JP2019506839A - 改善されたtnf結合因子 - Google Patents
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Abstract
Description
− 89T;または
− 11Vとの組み合わせでの89L;または
− 110Kもしくは110Qとの組み合わせでの89L;または
− 112Kもしくは112Qとの組み合わせでの89L;または
− 11Vおよび110Kもしくは110Qとの組み合わせでの89L;または
− 11Vおよび112Kもしくは112Qとの組み合わせでの89L;または
− 110Kもしくは110Qとの組み合わせでの11V;または
− 112Kもしくは112Qとの組み合わせでの11V。
− 位置11のアミノ酸残基は好ましくはLまたはVから選ばれ;かつ
− 位置89のアミノ酸残基は好ましくは好適にT、V、またはLから選ばれ;かつ
− 位置110のアミノ酸残基は好ましくは好適にT、K、またはQから選ばれ;かつ
− 位置112のアミノ酸残基は好ましくは好適にS、K、またはQから選ばれ;
その結果、(i)位置89はTであるか;または(ii)位置89はLでありかつ位置11はVであるか;または(iii)位置89はLでありかつ位置110はKもしくはQであるか;または(iv)位置89はLでありかつ位置112はKもしくはQであるか;または(v)位置89はLでありかつ位置11はVでありかつ位置110はKもしくはQであるか;または(vi)位置89はLでありかつ位置11はVでありかつ位置112はKもしくはQであるか;または(vii)位置11はVでありかつ位置110はKもしくはQであるか;または(vii)位置11はVでありかつ位置112はKもしくはQである。
− アミノ酸配列GFTFSTADMG(配列番号5)であるCDR1(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列RISGIDGTTY(配列番号6)であるCDR2(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列PRYADQWSAYDY(配列番号4)であるCDR3(Abmに従う)と;
を有し、
− 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列番号1のアミノ配列との配列同一性の度合(その中の存在し得るいずれかのC末端延長およびCDRは、配列同一性の度合を決定するために考慮しない);
および/または
− 配列番号1のアミノ酸配列との、7つ以下の、例えば5つ以下の、好ましくは3つ以下の、例えば3つ、2つ、もしくは1つのみの「アミノ酸の違い」(本願において定義される通り。存在し得る位置(単数または複数)11、89、110、または112の上で一覧化されている変異のいずれかを考慮せず、存在し得るいずれかのC末端延長を考慮しない)(その中の前記アミノ酸の違いは、存在する場合には、フレームワークおよび/またはCDR内に存在し得るが、好ましくはCDRではなくフレームワーク内のみに存在する);
を有し、
− 位置11のアミノ酸残基はVであり;かつ
− 位置89のアミノ酸残基はLであり;かつ
− 位置110のアミノ酸残基はTであり;かつ
− 位置112のアミノ酸残基はSであり;かつ
− 位置49のアミノ酸残基はAであり;かつ
− 位置74のアミノ酸残基はSである。
− アミノ酸配列TADMG(配列番号2)であるCDR1(Kabatに従う)と;
− アミノ酸配列RISGIDGTTYYDEPVKG(配列番号3)であるCDR2(Kabatに従う)と;
− アミノ酸配列PRYADQWSAYDY(配列番号4)であるCDR3(Kabatに従う)。
− アミノ酸配列GFTFSTADMG(配列番号5)であるCDR1(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列RISGIDGTTY(配列番号6)であるCDR2(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列PRYADQWSAYDY(配列番号4)であるCDR3(Abmに従う)。
− 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%という、配列番号1のアミノ酸配列との配列同一性の度合(その中の存在し得るいずれかのC末端延長およびCDRは、配列同一性の度合を決定するために考慮しない);および/または
− 配列番号1のアミノ酸配列との、7つ以下の、例えば5つ以下の、好ましくは3つ以下の、例えば3つ、2つ、または1つの「アミノ酸の違い」(本願において定義される通り。存在し得る位置(単数または複数)11、89、110、または112の上で一覧化されている変異のいずれかを考慮せず、存在し得るいずれかのC末端延長を考慮しない)(その中の前記アミノ酸の違いは、存在する場合には、フレームワークおよび/またはCDR内に存在し得るが、好ましくはCDRではなくフレームワーク内のみに存在する);
をもまた有する。
(a)n=1かつX=Ala;
(b)n=2かつ各X=Ala;
(c)n=3かつ各X=Ala;
(d)n=2かつ少なくとも1つのX=Ala(残りのアミノ酸残基(単数または複数)Xは、独立していずれかの天然に存在するアミノ酸から選ばれるが、好ましくは独立してVal、Leu、および/またはIleから選ばれる);
(e)n=3かつ少なくとも1つのX=Ala(残りのアミノ酸残基(単数または複数)Xは、独立していずれかの天然に存在するアミノ酸から選ばれるが、好ましくは独立してVal、Leu、および/またはIleから選ばれる);
(f)n=3かつ少なくとも2つのX=Ala(残りのアミノ酸残基(単数または複数)Xは、独立していずれかの天然に存在するアミノ酸から選ばれるが、好ましくは独立してVal、Leu、および/またはIleから選ばれる);
(g)n=1かつX=Gly;
(h)n=2かつ各X=Gly;
(i)n=3かつ各X=Gly;
(j)n=2かつ少なくとも1つのX=Gly(残りのアミノ酸残基(単数または複数)Xは、独立していずれかの天然に存在するアミノ酸から選ばれるが、好ましくは独立してVal、Leu、および/またはIleから選ばれる);
(k)n=3かつ少なくとも1つのX=Gly(残りのアミノ酸残基(単数または複数)Xは、独立していずれかの天然に存在するアミノ酸から選ばれるが、好ましくは独立してVal、Leu、および/またはIleから選ばれる);
(l)n=3かつ少なくとも2つのX=Gly(残りのアミノ酸残基(単数または複数)Xは、独立していずれかの天然に存在するアミノ酸から選ばれるが、好ましくは独立してVal、Leu、および/またはIleから選ばれる);
