JP2009131629A - 小動物経口投与用器具 - Google Patents

Abstract

【課題】マウス、ラット等の小動物に、粉末製剤／顆粒製剤等固形製剤を、その粉末或いは顆粒剤の形態のまま、更には液剤、シロップ剤までも投与することが可能である小動物経口投与用器具の提供。
【解決手段】先端部の切断面を丸め形状としたチューブの先端内部に生理学的に許容される医薬品添加物からなる栓を設け、該チューブの他端にジョイント部を装着し、チューブ内部に経口投与すべき薬剤を充填した後、さらに該ジョイント部にシリンジ装着部を装着し、小動物の咽喉頭及び食道を介してチューブ先端部を胃内まで挿入し、シリンジ装着部に装着したシリンジにより溶液又は空気を押し出すことにより、チューブ先端部に設けた栓と共にチューブに充填した薬剤を小動物の胃内へ直接投与することを特徴とする小動物への経口投与方法であり、該方法に使用する小動物経口投与用器具である。
【選択図】図１

Description

本発明は、マウス、ラット等の小動物に、粉末製剤／顆粒製剤等固形剤を、その粉末或いは顆粒製剤の形態のまま、或いは液剤を投与することが可能である小動物経口投与用器具、並びに該器具を用いた小動物への経口投与方法に関する。

マウス、ラット等の小動物に対して溶液または懸濁液等を経口投与する場合に使用されている既存の経口投与器具（いわゆる経口ゾンデ）にあっては、粉末状或いは顆粒状の固形薬剤を、容器内部で詰まらせることなく経口投与することは困難なものである。
そのために、粉末状或いは顆粒状の固形薬剤にあっては、小動物用の硬カプセルに充填した粉末／顆粒状の固形製剤とし、カプセル投与専用の経口投与器具で投与する方法が採用されている。

この投与器具は、先端部の形状が硬く丸みが無いため、カプセルを潰すことなく投与器具を小動物の喉頭部を通すためには、訓化による熟練を要するものである。すなわち、咽頭部及び食道に対する抵抗が大きく、投与しづらいうえ、咽頭部や食道を損傷したり、誤って目的外の箇所に投与したりする事態が発生する。更に、カプセルに充填出来る量に限界が有り、それ以上の量を一度に投与することができない問題点があった。

この点を改良するものとして、特許文献１には小動物用固形剤投与器具が提案されている。この投与器具にあっては、経口ゾンデの先端に固形剤装着部を設けたものであり、丸剤、顆粒剤等の固形製剤の投与が可能であるとされている。しかしながら、経口ゾンデの先端部に栓がついていないため、小動物への経口投与の操作を開始するまでの間、安定的に丸剤、顆粒剤等の固形製剤をゾンデの先端部内部に充填・保持することが困難である。

さらに、固形剤装着部が大きくないため、大量の薬剤を一度に投与することは困難である。また、経口ゾンデ内部に充填した固形製剤を、押し棒により力学的に押し出すため、経口ゾンデ中における固形製剤の詰まりが発生し、さらに丸剤、顆粒剤等の固形剤にあっては、力学的な押し出しのために製剤自体の破壊等が起こる可能性があり、所望の薬物投与試験が行い得ないといった問題点がある。更に、本投与器具にあっては、先端部が密閉されていないため、投与時に経口ゾンデ内部に充填した製剤が消化管に直接触れ、また圧力を受けるため、胃内に投与を完了するまでに、経口ゾンデ内部で消化管内液による膨潤、崩壊、溶解がはじまってしまう可能性がある。
したがって、例えば、薬物放出制御機能などを施した徐放性固形製剤の場合には、正確な薬物放出試験の結果が得られないといった問題点があった。

一方、乾燥粉体製剤を、その乾燥状態を保ったまま投与する器具も存在する（例えば、Penn Century社製の投与器具）が、この投与器具は経口投与用ではなく気管内投与用である。この器具を経口投与に応用することは可能であるが、経口投与したとしても、投与できる量がごく微量（１〜５ｍｇ）に限られており、大量投与の場合には応用できないものとなっている。また、微量投与する場合に応用できるとしても、投与すべき製剤を微粉末化する必要があり、製剤本来の剤形のままでの投与試験を行うことができない問題点がある。

上記のように、従来提案されている技術では、経口固形製剤を、製剤本来の剤形のままで小動物に経口投与することは困難であり、かかる点を改良した小動物用の経口投与用器具の開発が求められているのが現状である。
特開２０００−８３９７７号公報

本発明は、上記の問題点を解決した、マウス、ラット等の小動物に、粉末製剤／顆粒製剤等の固形製剤を、その粉末或いは顆粒剤の形態のまま、更には液剤、シロップ剤までも投与することが可能である小動物経口投与用器具を提供すること、並びに該器具を用いた小動物への経口投与方法を提供することを課題とする。

本発明者らは上記の課題を解決するべく、以下の点について鋭意検討した。
すなわち、投与すべき粉末／顆粒状頭の固形製剤を、詰まらせることなく投与可能な器具の材質並びにサイズの検討；小動物の喉頭部、食道等を介してスムーズに器具を胃内まで挿入できるような先端部の検討；既製のシリンジ（注射筒）を接続することができ、且つ、接続部に粉末／顆粒状等の固形製剤が引っ掛からないジョイント部を設けることの検討；そして、粉末／顆粒状等の固形製剤を器具内に安定して充填すること、並びに投与時に脱落が容易となるのに必須な先端部における栓の創設とその処方の検討；更には、小動物の胃内への投与確認と口腔内部、喉頭部、食道部、胃内部の各組織への物理的障害性の検討を行い、その結果、本発明を完成させるに至った。

