JP2019508014A - 免疫不全の非ヒト宿主におけるヒトマクロファージの生成 - Google Patents
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Abstract
Description
a)ヒトOX40、GITR、CD27、又は4−1BBに結合するアゴニスト抗体、T細胞二重特異性抗体(例えばT細胞結合BiTETM抗体CD3−CD19、CD3−EpCam、CD3−EGFR)、IL−2(Proleukin)、インターフェロン(IFN)アルファ、並びにヒトCTLA−4(例えばイピリムマブ)、PD−1、PD−L1、TIM−3、BTLA、VISTA、LAG−3、又はCD25に結合する拮抗抗体より選択されるT細胞結合剤、
b)免疫抑制の標的化:STAT3又はNFkBシグナル伝達を標的化し、IL−6、IL−17、IL−23,TNFa機能を遮断する抗体又は小分子,
c)がんワクチン/樹状細胞機能の亢進:OncoVex(腫瘍溶解性ウイルス分泌GM−CSF)、アゴニストCD40抗体、Toll様受容体(TLR)リガンド、TLRアゴニスト、組み換え融合タンパク質コード化MAGE−A3、PROSTVAC;又は
d)養子細胞移入:GVAX(GM−CSFを発現する前立腺がん細胞株)、樹状細胞ワクチン、養子T細胞療法、養子CART細胞療法。
A)
1.非ヒト宿主CSF−1Rに特異的に結合し、且つヒトCSF−1Rと交差反応せずに(ヒトCSF1Rに特異的に結合せずに)、ヒト免疫系を用いて再構成された、免疫不全の非ヒト宿主においてヒトマクロファージの生成を刺激する抗体の使用。
2.非ヒト宿主において非ヒト宿主マクロファージが、IgGコントロール抗体(非ヒト宿主CSF−1Rに結合しない)と比較して、少なくとも40%(一実施態様では、末梢血及び骨髄中において少なくとも50%、一実施態様では、末梢血及び骨髄中において少なくとも60%)減少する、実施態様1に記載の使用。
3.非ヒト宿主が、マウス、ラット、及びウサギからなる群より選択される、実施態様1又は2に記載の使用。
4.非ヒト宿主が、マウス及びラットからなる群より選択される、実施態様1又は2に記載の使用。
5.非ヒト宿主がマウスである、実施態様1又は2に記載の使用。
6.免疫不全の非ヒト宿主が、ヒトCD34陽性造血幹細胞を用いて再構成される、実施態様1から5のいずれか一つに記載の使用。
7.ヒトマクロファージが非リンパ組織中において生成される、実施態様1から6のいずれか一つに記載の使用。
8.ヒトマクロファージがリンパ組織中において生成される、実施態様1から6のいずれか一つに記載の使用。
9.非ヒト宿主が、ヒト腫瘍細胞を(皮下又は同所に)異種移植されたマウスである、実施態様1から8のいずれか一つに記載の使用。
10.ヒト腫瘍関連マクロファージ(TAM)の生成のための、実施態様9に記載の使用。
11.ヒト免疫系を用いて再構成された、免疫不全の非ヒト宿主において、ヒトマクロファージの生成を刺激する方法であって、非ヒト宿主CSF−1Rに特異的に結合し、且つヒトCSF−1Rと交差反応しない(ヒトCSF1Rに特異的に結合しない)抗体の非ヒト宿主への投与を含む方法。
12.非ヒト宿主において非ヒト宿主マクロファージが、IgGコントロール抗体(非ヒト宿主CSF−1Rに結合しない)と比較して、少なくとも40%(一実施態様では、末梢血及び骨髄中において少なくとも50%、一実施態様では、末梢血及び骨髄中において少なくとも60%)減少する、実施態様11に記載の方法。
13.非ヒト宿主が、マウス、ラット、及びウサギからなる群より選択される、実施態様11又は12に記載の方法。
14.非ヒト宿主が、マウス及びラットからなる群より選択される、実施態様11又は12に記載の方法。
15.非ヒト宿主がマウスである、実施態様11又は12に記載の方法。
16.免疫不全の非ヒト宿主が、ヒトCD34陽性造血幹細胞を用いて再構成される、実施態様11から15のいずれか一つに記載の方法。
17.ヒトマクロファージが非リンパ組織中において生成される、実施態様11から16のいずれか一つに記載の方法。
18.ヒトマクロファージがリンパ組織中において生成される、実施態様11から16のいずれか一つに記載の方法。
19.非ヒト宿主が、ヒト腫瘍細胞を(皮下又は同所に)異種移植されたマウスである、実施態様11から18のいずれか一つに記載の方法。
20.ヒト腫瘍関連マクロファージ(TAM)の生成のための、実施態様19に記載の方法。
21.実施態様19又は20に記載の方法に従って生成された、ヒト腫瘍細胞を異種移植されたマウス。
22.がんの免疫療法の評価における使用のための、実施態様21に記載のマウス異種移植片。