(m)n=2かつ各X=AlaもしくはGly;
(n)n=3かつ各X=AlaもしくはGly;
(o)n=3かつ少なくとも1つのX=AlaもしくはGly(残りのアミノ酸残基(単数または複数)Xは、独立していずれかの天然に存在するアミノ酸から選ばれるが、好ましくは独立してVal、Leu、および/またはIleから選ばれる);または
(p)n=3かつ少なくとも2つのX=AlaもしくはGly(残りのアミノ酸残基(単数または複数)Xは、独立していずれかの天然に存在するアミノ酸から選ばれるが、好ましくは独立してVal、Leu、および/またはIleから選ばれる);
側面(a)、(b)、(c)、(g)、(h)、(i)、(m)、および(n)が特に好ましく、n=1または2の側面が好ましく、n=1の側面が特に好ましい。
− アミノ酸配列TADMG(配列番号2)であるCDR1(Kabatに従う)と;
− アミノ酸配列RISGIDGTTYYDEPVKG(配列番号3)であるCDR2(Kabatに従う)と;
− アミノ酸配列PRYADQWSAYDY(配列番号4)であるCDR3(Kabatに従う)と;
を有し、
− 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%という、配列番号1のアミノ配列との配列同一性の度合(その中の存在し得るいずれかのC末端延長およびCDRは、配列同一性の度合を決定するために考慮しない);
および/または
− 配列番号1のアミノ酸配列との、7つ以下の、例えば5つ以下の、好ましくは3つ以下の、例えば3つ、2つ、または1つの「アミノ酸の違い」(本願において定義される通り。存在し得る位置(単数または複数)11、89、110、または112の上で一覧化されている変異のいずれかを考慮せず、存在し得るいずれかのC末端延長を考慮しない)(その中の前記アミノ酸の違いは、存在する場合には、フレームワークおよび/またはCDR内に存在し得るが、好ましくはCDRではなくフレームワーク内のみに存在する);
を有し、
任意に:
− C末端延長(X)n
を有し、
式中、nは1から10、好ましくは1から5、例えば1、2、3、4、または5であり(好ましくは1または2、例えば1);各Xは独立して選ばれる(好ましくは天然に存在する)アミノ酸残基であり、好ましくは独立してアラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、またはイソロイシン(I)からなる群から選ばれ;
その中の:
− 位置11のアミノ酸残基は好ましくはLまたはVから選ばれ;かつ
− 位置89のアミノ酸残基は好ましくは好適にT、V、またはLから選ばれ;かつ
− 位置110のアミノ酸残基は好ましくは好適にT、K、またはQから選ばれ;かつ
− 位置112のアミノ酸残基は好ましくは好適にS、K、またはQから選ばれ;
その結果、(i)位置89はTであるか;または(ii)位置89はLでありかつ位置11はVであるか;または(iii)位置89はLでありかつ位置110はKもしくはQであるか;または(iv)位置89はLでありかつ位置112はKもしくはQであるか;または(v)位置89はLでありかつ位置11はVでありかつ位置110はKもしくはQであるか;または(vi)位置89はLでありかつ位置11はVでありかつ位置112はKもしくはQであるか;または(vii)位置11はVでありかつ位置110はKもしくはQであるか;または(vii)位置11はVでありかつ位置112はKもしくはQである。
− アミノ酸配列TADMG(配列番号2)であるCDR1(Kabatに従う)と;
− アミノ酸配列RISGIDGTTYYDEPVKG(配列番号3)であるCDR2(Kabatに従う)と;
− アミノ酸配列PRYADQWSAYDY(配列番号4)であるCDR3(Kabatに従う)と;
を有し、
− 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%という、配列番号1のアミノ配列との配列同一性の度合(その中の存在し得るいずれかのC末端延長およびCDRは、配列同一性の度合を決定するために考慮しない);
および/または
− 配列番号1のアミノ酸配列との、7つ以下の、例えば5つ以下の、好ましくは3つ以下の、例えば3つ、2つ、または1つの「アミノ酸の違い」(本願において定義される通り。存在し得る位置(単数または複数)11、89、110、または112の上で一覧化されている変異のいずれかを考慮せず、存在し得るいずれかのC末端延長を考慮しない)(その中の前記アミノ酸の違いは、存在する場合には、フレームワークおよび/またはCDR内に存在し得るが、好ましくはCDRではなくフレームワーク内のみに存在する);
を有し、
任意に:
− C末端延長(X)n
を有し、
式中、nは1から10、好ましくは1から5、例えば1、2、3、4、または5であり(好ましくは1または2、例えば1);各Xは独立して選ばれる(好ましくは天然に存在する)アミノ酸残基であり、好ましくは独立してアラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、またはイソロイシン(I)からなる群から選ばれ;
この免疫グロブリン単一可変ドメインは、次のアミノ酸残基(すなわち、配列番号1のアミノ酸配列と比較しての変異)を言及されている位置に含む(付番はKabatに従う):
− 89T;または
− 11Vとの組み合わせでの89L;または
− 110Kもしくは110Qとの組み合わせでの89L;または
− 112Kもしくは112Qとの組み合わせでの89L;または
− 11Vおよび110Kもしくは110Qとの組み合わせでの89L;または
− 11Vおよび112Kもしくは112Qとの組み合わせでの89L;または
− 110Kもしくは110Qとの組み合わせでの11V;または
− 112Kもしくは112Qとの組み合わせでの11V。
− アミノ酸配列TADMG(配列番号2)であるCDR1(Kabatに従う)と;
− アミノ酸配列RISGIDGTTYYDEPVKG(配列番号3)であるCDR2(Kabatに従う)と;
− アミノ酸配列PRYADQWSAYDY(配列番号4)であるCDR3(Kabatに従う)と、
を有し、
− 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%という、配列番号1のアミノ配列との配列同一性の度合(その中の存在し得るいずれかのC末端延長およびCDRは、配列同一性の度合を決定するために考慮しない);
および/または
− 配列番号1のアミノ酸配列との、7つ以下の、例えば5つ以下の、好ましくは3つ以下の、例えば3つ、2つ、または1つの「アミノ酸の違い」(本願において定義される通り。存在し得る位置(単数または複数)11、89、110、または112の上で一覧化されている変異のいずれかを考慮せず、存在し得るいずれかのC末端延長を考慮しない)(その中の前記アミノ酸の違いは、存在する場合には、フレームワークおよび/またはCDR内に存在し得るが、好ましくはCDRではなくフレームワーク内のみに存在する);
