセル装填ステーションとカプセル排出ステーションとの間に配置されている。

一実施形態において、カプセルハンドリング操作に直接近接して機能する本装置の各構成要素は、取り外し可能であり、また完全に密封されている又は潤滑部品若しくはネジ山付き締結具が全くないのいずれかであり、カプセルハンドリング操作は、少なくとも、カプセル装填、カプセル密封、及びカプセル排出から選択された操作であり、それらの操作間の全ての位置を含む。

一実施形態において、本装置は、本装置のカプセル処理構成要素及びステーションを内部に収容する無菌格納容器及び／又はキャビネット３３を更に含むことができる。この容器及び／又はキャビネット３３は、典型的には、カプセルに近接した領域における細菌の存在を最小化するための空気濾過システム及び滅菌システムを含む。

一実施形態において、本明細書に記載された構成要素間の流体連通を提供する本装置内の全ての管類は使い捨て可能であり、特定の実施形態では、プラスチック製である。管類は、典型的には片手操作により容易にアクセス可能及び取り外し可能とすることができる。

剤形
本明細書での剤形は、医薬品又は健康及び栄養用途のためのカプセルであり、典型的にはハードカプセルである。

このようなカプセルは、典型的には、上記の密封ステーションに到達するときには内部に充填物を含んでいる。充填物は、固体状（例えば、粉末状）及び／又は（室温条件で）液体状の１種以上の医薬品及び／又は賦形剤を内部に含むことができる。

カプセルは、典型的には、キャップ及び本体を含み、キャップ及び本体はそれぞれ外面及び内面を含み、キャップ及び本体は、本体の外面の一部分とキャップの内面の一部分との間に重なり領域が形成されるように、互いに入れ子式に係合するように構成されている。

一実施形態において、本明細書のカプセルは、複数のカプセルシェル（キャップ（単数又は複数）及び／又は本体（単数又は複数）から選択される）を含むマルチピースカプセルである。カプセルシェルは、それぞれ、１つ以上の他のカプセルシェルと機械的に固定するための固定機構をそれぞれ備えることができる。上記機構は、相補形状の突起部と凹部の組み合わせを含むことができ、挿入されたときにカプセルシェルを互いに固定する。

特定の実施形態では、本明細書のカプセル、すなわちそのシェルは、ゼラチン、プルランなどの１種以上の多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなセルロースなどの非イオン性ヒドロゲル、及びそれらの混合物から選択される材料を含む摂取可能な材料から作製又は構成することができる。最も好ましい材料は、ゼラチン及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。本明細書のカプセルは非射出成形されてもよく、特定の実施形態では浸漬成形プロセスによって作製される。後者は、高い生産速度とコスト効率を保証する。当業者には認識されるように、デンプン、（例えば、ワキシーメイズスターチ、タピオカデキストリン、及びそれらの誘導体）、カラギーナン、並びに（メタ）アクリル酸及びその誘導体のポリマー又はコポリマーなどの、セルロースエーテルを含む、他の材料も使用することができる。

典型的には、キャップ及び本体部分は、実質的に管状であってもよく、それぞれが単一の開口部を備える。本明細書に記載のキャップ及び／又は本体部分は、硬質カプセルシェルであってもよい。

一実施形態において、本明細書のカプセルはバンド付けされていない。これにより、剤形の被験者による良好な視覚的な受容を維持しながら効果的な密封が確実となる。

本明細書に記載の装置及び方法での使用に特に適したカプセルの例は、国際公開第２００７／０１７７２５（Ａ２）号に更に例示されている。

薬物／医薬品
本明細書に記載の剤形物品は、１種以上の薬物を含むことができる。本明細書に記載の剤形に使用するのに適した薬物は、任意の形態をとり、ヒト又は動物被験体の任意の治療用であり得る。これは、医薬化合物だけでなく、ビタミン、ミネラルなどの栄養補助剤（特定の実施形態では、カプセル充填剤としての他の賦形剤と共に組み入れられる）を含む。

薬物は、室温及び大気圧で、固体又は液体から選択された状態にあることができ、１種以上の活性化合物を含む。薬物の物理的状態は、典型的には、所与の用途の需要に完全に依存する。薬物が固体状態にあるとき、薬物は粉末状又はカプレット状（すなわち錠剤状）であり得る。薬物は、典型的には第１及び第２端部を有するカプレット又は錠剤の形態とすることができる。