1.マウスCSF−1Rに特異的に結合し、且つヒトCSF−1Rと交差反応せずに(ヒトCSF1Rに特異的に結合せずに)、ヒト免疫系を用いて再構成された、免疫不全のマウスにおいてヒトマクロファージの生成を刺激する抗体の使用。
2.マウスにおいてマウスマクロファージが、IgGコントロール抗体(非ヒト宿主CSF−1Rに結合しない)と比較して、少なくとも40%(一実施態様では、末梢血及び骨髄中において少なくとも50%、一実施態様では、末梢血及び骨髄中において少なくとも60%)減少する、実施態様1に記載の使用。
3.免疫不全のマウスが、ヒトCD34陽性造血幹細胞を用いて再構成される、実施態様1又は2に記載の使用。
4.ヒトマクロファージが非リンパ組織中において生成される、実施態様1から3のいずれか一つに記載の使用。
5.ヒトマクロファージがリンパ組織中において生成される、実施態様1から3のいずれか一つに記載の使用。
6.マウスが、ヒト腫瘍細胞を(皮下又は同所に)異種移植されている、実施態様1から8のいずれか一つに記載の使用。
7.ヒト腫瘍関連マクロファージ(TAM)の生成のための、実施態様6に記載の使用。
8.ヒト免疫系を用いて再構成された、免疫不全のマウスにおいて、ヒトマクロファージの生成を刺激する方法であって、非ヒト宿主CSF−1Rに特異的に結合し、且つヒトCSF−1Rと交差反応しない(ヒトCSF1Rに特異的に結合しない)抗体の非ヒト宿主への投与を含む方法。
9.非ヒト宿主中において非ヒト宿主マクロファージが、IgGコントロール抗体(非ヒト宿主CSF−1Rに結合しない)と比較して、少なくとも40%(一実施態様では、末梢血及び骨髄中において少なくとも50%、一実施態様では、末梢血及び骨髄中において少なくとも60%)減少する、実施態様8に記載の方法。
10.免疫不全の非ヒト宿主が、ヒトCD34陽性造血幹細胞を用いて再構成される、実施態様8又は9に記載の方法。
11.ヒトマクロファージが非リンパ組織中において生成される、実施態様8から10のいずれか一つに記載の方法。
12.ヒトマクロファージがリンパ組織中において生成される、実施態様8から10のいずれか一つに記載の方法。
13.非ヒト宿主が、ヒト腫瘍細胞を(皮下又は同所に)異種移植されたマウスである、実施態様8から12のいずれか一つに記載の方法。
14.ヒト腫瘍関連マクロファージ(TAM)の生成のための、実施態様13に記載の方法。
15.実施態様13又は14に記載の方法に従って生成された、ヒト腫瘍細胞を異種移植されたマウス。
16.がんの免疫療法の評価における使用のための、実施態様15に記載のマウス異種移植片。
ヒト免疫系を用いて再構成された、免疫不全マウスにおける、トマクロファージの生成に付随したマウスマクロファージの減少
ヒト免疫系を用いて再構成された、免疫不全マウス(HISマウス)の生成及び処理
A)ヒト免疫系を用いて再構成された、免疫不全マウス(HISマウス)の生成
妊娠した雌のBRGマウス及びヒト化BRGは、Roche Diagnostics(Penzberg)の動物保護施設において、特定病原体除去(SPF)条件下に保たれる。すべてのマウス実験は、アッパーバイエルンの地方政府により承認される(参照番号55.2−1−54−2532−156−11、参照番号55.2−1−54−2532.2−33−12)。時限妊娠させたBRGマウスは、妊娠第17日目に届けられ、出産まで毎日監視された。新生児(出生から3日以内)は、Cs−137照射器を用いて2.5Gy(250rad)の線量を亜致死照射される。照射の24時間後、50μlのHSC培地中〜2x105のヒトCD34陽性(CD34+)FL細胞が、29ゲージの針を用いて肝内に注射される(図1)。全体のヒト化レベル及びヒト白血球の組成物を、再構成の14〜26週後にヒト化マウスの末梢血において決定する。ヒト化レベルが<2%であるマウスは、「非ヒト化」と命名されて分析から除外される。
ヒト化BRGマウスにおけるマクロファージの枯渇は、一回につき30mg/kgのモノクローナル抗マウスCSF−1R抗体(2G2)を四週連続で腹腔内注射することによって(1q7dx4)、HSC移行後の異なる時点で実施することができる。マウス単球及びマクロファージが枯渇すると、マウスのM−CSFは、ヒト化BRGマウスの血清中において〜1000倍まで増加し、最終的にヒト血液単球のレベルを上昇させ、且つ組織浸潤ヒトマクロファージを生成する(図2)。ヒト腫瘍関連マクロファージは、マウスマクロファージがヒト化BRGマウスにおいて枯渇している場合にのみ生成することができる(図3)。これを行うため、2x106個のHT29又は5x106個のOvcar5 腫瘍細胞(100μl)をヒト化BRGマウスの右脇腹に注射し、その後、一回につき30mg/kgのモノクローナル抗マウスCSF−1R抗体(2G2)を週に一回腹腔内注射する(1q7dx4)。腫瘍増殖を、ノギス測定により週に二回監視し、腫瘍体積を、以下の式を用いて計算した:体積=0.5×長さ2×幅。さらに、体重を、実験室スケールを用いて一日一回測定した。ヒトM1及びM2様腫瘍関連マクロファージの生成は、有意に減少した腫瘍増殖と、有意に増加した腫瘍浸潤T細胞の発生頻度と相関している。ヒト異種移植片腫瘍におけるヒトの自然及び適応免疫エフェクター細胞の誘導可能な浸潤は、新規のCIT薬物候補を評価するための新規試験系を提供する。