を有し、
任意に:
− C末端延長(X)n
を有し、
式中、nは1から10、好ましくは1から5、例えば1、2、3、4、または5であり(好ましくは1または2、例えば1);各Xは独立して選ばれる(好ましくは天然に存在する)アミノ酸残基であり、好ましくは独立してアラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、またはイソロイシン(I)からなる群から選ばれ;
その中の:
− 位置11のアミノ酸残基は好ましくはLまたはVから選ばれ;かつ
− 位置89のアミノ酸残基Tであり;かつ
− 位置110のアミノ酸残基は好ましくは好適にT、K、またはQから選ばれ(好ましくはTである);かつ
− 位置112のアミノ酸残基は好ましくは好適にS、K、またはQから選ばれる(好ましくはSである)。
− アミノ酸配列TADMG(配列番号2)であるCDR1(Kabatに従う)と;
− アミノ酸配列RISGIDGTTYYDEPVKG(配列番号3)であるCDR2(Kabatに従う)と;
− アミノ酸配列PRYADQWSAYDY(配列番号4)であるCDR3(Kabatに従う)と;
を有し、
− 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%という、配列番号1のアミノ配列との配列同一性の度合(その中の存在し得るいずれかのC末端延長およびCDRは、配列同一性の度合を決定するために考慮しない);
および/または
− 配列番号1のアミノ酸配列との、7つ以下の、例えば5つ以下の、好ましくは3つ以下の、例えば3つ、2つ、または1つの「アミノ酸の違い」(本願において定義される通り。存在し得る位置(単数または複数)11、89、110、または112の上で一覧化されている変異のいずれかを考慮せず、存在し得るいずれかのC末端延長を考慮しない)(その中の前記アミノ酸の違いは、存在する場合には、フレームワークおよび/またはCDR内に存在し得るが、好ましくはCDRではなくフレームワーク内のみに存在する);
を有し、
任意に:
− C末端延長(X)n
を有し、
式中、nは1から10、好ましくは1から5、例えば1、2、3、4、または5であり(好ましくは1または2、例えば1);各Xは独立して選ばれる(好ましくは天然に存在する)アミノ酸残基であり、好ましくは独立してアラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、またはイソロイシン(I)からなる群から選ばれ;
その中の:
− 位置11のアミノ酸残基はVであり;かつ
− 位置89のアミノ酸残基はLであり;かつ
− 位置110のアミノ酸残基は好ましくは好適にT、K、またはQから選ばれ;かつ
− 位置112のアミノ酸残基は好ましくは好適にS、K、またはQから選ばれる。
1つの特定の限定しない側面において、本発明のTNF結合因子は、次のアミノ酸残基(すなわち、配列番号1の配列と比較しての変異)を言及されている位置に含み(付番はKabatに従う):
− 89Lとの組み合わせでの11V;または
− 110Kもしくは110Qとの組み合わせでの11V;
− 112Kもしくは112Qとの組み合わせでの11V;
− 89Lおよび110Kもしくは110Qとの組み合わせでの11V;または
− 89Lおよび112Kもしくは112Qとの組み合わせでの11V;
かつCDR(Kabatに従う)を有し、本願に記載される通りである配列番号1のアミノ酸配列との配列同一性のある総体的度合を有する。
− 11Vとの組み合わせでの89L;または
− 110Kもしくは110Qとの組み合わせでの89L;または
− 112Kもしくは112Qとの組み合わせでの89L;または
− 11Vおよび110Kもしくは110Qとの組み合わせでの89L;または
− 11Vおよび112Kもしくは112Qとの組み合わせでの89L;
かつCDR(Kabatに従う)を有し、本願に記載される通りである配列番号1のアミノ酸配列との配列同一性のある総体的度合を有する。
− 11Vとの組み合わせでの110Kもしくは110Q;または
− 89Lとの組み合わせでの110Kもしくは110Q;または
− 11Vおよび89Lとの組み合わせでの110Kもしくは110Q;
かつCDR(Kabatに従う)を有し、本願に記載される通りである配列番号1のアミノ酸配列との配列同一性のある総体的度合を有する。
− 11Vとの組み合わせでの112Kもしくは112Q;または
− 89Lとの組み合わせでの112Kもしくは112Q;または
− 11Vおよび89Lとの組み合わせでの112Kもしくは112Q;
かつCDR(Kabatに従う)を有し、本願に記載される通りである配列番号1のアミノ酸配列との配列同一性のある総体的度合を有する。
− アミノ酸配列GFTFSTADMG(配列番号5)であるCDR1(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列RISGIDGTTY(配列番号6)であるCDR2(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列PRYADQWSAYDY(配列番号4)であるCDR3(Abmに従う)と;
を有し、
− 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%という、配列番号1のアミノ配列との配列同一性の度合(その中の存在し得るいずれかのC末端延長およびCDRは、配列同一性の度合を決定するために考慮しない);
および/または
− 配列番号1のアミノ酸配列との、7つ以下の、例えば5つ以下の、好ましくは3つ以下の、例えば3つ、2つ、または1つの「アミノ酸の違い」(本願において定義される通り。存在し得る位置(単数または複数)11、89、110、または112の上で一覧化されている変異のいずれかを考慮せず、存在し得るいずれかのC末端延長を考慮しない)(その中の前記アミノ酸の違いは、存在する場合には、フレームワークおよび/またはCDR内に存在し得るが、好ましくはCDRではなくフレームワーク内のみに存在する);
を有し、
任意に:
− C末端延長(X)n
を有し、
式中、nは1から10、好ましくは1から5、例えば1、2、3、4、または5であり(好ましくは1または2、例えば1);各Xは独立して選ばれる(好ましくは天然に存在する)アミノ酸残基であり、好ましくは独立してアラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、またはイソロイシン(I)からなる群から選ばれ;
その中の:
− 位置11のアミノ酸残基は好ましくはLまたはVから選ばれ;かつ
− 位置89のアミノ酸残基は好ましくは好適にT、V、またはLから選ばれ;かつ
− 位置110のアミノ酸残基は好ましくは好適にT、K、またはQから選ばれ;かつ
− 位置112のアミノ酸残基は好ましくは好適にS、K、またはQから選ばれ;
その結果、(i)位置89はTであるか;または(ii)位置89はLでありかつ位置11はVであるか;または(iii)位置89はLでありかつ位置110はKもしくはQであるか;または(iv)位置89はLでありかつ位置112はKもしくはQであるか;または(v)位置89はLでありかつ位置11はVでありかつ位置110はKもしくはQであるか;または(vi)位置89はLでありかつ位置11はVでありかつ位置112はKもしくはQであるか;または(vii)位置11はVでありかつ位置110はKもしくはQであるか;または(vii)位置11はVでありかつ位置112はKもしくはQである。
− アミノ酸配列GFTFSTADMG(配列番号5)であるCDR1(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列RISGIDGTTY(配列番号6)であるCDR2(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列PRYADQWSAYDY(配列番号4)であるCDR3(Abmに従う)と;
を有し、
− 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%という、配列番号1のアミノ配列との配列同一性の度合(その中の存在し得るいずれかのC末端延長およびCDRは、配列同一性の度合を決定するために考慮しない);
および/または
− 配列番号1のアミノ酸配列との、7つ以下の、例えば5つ以下の、好ましくは3つ以下の、例えば3つ、2つ、または1つの「アミノ酸の違い」(本願において定義される通り。存在し得る位置(単数または複数)11、89、110、または112の上で一覧化されている変異のいずれかを考慮せず、存在し得るいずれかのC末端延長を考慮しない)(その中の前記アミノ酸の違いは、存在する場合には、フレームワークおよび/またはCDR内に存在し得るが、好ましくはCDRではなくフレームワーク内のみに存在する);
を有し、
任意に:
− C末端延長(X)n
を有し、
式中、nは1から10、好ましくは1から5、例えば1、2、3、4、または5であり(好ましくは1または2、例えば1);各Xは独立して選ばれる(好ましくは天然に存在する)アミノ酸残基であり、好ましくは独立してアラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、またはイソロイシン(I)からなる群から選ばれ;
この免疫グロブリン単一可変ドメインは、次のアミノ酸残基(すなわち、配列番号1のアミノ酸配列と比較しての変異)を言及されている位置に含む(付番はKabatに従う):
− 89T;または
− 11Vとの組み合わせでの89L;または
− 110Kもしくは110Qとの組み合わせでの89L;または
− 112Kもしくは112Qとの組み合わせでの89L;または
− 11Vおよび110Kもしくは110Qとの組み合わせでの89L;または
− 11Vおよび112Kもしくは112Qとの組み合わせでの89L;または
− 110Kもしくは110Qとの組み合わせでの11V;または
− 112Kもしくは112Qとの組み合わせでの11V。
− アミノ酸配列GFTFSTADMG(配列番号5)であるCDR1(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列RISGIDGTTY(配列番号6)であるCDR2(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列PRYADQWSAYDY(配列番号4)であるCDR3(Abmに従う)と;
を有し、
− 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%という、配列番号1のアミノ配列との配列同一性の度合(その中の存在し得るいずれかのC末端延長およびCDRは、配列同一性の度合を決定するために考慮しない);
および/または
− 配列番号1のアミノ酸配列との、7つ以下の、例えば5つ以下の、好ましくは3つ以下の、例えば3つ、2つ、または1つの「アミノ酸の違い」(本願において定義される通り。存在し得る位置(単数または複数)11、89、110、または112の上で一覧化されている変異のいずれかを考慮せず、存在し得るいずれかのC末端延長を考慮しない)(その中の前記アミノ酸の違いは、存在する場合には、フレームワークおよび/またはCDR内に存在し得るが、好ましくはCDRではなくフレームワーク内のみに存在する);
を有し、
任意に:
− C末端延長(X)n
を有し、
式中、nは1から10、好ましくは1から5、例えば1、2、3、4、または5であり(好ましくは1または2、例えば1);各Xは独立して選ばれる(好ましくは天然に存在する)アミノ酸残基であり、好ましくは独立してアラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、またはイソロイシン(I)からなる群から選ばれ;
その中の:
− 位置11のアミノ酸残基は好ましくはLまたはVから選ばれ;かつ
− 位置89のアミノ酸残基はTであり;かつ
− 位置110のアミノ酸残基は好ましくは好適にT、K、またはQから選ばれ(好ましくはTである);かつ
− 位置112のアミノ酸残基は好ましくは好適にS、K、またはQから選ばれる(好ましくはSである)。
− アミノ酸配列GFTFSTADMG(配列番号5)であるCDR1(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列RISGIDGTTY(配列番号6)であるCDR2(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列PRYADQWSAYDY(配列番号4)であるCDR3(Abmに従う)と;
を有し、
− 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%という、配列番号1のアミノ配列との配列同一性の度合(その中の存在し得るいずれかのC末端延長およびCDRは、配列同一性の度合を決定するために考慮しない);
および/または