而して本発明は、その一つの基本的態様として、小動物経口投与用器具に関するものであり、具体的には、以下の構成からなる。すなわち、
（１）先端部の切断面を丸め形状としたチューブと、該チューブの他端に接続するジョイント部と、該ジョイント部に接続するシリンジ装着部からなり、前記チューブの先端内部に栓を設けたことを特徴とする小動物経口投与用器具；
（２）チューブがフレキシブルチューブであることを特徴とする上記（１）に記載の小動物経口投与用器具；
（３）チューブが、フッ素系樹脂、シリコン系樹脂又はエチレン系樹脂からなるチューブであることを特徴とする上記（２）に記載の小動物経口投与用器具；
（４）チューブの先端内部に設けた栓が、薬学的に許容される医薬品添加物からなるものであることを特徴とする上記（１）〜（３）に記載の小動物経口投与用器具；
（５）薬学的に許容される医薬品添加物が、賦形剤、崩壊剤又は結合剤、或いはこれらの混合物である上記（４）に記載の小動物経口投与用器具；
（６）ジョイント部に接続するシリンジ装着部にさらに三方弁を設けたことを特徴とする上記（１）〜（５）に記載の小動物経口投与用器具；
（７）先端部の切断面を丸め形状としたチューブ、該チューブの先端内部に薬学的に許容される医薬品添加物からなる栓を設けたことを特徴とする小動物経口投与用器具；
である。

また本発明は、別の態様として、上記の小動物経口投与用器具を用いた小動物への経口投与方法であり、具体的には、以下の構成からなる。すなわち、
（８）先端部の切断面を丸め形状としたチューブの先端内部に薬学的に許容される医薬品添加物からなる栓を設け、該チューブの他端にジョイント部を装着し、チューブ内部に経口投与すべき薬剤を充填した後、さらに該ジョイント部にシリンジ装着部を装着し、小動物の咽喉頭及び食道を介してチューブ先端部を胃内まで挿入し、シリンジ装着部に装着したシリンジにより溶液又は空気を押し出すことにより、チューブ先端部に設けた栓と共にチューブに充填した薬剤を小動物の胃内へ直接投与することを特徴とする小動物への経口投与方法；
（９）チューブ先端内部に設けた栓が、薬学的に許容される医薬品添加物からなるものであることを特徴とする上記（８）に記載の小動物への経口投与方法；
（１０）薬学的に許容される医薬品添加物が、賦形剤、崩壊剤又は結合剤、あるはこれらの混合物である上記（９）に記載の小動物への経口投与方法；
（１１）経口投与する薬剤が、固形剤、液剤、シロップ剤の形態である上記（８）〜（１０）に記載の小動物への経口投与方法；
（１２）固形剤が、粉末剤、顆粒剤、細粒剤、ペースト状剤、ゼリー状剤である上記（１１）に記載の小動物への経口投与方法；
である。

本発明は、特に小動物の咽喉頭及び食道を介して、各組織を傷つけることなく胃内までスムーズに挿入するチューブ、特にフレキシブルなチューブの先端内部に、固形製剤等を安定して充填すること、並びに投与時に脱落が容易となるのに必須な先端部における栓を設けることにより、チューブ内に充填した薬剤を直接小動物の胃内に投与する点に、一つの特徴を有するものである。
したがって、本発明が提供する小動物経口投与用器具は、消化管内に挿入できるチューブに、投与すべき製剤を充填し、かつチューブ先端は医薬品添加物からなる栓で遮蔽されており、薬剤が充填されたチューブ先端を小動物胃内に挿入後、シリンジにより液体又は気体でチューブ先端から薬剤を押し出し、投与することが可能となり、訓化による熟練を要する必要がない利点を有している。

特に本発明が提供する小動物経口投与用器具は、日本薬局方第１５改正に規定されるような顆粒剤、散剤等の固形製剤をそのままの形態で小動物に経口投与することが可能となる。
したがって、例えば、薬物放出速度制御などを施した徐放性経口固形製剤を、そのままの剤形で小動物に投与することができることから、より信頼性のある動物試験を実施することが可能となり、医薬品の開発段階における試験期間短縮、費用の削減が可能となる。
さらに、本発明が提供する小動物経口投与用器具にあっては、固形製剤のみならず、液剤を直接経口投与しうる利点を有している。

本発明の小動物経口投与用器具により経口投与の対象とされる小動物とは、いわゆるげっ歯類の動物をいい、更に詳しくは、実験動物にとして使用されるマウス、ラット、モルモット、ハムスターなどをいう。

かかる小動物への経口投与に使用される本発明の小動物経口投与用器具は、その基本としては、上記したように、先端部の切断面を丸め形状としたチューブと、該チューブの先端内部に薬学的に許容される医薬品添加物からなる栓を設けたことを特徴とする小動物経口投与用器具である。さらに詳しくは、先端部の切断面を丸め形状とした該チューブと、該チューブの他端に接続するジョイント部と、該ジョイント部に接続するシリンジ装着部からなり、前記チューブの先端内部に栓を設けたことを特徴とする小動物経口投与用器具である。

以下に、本発明にかかる小動物経口投与用器具について、その構成を、代表的な具体的実施例に基づく図面を参照にしながら詳細に説明する。
図１に本発明の小動物経口投与用器具について、その具体的実施例に基づく概略断面図を示した。
図中、１は小動物経口投与用器具であり、該器具１は、その先端部２１の切断面を丸め形状としたフレキシブルなチューブ２０と、該チューブの他端２２に接続するジョイント部３０と、該ジョイント部３０に接続するシリンジ装着部４０とから構成されている。

