JP2023027258A - 改善された血清アルブミン結合性免疫グロブリン可変ドメイン - Google Patents

改善された血清アルブミン結合性免疫グロブリン可変ドメイン Download PDF

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Abstract

【課題】血清アルブミンに結合する、改善された免疫グロブリンシングル可変ドメインを提供する。【解決手段】特定のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３（Ａｂｍによる）を有し、かつ、特定のアミノ酸配列に対して７つ以下、例えば、５つ以下の「アミノ酸差」を有し、これにより（ｉ）８９位はＴであり；又は（ｉｉ）８９位はＬでありかつ１１位はＶであり；又は（ｉｉｉ）８９位はＬでありかつ１１０位はＫもしくはＱであり；又は（ｉｖ）８９位はＬでありかつ１１２位はＫもしくはＱであり；又は（ｖ）８９位はＬでありかつ１１位はＶでありかつ１１０位はＫもしくはＱであり；又は（ｖｉ）８９位はＬでありかつ１１位はＶでありかつ１１２位はＫもしくはＱであり；又は（ｖｉｉ）１１位はＶでありかつ１１０位はＫもしくはＱであり；又は（ｖｉｉ）１１位はＶでありかつ１１２位はＫもしくはＱである、免疫グロブリンシングル可変ドメインである。【選択図】図４

Description

本発明は、血清アルブミンに結合するアミノ酸配列に関する。
特に、本発明は、血清アルブミンに結合する、改善された免疫グロブリンシングル可変ドメイン（本明細書において、「ＩＳＶ」又は「ＩＳＶＤ」とも呼ばれる）及びとりわけ、改善された重鎖免疫グロブリンシングル可変ドメイン並びにこのような改善された血清アルブミンバインダーを含むタンパク質、ポリペプチド及び他の構築物、化合物、分子又は化学成分に関する。
本発明の他の態様、実施態様、特徴、使用及び利点は、本明細書における開示に基づいて、当業者に明らかであろう。
本発明により提供される改善された血清アルブミン結合性ＩＳＶＤは、本明細書において、「本発明の血清アルブミンバインダー」、「本発明のアルブミンバインダー」又は「血清アルブミンバインダー」もしくは「アルブミンバインダー」とも呼ばれる。また、少なくとも１つの本発明の血清アルブミンバインダーを含むタンパク質、ポリペプチド及び他の構築物、化合物、分子又は化学成分は、本明細書において、「本発明の化合物」又は「本発明のポリペプチド」とも呼ばれる。
好ましくは、本発明のポリペプチドは、融合タンパク質である。
本願において、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン中のアミノ酸残基／位置は、Ｋａｂａｔに従ったナンバリングにより示されるであろう。便宜上、図１に、本明細書において具体的に言及されるであろうアミノ酸位置の一部と、幾つかの代替的なナンバリングシステム（例えば、Ａｈｏ及びＩＭＧＴ。注記：特に断りない限り、本説明及び特許請求の範囲については、Ｋａｂａｔナンバリングが決定的であり、他のナンバリングシステムは、参考のためのみに提供される）に従ったそのナンバリングとを列記する表を提供する。
ＣＤＲに関して、当技術分野において周知のように、ＶＨ又はＶＨＨフラグメントのＣＤＲを定義し、説明するための複数の慣例、例えば、Ｋａｂａｔ定義（配列可変性に基づき、最も一般的に使用される）及びＣｈｏｔｈｉａ定義（構造的なループ領域の位置に基づく）が存在する。例えば、ウェブサイトhttp://www.bioinf.又はg.uk/abs/が参照される。本明細書及び特許請求の範囲の目的で、Ｋａｂａｔに従って、ＣＤＲが言及されている場合であっても、ＣＤＲは、最も好ましくは、Ａｂｍ定義に基づいて定義される（同定義は、Oxf又はd Molecular's AbM抗体モデリングソフトウェアに基づいている）。同時、これが、Ｋａｂａｔ定義とＣｈｏｔｈｉａ定義との間の最適な折衷案であると考えられる。再度、ウェブサイトhttp://www.bioinf.又はg.uk/abs/が参照される。
血清アルブミンに結合することができるＩＳＶＤ及びその使用は、当技術分野において、例えば、ＷＯ第２００４／０４１８６５号、同第２００６／１２２７８７号、ＥＰ第２１３９９１８号、ＷＯ第２０１１／００６９１５号、同第２０１２／１７５４００号及び同第２０１４／１１１５５０号から周知である。これらの文献には、血清アルブミン結合性ＩＳＶＤ並びに、治療化合物、部分及び成分の（これらの用途において定義された）血清半減期を伸ばすためのその使用が記載されている。
本発明は、特に、ＷＯ第２０１１／００６９１５号及び同第２０１４／１１１５５０号に開示された血清アルブミンバインダーと比較して、改善された血清アルブミンバインダーを提供することを目的とする。これらの２つのＰＣＴ出願から公知の血清アルブミンバインダーの代表的な例は、以下の表Ａにおいて、「参照Ａ」～「参照Ｄ」それぞれとして提供される。これらの参照配列のアライメントを、図２に提供される。これらの参照化合物のＣＤＲ（の組み合わせ）（Ｋａｂａｔ及びＡｂｍ慣例それぞれに従った）は、表Ｂに列記される。
とりわけ、本発明は、表Ａに言及された血清アルブミン結合性ＩＳＶＤの変異体であり、一部の健康なヒト対象及び患者からの血清に存在する場合がある干渉要因（一般的には、「既存の抗体」と呼ばれる）による結合性が低下している、改善された血清アルブミン結合性ＩＳＶＤを提供することを目的とする。ＷＯ第１２／１７５７４１号、同第２０１３／０２４０５９号が参照され、例えば、Holland et al.（J. Clin. Immunol. 2013, 33(7):1192-203）及び、譲受人により２０１５年５月１３日付で出願され、発明の名称「改善された免疫グロブリン可変ドメイン」である同時係属中の未公開ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ第２０１５／０６０６４３号（ＷＯ第２０１５／１７３３２５号として２０１５年１１月１９日に公開）も参照される。
Figure 2023027258000002
Figure 2023027258000003
本明細書において更に記載されたように、本発明の血清アルブミンバインダーは、好ましくは、参照Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのうちの１つに存在するのと同じ組み合わせのＣＤＲ（すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）有し、最も好ましくは、（同じＣＤＲを有する）参照Ｃ又は参照Ｄに存在するのと同じ組み合わせのＣＤＲを有する。
表Ａに列記された血清アルブミンバインダーの中でも、配列番号：４のバインダーは、Ｃ末端アラニン伸張、すなわち、通常のＣ末端配列ＶＴＶＳＳ（配列番号：１１３、配列番号：１～３のバインダーに存在するのと同じ）と比較して、ＩＳＶＤ配列のＣ末端におけるアラニン残基（「１１４位」と呼ばれる場合もある）を有する。ＷＯ第１２／１７５７４１号に（例えば、同第２０１３／０２４０５９号にも）記載されているように、このＣ末端アラニン伸張は、いわゆる「既存の抗体」（ＩｇＧであると推測される）がＩＳＶのＣ末端領域に位置する仮想のエピトープに結合するのを妨げることができる。このエピトープは、他の残基の中でも、Ｃ末端配列ＶＴＶＳＳの表面露出アミノ酸残基及び１４位におけるアミノ酸残基（及びアミノ酸配列における同残基の次／同残基近くの、例えば、１１、１３及び１５位におけるアミノ酸残基）を含むと推定され、８３位におけるアミノ酸残基（及びアミノ酸配列における同残基の次／同残基近くの、例えば、８２、８２ａ、８２ｂ及び８４位におけるアミノ酸残基）及び／又は１０８位におけるアミノ酸残基（及びアミノ酸配列における同残基の次／同残基近くの、例えば、１０７位におけるアミノ酸残基）も含む場合がある。
一方、このようなＣ末端アラニン（又は一般的に、Ｃ末端伸張）の存在により、一定範囲の対象（健康な対象と患者との両方）からの血清に見出すことができる「既存の抗体」の結合性を相当低下させる（かつ、多くの場合には、本質的に完全に妨げさえする）ことができるが、一部の対象からの血清（例えば、一部の免疫性疾患、例えば、ＳＬＥを有する患者からの血清）は、ＩＳＶがこのようなＣ末端アラニン（又はより一般的には、このようなＣ末端伸張）を含有する場合がであっても、ＩＳＶのＣ末端領域に（このような領域が露出している場合）結合することができる既存の抗体を含有する場合があることが見出されている。再度、譲受人により２０１５年５月１３日付で出願され、発明の名称「改善された免疫グロブリン可変ドメイン」である同時係属中の未公開ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ第２０１５／０６０６４３号が参照される。
したがって、本発明の１つの具体的な目的は、表Ａに列記された血清アルブミン結合性ＩＳＶＤの変異体であり、いわゆる「既存の抗体」及び特に、ＰＣＴ／ＥＰ第２０１５／０６０６４３号に記載された種類の「既存の抗体」（すなわち、Ｃ末端伸張の存在下でも、ＩＳＶの露出したＣ末端領域に結合することができるような既存の抗体）による結合性が低下している、血清アルブミンバインダーを提供することである。
一般的には、本発明は、下記アミノ酸残基（すなわち、配列番号：１～４の配列と比較した変異）
－８９Ｔ又は
－１１Ｖとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ又は
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ
を含む、配列番号：１～４の配列の変異体（及び特に、配列番号：３又は配列番号：４の配列の変異体）である血清アルブミン結合性ＩＳＶを提供することにより、この目的を達成する。
具体的な態様では、本発明の血清アルブミンバインダーにおいて、
－１１位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｌ、Ｖ又はＫから選択され、かつ
－８９位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｖ又はＬから適切に選択され、かつ
－１１０位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｋ又はＱから適切に選択され、かつ
－１１２位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｓ、Ｋ又はＱから適切に選択され、
これにより、
（ｉ）８９位はＴであり；又は（ｉｉ）１１０位はＫもしくはＱであり；又は（ｉｉｉ）１１２位はＫもしくはＱであり；又は（ｉｖ）８９位はＬでありかつ１１位はＶであり；又は（ｖ）８９位はＬでありかつ１１０位はＫもしくはＱであり；又は（ｖｉ）８９位はＬでありかつ１１２位はＫもしくはＱであり；又は（ｖｉ）８９位はＬでありかつ１１位はＶでありかつ１１０位はＫもしくはＱであり；又は（ｖｉｉ）８９位はＬでありかつ１１位はＶでありかつ１１２位はＫもしくはＱであり；又は（ｖｉｉｉ）１１位はＶでありかつ１１０位はＫもしくはＱであり；又は（ｉｘ）１１位はＶでありかつ１１２位はＫもしくはＱである。