− 配列番号1のアミノ酸配列との、7つ以下の、例えば5つ以下の、好ましくは3つ以下の、例えば3つ、2つ、または1つの「アミノ酸の違い」(本願において定義される通り。存在し得る位置(単数または複数)11、89、110、または112の上で一覧化されている変異のいずれかを考慮せず、存在し得るいずれかのC末端延長を考慮しない)(その中の前記アミノ酸の違いは、存在する場合には、フレームワークおよび/またはCDR内に存在し得るが、好ましくはCDRではなくフレームワーク内のみに存在する);
を有し、
任意に:
− C末端延長(X)n
を有し、
式中、nは1から10、好ましくは1から5、例えば1、2、3、4、または5であり(好ましくは1または2、例えば1);各Xは独立して選ばれる(好ましくは天然に存在する)アミノ酸残基であり、好ましくは独立してアラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、またはイソロイシン(I)からなる群から選ばれ;
その中の:
− 位置11のアミノ酸残基はVであり;かつ
− 位置89のアミノ酸残基はLであり;かつ
− 位置110のアミノ酸残基は好ましくは好適にT、K、またはQから選ばれ;かつ
− 位置112のアミノ酸残基は好ましくは好適にS、K、またはQから選ばれる。
− 89Lとの組み合わせでの11V;または
− 110Kもしくは110Qとの組み合わせでの11V;
− 112Kもしくは112Qとの組み合わせでの11V;
− 89Lおよび110Kもしくは110Qとの組み合わせでの11V;または
− 89Lおよび112Kもしくは112Qとの組み合わせでの11V;
かつCDR(Abmに従う)を有し、本願に記載される通りである配列番号1のアミノ酸配列との配列同一性のある総体的度合を有する。
− 11Vとの組み合わせでの89L;または
− 110Kもしくは110Qとの組み合わせでの89L;または
− 112Kもしくは112Qとの組み合わせでの89L;または
− 11Vおよび110Kもしくは110Qとの組み合わせでの89L;または
− 11Vおよび112Kもしくは112Qとの組み合わせでの89L;
かつCDR(Abmに従う)を有し、本願に記載される通りである配列番号1のアミノ酸配列との配列同一性のある総体的度合を有する。
− 11Vとの組み合わせでの110Kもしくは110Q;または
− 89Lとの組み合わせでの110Kもしくは110Q;または
− 11Vおよび89Lとの組み合わせでの110Kもしくは110Q;
かつCDR(Abmに従う)を有し、本願に記載される通りである配列番号1のアミノ酸配列との配列同一性のある総体的度合を有する。
− 11Vとの組み合わせでの112Kもしくは112Q;または
− 89Lとの組み合わせでの112Kもしくは112Q;または
− 11Vおよび89Lとの組み合わせでの112Kもしくは112Q;
かつCDR(Abmに従う)を有し、本願に記載される通りである配列番号1のアミノ酸配列との配列同一性のある総体的度合を有する。
− 用語「免疫グロブリン単一可変ドメイン」(「ISV」または「ISVD」ともまた言われる)は、一般的に、別の可変ドメインとの相互作用なしに(例えば、従来の4鎖モノクローナル抗体のVHおよびVLドメインの間に要求されるVH/VL相互作用なしに)機能的な抗原結合部位を形成し得る免疫グロブリン可変ドメイン(これは、VH、VHH、またはVLドメインを包含する重鎖または軽鎖ドメインであり得る)を言うために用いられる。ISVDの例は当業者には明瞭であろう。例えば、ナノボディ(VHH、ヒト化VHH、および/またはラクダ化VH、例えばラクダ化ヒトVHを包含する)、IgNARドメイン、VHドメインであるかまたはVHドメインに由来する(単一ドメイン)抗体(例えばdAb(商標))、ならびにVLドメインであるかまたはVLドメインに由来する(単一ドメイン)抗体(例えばdAb(商標))を包含する。本願において明白に別様に言及されない限り、重鎖可変ドメイン(例えばVHまたはVHHドメイン)に基づくおよび/または由来するISVDが一般的に好ましい。最も好ましくは、本願において明白に別様に指示されない限り、ISVDはナノボディである。
− 用語「ナノボディ」は、一般的には、WO2008/020079またはWO2009/138519において定義されている通りであり、それゆえに特定の側面において、一般的には、VHH、ヒト化VHH、もしくはラクダ化VH(例えばラクダ化ヒトVH)、または一般的には(例えば、化学的安定性および/または可溶性、公知のヒトフレームワーク領域との最大のオーバーラップ、ならびに最大の発現のために最適化されたなどの)配列最適化されたVHHを意味する。用語ナノボディ(単数または複数)はAblynx N.V.の登録商標であり、それゆえにナノボディ(登録商標)(単数および/または複数)ともまた言われ得るということが注意される);
− 一般的に、本願において別様に指示されない限り、本願において参照されるISVD、ナノボディ、ポリペプチド、蛋白質、ならびに他の化合物および構築物は、人において(および/または任意に温血動物、特に哺乳動物においてもまた)疾患または障害の予防または処置への使用を意図される。それゆえに、一般的に、本願に記載されるISVD、ナノボディ、ポリペプチド、蛋白質、ならびに他の化合物および構築物は、好ましくは、それらが、(生物学的)薬または他の医薬的にもしくは治療上活性な化合物、および/あるいは医薬製品または組成物として用いられ得、および/または好適にその一部であり得るようになっている。かかる薬、化合物、または製品は、好ましくは、人間への投与にとって、例えばかかる予防または処置の必要がある対象の予防または処置にとって、または例えば治験の一部として好適であるようになっている。本願にさらに記載されるように、この目的のためには、かかる薬または化合物は、本発明によって提供されるISVD以外に他の部分、実体、または結合ユニットを含有し得る(これは、また本願に記載されるように、例えば1つ以上の他のさらなる治療薬部分、および/またはISVDに基づくもしくはナノボディに基づく生物学的薬の薬物動態もしくは薬力学特性、例えばその半減期に影響する1つ以上の他の部分であり得る)。かかるさらなる治療薬または他の部分の好適な例は、当業者には明瞭であろう。例えば、一般的に、いずれかの治療活性蛋白質、ポリペプチド、または他の結合ドメインもしくは結合ユニット、および例えば修飾、例えばWO2009/138159の149から152頁に記載されているものを包含し得る。ISVDに基づく生物学的薬またはナノボディに基づく生物学的薬は、好ましくは治療薬であるか、または治療薬としての使用を意図され(これは、予防薬および診断薬を包含する)、この目的のためには、好ましくは、治療上意味のある標的(例えば、RANK−L、vWF、IgE、RSV、CXCR4、IL−23、または他のインターロイキンなど)に対する少なくとも1つのISVDを含有する。