一方、チューブの先端部２１の切断面は丸め形状とされ、チューブを小動物における咽喉頭及び食道を介して、胃内まで各組織を傷つけることなくスムーズに挿入可能となるようにされている。

チューブ２０の材質としては、ガラス、ステンレス、フッ素系樹脂例えばテフロン（登録商標）、シリコン系樹脂、ポリエチレン系樹脂製があげられるが、テフロン（登録商標）が最も好ましい。しかしながら、これに限定されるものではなく、チューブ２０内部に充填される固形製剤、例えば粉末剤、顆粒剤等が接するチューブ内面が滑らかなものであれば、特に制限されるものではない。ただし、チューブ内面は可能な限り平滑化されているものが好ましい。

本発明にあっては、チューブ２０としては、フレキシブルなものがよく、また、投与後残渣確認の観点から、光透過性（透明性）の高いものが好ましい。
チューブ２０の先端部２１の切断面における丸め形状にあっては、特に制限されないが、グラインドによる丸め、樹脂コーティングによる丸め等で行うのが好ましい。樹脂コーティングのために用いる樹脂は特に制限されないが、チューブ材質との接着性が良いものがよく、例えば、塩化ビニル系樹脂、天然ゴム系樹脂、シリコン系樹脂、或いはこれらの混合物等を用いることができる。
本発明において、先端部２１が丸め形状であるということは、小動物の消化管組織を傷つけず、あるいは、投与形態の排出を妨げない様に滑らかになっていること、すなわち、バリなどがないことを意味する。
特に、本発明において、先端部２１は、その内側及び外側の両者共に丸め形状であることが望ましい。外側における丸め形状は、チューブ２０の消化管組織への挿入時に重要なものであり、内側の丸め形状は、チューブ２０の内部からの固形製剤の排出時に重要なものである。

本発明にあっては、チューブ２０のサイズとしては、小動物の咽頭部、食道等の消化管を通過することができ、かつ固形製剤等を充填・通過できる内径を有していれば良い。
その径のサイズは、対象となる小動物により種々変更しうるが、好ましくは内径０．５ｍｍ以上で外径５ｍｍ以下のものが好ましく、その範囲内において、適宜内径／外径を設定することが可能である。
具体的には、内径１ｍｍ以上、外径４ｍｍ以下；内径１．５ｍｍ以上、外径３．５ｍｍ以下；内径２ｍｍ以上、外径３ｍｍ以下；内径２ｍｍ以上、外径４ｍｍ以下等のチューブを種々選択することが可能である。

チューブ２０の長さは特に制限されず、小動物の咽頭部、食道等の消化管を介してその先端部が胃内に到達するのに充分な長さがあればよく、対象となる小動物により異なるが、好ましくは、８０ｍｍ〜２００ｍｍ程度の長さ、より好ましくは１００ｍｍ程度の長さがあればよい。

本発明が提供する小動物経口投与用器具１にあっては、チューブ２０の先端部２１の先端内部に栓５０が設けられている。
該栓５０は、チューブ２０の内部に充填した経口投与されるべき固形製剤１００のチューブ内部からの脱落を防止すると共に、チューブ内部に充填した製剤が消化管組織に直接触れ、胃内に投与を完了するまでに、チューブ内部で消化管の組織液による膨潤、崩壊、溶解が生じる点を防止する役割を果たすものである。
また、経口投与に当たっては、容易にチューブ先端部２１から脱落し、チューブ内に充填された固形製剤１００が小動物の胃内に投与される必要がある。
したがって、栓５０の素材としては投与薬剤の動物実験に何らの影響を与えることのない物質から構成される必要があり、本発明にあっては、薬学的に許容される医薬品添加物からなるものであるのが好ましい。

そのような薬学的に許容される医薬品添加物としては、賦形剤、崩壊剤又は結合剤、或いはそれらの混合物を挙げることができる。
具体的には、単糖類、多糖類（例えば、セルロース類、デンプン類等）、ポリアクリル酸類、ポリビニルピロリドン類、ポリ乳酸、糖、糖アルコール、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、スターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、マンニトール等を挙げることができ、これらを適宜混合し、速崩壊性の栓５０として形成するのが好ましい。

具体的には、単糖類、多糖類（セルロース類、デンプン類等）、ポリアクリル酸類、ポリビニルピロリドン類、ポリ乳酸類の組み合わせが好ましく、更に好ましくは、糖、糖アルコール、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、ポリビニルピロリドン等の組み合わせが好ましく、最も好ましくは、マンニトール、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースの組み合わせがよい。

本発明におけるチューブ２０の先端部２１での栓５０の形成は、例えば、上記した賦形剤、崩壊剤又は結合剤、或いはそれらの混合物を、適宜水にて湿潤させ、半練り状態（ペースト状）のものをチューブ先端部２１に詰め、乾燥させることにより栓５０としての形成を行うことができる。
かかる栓５０の形成量は、一概には限定し得ないが、チューブ先端より２〜４ｍｍ程度を塞ぐ栓として形成されればよい。

本発明が提供する小動物経口投与用器具１を構成するチューブ２０の内部には投与されるべき薬剤が充填される。図１においては、かかる薬剤は固形製剤１００として例示されており、固形製剤としては、粉末剤、顆粒剤、細粒剤等を挙げることができる。
また、充填される薬剤は、固形製剤のみに限定されず、例えば、ペースト状剤、ゼリー状剤、更には液剤、シロップ剤の形態の薬剤であってもよい。