本発明により提供されるアミノ酸配列の中でも、（場合により、１１０Ｋもしくは１１０Ｑの変異及び／又は１１２Ｋもしくは１１２Ｑの変異との適切な組み合わせ及び特に、１１０Ｋ又は１１０Ｑの変異との組み合わせにおいて）８９位がＴであり又は１１位がＶでありかつ８９位がＬであるアミノ酸配列が特に好ましい。場合により、１１０Ｋ又は１１０Ｑの変異と共に、１１位がＶでありかつ８９位がＬであるアミノ酸配列が更により好ましい。
本発明のアミノ酸配列は、好ましくは、（ヒト）血清アルブミンに、１００nMより良好、好ましくは、５０nMより良好な親和性で結合する。例えば、参照Ａ又は参照Ｂそれぞれの変異体である本発明のアルブミンバインダーは、ＷＯ第２０１１／００６９１５号において参照Ａ又は参照Ｂそれぞれについて記載されたのとほぼ同じ（ヒト）血清アルブミンに対する親和性を有することができ、そして同様に、参照Ｃ及び／又は参照Ｄそれぞれの変異体である本発明のアルブミンバインダーは、ＷＯ第２０１４／１１１５５０号において参照Ｃ及び／又は参照Ｄそれぞれについて記載されたのとほぼ同じ（ヒト）血清アルブミンに対する親和性を有することができる（ここで、親和性は、ＷＯ第２０１１／００６９１５号又は同第２０１４／１１１５５０号それぞれに記載されたように測定される）。
また、本発明により提供されるアルブミンバインダー並びにそれを含む化合物及びポリペプチドは、（本明細書において更に記載されたように）好ましくは、１時間超、好ましくは２時間超、より好ましくは６時間超、例えば、１２時間超及び例えば、約１日、２日、１週間、２週間かつ最大、ヒトにおける血清アルブミンの半減期（約１９日と推定される）である、ヒトにおける（ｔ１／２ベータと定義される）半減期を有する。ただし、後者はより重要ではない場合がある。
例えば、参照Ａ又は参照Ｂそれぞれの変異体である本発明のアルブミンバインダーは、参照Ａ又は参照Ｂそれぞれの半減期に匹敵する（及び好ましくは、これらとほぼ同じ）、ヒトにおける半減期を有することができる（再度、ＷＯ第２０１１／００６９１５号を参照のこと）、そして同様に、参照Ｃ及び／又は参照Ｄそれぞれの変異体である本発明のアルブミンバインダーは、参照Ｃ及び／又は参照Ｄそれぞれの半減期に匹敵する（及び好ましくは、これらとほぼ同じ）、ヒトにおける半減期を有することができる（再度、ＷＯ第２０１４／１１１５５０号を参照のこと）。
また、参照Ａ又は参照Ｂそれぞれの変異体であるアルブミンバインダーを含む本発明の化合物又はポリペプチドは、本発明のアルブミンバインダーに代えて、参照Ａ又は参照Ｂそれぞれを有する同じ化合物又はポリペプチドの半減期に匹敵する（及び好ましくは、これらとほぼ同じ）、ヒトにおける半減期を有することができ、そして同様に、参照Ｃ又は参照Ｄそれぞれの変異体であるアルブミンバインダーを含む本発明の化合物又はポリペプチドは、参照Ｃ又は参照Ｄそれぞれを有する同じ化合物又はポリペプチドの半減期に匹敵する（及び好ましくは、これらとほぼ同じ）、ヒトにおける半減期を有することができる。
表Ｃに、本発明の血清アルブミンバインダーにおける１１、８９、１１０及び１１２位に存在する場合があるアミノ酸残基の幾つかの非限定的な可能性のある組み合わせを列記する。特に好ましい組み合わせは、太字で示され、最も好ましい組み合わせは、太字／下線で示される。
Figure 2023027258000004
本発明の血清アルブミンバインダーは、本明細書における説明、実施例及び図面に更に記載されたとおりである。すなわち、それらは、本明細書で記載されたＣＤＲを有し、本明細書で開示された配列番号：１～４の配列（のうちの１つ）に対する（本明細書で記載された）全体的な程度の配列同一性を有し、及び／又は、これらの参照配列（のうちの１つ）に対して（本明細書で記載された）限られた数の「アミノ酸差」を有することができる。
本発明の血清アルブミンバインダーは、好ましくは、（Ｋａｂａｔ慣例に従った）下記ＣＤＲ：
－下記配列：ＴＧＥＭＡ（配列番号：５）及びＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）から選択され、好ましくは、ＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）であるＣＤＲ１（Ｋａｂａｔによる）並びに
－下記配列：ＳＩＳＳＳＧＡＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：６）及びＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）から選択され、好ましくは、ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）であるＣＤＲ２（Ｋａｂａｔによる）並びに
－下記配列：ＰＲＨＰＱＧＧＶＴＦＤＹ（配列番号：７）、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）及びＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）から選択され、好ましくは、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）、及び最も好ましくは、ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ｋａｂａｔによる）
を含む。
より好ましくは、ＣＤＲは、下記（再度、Ｋａｂａｔ慣例に従って与えられる）のとおり：ＣＤＲ１はＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）であり；ＣＤＲ２はＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）でありかつＣＤＲ３はＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）である。最も好ましくは、ＣＤＲ１はＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）であり；ＣＤＲ２はＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）でありかつＣＤＲ３はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）である。
あるいは、ＣＤＲがＡｂｍ慣例に従って与えられる場合、本発明の血清アルブミンバインダーは、好ましくは、下記ＣＤＲ：
－下記配列：ＧＦＴＦＳＴＧＥＭＡ（配列番号：８）及びＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）から選択され、好ましくは、ＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）であるＣＤＲ１（Ａｂｍによる）並びに
－下記配列：ＳＩＳＳＳＧＡＴＴＹ（配列番号：９）及びＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）から選択され、好ましくは、ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）であるＣＤＲ２（Ａｂｍによる）並びに
－下記配列：ＰＲＨＰＱＧＧＶＴＦＤＹ（配列番号：７）、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）及びＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）から選択され、好ましくは、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であり、最も好ましくは、ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ａｂｍによる）
を含む。
Ａｂｍ慣例に従って与えられた場合、好ましくは、ＣＤＲは、下記のとおり：ＣＤＲ１はＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）であり、ＣＤＲ２はＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）でありかつＣＤＲ３はＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）である。最も好ましくは、ＣＤＲ１はＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）であり、ＣＤＲ２はＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）でありかつＣＤＲ３はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）である。
また、本発明の血清アルブミンバインダーは、好ましくは、
－少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：１～４の配列のうちの１つに対する配列同一性（同配列において、存在する場合がある任意のＣ末端伸長及びＣＤＲは、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）、及び特に、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：３又は４の配列に対する配列同一性（再度、同配列において、存在する場合がある任意のＣ末端伸長及びＣＤＲは、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）並びに／又は
－配列番号：１～４の配列のうちの１つに対する５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみの「アミノ酸差」（本明細書において定義されたとおりであり、存在する場合がある１１、８９、１１０又は１１２位における上記列記された変異を何ら考慮せず、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮しない）（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）及び特に、配列番号：３又は配列番号：４の配列に対する５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみのこのようなアミノ酸差（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）
も有する。