かかるISVDに基づくまたはナノボディに基づく生物学的薬のいくつかの特定の限定しない例については、例8から18、また、例えば(例えば、限定なしにWO2004/062551、WO2006/122825、WO2008/020079、およびWO2009/068627などの)Ablynx N.V.による種々の出願、ならびに例えば(限定なしに)WO2006/038027、WO2006/059108、WO2007/063308、WO2007/063311、WO2007/066016、およびWO2007/085814などの出願の参照がされる。また、本願にさらに記載されるように、さらなる部分は、(ヒト)血清アルブミンなどの(ヒト)血清蛋白質を目標とする本願に記載されるISVDまたはナノボディであり得、かかるISVDまたはナノボディもまた、特に本願に記載されるTNF結合因子の半減期を延長する際のおよび/またはそのための治療使用を見出し得る。例えばWO2004/041865、WO2006/122787、およびWO2012/175400の参照がされ、これらは、半減期延長のための血清アルブミン結合性ナノボディの使用を一般的に記載している。また、本明細書においては、本願において明白に別様に言及されない限り、本願において言及される全ての用語は、WO2009/138519(もしくはWO2009/138519に引用されている従来技術)またはWO2008/020079(もしくはWO2008/020079に引用されている従来技術)において与えられている意味を有する。また、方法または技術が具体的に本願に記載されていないところでは、それはWO2009/138519(もしくはWO2009/138519に引用されている従来技術)またはWO2008/020079(もしくはWO2008/020079に引用されている従来技術)に記載されているように実施され得る。また、本願に記載される通り、本発明のいずれかのISVDまたは化合物を含むいずれかの医薬製品または組成物は、医薬製品もしくは組成物への使用のための自体公知の1つ以上のさらなる組成物(すなわち、意図される医薬形態に依存する)および/または例えば治療使用を意図される1つ以上の他の化合物もしくは活性成分(すなわち、組み合わせの製品を提供する)をもまた含み得る。
− 1つ以上の好適なリンカー(例えば、9GS、15GS、もしくは35GSリンカー);ならびに/または
− TNF以外の治療上意味のある標的を目標とする1つ以上の結合ドメインもしくは結合ユニット(すなわち、TNFおよび別の治療上意味のある標的両方について二重特異性である本発明の化合物を提供するため);ならびに/または
− 半減期の増大を提供する1つ以上の結合ドメインもしくは結合ユニット(例えば、血清アルブミンなどの血清蛋白質に対して結合し得る結合ドメインもしくは結合ユニット);ならびに/または
− 本発明の化合物を所望の細胞、組織、もしくは臓器(例えば癌細胞)にターゲティングする1つ以上の結合ドメインもしくは結合ユニット;ならびに/または
− TNFに対する増大した特異性を提供する1つ以上の結合ドメインもしくは結合ユニット(通常は、それらはTNFに結合する能力があるであろうが、一般的には、それら自体では本質的にTNFに対して機能的ではないであろう);ならびに/または
− 本発明の化合物が(所望の)細胞内に内在化されることを許す結合ドメイン、結合ユニット、もしくは他の化学的実体(例えば、WO2005/044858に記載されている内在化抗EGFRナノボディ);ならびに/または
− 半減期を改善する部分、例えば好適なポリエチレングリコール基(すなわちPEG化)、もしくは増大した半減期を提供するアミノ酸配列、例えばヒト血清アルブミンもしくはその好適な断片(すなわちアルブミン融合体)、もしくは例えばWO2008/068280に記載されている血清アルブミン結合性ペプチド;ならびに/または
− 細胞傷害性ペイロードなどのペイロード;ならびに/または
− 検出可能な標識もしくはタグ、例えば放射性標識もしくは蛍光標識;ならびに/または
− 本発明の化合物の固定化、検出、および/もしくは精製を助け得るタグ、例えばHISもしくはFLAG3タグ;ならびに/または
− 官能化され得るタグ、例えばC末端GGCもしくはGGGCタグ;ならびに/または
− 本発明のTNF結合因子についてさらに本願に記載される通りおよび/またはWO2012/175741もしくはWO2015/173325に記載される通りであり得る、C末端延長X(n)、
である。
− (本質的に)一価であり得、すなわち(本質的に)本発明の単一のTNF結合因子を含む。言及した通り、一価の形態で用いられるときに、本発明のTNF結合因子は、好ましくは本願にさらに記載されるC末端延長X(n)を有する。本発明のかかる化合物もまた半減期延長され得る;
− (本質的に)二価または三価で単一特異性であり得る。本発明のかかる化合物は、TNFに対する2つ以上のISVDを含むであろう。それらは同じかまたは異なり得、異なるときには、TNF上の同じエピトープまたはTNF上の異なるエピトープを目標とし得る(後者のケースにおいては、本発明の二重パラトープ型または多重パラトープ型化合物を提供するため)。本発明のかかる化合物もまた半減期延長され得る;
− (本質的に)二価、三価(または多価)で二重特異性または三重特異性(または多重特異性)であり得る。本発明のかかる化合物は、TNFおよび少なくとも1つの他の標的を目標とするであろう。本願に記載されるように、前記他の標的は、例えば、TNFおよび前記他の治療標的に関して二重特異性である本発明の化合物を提供するために、別の治療上意味のある標的(すなわち、TNF以外)であり得る。前記他の標的は、増大した半減期を有する本発明の化合物を提供するために、増大した半減期を提供する標的(例えばヒト血清アルブミン)でもまたあり得る。また本願において言及されるように、かかる他の標的は、本発明の化合物が特定の細胞、組織、もしくは臓器にターゲティングされることをもまた許し得、または本発明の化合物が細胞内に内在化されることを許し得る。これらのアプローチ/ISVDを組み合わせて、例えば、TNFおよび少なくとも1つの他の治療上意味のある標的について二重特異性でありかつ半減期延長された本発明の化合物を提供することもまた可能である。
a)好適な宿主細胞もしくは宿主生物によってまたは別の好適な発現系によって、本願において定義される核酸配列を発現するステップ;任意に、次に:
b)それぞれ本発明に従うISVD、本発明に従う化合物、または本発明に従うポリペプチドを単離および/または精製するステップ、
を含む。
例1:Pichia pastorisによるナノボディ産生とプロテインA結合による精製
例2:ヒト化
例3:既存抗体の結合を低減する
3.1.実験の部
3.2:参照A(配列番号1)に本発明の変異を導入することは、既存抗体による結合の低減に至る.