本発明の小動物経口投与用器具１は、上記したチューブ２０の他端２２にジョイント部３０が接続されている。
該ジョイント部３０は、当該ジョイント部３０にさらにシリンジ装着部４０を接続するためのジョイントとしての機能を発揮するものである。
すなわち、本発明の小動物経口投与用器具１にあっては、チューブ内部に充填した投与すべき薬剤を、チューブ内部から液体或いは気体により押し出し投与することになるが、かかる液体或いは気体の供給は、シリンジ装着部４０に装着されるシリンジ（注射筒：図示せず）によって行われる。
したがって、装着するシリンジの大きさにより、シリンジ先端部とシリンジ装着部との嵌合部４１の径が種々異なってくることから、適宜投与対象となる小動物にあわせ、各種の容量を有するシリンジが選択される。

本発明が提供する小動物経口投与用器具１は、上記のように構成され、チューブ２０内部に充填された固形製剤１００が、シリンジ装着部４０の嵌合部４１に装着されたシリンジ（図示せず）からの液体或いは気体の押し出し（供給）により、密閉されているチューブ２０内が加圧され、その結果、チューブ２０の先端部２１に形成した栓５０と共に、チューブ内に充填した固形製剤１００がチューブ２０より排出されることとなる。

このようなシリンジからの押し出しのために使用される液体としては特に限定されないが、純水、生理食塩水、生理的緩衝液、メチルセルロース水溶液、カルボキシメチルセルロース水溶液等を挙げることができ、特に動物実験に影響を与えない水を使用するのがよい。
また、気体としては通常の空気を使用するのが好ましい。

上記した本発明の小動物経口投与用器具を用いて、実際の小動物に対して固形製剤を経口投与するには、具体的には以下のようにして実施される。
すなわち、例えば、図１に示した先端部の切断面を丸め形状としたチューブ２０の先端内部に薬学的に許容される医薬品添加物からなる栓５０を設け、該チューブの他端にジョイント部３０を装着し、チューブ内部に経口投与すべき薬剤１００を充填した後、さらに該ジョイント部３０にシリンジ装着部４０を装着し、小動物の咽喉頭及び食道を介してチューブ先端部を胃内まで挿入する。
次いで、この状態により、シリンジ装着部４０に溶液を満たしたシリンジ、或いは空のシリンジを装着させ、シリンジプランジャーを押し切ることにより溶液或いは気体（好ましくは空気）をチューブ内に供給し、それによりチューブ先端部に設けた栓と共にチューブに充填した固形薬剤チューブ先端から小動物の胃内へ直接投与することことが可能となる。

かかる方法は、従来のチューブ内部に挿入される押し棒による供給と異なり、固形製剤１００は、そのままの製剤剤形を維持したまま小動物の胃内へ直接経口投与されることから、例えば、薬物放出速度制御などを施した徐放性経口固形製剤を、そのままの剤形で小動物に投与することができ、より信頼性のある動物試験を実施することが可能となる。

なお、本発明の方法により経口投与した場合には、小動物の胃内に空気を強制的に供給することとなることから、経口投与後の胃内空気を除去するために、ジョイント部３０とシリンジ装着部４０の間、或いはシリンジ装着とシリンジの間に三方管を接続し、シリンジプランジャーを押し切った際空気抜きができる構造を付与することも可能であり、かかる手段も本発明が提供する小動物経口投与用器具１の変形の一つである。

以上に記載の本発明の小動物経口投与用器具を使用することにより、小動物の咽喉頭及び食道を介して、各組織を傷つけることなく胃内へ直接固形製剤を投与することが可能となる。
なお、投与される薬剤は固形製剤のみに限定されるものではなく、液剤、シロップ剤の形態の製剤であってもよく、また個性製剤として粉末剤、顆粒剤、細粒剤、ペースト状剤、ゼリー状剤等が本発明の投与用器具により、小動物への経口投与が可能となる。

以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の好ましい実施態様を示したものであり、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１：チューブの材質の検討
その１：ステンレスチューブの排出性評価
外径／内径＝２．８ｍｍ／２．３ｍｍ、及び２．５ｍｍ／２．０ｍｍの２種類のステンレス製チューブを用い、チューブ先端内部にマンニトールを水で練ったペーストを詰め、乾燥させることにより栓を設けた。チューブ内部に０．８ｍｍ径の押し出し造粒品をヒドロキシプロピルセルロース／マンニトールでコーティングしたコーティング顆粒剤を充填させた。
これらのチューブに水を充填したシリンジ（注射筒）を接続させ、そのシリンジから水を押し出すことによるコーティング顆粒剤の排出性を評価した。
その結果、いずれのステンレスチューブにあっても、チューブ内部からの顆粒剤の排出は、完全に行われるものではなかった。
また、マンニトール製の栓は振動によりはずれやすいものであった。

その２：テフロン（登録商標）チューブの排出性評価
外径／内径＝６．０ｍｍ／５．０ｍｍ；５．０ｍｍ／４．０ｍｍ；４．０ｍｍ／３．０ｍｍ及び３．０ｍｍ／２．０ｍｍの４種類のテフロン（登録商標）製チューブを用い、チューブ先端内部にマンニトール／ヒドロキシプロピルセルロースの混合物（重量比：１００／３）を水で練ったペーストを詰め、乾燥させて栓（栓長さ：約５ｍｍ）を設けた。
これらのチューブ内部に０．８ｍｍ径の押し出し造粒品をヒドロキシプロピルセルロース／マンニトールでコーティングしたコーティング顆粒剤、或いは未コーティング顆粒（具体的には、アステラス製薬のプレコール（登録商標）顆粒）を充填した。
これらのチューブに水を充填したシリンジ（注射筒）を接続させ、そのシリンジから水を押し出すことによるコーティング顆粒剤の排出性を評価した。
その結果、いずれのテフロン（登録商標）製チューブにおいても、チューブ内部からの顆粒剤の排出は、完全に行われた。
また、マンニトール／ヒドロキシプロピルセルロース製の栓は振動を与えてもチューブからはずれにくいものであった。

その３：塩化ビニル製及びシリコン樹脂製チューブの排出性評価
塩化ビニル製チューブとして外径／内径＝４．０ｍｍ／２．０ｍｍ；５．０ｍｍ／３．０ｍｍ及び６．０ｍｍ／４．０ｍｍの３種類の塩化ビニルチューブを、またシリコン樹脂製チューブとして外径／内径＝３．０ｍｍ／２．０ｍｍ；４．０ｍｍ／２．５ｍｍ及び５．０ｍｍ／３．０ｍｍの３種類のシリコンチューブを用いた。
これらのチューブの先端内部にマンニトール／ヒドロキシプロピルセルロースの混合物（重量比：１００／３）を水で練ったペーストを詰め、乾燥させ栓（栓長さ：約５ｍｍ）を設けた。
これらのチューブ内部に０．８ｍｍ径の押し出し造粒品をヒドロキシプロピルセルロース／マンニトールでコーティングしたコーティング顆粒剤を充填した。
これらのチューブに水を充填したシリンジ（注射筒）を接続させ、そのシリンジから水を押し出すことによるコーティング顆粒剤の排出性を評価した。
その結果、塩化ビニル製チューブでは充填した顆粒剤はややつまり気味であったが、シリンジからの水の押し出しによりチューブ内部からの顆粒剤の排出は完全に行われた。
シリコンチューブにあっては、外径／内径＝４．０ｍｍ／２．５ｍｍのチューブでは顆粒剤は完全に排出されたが、外径／内径＝５．０ｍｍ／３．０ｍｍのチューブではやや詰り気味に排出されていた。また、外径／内径＝３．０ｍｍ／２．０ｍｍのチューブでは顆粒剤の排出は困難なものであった。
なお、マンニトール／ヒドロキシプロピルセルロース製の栓は振動を与えてもチューブからはずれにくいものであった。

以上の実施例１の結果から、チューブ内部に充填した顆粒製剤の排出がややつまり気味に排出されるのは、チューブ先端内部に設けた栓とチューブ内部表面との結合性が良くないためと推測された。
また、充填顆粒剤の排出にはテフロン（登録商標）製チューブが最も好ましいものであることが判明した。
したがって、以下にテフロン（登録商標）製チューブを使用して、固形製剤の排出性評価を行った。

実施例２：テフロン（登録商標）チューブを用いた顆粒剤の排出性評価（その１）
外径／内径＝３．０ｍｍ／２．０ｍｍを有するテフロン（登録商標）チューブを用い、その先端内部にマンニトール／クロスポビドン／ヒドロキシプロピルセルロースの混合物（重量：５０／５０／３）を水で練ったペーストを詰め、乾燥させて栓（栓長さ：約３または５ｍｍ）を形成した。
このチューブ内部に０．８ｍｍ径の押し出し造粒品をヒドロキシプロピルセルロース／マンニトールでコーティングしたコーティング顆粒剤を充填した。
顆粒剤を充填したチューブに水を充填したシリンジ（注射筒）を接続させ、そのシリンジから水を押し出すことによるコーティング顆粒剤の排出性を評価した。
その結果、チューブからの顆粒剤が容易に、且つ完全に排出されることが確認された。また、振動による栓のはずれは認められなかった。

実施例３：テフロン（登録商標）チューブを用いた顆粒剤の排出性評価（その２）
外径／内径＝３．０ｍｍ／２．０ｍｍ、長さ１００ｍｍのテフロン（登録商標）チューブを用い、その一端を丸め形状とするため、塩化ビニル樹脂をコートし、チューブ内側のバリを削り落とした。
チューブの他端にジョイント部（オートジョイント）を接続させ、さらにジョイント部にシリンジ接続部を接続させ、本発明の小動物経口投与用器具とした。
チューブ先端内部に、マンニトール／クロスポビドン／ヒドロキシプロピルセルロースの混合物（重量：５０／５０／３）を水で練ったペーストを詰め、乾燥させ栓（栓の長さ：約３ｍｍ）を形成させた。
次いで、チューブ内部にアミノ酸の腸溶性顆粒（０．８ｍｍφ、押し出し造粒品；アミノ酸含有量：５８．３％）を５８．３ｍｇ、７２．７ｍｇ或いは１０４．１ｍｇ充填し、水４ｍＬを注入することにより、腸溶性顆粒のチューブからの排出性を評価した。
その結果、いずれの用量のアミノ酸腸溶性顆粒も、チューブから容易に、且つ完全に排出されることが確認された。また、振動による栓のはずれは認められなかった。

実施例４：テフロン（登録商標）チューブを用いた顆粒剤の排出性評価（その３）
外径／内径＝３．０１ｍｍ／２．４１ｍｍ、長さ１００ｍｍのテフロン（登録商標）チューブの一端を削って丸め、もう一端にはシリンジ装着用のオートジョイントをセットした。
テフロン（登録商標）チューブの丸め側先端内部に、マンニトール／クロスポビドン／ヒドロキシプロピルセルロースの混合物（重量比：５０／５０／３）を水で練ったペーストを詰め、乾燥させて栓（栓長さ：約３ｍｍ）を形成した。
チューブ内部にアミノ酸の腸溶性顆粒（０．８ｍｍφ、押し出し造粒品；アミノ酸含有量：５８．３％）を９７．９ｍｇを充填し、水３ｍＬを注入することにより押し出した。
その結果、アミノ酸腸溶性顆粒はチューブより完全に排出された。