本発明のアルブミンバインダーの種々の態様及び好ましい態様に関して、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３及び／もしくは配列番号：４それぞれのうちの１つに対する該配列同一性の程度になる場合、かつ該当する場合、並びに／又は、このような本発明のバインダーに存在する場合がある（すなわち、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３及び／又は配列番号：４それぞれのうちの１つと比較した）「アミノ酸差」の該数及び種類になる場合において、（ｉ）本発明のアミノ酸配列が、該当する場合、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３及び／又は配列番号：４それぞれの配列に対する配列同一性（同配列において、ＣＤＲ、存在する場合がある任意のＣ末端伸長並びに関連する具体的な態様に必要とされる１１、８９、１１０及び／又は１１２位における変異は、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）を有すると言われる場合、並びに／又は、（ｉｉ）本発明のアミノ酸配列が、該当する場合、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３及び／又は配列番号：４それぞれの配列に対する７つ以下、好ましくは５つ以下、例えば、３、２又は１つのみの「アミノ酸差」（再度、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮せず、関連する具体的な態様に必要とされる１１、８９、１１０及び／又は１１２位における変異を考慮しない）を有すると言われる場合には、本発明のアルブミンバインダーは、該当する場合、関連する具体的な態様に必要とされる１１、８９、１１０及び／又は１１２位の変異並びに存在する場合がある任意のＣ末端伸長以外の、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３及び／又は配列番号：４それぞれの配列に対するアミノ酸差を有さない配列も含むことに留意されたい。
このため、本発明の１つの具体的な態様では、本発明のアルブミンバインダーは、該当する場合、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３及び／又は配列番号：４それぞれに対する１００％の配列同一性を有する場合があり（ＣＤＲを含むが、本明細書で開示された１１、８９、１１０及び／もしくは１１２位における変異もしくは変異の組み合わせ並びに／又は存在する場合がある任意のＣ末端伸張を考慮しない）、並びに／又は、該当する場合、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３及び／又は配列番号：４それぞれに対するアミノ酸差を有さない場合がある（本明細書で開示された１１、８９、１１０及び／又は１１２位の変異又は変異の組み合わせ並びに存在する場合がある任意のＣ末端伸長以外のアミノ酸差）。
任意のアミノ酸差が存在する（すなわち、任意のＣ末端伸長並びに関連する本発明の具体的な態様に必要とされる１１、８９、１１０及び／又は１１２位における変異を除く）場合、これらのアミノ酸差は、ＣＤＲ及び／又はフレームワーク領域に存在する場合があるが、好ましくは、フレームワーク領域のみに存在する（Ａｂｍ慣例により定義、すなわち、Ａｂｍ慣例に従って定義されたＣＤＲには存在しない）。すなわち、このため、本発明のアルブミンバインダーは、該当する場合、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３及び／又は配列番号：４それぞれのうちの１つに存在するのと同じ組み合わせのＣＤＲ（Ａｂｍ慣例に従って定義）を有する。
本発明の血清アルブミンバインダーは、本発明の血清アルブミンバインダーが本発明の化合物又はポリペプチドのＣ末端に存在し及び／又は同Ｃ末端を形成している場合（あるいは、本発明の血清アルブミンバインダーが、何らかの方法で、本発明の血清アルブミンバインダーが存在するタンパク質、ポリペプチドもしくは他の化合物又は構築物における「露出したＣ末端」を有する場合（このことは、一般的に、ＩＳＶのＣ末端が、定常ドメイン（例えば、ＣＨ１ドメイン）と会合しないか又は同定常ドメインに結合しないことを意味する；再度、ＷＯ第１２／１７５７４１号及びＰＣＴ／ＥＰ第２０１５／０６０４３号が参照される）、好ましくは、式（Ｘ）ｎ［式中、ｎは、１～１０、好ましくは、１～５、例えば、１、２、３、４又は５（及び好ましくは、１又は２、例えば、１）であり、各Ｘは、（好ましくは、天然の）アミノ酸残基であり、天然のアミノ酸残基（ただし、好ましい一態様によれば、システイン残基を何ら含まない）から独立して選択され、好ましくは、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）又はイソロイシン（Ｉ）からなる群より独立して選択される］で示されるＣ末端伸長も有する。
このようなＣ末端伸長Ｘ（ｎ）の一部の好ましいが非限定的な例によれば、Ｘ及びｎは、下記のとおり：
（ａ）ｎ＝１及びＸ＝Ａｌａ、
（ｂ）ｎ＝２及び各Ｘ＝Ａｌａ、
（ｃ）ｎ＝３及び各Ｘ＝Ａｌａ、
（ｄ）ｎ＝２及び少なくとも１つのＸ＝Ａｌａ（ここで、残りのアミノ酸残基Ｘは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Ｖａｌ、Ｌｅｕ及び／又はＩｌｅから独立して選択される）、
（ｅ）ｎ＝３及び少なくとも１つのＸ＝Ａｌａ（ここで、残りのアミノ酸残基Ｘは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Ｖａｌ、Ｌｅｕ及び／又はＩｌｅから独立して選択される）、
（ｆ）ｎ＝３及び少なくとも２つのＸ＝Ａｌａ（ここで、残りのアミノ酸残基Ｘは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Ｖａｌ、Ｌｅｕ及び／又はＩｌｅから独立して選択される）、
（ｇ）ｎ＝１及びＸ＝Ｇｌｙ、
（ｈ）ｎ＝２及び各Ｘ＝Ｇｌｙ、
（ｉ）ｎ＝３及び各Ｘ＝Ｇｌｙ、
（ｊ）ｎ＝２及び少なくとも１つのＸ＝Ｇｌｙ（ここで、残りのアミノ酸残基Ｘは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Ｖａｌ、Ｌｅｕ及び／又はＩｌｅから独立して選択される）、
（ｋ）ｎ＝３及び少なくとも１つのＸ＝Ｇｌｙ（ここで、残りのアミノ酸残基Ｘは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Ｖａｌ、Ｌｅｕ及び／又はＩｌｅから独立して選択される）、
（ｌ）ｎ＝３及び少なくとも２つのＸ＝Ｇｌｙ（ここで、残りのアミノ酸残基Ｘは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Ｖａｌ、Ｌｅｕ及び／又はＩｌｅから独立して選択される）、
（ｍ）ｎ＝２及び各Ｘ＝Ａｌａ又はＧｌｙ、
（ｎ）ｎ＝３及び各Ｘ＝Ａｌａ又はＧｌｙ、
（ｏ）ｎ＝３及び少なくとも１つのＸ＝Ａｌａ又はＧｌｙ（ここで、残りのアミノ酸残基Ｘは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Ｖａｌ、Ｌｅｕ及び／又はＩｌｅから独立して選択される）又は
（ｐ）ｎ＝３及び少なくとも２つのＸ＝Ａｌａ又はＧｌｙ（ここで、残りのアミノ酸残基Ｘは、任意の天然アミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Ｖａｌ、Ｌｅｕ及び／又はＩｌｅから独立して選択される）
であることができ、
ここで、態様（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｍ）及び（ｎ）が特に好ましく、ｎ＝１又は２の態様が好ましく、ｎ＝１の態様が特に好ましい。
また、好ましくは、本発明の血清アルブミンバインダーに存在する任意のＣ末端伸長は、（遊離した）システイン残基を含有しない（前記システイン残基が更なる機能性、例えば、ペグ化に使用され又は同機能性を意図しない限り）ことにも留意されたい。
有用なＣ末端伸長の一部の具体的で非限定的な例は、下記アミノ酸配列：Ａ、ＡＡ、ＡＡＡ、Ｇ、ＧＧ、ＧＧＧ、ＡＧ、ＧＡ、ＡＡＧ、ＡＧＧ、ＡＧＡ、ＧＧＡ、ＧＡＡ又はＧＡＧである。
本発明の血清アルブミンバインダーが、（場合により、本明細書で記載された１１及び／又は８９位における変異との組み合わせでの）１１０又は１１２位における変異を含有する場合、（１０９位から始まる）フレームワーク４のＣ末端アミノ酸残基は、下記のとおり：（ｉ）Ｃ末端伸長が存在しない場合：ＶＴＶＫＳ（配列番号：１０１）、ＶＴＶＱＳ（配列番号：１０２）、ＶＫＶＳＳ（配列番号：１０３）もしくはＶＱＶＳＳ（配列番号：１０４）；又は（ｉｉ）Ｃ末端伸長が存在する場合：ＶＴＶＫＳＸ（ｎ）（配列番号：１０５）、ＶＴＶＱＳＸ（ｎ）（配列番号：１０６）、ＶＫＶＳＳＸ（ｎ）（配列番号：１０７）もしくはＶＱＶＳＳＸ（ｎ）（配列番号：１０８）、例えば、ＶＴＶＫＳＡ（配列番号：１０９）、ＶＴＶＱＳＡ（配列番号：１１０）、ＶＫＶＳＳＡ（配列番号：１１１）もしくはＶＱＶＳＳＡ（配列番号：１１２）であることができる。本発明の血清アルブミンバインダーが１１０又は１１２位に変異を含有しない（ただし、本明細書で記載された１１及び／又は８９位における変異のみを含有する）場合、（１０９位から始まる）フレームワーク４のＣ末端アミノ酸残基は、通常、いずれか：（ｉ）Ｃ末端伸長が存在しない場合：ＶＴＶＳＳ（配列番号：１１３）（配列番号：３の配列におけるのと同じ）；又は（ｉｉ）Ｃ末端伸長が存在する場合：ＶＴＶＳＳＸ（ｎ）（配列番号：１１４）、例えば、ＶＴＶＳＳＡ（配列番号：１１５）（配列番号：４の配列におけるのと同じ）であろう。これらのＣ末端配列において、Ｘ及びｎは、Ｃ末端伸長について本明細書で定義されたとおりである。
また、本発明の血清アルブミンバインダーが、本発明の化合物又はポリペプチドのＮ末端に存在し及び／又は同Ｎ末端を形成している場合には、本血清アルブミンバインダーは、好ましくは、１位にＤ（すなわち、配列番号：１～４及び１６～９９に与えられた配列と比較したＥ１Ｄの変異）を有する。
また、一般的には、本発明の化合物又はポリペプチドが、そのＣ末端に重鎖ＩＳＶＤ（同重鎖ＩＳＶＤは、本発明の血清アルブミンバインダーであることができるが、例えば、治療ターゲットに結合するＩＳＶＤであることもできる）を有する場合には、前記Ｃ末端ＩＳＶＤ（及び拡張により、本発明の化合物又はポリペプチド）は、好ましくは、本明細書で記載されたＣ末端伸長Ｘ（ｎ）を有する。同様に、本発明の化合物又はポリペプチドが、そのＮ末端に重鎖ＩＳＶＤ（同重鎖ＩＳＶＤは、本発明の血清アルブミンバインダーであることができるが、例えば、治療ターゲットに結合するＩＳＶＤであることもできる）を有する場合には、前記Ｎ末端ＩＳＶＤ（及び拡張により、本発明の化合物又はポリペプチド）は、好ましくは、１位にＤを有する。
また好ましくは、本発明の化合物又はポリペプチドが、本発明のアルブミンバインダー以外の１つ以上の他のＩＳＶＤ（同他のＩＳＶＤは、例えば、治療ターゲットに対する１つ以上のＩＳＶＤである場合がある）を含有する場合には、好ましくは、前記化合物又はポリペプチドに存在する全てのＩＳＶＤは、その配列内に、既存の抗体による結合を低下させる１つ以上のフレームワーク変異を含有する。特に、これらの他のＩＳＶＤがナノボディ又はＶＨドメインから本質的になり及び／もしくは同ドメインから得られる（シングル）ドメイン抗体である場合、これらの他のＩＳＶＤは、ＰＣＴ／ＥＰ第２０１５／０６０６４３号に記載され、並びに／又は本質的に、ＰＣＴ／ＥＰ第２０１５／０６０６４３号に記載され及び／又は本発明のアルブミンバインダーについて本明細書で記載された、１１、８９、１１０及び／もしくは１１２位における（適切な組み合わせの）アミノ酸残基／変異を含有する場合がある。