例4:化学的安定性評価
4.1.強制酸化安定性
4.2.温度ストレス安定性
4.3.サーマルシフトアッセイ(TSA)による融点
4.4.プロテアーゼ安定性
− CDR3は9つの潜在的なプロテアーゼ切断部位を含む。
− ヒト化変異Q75K(VH3−DP51)は潜在的なトリプシン切断部位を導入した。
− ヒト化変異K73N(VH3−DP51)は潜在的なトリプシン切断部位を削除した。
− 抗PEA変異L11VおよびV89Lはこれに関して中立的であり、すなわちこれらの変異は、予想されたように、潜在的なプロテアーゼ切断部位を導入または削除しなかった。
ということが結論づけられ得る。
。
例6:安定化されたバリアント
6.1.内部システイン結合とCDR3キモトリプシン切断部位の削除
6.2.安定化されたバリアントのキャラクタリゼーション
6.3.A016600021は(A016600039およびA016600040よりも)好都合な性質を有する
例7:安定化されたバリアントはベンチマークよりも高性能である
Claims (42)
- − アミノ酸配列GFTFSTADMG(配列番号5)であるCDR1(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列RISGIDGTTY(配列番号6)であるCDR2(Abmに従う)と;
− アミノ酸配列PRYADQWSAYDY(配列番号4)であるCDR3(Abmに従う)と;
を有し、
− 少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の配列番号1のアミノ酸配列との配列同一性の度合(その中の存在し得るいずれかのC末端延長およびCDRは、配列同一性の度合を決定するために考慮しない);
および/または
− 配列番号1のアミノ酸配列との、7つ以下の、例えば5つ以下の、好ましくは3つ以下の、例えば3つ、2つ、または1つの「アミノ酸の違い」(本願において定義される通り。存在し得る位置(単数または複数)11、89、110、または112の上で一覧化されている変異のいずれかを考慮せず、存在し得るいずれかのC末端延長を考慮しない)(その中の前記アミノ酸の違いは、存在する場合には、フレームワークおよび/またはCDR内に存在し得るが、好ましくはCDRではなくフレームワーク内のみに存在する);
を有し、
任意に:
− C末端延長(X)n
を有し、
式中、nは1から10、好ましくは1から5、例えば1、2、3、4、または5であり(好ましくは1または2、例えば1);各Xは独立して選ばれる(好ましくは天然に存在する)アミノ酸残基であり、好ましくはアラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、またはイソロイシン(I)からなる群から独立して選ばれ;
その中の:
− 位置11のアミノ酸残基は好ましくはLまたはVから選ばれ;かつ
− 位置89のアミノ酸残基は好ましくは好適にT、V、またはLから選ばれ;かつ
− 位置110のアミノ酸残基は好ましくは好適にT、K、またはQから選ばれ;かつ
− 位置112のアミノ酸残基は好ましくは好適にS、K、またはQから選ばれ;
その結果、(i)位置89がTであるか;または(ii)位置89がLでありかつ位置11がVであるか;または(iii)位置89がLでありかつ位置110がKもしくはQであるか;または(iv)位置89がLでありかつ位置112がKもしくはQであるか;または(v)位置89がLでありかつ位置11がVでありかつ位置110がKもしくはQであるか;または(vi)位置89がLでありかつ位置11がVでありかつ位置112がKもしくはQであるか;または(vii)位置11がVでありかつ位置110がKもしくはQであるか;または(vii)位置11がVでありかつ位置112がKもしくはQである、
免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)。 - 位置49のアミノ酸残基がアラニンである、請求項1に記載のISVD。
- 位置74のアミノ酸残基がセリンである、請求項1または2に記載のISVD。
- 位置73のアミノ酸残基がNであり、位置75のアミノ酸残基がKである、請求項3に記載のISVD。
- ISVDが、配列番号40、39、36、37、38、41、および61〜68からなる群、特に配列番号40、39、および36、最も具体的には配列番号40から選ばれる、請求項1〜4のいずれか一項に記載のISVD。
- 本質的に一価の形態である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
- 位置1のDと、好ましくはC末端アラニン残基であるC末端延長X(n)とを有する、請求項5に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の少なくとも1つのISVDを含む、化合物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の少なくとも2つのISVDを含む、請求項8に記載の化合物。
- 少なくとも2つのISVD同士が同じかまたは異なり得る、請求項9に記載の化合物。
- 少なくとも2つのISVDが、独立して、配列番号8〜41、61〜66、および69からなる群から選ばれる、請求項10に記載の化合物。
- 化合物がさらに血清蛋白質結合性部分を含む、請求項8〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 血清蛋白質結合性部分が血清アルブミンに結合する、請求項12に記載の化合物。
- 血清蛋白質結合性部分が血清アルブミン結合性ISVDである、請求項12または13に記載の化合物。
- 血清アルブミン結合性ISVDが、本質的に4つのフレームワーク領域(それぞれFR1からFR4)および3つの相補性決定領域(それぞれCDR1からCDR3)からなり、その中のCDR1がSFGMSであり、CDR2がSISGSGSDTLYADSVKGであり、CDR3がGGSLSRである、請求項14に記載の化合物。
- 血清アルブミン結合性ISVDが、Alb8、Alb23、Alb129、Alb132、Alb11、Alb11(S112K)−A、Alb82、Alb82−A、Alb82−AA、Alb82−AAA、Alb82−G、Alb82−GG、Alb82−GGG、Alb92、およびAlb223を含む、請求項15に記載の化合物。
- 血清蛋白質結合性部分が、抗体に基づかないポリペプチドである、請求項12または13に記載の化合物。