最も好ましい実施形態では、カプセル充填物は液体である。

本開示による送達に適した化合物には、以下の粉末、液体、及び／又はペレットの形態が挙げられるが、これらに限定されない。
ａ）薬剤（薬剤有効成分とも呼ばれる）、例えばベタメタゾン、チオクト酸、ソタロール、サルブタモール、ノルフェネフリン、シリマーン（silymahn）、ジヒドロエルゴタミン、ブフロメジル、エトフィブレート、インドメタシン、オキサゼパム、アセチルジギトキシン、ピロキシカム、ハロペリドール（halopehdol）、一硝酸イソソルビド、アミトプチリン（amithptyline）、ジクロフェナク、ニフェジピン、ベラパミル、ピリチノール、ニトレンジピン、ドキシサイクリン、ブロムヘキシン、メチルプレドニゾロン、クロニジン、フェノフィブレート、アロプリノール、ピレンゼピン、レボチロキシン、タモキシフェン、メチルジゴキシン、ｏ−（Ｂ−ヒドロキシエチル）−ルトシド、プロピシリン、一硝酸アクシロビル、パラセタモール（paracetamolol）、ナフチドロフリル、ペントキシフィリン、プロパフェノン、アセブトロール、１−チロキシン、トラマドール、ブロモクリプチン、ロペラミド、ケトフィネン（ketofinen）、フェノテロール、ドベシル酸カルシウム、プロプラノロール、ミノサイクリン、ニセルゴリン、アンブロキソール、メトプロロール、Ｂ−シトステリン（B−sitosterin）、マレイン酸エナラプリル（enalaprilhydrogenmaleate）、ベザフィブレート、硝酸イソソルビド、ガロパミル、キサンチノールニコチネート、ジギトキシン、フルニトラゼパム、ベンシクラン、デクスパンテノール、ピンドロール、ロラゼパム、ジルチアゼム、ピラセタム、フェノキシメチルペニシリン、フロセミド、ブロマゼパム、フルナリジン、エリスロマイシン、メトクロプラミド、アセメタシン、ラニチジン、ビペリデン、メタミゾール、ドキセピン、クロラゼプ酸二カリウム、テトラゼパム、リン酸エストラムスチン、テルブタリン、カプトプリル、マプロチリン、プラゾシン、アテノロール、グリベンクラミド、セファクロル、エチレフリン、シメチジン、テオフィリン、ヒドロモルフォン、イブプロフェン、プリミドン、クロバザム、オキサセプロール、メドロキシプロゲステロン、フレカイニド、Ｍｇ−ピリドキサル−５−リン酸グルタミニン酸（Mg−pyhdoxal−5−phosphateglutaminate）、ヒメクロモン、エトフィリンクロフィブレート、ビンカミン、シンナリジン、ジアゼパム、ケトプロフェン、フルペンチキソール、モルシドミン、グリボルヌリド（glibornuhde）、ジメチンデン、メルペロン、ソキノロール、ジヒドロコデイン、クロメチアゾール、クレマスチン、グリソキセピド、カリジノゲナーゼ、オキシフェドリン（oxyfedhne）、バクロフェン、カルボキシメチルシスチン、チオレドキシン、ベタヒスチン、１−トリプトファン、ミルトル、ブロメライン、プレニルアミン、サラゾスルファピリジン、アステミゾール、スルピリド、ベンゼラジド（benzerazid）、ジベンゼピン、アセチルサリチル酸、ミコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、ピコ硫酸ナトリウム、コレスチラメート（colestyramate）、ゲムフィブロジル、リファンピン、フルオコルトロン、メキシレチン、アモキシシリン、テルフェナジン、ムコ多糖類ポリ硫酸（mucopolysaccharidpolysulfuric acid）、トリアゾラム、ミアンセリン、チアプロフェン酸（tiaprofensaure）、メチル硫酸アメジニウム（ameziniummethylsulfate）、メフロキン、プロブコール、キニジン、カルバマゼピン、Ｍｇ−１−アスパラギン酸、ペンブトロール、ピレタニド、アミトリプチリン、カプロテロン（caproteron）、バルプロ酸ナトリウム、メベベリン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸、ジヒドララジン、マルガドレード（magaldrate）、フェンプロクモン、アマンタジン、ナプロキセン、カルテオロール、ファモジチン、メチルドーパ、オーラノフィン、エストリオール、ナドロール、レボメプロマジン、ドキソルビシン、メドフェノキサット（medofenoxat）、アザチオプリン、フルタミド、ノルフロキサシン、フェンジリン、酒石酸プラジュマリウム（prajmaliumbitartrate）、エシンアクロマイシン、アニパミル、ベンゾカイン、［β］−カロテン、クロラムフェニコール、クロロジアゼポキシド（chlorodiazepoxid）、酢酸クロルマジノン（chlormadinoneacetate）、クロロチアジド、シンナリジン、クロナゼパム、コデイン、デキサメタゾン、ジクマロール、ジゴキシン、ドロタベリン、グラミシジン（grami−cidine）、グリセオフルビン、ヘキソバルビタールヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ケトプロフェン、ロネチル、メダゼパム、メフルシド、メタンドロステノロン、スルファペリン、ナリジクス酸、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、エストラジオール、パパベリン、フェナセチン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニトイン、プレドニゾン、レセルピン、スピロノラクチン（spironolactine）、ストレプトマイシン、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシジアジノン（sulfamethoxydiazinon）、スルファチアゾール、スルフィソキサゾール、テストステロン、トラザミド、トルブタミド、トリメトプリム、チロトリシン、制酸剤、逆流抑制剤、整腸剤、抗ドーパミン剤、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２−受容体拮抗剤、細胞保護剤、プロスタグランジン類似体、便秘薬、鎮痙薬、下痢止め剤、肝汁酸抑制剤、オピオイド、ベータ受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤、強心配糖体、抗不整脈薬、硝酸塩、抗狭心症薬、血管収縮剤、血管拡張剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断剤、アルファ遮断剤、抗凝血剤、ヘパリン、抗血小板薬、線維素溶解薬、抗血友病因子、止血剤、脂質低下剤、スタチン、睡眠薬、麻酔薬、抗精神病薬、抗うつ剤（三環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、リチウム塩、選択的セロトニン再摂取阻害剤を含む）、制吐薬、抗痙攣剤、抗てんかん剤、抗不安薬、バルビツール酸塩、運動障害薬、興奮剤（アンフェタミンを含む）、ベンゾジアゼピン、シクロピロロン（cyclopyrrolone）、ドーパミン拮抗剤、抗ヒスタミン剤、コリン作動薬、抗コリン作用薬、吐剤、カンナビノイド、５−ＨＴ拮抗剤、鎮痛剤、筋弛緩剤、抗生剤、サルファ剤、アミノグリコシド抗生物質、フルオロキノロン類、気管支拡張剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗アレルギー薬、鎮咳剤、粘液溶解薬、充血除去剤、コルチコステロイド、ベータ受容体拮抗剤、抗コリン作用薬、ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン、コルチコステロイド、成長ホルモン、インシュリン、抗糖尿病薬（スルホニル尿素、ビグアニド／メトホルミン、及びチアゾリジンジオンを含む）、甲状腺ホルモン、抗甲状腺薬、カルシトニン、ジホスホン酸塩、バソプレシン類似体、避妊薬、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、ゴナドトロピン放出阻害剤、プロゲストゲン、ドーパミン作動薬、エストロゲン、プロスタグランジン、ゴナドレリン、クロミフェン、タモキシフェン、ジエチルスチルベストロール、抗マラリア剤、駆虫薬、抗アメーバ薬、抗ウイルス剤、抗原虫薬、ワクチン、免疫グロブリン、免疫抑制剤、インターフェロン、モノクローナル抗体、及びそれらの混合物、
ｂ）ビタミン、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫ等の脂溶性ビタミン、並びにビタミンＣ、ビオチン、葉酸塩、ナイアシン、パントテン酸、リボフラビン、チアミン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、及びこれらの混合物等の水溶性ビタミン、
ｃ）ミネラル、例えばカルシウム、クロム、銅、フッ化物、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム（塩化ナトリウムを含む）、亜鉛、及びこれらの混合物、
ｄ）栄養補助食品、例えばハーブ又はその他の生薬、アミノ酸、並びに酵素、臓器組織、分泌腺、及び代謝産物等の物質の他、濃縮物、代謝産物、構成成分、食事成分の抽出物、及びこれらの混合物、
ｅ）ホメオパシー成分、例えば米国リビジョンサービスのホメオパシー薬局方（ＨＰＲＳ）に列挙されるもの、及びそれらの混合物。勿論、ＨＰＲＳは定期的に更新され、本発明はＨＰＲＳ、及びこれらの任意の組み合わせの混合物に加えられ得るホメオパシー成分を含むことが認識されなければならない。