言及されたように、本発明により提供されるアミノ酸配列は、ヒト血清アルブミンに結合することができ、特に（本明細書で記載されたように）特異的に結合することができるタンパク質である。このため、本発明により提供されるアミノ酸配列は、例えば、治療化合物、部分又は成分に対する（本明細書で定義された）半減期の延長を付与するために、（ヒト）血清アルブミンに結合するための結合単位又は結合ドメインとして使用することができる。治療化合物、部分又は成分の半減期を伸ばすための血清アルブミン－結合ドメインの使用について、一般的には、ＷＯ第２００４／０４１８６５号、同第２００６／１２２７８７号、ＥＰ第２１３９９１８号、ＷＯ第２０１１／００６９１５号、同第２０１２／１７５４００号及び／又は同第２０１４／１１１５５０号が参照される。本発明のアルブミンバインダーは、一般的には、これらの参照に記載された血清アルブミンバインダーと同じ方法及び同じ目的で使用することができる。
本発明のＩＳＶの一部の好ましく非限定的な例は、配列番号：１６～９９に与えられ、これらの配列はそれぞれ、本発明の更なる態様を構成する（同様に、これらの配列のうちの１つを含むタンパク質、ポリペプチドもしくは他の化合物又は構築物を構成する）。これらの中でも、
－配列番号：１６～２９は、配列番号：１の配列の変異体の例である。これらの配列は、配列番号：５の配列であるＣＤＲ１（Ｋａｂａｔに従って定義）；配列番号：６の配列であるＣＤＲ２（Ｋａｂａｔに従って定義）；及び配列番号：７の配列であるＣＤＲ３（Ｋａｂａｔに従って定義）を有する。
－配列番号：３０～４３は、Ｃ末端アラニンを有する配列番号：１の配列の変異体の例である（Ｃ末端伸長の好ましく非限定的な例は、本明細書で記載されたとおりである）。これらの配列は、配列番号：５の配列であるＣＤＲ１（Ｋａｂａｔに従って定義）；配列番号：６の配列であるＣＤＲ２（Ｋａｂａｔに従って定義）；及び配列番号：７の配列であるＣＤＲ３（Ｋａｂａｔに従って定義）を有する。
－配列番号：４４～５７は、配列番号：２の配列の変異体の例である。これらの配列は、配列番号：１０の配列であるＣＤＲ１（Ｋａｂａｔに従って定義）；配列番号：１１の配列であるＣＤＲ２（Ｋａｂａｔに従って定義）；及び配列番号：１２の配列であるＣＤＲ３（Ｋａｂａｔに従って定義）を有する。
－配列番号：５８～７１は、Ｃ末端アラニンを有する配列番号：２の配列の変異体の例である（Ｃ末端伸長の好ましく非限定的な例は、本明細書で記載されたとおりである）。これらの配列は、配列番号：１０の配列であるＣＤＲ１（Ｋａｂａｔに従って定義）；配列番号：１１の配列であるＣＤＲ２（Ｋａｂａｔに従って定義）；及び配列番号：１２の配列であるＣＤＲ３（Ｋａｂａｔに従って定義）を有する。
－配列番号：７２～８５は、配列番号：３の配列の変異体の例である。これらの配列は、配列番号：１０の配列であるＣＤＲ１（Ｋａｂａｔに従って定義）；配列番号：１１の配列であるＣＤＲ２（Ｋａｂａｔに従って定義）；及び配列番号：１５の配列であるＣＤＲ３（Ｋａｂａｔに従って定義）を有する。
－配列番号：８６～９９～５４は、（Ｃ末端アラニン伸張を有する配列番号：３である）配列番号：４の配列の変異体の例である。これらの配列は、配列番号：１０の配列であるＣＤＲ１（Ｋａｂａｔに従って定義）；配列番号：１１の配列であるＣＤＲ２（Ｋａｂａｔに従って定義）；及び配列番号：１５の配列であるＣＤＲ３（Ｋａｂａｔに従って定義）を有する。
これらの変異体の中でも、配列番号：７２～８５の配列（Ｃ末端伸長が必要とされない場合）及び配列番号：８６～９９の配列（Ｃ末端伸長が必要とされる場合）が最も好ましい。
このため、第１の態様では、本発明は、
－下記配列：ＴＧＥＭＡ（配列番号：５）及びＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）から選択され、好ましくは、ＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）であるＣＤＲ１（Ｋａｂａｔによる）並びに
－下記配列：ＳＩＳＳＳＧＡＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：６）及びＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）から選択され、好ましくは、ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）であるＣＤＲ２（Ｋａｂａｔによる）並びに
－下記配列：ＰＲＨＰＱＧＧＶＴＦＤＹ（配列番号：７）、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）から選択されるＣＤＲ３（Ｋａｂａｔによる）
を有し、
かつ
－少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：１のアミノ酸配列に対する配列同一性（同アミノ酸において、存在する場合がある任意のＣ末端伸長及びＣＤＲは、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）
並びに／又は
－配列番号：１のアミノ酸配列に対する７つ以下、例えば、５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみの「アミノ酸差」（本明細書で定義されたとおりであり、存在する場合がある１１、８９、１１０又は１１２位における上記列記された変異を何ら考慮せず、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮しない）（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＣ末端に存在し及び／又は同Ｃ末端を形成している場合）：
－Ｃ末端伸長（Ｘ）ｎ［同伸長中、ｎは、１～１０、好ましくは、１～５、例えば、１、２、３、４又は５（及び好ましくは、１又は２、例えば、１）であり、各Ｘは、独立して選択される（好ましくは、天然の）アミノ酸残基であり、好ましくは、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）又はイソロイシン（Ｉ）からなる群より独立して選択される］
を有し
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＮ末端に存在し及び／又は同Ｎ末端を形成している場合）１位におけるＤ及び／又はＥ１Ｄ変異を有し、
ここで、
－１１位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｌ又はＶから選択され、かつ
－８９位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｖ又はＬから適切に選択され、かつ
－１１０位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｋ又はＱから適切に選択され、かつ
－１１２位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｓ、Ｋ又はＱから適切に選択され、
これにより、（ｉ）８９位がＴであり；又は（ｉｉ）８９位がＬでありかつ１１位がＶであり；又は（ｉｉｉ）８９位がＬでありかつ１１０位がＫもしくはＱであり；又は（ｉｖ）８９位がＬでありかつ１１２位がＫもしくはＱであり；又は（ｖ）８９位がＬでありかつ１１位がＶでありかつ１１０位がＫもしくはＱであり；又は（ｖｉ）８９位がＬでありかつ１１位がＶでありかつ１１２位がＫもしくはＱであり；又は（ｖｉｉ）１１位がＶでありかつ１１０位がＫもしくはＱであり；又は（ｖｉｉ）１１位がＶでありかつ１１２位がＫもしくはＱである、
免疫グロブリンシングル可変ドメインに関する。
更なる態様では、本発明は、免疫グロブリンシングル可変ドメインであって、
－下記配列：ＴＧＥＭＡ（配列番号：５）及びＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）から選択され、好ましくは、ＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）であるＣＤＲ１（Ｋａｂａｔによる）並びに
－下記配列：ＳＩＳＳＳＧＡＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：６）及びＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）から選択され、好ましくは、ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）であるＣＤＲ２（Ｋａｂａｔによる）並びに
－下記配列：ＰＲＨＰＱＧＧＶＴＦＤＹ（配列番号：７）、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）及びＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）から選択され、好ましくは、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であり、最も好ましくは、ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ｋａｂａｔによる）
を有し、
かつ、
－少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：１～４の配列のうちの１つに対する配列同一性（同配列において、存在する場合がある任意のＣ末端伸長及びＣＤＲは、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）及び特に、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：３又は４の配列に対する配列同一性（同配列において、再度、存在する場合がある任意のＣ末端伸長及びＣＤＲは、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）
並びに／又は
－配列番号：１～４の配列のうちの１つに対する５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみの「アミノ酸差」（本明細書で定義されたとおりであり、存在する場合がある１１、８９、１１０又は１１２位における上記列記された変異を何ら考慮せず、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮しない）（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）及び特に、配列番号：３又は配列番号：４の配列に対する５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみのこのようなアミノ酸差（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＣ末端に存在し及び／又は同Ｃ末端を形成している場合）：
－Ｃ末端伸長（Ｘ）ｎ［同伸長中、ｎは、１～１０、好ましくは、１～５、例えば、１、２、３、４又は５（及び好ましくは、１又は２、例えば、１）であり、各Ｘは、独立して選択される（好ましくは、天然の）アミノ酸残基であり、好ましくは、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）又はイソロイシン（Ｉ）からなる群より独立して選択される］
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＮ末端に存在し及び／又は同Ｎ末端を形成している場合）１位におけるＤ及び／又はＥ１Ｄ変異を有し、
同免疫グロブリンシングル可変ドメインは、言及された位置（Ｋａｂａｔに従ったナンバリング）での下記アミノ酸残基（すなわち、配列番号：１～４の配列と比較した変異）：