HIS BRGマウスにおける抗マウスCSF1R抗体の注射。ヒト免疫系を用いて再構成された、免疫不全マウスに対し、30mg/kg/週の2G2(抗マウスCSF−1R)又はマウスIgG1アイソタイプ(MOPC21)の用量を4回連続して注射した。(t0)の前及び末梢血における処理の間(t1−t4)と、脾臓及び骨髄における剖検の日(t4)とに、複数の異なるパラメータを分析した。
(A)は、2G2又はMOPC21で処理したHIS BRGマウス(n=8〜9匹のマウス)の血清中におけるマウスM−CSFのレベルを示している。
(B及びC)は、FACS分析(n=8〜10匹のマウス;2要因Anova;*P<0.05)によって決定された、4用量のコントロール(MOPC21)又は抗マウスCSF1R(2G2)抗体を注射されたヒト化マウスの末梢血中のマウスCD45+細胞内部におけるLy6C+++CSF1R+マウス単球又はマクロファージの発生頻度を示している。
(D及びE)は、FACS分析(n=8〜9匹のマウス;独立スチューデントのt検定)によって決定された、4用量のコントロール(MOPC21)又は抗マウスCSF1R(2G2)抗体を注射されたヒト化マウスの骨髄又は脾臓中のマウスCD45+細胞内部におけるLy6C+++CSF1R+マウス単球又はマクロファージの発生頻度を示している。
(F+G)は、4用量のコントロール(MOPC21)又は抗マウスCSF1R(2G2)抗体を注射されたヒト化マウスの代表的な脾臓又は骨髄切片上でのマウスF480の免疫組織化学的染色を示している。
Claims (16)
- 非ヒト宿主CSF−1Rに特異的に結合し、且つヒトCSF−1Rと交差反応せずに、ヒト免疫系を用いて再構成された、免疫不全の非ヒト宿主においてヒトマクロファージの生成を刺激する抗体の使用。
- 非ヒト宿主において非ヒト宿主マクロファージが、IgGコントロール抗体と比較して少なくとも40%減少する、請求項1に記載の使用。
- 非ヒト宿主が、マウス、ラット、及びウサギからなる群より選択される、請求項1又は2に記載の使用。
- 非ヒト宿主が、マウス及びラットからなる群より選択される、請求項1又は2に記載の使用。
- 非ヒト宿主がマウスである、請求項1又は2に記載の使用。
- 免疫不全の非ヒト宿主が、ヒトCD34陽性造血幹細胞を用いて再構成される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
- ヒトマクロファージが非リンパ組織中において生成される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
- ヒトマクロファージがリンパ組織中において生成される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
- 非ヒト宿主が、ヒト腫瘍細胞を異種移植されたマウスである、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
- ヒト腫瘍関連マクロファージ(TAM)の生成のための、請求項9に記載の使用。
- 非ヒト宿主CSF−1Rに特異的に結合し、且つヒトCSF−1Rと交差反応しない抗体の、非ヒト宿主への投与を含む、ヒト免疫系を用いて再構成された、免疫不全の非ヒト宿主においてヒトマクロファージの生成を刺激する方法。
- 非ヒト宿主において非ヒト宿主マクロファージが、IgGコントロール抗体と比較して少なくとも40%減少する、請求項11に記載の方法。
- 非ヒト宿主が、ヒトCD34陽性造血幹細胞を用いて再構成されたマウスである、請求項10又は11に記載の方法。
- ヒト腫瘍関連マクロファージ(TAM)の生成のために、マウスにヒト腫瘍細胞が異種移植されている、請求項13に記載の方法。
- 請求項14に記載の方法に従って生成された、ヒト腫瘍細胞を異種移植されたマウス。
- がんの免疫療法の評価における使用のための、請求項15に記載のマウス異種移植片。
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