本明細書に記載された本装置によって密封されたカプセルへの組み入れに特に適した医薬品は、生きた微生物、組織など、通常、生来の高バイオバーデンに関連するものを含む。

方法
本開示は更に、互いに入れ子式に接合されたときに少なくとも部分的に重なる同軸本体部分を有するカプセルを無菌密封するための方法に関し、本方法は、
密封対象のカプセルを提供するステップと、
カプセルの周囲の周方向間隙１０に密封流体を均一に適用し、その直後に、軸線Ｌに沿った同じ静止直立位置にカプセルを維持しながら、余分な密封流体を全て吸引するステップとを含み、
特定の実施形態では、本明細書に記載した装置１によって上記各ステップを実行する。

一実施形態では、完全にクランプされた位置のときに密封ステップ及び余分な密封流体の吸引が実行され、特定の実施形態では、クランプが完全に開放された位置になると、続いて第２の後続の吸引ステップが実行される（この後段のステップによりクランプ面上の全ての残留密封流体が確実に除去される）。典型的には、本方法は、非クランプ位置のときにクランプ部材５の表面上の残留密封流体を全て除去するように更なる吸引力を適用する汚染除去ステップを更に含む。

一実施形態において、本方法は、複数のカプセルを密封した後に本装置を消毒するステップを更に含む。

本明細書で開示する寸法及び値は、列挙する正確な数値に厳しく限定されるものではないことを理解すべきである。むしろ、別段の指定がない限り、それぞれの該寸法は、列挙した値と、その値の周囲の機能的に同等の範囲との両方を意味することを意図する。例えば、「４０ｍｍ」と開示された寸法は、「約４０ｍｍ」（すなわち、４０ｍｍに近い実用的範囲にある全ての値）を意味することを意図する。

Claims (15)