－８９Ｔ又は
－１１Ｖとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ又は
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ
を含む、免疫グロブリンシングル可変ドメインに関する。
特に、本発明の血清アルブミンバインダーは、好ましくは、配列番号：１～４の配列のうちの１つに対する５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみの「アミノ酸差」（本明細書で定義されたとおりであり、存在する場合がある１１、８９、１１０又は１１２位における上記列記された変異を何ら考慮せず、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮しない）（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）及び特に、配列番号：３の配列に対する５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみのこのようなアミノ酸差（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）を有する。
存在する場合があるこのような変異／アミノ酸差（すなわち、配列番号：１～４の配列と比較）の一部の具体的で非限定的な例は、Ｅ１Ｄ、Ｐ１４Ａ、Ｐ４１Ａ、Ｐ４１Ｌ、Ｐ４１Ｓ又はＰ４１Ｔ（及び特にＰ４１Ａ）、Ｐ４２Ｅ又はＴ８７Ａである。変異の他の例は、（適切な組み合わせの）１つ以上の適切な「ラクダ化」置換である。例えば、Davies and Riechmann, Protein Engineering, vol.9, no.6, 531-537, 1996及びDavies and Riechmann, FEBS Letters 399 (1004), 285-290並びにＷＯ第０８／０２００７９号からの表Ａ－３～Ａ－８が参照される。
言及されたように、本発明では、（場合により、１１０Ｋもしくは１１０Ｑの変異及び／又は１１２Ｋもしくは１１２Ｑの変異との適切な組み合わせ、並びに特に、１１０Ｋもしくは１１０Ｑの変異との組み合わせにおいて）８９位がＴであり又は１１位がＶでありかつ８９位がＬであるアミノ酸配列が特に好ましい。場合により、１１０Ｋ又は１１０Ｑの変異と共に１１位がＶでありかつ８９位がＬであるアミノ酸配列が更により好ましい。
このため、好ましい一態様では、本発明は、
－下記配列：ＴＧＥＭＡ（配列番号：５）及びＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）から選択され、好ましくは、ＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）であるＣＤＲ１（Ｋａｂａｔによる）並びに
－下記配列：ＳＩＳＳＳＧＡＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：６）及びＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）から選択され、好ましくは、ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）であるＣＤＲ２（Ｋａｂａｔによる）並びに
－下記配列：ＰＲＨＰＱＧＧＶＴＦＤＹ（配列番号：７）、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）及びＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）から選択され、好ましくは、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であり、最も好ましくは、ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ｋａｂａｔによる）
を有し、
かつ
－少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：１のアミノ酸配列に対する配列同一性（同アミノ酸配列において、存在する場合がある任意のＣ末端伸長及びＣＤＲは、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）
並びに／又は
－配列番号：１のアミノ酸配列に対する７つ以下、例えば、５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみの「アミノ酸差」（本明細書で定義されたとおりであり、存在する場合がある１１、８９、１１０又は１１２位における上記列記された変異を何ら考慮せず、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮しない）（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＣ末端に存在し及び／又は同Ｃ末端を形成している場合）：
－Ｃ末端伸長（Ｘ）ｎ［同伸長中、ｎは、１～１０、好ましくは、１～５、例えば、１、２、３、４又は５（及び好ましくは、１又は２、例えば、１）であり、各Ｘは、独立して選択される（好ましくは、天然の）アミノ酸残基であり、好ましくは、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）又はイソロイシン（Ｉ）からなる群より独立して選択される］
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＮ末端に存在し及び／又は同Ｎ末端を形成している場合）１位におけるＤ及び／又はＥ１Ｄ変異を有し、
ここで、
－１１位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｌ又はＶから選択され、かつ
－８９位におけるアミノ酸残基は、Ｔであり、かつ
－１１０位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｋ又はＱから適切に選択され（及び好ましくは、Ｔであり）、かつ
－１１２位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｓ、Ｋ又はＱから適切に選択される（及び好ましくは、Ｓである）、
免疫グロブリンシングル可変ドメインに関する。
別の好ましい態様では、本発明は、
－下記配列：ＴＧＥＭＡ（配列番号：５）及びＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）から選択され、好ましくは、ＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）であるＣＤＲ１（Ｋａｂａｔによる）並びに
－下記配列：ＳＩＳＳＳＧＡＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：６）及びＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）から選択され、好ましくは、ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）であるＣＤＲ２（Ｋａｂａｔによる）並びに
－下記配列：ＰＲＨＰＱＧＧＶＴＦＤＹ（配列番号：７）、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）及びＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）から選択され、好ましくは、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であり、最も好ましくは、ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ｋａｂａｔによる）
を有し、
かつ
－少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：１のアミノ酸配列に対する配列同一性（同アミノ酸配列において、存在する場合がある任意のＣ末端伸長及びＣＤＲは、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）
並びに／又は
－配列番号：１のアミノ酸配列に対する７つ以下、例えば、５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみの「アミノ酸差」（本明細書で定義されたとおりであり、存在する場合がある１１、８９、１１０又は１１２位における上記列記された変異を何ら考慮せず、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮しない）（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）
を有し
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＣ末端に存在し及び／又は同Ｃ末端を形成している場合）：
－Ｃ末端伸長（Ｘ）ｎ［同伸長中、ｎは、１～１０、好ましくは、１～５、例えば、１、２、３、４又は５（及び好ましくは、１又は２、例えば、１）であり、各Ｘは、独立して選択される（好ましくは、天然の）アミノ酸残基であり、好ましくは、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）又はイソロイシン（Ｉ）からなる群より独立して選択される］
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＮ末端に存在し及び／又は同Ｎ末端を形成している場合）１位におけるＤ及び／又はＥ１Ｄ変異を有し、
ここで、
－１１位におけるアミノ酸残基は、Ｖであり、かつ
－８９位におけるアミノ酸残基は、Ｌであり、かつ
－１１０位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｋ又はＱから適切に選択され、かつ
－１１２位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｓ、Ｋ又はＱから適切に選択される、
免疫グロブリンシングル可変ドメインに関する。
具体的で非限定的な態様では、本発明の血清アルブミンバインダーは、
－ＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）であるＣＤＲ１（Ｋａｂａｔによる）及び
－ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）であるＣＤＲ２（Ｋａｂａｔによる）及び
－下記配列：ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）から選択され、好ましくは、ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ｋａｂａｔによる）、
並びにとりわけ、
－ＴＳＳＭＬ（配列番号：１０）であるＣＤＲ１（Ｋａｂａｔによる）及び
－ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１１）であるＣＤＲ２（Ｋａｂａｔによる）及び
－ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ｋａｂａｔによる）
を有する。
具体的で非限定的な一態様では、本発明の血清アルブミンバインダーは、言及された位置（Ｋａｂａｔに従ったナンバリング）における下記アミノ酸残基（すなわち、配列番号：１～４の配列と比較した変異）：
－８９Ｌとの組み合わせでの１１Ｖ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ
－８９Ｌ及び１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ又は
－８９Ｌ及び１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ
を含み、
かつ、ＣＤＲを有し、本明細書で記載された参照配列に対する全体的な程度の配列同一性を有する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明の血清アルブミンバインダーは、言及された位置（Ｋａｂａｔに従ったナンバリング）における下記アミノ酸残基（すなわち、配列番号：１～４の配列と比較した変異）：
－１１Ｖとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ
を含み、
かつ、ＣＤＲを有し、本明細書で記載された参照配列に対する全体的な程度の配列同一性を有する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明の血清アルブミンバインダーは、言及された位置（Ｋａｂａｔに従ったナンバリング）における下記アミノ酸残基（すなわち、配列番号：１～４の配列と比較した変異）：
－１１Ｖとの組み合わせでの１１０Ｋもしくは１１０Ｑ又は
－８９Ｌとの組み合わせでの１１０Ｋもしくは１１０Ｑ又は
－１１Ｖ及び８９Ｌとの組み合わせでの１１０Ｋもしくは１１０Ｑ
を含み、
かつ、ＣＤＲを有し、本明細書で記載された参照配列に対する全体的な程度の配列同一性を有する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明の血清アルブミンバインダーは、言及された位置（Ｋａｂａｔに従ったナンバリング）における下記アミノ酸残基（すなわち、配列番号：１～４の配列と比較した変異）：
－１１Ｖとの組み合わせでの１１２Ｋもしくは１１２Ｑ又は
－８９Ｌとの組み合わせでの１１２Ｋもしくは１１２Ｑ又は
－１１Ｖ及び８９Ｌとの組み合わせでの１１２Ｋもしくは１１２Ｑ
を含み、
かつ、ＣＤＲを有し、本明細書で記載された参照配列に対する全体的な程度の配列同一性を有する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明の血清アルブミンバインダーは、８９位におけるＴを含み、かつ、ＣＤＲを有し、本明細書で記載された参照配列に対する全体的な程度の配列同一性を有する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明の血清アルブミンバインダーは、１１位におけるＶ及び８９位におけるＬを含み、かつ、ＣＤＲを有し、本明細書で記載された参照配列に対する全体的な程度の配列同一性を有する。
別の態様では、本発明は、
－下記配列：ＧＦＴＦＳＴＧＥＭＡ（配列番号：８）及びＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）から選択され、好ましくは、ＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）であるＣＤＲ１（Ａｂｍによる）並びに
－下記配列：ＳＩＳＳＳＧＡＴＴＹ（配列番号：９）及びＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）から選択され、好ましくは、ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）であるＣＤＲ２（Ａｂｍによる）並びに
－下記配列：ＰＲＨＰＱＧＧＶＴＦＤＹ（配列番号：７）、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）及びＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）から選択され、好ましくは、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であり、最も好ましくは、ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ａｂｍによる）
を有し、
かつ
－少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：１のアミノ酸配列に対する配列同一性（同アミノ酸配列において、存在する場合がある任意のＣ末端伸長及びＣＤＲは、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）
並びに／又は
－配列番号：１のアミノ酸配列に対する７つ以下、例えば、５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみの「アミノ酸差」（本明細書で定義されたとおりであり、存在する場合がある１１、８９、１１０又は１１２位における上記列記された変異を何ら考慮せず、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮しない）（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＣ末端に存在し及び／又は同Ｃ末端を形成している場合）
－Ｃ末端伸長（Ｘ）ｎ［同伸長中、ｎは、１～１０、好ましくは、１～５、例えば、１、２、３、４又は５（及び好ましくは、１又は２、例えば、１）であり、各Ｘは、独立して選択される（好ましくは、天然の）アミノ酸残基であり、好ましくは、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）又はイソロイシン（Ｉ）からなる群より独立して選択される］
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＮ末端に存在し及び／又は同Ｎ末端を形成している場合）１位におけるＤ及び／又はＥ１Ｄ変異を有し、
ここで、
－１１位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｌ又はＶから選択され、かつ
－８９位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｖ又はＬから適切に選択され、かつ
－１１０位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｋ又はＱから適切に選択され、かつ
－１１２位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｓ、Ｋ又はＱから適切に選択され、
これにより、（ｉ）８９位がＴであり；又は（ｉｉ）８９位がＬでありかつ１１位がＶであり；又は（ｉｉｉ）８９位がＬでありかつ１１０位がＫもしくはＱであり；又は（ｉｖ）８９位がＬでありかつ１１２位がＫもしくはＱであり；又は（ｖ）８９位がＬでありかつ１１位がＶでありかつ１１０位がＫもしくはＱであり；又は（ｖｉ）８９位がＬでありかつ１１位がＶでありかつ１１２位がＫもしくはＱであり；又は（ｖｉｉ）１１位がＶでありかつ１１０位がＫもしくはＱであり；又は（ｖｉｉ）１１位がＶでありかつ１１２位がＫもしくはＱである、
免疫グロブリンシングル可変ドメインに関する。
別の態様では、本発明は、免疫グロブリンシングル可変ドメインであって、
－下記配列：ＧＦＴＦＳＴＧＥＭＡ（配列番号：８）及びＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）から選択され、好ましくは、ＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）であるＣＤＲ１（Ａｂｍによる）並びに
－下記配列：ＳＩＳＳＳＧＡＴＴＹ（配列番号：９）及びＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）から選択され、好ましくは、ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）であるＣＤＲ２（Ａｂｍによる）並びに
－下記配列：ＰＲＨＰＱＧＧＶＴＦＤＹ（配列番号：７）、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）及びＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）から選択され、好ましくは、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であり、最も好ましくは、ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ａｂｍによる）
を有し、
かつ
－少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：１～４の配列のうちの１つに対する配列同一性（同配列において、存在する場合がある任意のＣ末端伸長及びＣＤＲは、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）；及び特に、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：３又は４の配列に対する配列同一性（同配列において、再度、存在する場合がある任意のＣ末端伸長及びＣＤＲは、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）
並びに／又は
－配列番号：１～４の配列のうちの１つに対する５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみの「アミノ酸差」（本明細書で定義されたとおりであり、存在する場合がある１１、８９、１１０又は１１２位における上記列記された変異を何ら考慮せず、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮しない）（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）及び特に、配列番号：３又は配列番号：４の配列に対する５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみのこのようなアミノ酸差（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＣ末端に存在し及び／又は同Ｃ末端を形成している場合）：
－Ｃ末端伸長（Ｘ）ｎ［同伸長中、ｎは、１～１０、好ましくは、１～５、例えば、１、２、３、４又は５（及び好ましくは、１又は２、例えば、１）であり、各Ｘは、独立して選択される（好ましくは、天然の）アミノ酸残基であり、好ましくは、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）又はイソロイシン（Ｉ）からなる群より独立して選択される］