実施例５：三方弁を装着した場合の顆粒剤の排出性評価
投与後の胃内空気を排出するために、実施例４で用いた投与用器具のシリンジ装着部に三方弁を装着した。
この三方弁を装着することにより、投与時に片手で容易に空気抜きが可能となるものである。

実施例６：テフロン（登録商標）チューブを用いた顆粒剤の投与評価（その４）
外径／内径＝３．０１ｍｍ／２．４１ｍｍ、長さ１００ｍｍのテフロン（登録商標）チューブの一端を、塩化ビニルを用いた樹脂コーティングにより丸め、もう一端にはシリンジ装着用のオートジョイントをセットした。
チューブの丸め側先端内部にマンニトール／クロスポビドン／ヒドロキシプロピルセルロースの混合物（重量比：５０／５０／３）を水で練ったペーストを詰め、乾燥させて栓（栓長さ：約３ｍｍ）を形成した。
チューブ内部にアミノ酸の腸溶性顆粒（０．８ｍｍφ、押し出し造粒品；アミノ酸含有量：５８．３％）を１１３．６ｍｇを充填し、水４ｍＬを注入することにより押し出したところ、腸溶性顆粒剤はチューブから完全に排出された。

実施例７：テフロン（登録商標）チューブを用いた顆粒剤の投与評価（その５）
外径／内径＝３．０ｍｍ／２．０ｍｍ、長さ１００ｍｍのテフロン（登録商標）チューブの一端を、塩化ビニルを用いた樹脂コーティングにより丸め、更に食品機械用潤滑油（ＪＩＰ１２７）を塗布して、もう一端にはシリンジ装着用のオートジョイントをセットした。
チューブの丸め側先端内部にマンニトール／クロスポビドン／ヒドロキシプロピルセルロースの混合物（重量比：５０／５０／３）を水で練ったペーストを詰め、乾燥させて栓（栓長さ：約３ｍｍ）を形成した。
チューブ内部にアミノ酸の腸溶性顆粒（０．８ｍｍφ、押し出し造粒品；アミノ酸含有量：５８．３％）を１００．８ｍｇを充填し、水４ｍＬを注入することにより押し出したところ、腸溶性顆粒剤はチューブから完全に排出された。

実施例８：テフロン（登録商標）チューブを用いた顆粒剤の投与評価（その６）
実施例７で使用したチューブを用いて、顆粒剤の排出性を、結晶セルロース顆粒を用いて評価した。結晶セルロース（球形顆粒）として旭化成社製結晶セルロース：セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３、ＣＰ−３０５、ＣＰ−５０７を使用し、チューブ内に充填し、同様に水４ｍＬを注入することにより押し出したところ、結晶セルロース顆粒剤はチューブから完全に排出された。

比較例：
固体の投与形態を小動物へ投与する際に使用される方法として、ミニカプセルが知られている。ミニカプセルで一投与操作毎にどの程度の顆粒を投与できるか評価した。
アミノ酸の腸溶性顆粒（０．８ｍｍφ、押し出し造粒品；アミノ酸含有量：５８．３％）をミニカプセル（日本エランコ社製、ミニカプセル、Lot A327H1）に充填したところ、１２．４ｍｇが充填されるものであった。
本発明の小動物経口投与用器具では１００ｍｇ程度を一度に経口投与することが可能であるが、既存のミニカプセルを用いた方法では１３ｍｇ程度であり、本発明小動物経口投与用器具の方が一度に大量に投与可能であることが判明した。

次いで、本発明の小動物経口投与用器具を使用し、実際に小動物へ経口投与した場合の実施例を示す。
実施例９：テフロン（登録商標）チューブを用いたラットへの顆粒剤の投与
外径／内径＝３．０ｍｍ／２．０ｍｍ、長さ１００ｍｍのテフロン（登録商標）チューブを用い、その一端を丸め形状とするため、塩化ビニル樹脂をコートし、チューブ内側のバリを削り落とした。
チューブの他端にジョイント部（オートジョイント）を接続させ、さらにジョイント部にシリンジ接続部を接続させ、本発明の小動物経口投与用器具とした。
チューブ先端内部に、マンニトール／クロスポビドン／ヒドロキシプロピルセルロースの混合物（重量：５０／５０／３）を水で練ったペーストを詰め、乾燥させ栓（栓の長さ：約３ｍｍ）を形成させた。
チューブ内部に、「山之内感冒薬カプセル」（Lot.:L01LS）に含まれる顆粒剤を充填した。
ラット（Wister系雄性ラット：１２週齢、体重約４００ｇ）へ、上記の本発明の小動物経口投与用器具を用いて、顆粒剤の経口投与を行った（ｎ＝１）。
飼育期間中の摂餌条件は、ＣＲＦ−１固形飼料（日本チャールズリバー製）を自由摂取させた。
小動物経口投与用器具をラットの口腔内部、咽頭部及び食道を介して胃内部へ挿入し、顆粒剤のラット胃内部への投与は、シリンジ装着部に２．５ｍＬのシリンジ（テルモ製）を装着し、２．５ｍＬの水を注入することにより、顆粒剤をチューブ先端部より押し出し投与した。
その結果、顆粒剤が胃内部に良好に投与され、また、投与器具の挿入に伴い、口腔内部、喉頭部、食道部、胃内部の各組織への外観性状上の物理的障害性は観察されなかった。