- さらにPEGを含む、請求項8〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- ISVDが互いに直接的に連結されるかまたはリンカーによって連結される、請求項8〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 第1のISVDおよび/または第2のISVDおよび/または可能性として第3のISVDおよび/または可能性として血清アルブミン結合性ISVDが、リンカーによって連結される、請求項8〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- リンカーが、5GS、7GS、9GS、10GS、15GS、18GS、20GS、25GS、30GS、および35GSのリンカーからなる群から選ばれる、請求項19〜20に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載のISVDまたは請求項8〜21のいずれか一項に記載の化合物を含むか、または、本質的にそれからなり、さらに、任意に1つ以上のペプチド性リンカーによって連結された1つ以上の他の基、残基、部分、または結合ユニットを含む、構築物。
- 1つ以上の他の基、残基、部分、または結合ユニットが、ポリエチレングリコール分子、血清蛋白質またはその断片、血清蛋白質に結合し得る結合ユニット、Fc部分、および血清蛋白質に結合し得る小型の蛋白質またはペプチドからなる群から選ばれる、請求項22に記載の構築物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載のISVD、請求項8〜21のいずれか一項に記載の化合物、および/または請求項22〜23のいずれか一項に記載の構築物を含む、組成物。
- 医薬組成物である、請求項24に記載の組成物。
- さらに、少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤、および/またはアジュバントを含み、任意に、1つ以上のさらなる医薬的に活性なポリペプチドおよび/または化合物を含む、請求項25に記載の組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項24〜26のいずれか一項に記載の組成物、請求項22〜23のいずれか一項に記載の構築物、請求項1〜7のいずれか一項に記載のISVD、または請求項8〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 消化管の疾患および/または障害の処置への使用のための、請求項24〜26のいずれか一項に記載の組成物、請求項22〜23のいずれか一項に記載の構築物、請求項1〜7のいずれか一項に記載のISVD、または請求項8〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、粘膜炎、アフタ性口内炎、セリアック病、消化管の外傷、および/または消化管の癌の処置への使用のための、請求項24〜26のいずれか一項に記載の組成物、請求項22〜23のいずれか一項に記載の構築物、請求項1〜7のいずれか一項に記載のISVD、または請求項8〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 組成物、化合物、構築物、またはISVDが消化管に局所投与される、請求項28〜29のいずれか一項に記載の組成物、化合物、構築物、またはISVD。
- 組成物、化合物、構築物、またはISVDが、胃腸管(GI)への経口投与にとって好適な剤形で経口投与される、請求項28〜30のいずれか一項に記載の組成物、化合物、構築物、またはISVD。
- 組成物、化合物、構築物、またはISVDがGI管への経口投与のための剤形で投与され、剤形が、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤から選択される、請求項28〜31のいずれか一項に記載の組成物、化合物、構築物、またはISVD。
- 組成物、化合物、構築物、またはISVDが、消化管の疾患または障害の処置のために経直腸投与される、請求項28〜31のいずれか一項に記載の組成物、化合物、構築物、またはISVD。
- 組成物、化合物、構築物、またはISVDが、好ましくは座薬および浣腸剤から選択される経直腸投与のための剤形で経直腸投与される、請求項28〜33のいずれか一項に記載の組成物、化合物、構築物、またはISVD。
- 組成物、化合物、構築物、またはISVDが、皮下注射、皮内注射、静脈注射、筋肉内注射、病巣内注射、または輸液技術によって非経口投与される、請求項27〜29のいずれか一項に記載の組成物、化合物、構築物、またはISVD。
- 組成物、化合物、構築物、またはISVDが患者の全身循環に到達する、請求項28〜35のいずれか一項に記載の組成物、化合物、構築物、またはISVD。
- a)1つ以上のプロテアーゼによってISVDを断片に分解するステップと;
b)ステップa)の断片を例えばLC−MSなどの好適な手段によって分析するステップと;
を含み、
それによって、胃内分解に対するISVDの安定性を付与するアミノ酸残基(単数または複数)を同定する、
胃内分解に対するISVDの安定性を付与するアミノ酸残基を同定する方法。 - 請求項37に記載のステップa)およびb)、次に:
c)胃内分解に対するISVDの安定性を付与するアミノ酸残基(単数または複数)を変異させることと;
d)請求項37に記載のステップa)およびb)を繰り返すことと;
を含み、
それによって、1つ以上の断片の不在が、胃内分解に対するISVDの向上した安定性を指示する、
胃内分解に対するISVDの安定性を向上させる方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載のISVD、請求項8〜21のいずれか一項に記載の化合物、または請求項22〜23のいずれか一項に記載の構築物をコードする、核酸。
- 請求項39に記載の核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項38に記載の核酸または請求項40に記載の発現ベクターを含む、宿主または宿主細胞。
- 方法が、少なくとも:
a)好適な宿主細胞もしくは宿主生物によってまたは別の好適な発現系によって、請求項39に記載の核酸配列を発現するステップと;任意に、次に:
b)請求項1〜7のいずれか一項に記載のISVDまたは請求項8〜21のいずれか一項に記載の化合物を単離および/または精製するステップと、
を含む、
請求項1〜7のいずれか一項に記載のISVDまたは請求項8〜21のいずれか一項に記載の化合物を産生するための方法。
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