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＮ末端に存在し及び／又は同Ｎ末端を形成している場合）１位におけるＤ及び／又はＥ１Ｄ変異を有し、
同免疫グロブリンシングル可変ドメインは、言及された位置（Ｋａｂａｔに従ったナンバリング）における下記アミノ酸残基（すなわち、配列番号：１～４の配列と比較した変異）：
－８９Ｔ又は
－１１Ｖとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ又は
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ
を含む、免疫グロブリンシングル可変ドメインに関する。
特に、本発明の血清アルブミンバインダーは、好ましくは、配列番号：１～４の配列のうちの１つに対する５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみの「アミノ酸差」（本明細書で定義されたとおりであり、存在する場合がある１１、８９、１１０又は１１２位における上記列記された変異を何ら考慮せず、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮しない）（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）及び特に、配列番号：３の配列に対する５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみのこのようなアミノ酸差（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）を有する。
言及されたように、本発明では、（場合により、１１０Ｋもしくは１１０Ｑの変異及び／又は１１２Ｋもしくは１１２Ｑの変異との適切な組み合わせ、並びに特に、１１０Ｋ又は１１０Ｑの変異との組み合わせにおいて）８９位がＴであり又は１１位がＶでありかつ８９位がＬであるアミノ酸配列が特に好ましい、場合により１１０Ｋ又は１１０Ｑの変異と共に、１１位がＶでありかつ８９位がＬであるアミノ酸配列が更により好ましい。
このため、好ましい一態様では、本発明は、
－下記配列：ＧＦＴＦＳＴＧＥＭＡ（配列番号：８）及びＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）から選択され、好ましくは、ＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）であるＣＤＲ１（Ａｂｍによる）並びに
－下記配列：ＳＩＳＳＳＧＡＴＴＹ（配列番号：９）及びＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）から選択され、好ましくは、ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）であるＣＤＲ２（Ａｂｍによる）並びに
－下記配列：ＰＲＨＰＱＧＧＶＴＦＤＹ（配列番号：７）、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）及びＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）から選択され、好ましくは、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）、最も好ましくは、ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ａｂｍによる）を有し、
かつ、
－少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：１のアミノ酸配列に対する配列同一性（同アミノ酸配列において、存在する場合がある任意のＣ末端伸長及びＣＤＲは、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）
並びに／又は
－配列番号：１のアミノ酸配列に対する７つ以下、例えば、５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみの「アミノ酸差」（本明細書で定義されたとおりであり、存在する場合がある１１、８９、１１０又は１１２位における上記列記された変異を何ら考慮せず、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮しない）（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＣ末端に存在し及び／又は同Ｃ末端を形成している場合）：
－Ｃ末端伸長（Ｘ）ｎ［同伸長中、ｎは、１～１０、好ましくは、１～５、例えば、１、２、３、４又は５（及び好ましくは、１又は２、例えば、１）であり、各Ｘは、独立して選択される（好ましくは、天然の）アミノ酸残基であり、好ましくは、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）又はイソロイシン（Ｉ）からなる群より独立して選択される］
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＮ末端に存在し及び／又は同Ｎ末端を形成している場合）１位におけるＤ及び／又はＥ１Ｄ変異を有し、
ここで、
－１１位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｌ又はＶから選択され、かつ
－８９位におけるアミノ酸残基は、Ｔであり、かつ
－１１０位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｋ又はＱから適切に選択され（及び好ましくは、Ｔであり）、かつ
－１１２位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｓ、Ｋ又はＱから適切に選択される（及び好ましくは、Ｓである）、
免疫グロブリンシングル可変ドメインに関する。
別の好ましい態様では、本発明は、
－下記配列：ＧＦＴＦＳＴＧＥＭＡ（配列番号：８）及びＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）から選択され、好ましくは、ＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）であるＣＤＲ１（Ａｂｍによる）並びに
－下記配列：ＳＩＳＳＳＧＡＴＴＹ（配列番号：９）及びＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）から選択され、好ましくは、ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）であるＣＤＲ２（Ａｂｍによる）並びに
－下記配列：ＰＲＨＰＱＧＧＶＴＦＤＹ（配列番号：７）、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）及びＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）から選択され、好ましくは、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であり、最も好ましくは、ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ａｂｍによる）
を有し、
かつ
－少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：１のアミノ酸配列に対する配列同一性（同アミノ酸配列において、存在する場合がある任意のＣ末端伸長及びＣＤＲは、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）
並びに／又は
配列番号：１のアミノ酸配列に対する７つ以下、例えば、５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみの「アミノ酸差」（本明細書で定義されたとおりであり、存在する場合がある１１、８９、１１０又は１１２位における上記列記された変異を何ら考慮せず、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮しない）（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＣ末端に存在し及び／又は同Ｃ末端を形成している場合）：
－Ｃ末端伸長（Ｘ）ｎ［同伸長中、ｎは、１～１０、好ましくは、１～５、例えば、１、２、３、４又は５（及び好ましくは、１又は２、例えば、１）であり、各Ｘは、独立して選択される（好ましくは、天然の）アミノ酸残基であり、好ましくは、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）又はイソロイシン（Ｉ）からなる群より独立して選択される］
を有し、
かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＮ末端に存在し及び／又は同Ｎ末端を形成している場合）１位におけるＤ及び／又はＥ１Ｄ変異を有し、
ここで、
１１位におけるアミノ酸残基は、Ｖであり、かつ
８９位におけるアミノ酸残基は、Ｌであり、かつ
１１０位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｋ又はＱから適切に選択され、かつ
１１２位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｓ、Ｋ又はＱから適切に選択される、
免疫グロブリンシングル可変ドメインに関する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明の血清アルブミンバインダーは、
－ＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）であるＣＤＲ１（Ａｂｍによる）及び
－ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）であるＣＤＲ２（Ａｂｍによる）及び
－下記配列：ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）から選択され、好ましくは、ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ａｂｍによる）
並びにとりわけ
－ＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）であるＣＤＲ１（Ａｂｍによる）及び
－ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）であるＣＤＲ２（Ａｂｍによる）及び
－ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ａｂｍによる）
を有する。
具体的で非限定的な一態様では、本発明の血清アルブミンバインダーは、言及された位置（Ｋａｂａｔに従ったナンバリング）における下記アミノ酸残基（すなわち、配列番号：１～４の配列と比較した変異）：
－８９Ｌとの組み合わせでの１１Ｖ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ
－８９Ｌ及び１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ又は