次に、各種カフェイン徐放性顆粒剤について本発明の小動物経口投与用器具を使用してラット及びイヌに経口投与し、カフェイン血漿中濃度の推移を検討した。

実施例１０：テフロン（登録商標）チューブを用いたラット及びイヌへのカフェイン徐放性顆粒剤の投与
外径／内径＝３．０ｍｍ／２．０ｍｍ、長さ１００ｍｍのテフロン（登録商標）チューブを用い、その一端を丸め形状とするため、シリコンゴムチップを接合し、チューブ内側のバリを削り落とし、チューブの他端にジョイント部（オートジョイント）を接続させ、さらにジョイント部にシリンジ接続部を接続させ、本発明の小動物経口投与用器具とした。
本実施例に使用した小動物経口投与用器具の先端部断面拡大図を図２に示した。

図中、２０はチューブであり、６０はシリコンゴムチップを接合した先端丸め部であり外側に中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＪＰ１２７）を塗布した。また、チューブ先端部２１のバリをそり落としてある。
チューブ先端内部に、マンニトール／クロスポビドン／ヒドロキシプロピルセルロースの混合物（重量：５０／５０／３）を水で練ったペーストを詰め、乾燥させ栓５０（栓の長さ：約３ｍｍ）を形成させた。
チューブ２１内部に、下記表１に示したカフェイン徐放性顆粒１１０を充填した。

［カフェイン徐放性顆粒の製造］
カフェイン一水和物９０．０ｇ、乳糖水和物１７６４．０ｇ、トウモロコシデンプン７５６．０ｇ、結晶セルロース３００．０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース９０．０ｇを混合し、水を適量添加し混合後、押し出し造粒を行った（ペレッタダブルＥＸＤ−６０、ダルトン社製、孔径：０．８ｍｍ）。整粒機（マルメイライザーＱ−２３０、ダルトン社製）にて整粒後、流動層乾燥機（ＦＬＯ−５Ｂ、フロイント産業社製）にて乾燥し、素顆粒を得た。
得られた素顆粒について、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギッドＲＳ：登録商標）１０５ｇ、マクロゴール６０００ １０．５ｇ、タルク５２．５ｇ、水２８２ｇ、エタノール１０５０ｇからなるコーティング液を用い、流動層コーティング機（ＦＬＯ−１、フロイン産業社製）中で素顆粒に流動層コーティングを施し、コーティング基剤量を変化させ、４種のカフェイン徐放性顆粒剤を製造した。

［カフェイン徐放性顆粒剤のin vitro溶出性評価］
上記で製造した３種のカフェイン徐放性顆粒剤について、日本薬局方（日局）パドル法（１４局、毎分５０回転）、試験液９００ｍＬでin vitro溶出性試験を実施した。試験液として、日局崩壊試験液第１液（ＪＰ１液）及び日局崩壊試験液第２液（ＪＰ２液）を用いた（共に１４局）。なお、カフェイン分析法は、ＨＰＬＣ法を用いた。
その結果を第３図（ＪＰ１液）及び第４図（ＪＰ２液）に示した。
日局崩壊試験液第１液（ＪＰ１液）の結果から、カフェイン徐放性顆粒剤Ｂと顆粒剤Ｃは近似した徐放性データを示したため、それ以降はカフェイン徐放性顆粒剤Ｃを用いて試験を行った。

［血漿中カフェイン濃度の定量］
方法：投与及び採血
ラットは、図２に示した先端部を有する本発明の小動物経口投与用器具を用いて、被験製剤（カフェイン徐放性顆粒剤）を経口投与後、エーテル麻酔下で頸静脈より経時的に血液を採取（２５Ｇ注射針を装着した１ｍＬヘパリン処理シリンジ）した。
イヌは、同様図２に示した先端部を有する本発明の小動物経口投与用器具を用いて、被験製剤（カフェイン徐放性顆粒剤）を経口投与後、無麻酔下で前肢橈側皮静脈より経時的に血液を採取（２５Ｇ注射針を装着した１ｍＬヘパリン処理シリンジ）した。
得られた血液を遠心分離（３０００ｇ×１０分間、４℃）して血漿を得た。採取後の血漿は、全て即日中に前処理を施し、ＬＣ／ＭＳ分析に供すまでの間、−２０℃ディープフリザーにて冷凍保管した。
なお投与量は、ラット、イヌ共にカフェイン：２ｍｇ／ｋｇとした。

［定量用の血漿前処理］
１．５ｍＬのエッペンドルフチューブ中にて、血漿５０μＬをＨＰＬＣ溶離液［（０．１％（v/v）ギ酸を含有した１０％（v/v）アセトニトリル−水溶液）５０μＬと混和後、アセトニトリル３００μＬを添加して激しく攪拌して除蛋白処理を施した。このサンプルを遠心分離（３０００ｇ×５分、４℃）後、上清３５０μＬを別の１．５ｍＬエッペンドルフチューブに移し、遠心型エバポレーター（東京理化機器社製：ＣＶＥ−２００Ｄ）にて溶媒を留去（５０００ｇ×１．５時間、３７℃加温）した後、ＨＰＬＣ溶離液１００μＬで定容したサンプルを分析に供した。