1. 入れ子式に接合されたときに少なくとも部分的に重なる同軸部分を有するカプセルを無菌密封するための装置であって、
   対応するカプセルを内部に収容するための少なくとも１つのキャビティが設けられたカプセル担体アセンブリと、
   カプセル処理ステーションにおいて前記キャビティの両側に配置された第１の半部及び第２の半部を備えるクランプ部材であって、前記各半部は、前記カプセルを含んでいる前記キャビティに向かって前記カプセルの少なくとも一部分を覆う及び／又は取り囲むクランプ位置まで直線的に変位するように構成されている、クランプ部材とを備え、
   前記クランプ部材の前記各半部は、前記クランプ位置のときに前記密封対象カプセルの周囲の周方向間隙に密封流体を均一に適用するように適合された密封機構を備え、また、同じ前記クランプ位置のときに前記カプセルから余分な密封流体を全て除去するように前記密封流体の適用後に前記カプセルの周囲に低圧領域を提供するように適合された吸引機構を更に備える、装置。
2. 前記カプセル担体アセンブリは、対応するカプセルを内部に収容するための複数のキャビティを備え、前記クランプ部材の前記第１及び第２の半部はそれぞれ複数の凹状窪み部を備え、各凹状窪み部は、前記クランプ部材が完全閉鎖クランプ位置にあるときに複数のカプセルが前記クランプ部材内で周方向に閉じ込められるように、前記カプセルの表面の一部分を内部に収容するように構成され、好ましくは、前記各半部の凹状窪み部の数は、少なくとも３個、より好ましくは少なくとも４個である、請求項１に記載の装置。
3. 前記クランプ部材の直線変位は、回動駆動部とレール部材との組み合わせが、回動運動を前記レール部材のレールに沿った直線運動に変換することによってもたらされる、請求項１又は２に記載の装置。
4. 前記密封流体は、好ましくは蠕動ポンプであるポンプによって前記クランプ部材に提供される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
5. 前記吸引機構は、フィルタ及び真空源と流体連通する１つ以上の真空ノズルを備え、好ましくは、前記フィルタは、前記真空ノズルと前記真空源との間に配置される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
6. 前記１つ以上の吸引ノズル及び前記真空源と流体連通する液体回収リザーバを更に備え、前記液体回収リザーバは、入口及び出口を備え、前記入口は前記１つ以上の吸引ノズルの下流にあり、前記出口は前記フィルタの上流にあり、前記リザーバは、一般に重力の影響下で前記１つ以上の吸引ノズルを通して吸引された前記密封液を回収し保持するように構成され、好ましくは、前記リザーバは取り外し可能及び／又は使い捨て可能である、請求項５に記載の装置。
7. 前記キャビティは、前記クランプ部材の各半部が前記カプセルの周面の周囲を包むことができるように、典型的には、前記クランプ位置になると、カプセル軸線（Ｌ）に沿ったカプセル長さの少なくとも一部分にわたり前記カプセルの全周囲が前記クランプ部材内に閉じ込められるように、前記カプセルの一部を露出させる開放側部を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
8. 前記レール部材は少なくとも２つの第１のスロットを備え、前記回動駆動部の一部分が、前記第１のスロットを通って、前記回動駆動部の前記対応する部分を収容するように構成された各対応するクランプ半部の底面に配置された少なくとも２つの第２のスロット介して各対応するクランプ半部と係合するように延伸し、前記第１のスロット及び前記第２のスロットは、前記第１のスロットの最長辺が前記第２のスロットの最長長さに実質的に垂直であるように、細長い形状である、請求項３に記載の装置。
9. 密封と吸引の両方が、前記カプセルを１つ以上の別の位置に更に並進させることなく、同じ位置で生じる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
10. 前記密封機構は、密封流体源と流体連通する１つ以上の密封流体ノズルを備え、前記吸引機構は、真空源と流体連通する複数の真空ノズルを備え、前記密封流体ノズル及び前記真空ノズルは、前記クランプ部材の前記第１の半部及び第２の半部のそれぞれの周囲で周方向に離れて配置されており、前記真空ノズルの数は、前記密封流体ノズルの数よりも多い、請求項１〜９のいずれか一項に記載の装置。
11. 前記密封機構は、半径方向クランプ面に沿って半径方向に配置された少なくとも３つの真空ノズルを備え、好ましくは、前記真空ノズルのうちの少なくとも２つは、前記カプセル軸線（Ｌ）に平行な軸に沿って更に軸方向において離れて配置されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置。
12. 前記カプセル担体は、固定フレームに回動可能に取り付けられ、前記装置は、複数のカプセルハンドリングステーションを備え、前記複数のステーションのうちの１つが、前記クランプ部材を備える単一の密封及び吸引組み合わせステーションである前記カプセル処理ステーションであり、好ましくは、前記密封及び吸引ステーションは、カプセル充填ステーションと密封済みカプセル排出ステーションとの間に配置されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の装置。
13. カプセルハンドリング操作に直接近接して機能する前記装置の各構成要素は、衛生化のために、取り外し可能であり、及び完全に密封されている又は潤滑部品若しくはネジ山付き締結具を全く有せず、前記カプセルハンドリング操作は、少なくとも、カプセル装填、カプセル密封、及びカプセル排出から選択された操作であり、前記操作間の全ての位置を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の装置。
14. 互いに入れ子式に接合されたときに少なくとも部分的に重なる同軸本体部分を有するカプセルを無菌密封するための方法であって、
    密封対象のカプセルを提供するステップと、
    前記カプセルの周囲の周方向間隙に密封流体を均一に適用し、その直後に、カプセル軸線（Ｌ）に沿った同じ静止直立位置に前記カプセルを維持しながら、余分な密封流体を全て吸引するステップとを含み、
    好ましくは、前記各ステップは、請求項１〜１３のいずれか一項に記載された装置によって実行される、方法。
15. カプセルの無菌密封のための請求項１〜１３に記載された装置の使用。