［ＬＣ／ＭＳ定量］
Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣシステム−Ｑｕａｔｒｏｍｉｃｒｏシングル四重極ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）にて、定量分析を行った。
カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社製Ｘ−Ｂｒｉｄｈｅ ＯＤＳ ２．１×３．５μｍを用い、ＥＳＩ（＋）ｍｏｄｅでｍａｓｓ−ｎｕｍｂｅｒ（ｍ／ｚ）＝１９４．３を検出し、得られたクロマトグラムよりカフェインピーク面積を積算して定量解析生データとした。

［血漿マトリックス添加系多点検量線作製］
１．５ｍＬエッペンドルフチューブ中にて、無投与群の被験動物個体より採取したブランク血漿５０μＬを所定濃度のカフェインを添加したＨＰＬＣ溶離液５０μＬと混和後、アセトニトリル３００μＬを添加して激しく攪拌して除蛋白処理を施した。以降のサンプル前処理法は、全て上述の投与後血漿サンプル前処理法に順じて処理し、ＬＣ／ＭＳ定量も同時分析して、検量線作製を行った。

結果：
図５に、ラットにおけるカフェイン徐放性顆粒剤を経口投与後の血漿中カフェイン濃度の推移を示した。
図６に、イヌにおけるカフェイン徐放性顆粒剤を経口投与後の血漿中カフェイン濃度の推移を示した。
これらの結果からも判明するように、本発明の小動物経口投与用器具を用いて顆粒剤の経口投与を行った場合には、顆粒剤をそのままの形態で投与できていることから、徐放性顆粒ラット経口吸収性評価結果が信頼性のあるデータとして得られていることがわかる。

以上記載のように、本発明により、マウス、ラット等の小動物に、粉末製剤／顆粒製剤等固形剤を、その粉末或いは顆粒製剤の形態のまま、或いは液剤を投与することが可能である小動物経口投与用器具が提供される。
本発明が提供する小動物経口投与用器具は、顆粒剤、散剤等の固形製剤をそのままの形態で小動物に経口投与することが可能となり、したがって、例えば、薬物放出速度制御などを施した徐放性経口固形製剤を、そのままの剤形で小動物に投与することができることから、より信頼性のある動物試験を実施することが可能となり、その産業上の有用性は多大なものである。

本発明の小動物経口投与用器具について、その一実施例に基づく一部省略中央断面概略図である。 実施例１０で使用した本発明の小動物経口投与用器具について、先端部断面拡大図である。 実施例１０のカフェイン徐放性顆粒剤の溶出性試験（ＪＰ１液）の結果を示す図である。 実施例１０のカフェイン徐放性顆粒剤の溶出性試験（ＪＰ２液）の結果を示す図である。 実施例１０のカフェイン徐放性顆粒剤をラットに経口投与した場合の血漿中カフェイン濃度の推移を示す図である。 実施例１０のカフェイン徐放性顆粒剤をイヌに経口投与した場合の血漿中カフェイン濃度の推移を示す図である。

符号の説明

１ 小動物経口投与用器具
２０ チューブ
２１ チューブ先端部
３０ ジョイント部
４０ シリンジ装着部
５０ 栓
６０ 先端丸め部
１００ 顆粒製剤
１１０ カフェイン徐放性顆粒製剤

Claims (12)

1. 先端部の切断面を丸め形状としたチューブと、該チューブの他端に接続するジョイント部と、該ジョイント部に接続するシリンジ装着部からなり、前記チューブの先端内部に栓を設けたことを特徴とする小動物経口投与用器具。
2. チューブがフレキシブルチューブであることを特徴とする請求項１に記載の小動物経口投与用器具。
3. チューブが、フッ素系樹脂、シリコン系樹脂又はエチレン系樹脂からなるチューブであることを特徴とする請求項２に記載の小動物経口投与用器具。
4. チューブの先端内部に設けた栓が、薬学的に許容される医薬品添加物からなるものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の小動物経口投与用器具。
5. 薬学的に許容される医薬品添加物が、賦形剤、崩壊剤又は結合剤、或いはこれらの混合物である請求項４に記載の小動物経口投与用器具。
6. ジョイント部に接続するシリンジ装着部にさらに三方弁を設けたことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の小動物経口投与用器具。
7. 先端部の切断面を丸め形状としたチューブ、該チューブの先端内部に薬学的に許容される医薬品添加物からなる栓を設けたことを特徴とする小動物経口投与用器具。
8. 先端部の切断面を丸め形状としたチューブの先端内部に薬学的に許容される医薬品添加物からなる栓を設け、該チューブの他端にジョイント部を装着し、チューブ内部に経口投与すべき薬剤を充填した後、さらに該ジョイント部にシリンジ装着部を装着し、小動物の咽喉頭及び食道を介してチューブ先端部を胃内まで挿入し、シリンジ装着部に装着したシリンジにより溶液又は空気を押し出すことにより、チューブ先端部に設けた栓と共にチューブに充填した薬剤を小動物の胃内へ直接投与することを特徴とする小動物への経口投与方法。
9. チューブ先端内部に設けた栓が、薬学的に許容される医薬品添加物からなることを特徴とする請求項８に記載の小動物への経口投与方法。
10. 薬学的に許容される医薬品添加物が、賦形剤、崩壊剤又は結合剤、或いはこれらの混合物である請求項９に記載の小動物への経口投与方法。
11. 経口投与する薬剤が、固形剤、液剤、シロップ剤の形態である請求項８〜１０のいずれかに記載の小動物への経口投与方法。
12. 固形剤が、粉末剤、顆粒剤、細粒剤、ペースト状剤、ゼリー状剤である請求項１１に記載の小動物への経口投与方法。

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