－８９Ｌ及び１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ
を含み、
かつ、ＣＤＲを有し、本明細書で記載された参照配列に対する全体的な程度の配列同一性を有する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明の血清アルブミンバインダーは、言及された位置（Ｋａｂａｔに従ったナンバリング）における下記アミノ酸残基（すなわち、配列番号：１～４の配列と比較した変異）：
－１１Ｖとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ
を含み、
かつ、ＣＤＲを有し、本明細書で記載された参照配列に対する全体的な程度の配列同一性を有する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明の血清アルブミンバインダーは、言及された位置（Ｋａｂａｔに従ったナンバリング）における下記アミノ酸残基（すなわち、配列番号：１～４の配列と比較した変異）：
－１１Ｖとの組み合わせでの１１０Ｋもしくは１１０Ｑ又は
－８９Ｌとの組み合わせでの１１０Ｋもしくは１１０Ｑ又は
－１１Ｖ及び８９Ｌとの組み合わせでの１１０Ｋもしくは１１０Ｑ
を含み、
かつ、ＣＤＲを有し、本明細書で記載された参照配列に対する全体的な程度の配列同一性を有する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明の血清アルブミンバインダーは、言及された位置（Ｋａｂａｔに従ったナンバリング）における下記アミノ酸残基（すなわち、配列番号：１～４の配列と比較した変異）：
－１１Ｖとの組み合わせでの１１２Ｋもしくは１１２Ｑ又は
－８９Ｌとの組み合わせでの１１２Ｋもしくは１１２Ｑ又は
－１１Ｖ及び８９Ｌとの組み合わせでの１１２Ｋもしくは１１２Ｑ
を含み、
かつ、ＣＤＲを有し、本明細書で記載された参照配列に対する全体的な程度の配列同一性を有する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明の血清アルブミンバインダーは、言及された位置（Ｋａｂａｔに従ったナンバリング）における下記アミノ酸残基（すなわち、配列番号：１～４の配列と比較した変異）：
－８９Ｔ
を含み、
かつ、ＣＤＲを有し、本明細書で記載された参照配列に対する全体的な程度の配列同一性を有する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明は、配列番号：１６～９９のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を有する、免疫グロブリンシングル可変ドメインに関する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明は、配列番号：４４～９９のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を有する、免疫グロブリンシングル可変ドメインに関する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明は、下記配列：配列番号：７２、配列番号：７３、配列番号：７４、配列番号：７５、配列番号：７６、配列番号：７７、配列番号：７９、配列番号：８０、配列番号：８１、配列番号：８２、配列番号：８３、配列番号：８４、配列番号：８５、配列番号：８６、配列番号：８７、配列番号：８８、配列番号：８９、配列番号：９０、配列番号：９１、配列番号：９３、配列番号：９４、配列番号：９５、配列番号：９６、配列番号：９７、配列番号：９８又は配列番号：９９のうちの１つであるアミノ酸配列を有する、免疫グロブリンシングル可変ドメインに関する。
別の具体的で非限定的な態様では、本発明は、下記配列：配列番号：５０、配列番号：６４、配列番号：７８又は配列番号：９２、及び好ましくは、配列番号：７８又は配列番号：９２のうちの１つであるアミノ酸配列を有する、免疫グロブリンシングル可変ドメインに関する。
また、本発明は、（１つ以上の）本明細書で記載された本発明の血清アルブミンバインダーを含むか又は同バインダーから本質的になるタンパク質、ポリペプチド及び他の構築物、分子もしくは化学成分；本発明の改善された重鎖免疫グロブリン可変ドメインを発現させ／生成するための並びに／又はそれを含むタンパク質、ポリペプチド及び他の構築物、分子もしくは化学成分を発現させ／生成するための方法；本発明の改善された重鎖免疫グロブリン可変ドメイン及び／又はそれを含むタンパク質、ポリペプチド及び他の構築物、分子もしくは化学成分を含む組成物及び製品（例えば、医薬組成物及び製品）；本発明の改善された重鎖免疫グロブリン可変ドメインをコードし及び／又はそれを含むタンパク質もしくはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列及び核酸；並びに本発明の改善された重鎖免疫グロブリン可変ドメイン並びにそれを含むタンパク質、ポリペプチド及び他の構築物、分子もしくは化学成分の使用（及び特に、治療的、予防的及び診断的使用）に関する。
本発明の更なる態様、実施態様、利点、用途及び使用は、本明細書における更なる記載から明らかとなるであろう。
本明細書において、
「免疫グロブリンシングル可変ドメイン」という用語（「ＩＳＶ」又は「ＩＳＶＤ」とも呼ばれる）は、一般的には、別の可変ドメインとの相互作用なしに（例えば、従来の四本鎖モノクローナル抗体のＶＨとＶＬドメインとの間に必要とされるようなＶＨ／ＶＬ相互作用なしに）、機能的な抗原結合部位を形成することができる、免疫グロブリン可変ドメイン（同ドメインは、ＶＨ、ＶＨＨ又はＶＬドメインを含む重鎖又は軽鎖ドメインであることができる）を意味するのに使用される。ＩＳＶＤの例は、当業者に明らかであろうし、例えば、ナノボディ（ＶＨＨ、ヒト化ＶＨＨ及び／又はラクダ化ＶＨ、例えば、ラクダ化ヒトＶＨ）を含む）、ＶＨドメインであるか又はＶＨドメインから得られるＩｇＮＡＲドメイン（シングルドメイン）抗体（例えば、ｄＡｂ（商標））及びＶＬドメインであるか又はＶＬドメインから得られる（シングルドメイン）抗体（例えば、ｄＡｂ（商標））を含む。特に断りない限り、重鎖可変ドメイン（例えば、ＶＨ又はＶＨＨドメイン）に基づくか及び／又は同ドメインから得られるＩＳＶＤが一般的に好ましい。最も好ましくは、特に断りない限り、ＩＳＶＤは、ナノボディであろう。
「ナノボディ」という用語は、一般的には、ＷＯ第２００８／０２００７９号又は同第２００９／１３８５１９号に定義された通りであり、このため、具体的な態様では、一般的には、ＶＨＨ、ヒト化ＶＨＨもしくはラクダ化ＶＨ（例えば、ラクダ化ヒトＶＨ）又は、一般的には、配列最適化ＶＨＨ（例えば、化学的安定性及び／又は可溶性の最適化、公知のヒトフレームワーク領域との最大オーバーラップ並びに最大発現等）を意味する。ナノボディ（Nanobody）又はナノボディ（Nanobodies）という用語は、Ablynx N. V.の登録商標であるため、ナノボディ（Nanobody）（登録商標）又はナノボディ（Nanobodies）（登録商標）とも呼ばれる場合があることが留意される。
一般的には、特に断りない限り、本明細書で言及されたＩＳＶＤ、ナノボディ、ポリぺプチド、タンパク質並びに他の化合物及び構築物は、ヒトにおける（及び／又は、場合により、恒温動物及び特に哺乳類においても）疾患又は障害の予防又は治療における使用を意図しているであろう。このため、一般的には、本明細書で記載されたＩＳＶＤ、ナノボディ、ポリぺプチド、タンパク質並びに他の化合物及び構築物は、好ましくは、それらが（生物学的）薬剤又は他の薬学上もしくは治療上活性な化合物並びに／又は医薬品もしくは組成物として使用することができ、並びに／又は、適切にこれらの一部であることができるようにである。このような薬剤、化合物又は製品は、好ましくは、それらが例えば、このような予防もしくは治療を必要とする対象の予防もしくは治療に又は例えば臨床試験の一部として、ヒトへの投与に適するようにである。本明細書で更に記載されたように、この目的で、このような薬剤又は化合物は、本発明により提供されるＩＳＶＤ以外の他の部分、成分又は結合単位（これらは、本明細書で記載されたとおりであり、例えば、１つ以上の他の更なる治療部分及び／又はＩＳＶＤ系生物学的製剤又はナノボディ系生物学的製剤の薬物動態又は薬力学的特性、例えば、その半減期に影響を及ぼす１つ以上の他の部分であることができる）を含有することができる。このような更なる治療剤又は他の部分の適切な例は、当業者に明らかであろうし、例えば、一般的には、任意の治療活性タンパク質、ポリペプチド又は他の結合ドメインもしくは結合ユニット及び例えば、改変、例えば、ＷＯ第２００９／１３８１５９号の第１４９～１５２頁に記載されたものを含むことができる。ＩＳＶＤ系生物学的製剤又はナノボディ系生物学的製剤は、好ましくは、治療剤であるか、又は、治療剤（予防及び診断を含む）としての使用が意図されており、この目的のために、好ましくは、治療関連ターゲット（例えば、ＲＡＮＫ－Ｌ、ｖＷＦ、ＩｇＥ、ＲＳＶ、ＣＸＣＲ４、ＩＬ－２３又は他のインターロイキン等）に対する少なくとも１つのＩＳＶＤを含有する。このようなＩＳＶＤ系生物学的製剤又はナノボディ系生物学的製剤の一部の具体的で、非限定的な例については、実施例８～１８が参照され、また例えば、Ablynx N.V.による種々の出願（例えば、限定されず、ＷＯ第２００４／０６２５５１号、同第２００６／１２２８２５号、同第２００８／０２００７９号及び同第２００９／０６８６２７号等）及び、例えば（及び、限定されず）、ＷＯ第２００６／０３８０２７号、同第２００６／０５９１０８号、同第２００７／０６３３０８号、同第２００７／０６３３１１号、同第２００７／０６６０１６号及び同第２００７／０８５８１４号等の出願も参照される。また、本明細書で更に記載されたように、更なる部分は、（ヒト）血清タンパク質、例えば、（ヒト）血清アルブミンに指向性を有する、本明細書で記載されたＩＳＶＤ又はナノボディであることができ、また、このようなＩＳＶＤ又はナノボディは、特に、本明細書で記載されたＴＮＦバインダーの治療的使用及び／又は同バインダーの半減期を伸ばすための治療的使用を見出すことができる。例えば、ＷＯ第２００４／０４１８６５号、同第２００６／１２２７８７号及び同第２０１２／１７５４００号が参照される。これらの文献には、一般的に、半減期を伸ばすための、血清アルブミン結合ナノボディの使用が記載されている。また、本明細書において、特に断りない限り、本明細書で言及された全ての用語は、ＷＯ第２００９／１３８５１９号（又は同第２００９／１３８５１９号で引用された従来技術）又は同第２００８／０２００７９号（又は同第２００８／０２００７９号で引用された従来技術）に提供された意味を有する。また、方法又は技術が、本明細書に具体的に記載されていない場合には、ＷＯ第２００９／１３８５１９号（又は同第２００９／１３８５１９号で引用された従来技術）又は同第２００８／０２００７９号（又は同第２００８／０２００７９号で引用された従来技術）に記載された通りに行うことができる。また、本明細書で記載されたように、本発明の任意のＩＳＶＤ又は化合物を含む医薬品又は組成物は、医薬品又は組成物（すなわち、意図された医薬形態に応じて）に使用するのにそれ自体公知の１つ以上の更なる成分及び／又は例えば、治療的使用が意図された（すなわち、組み合わせ製品を提供するための）１つ以上の他の化合物もしくは活性原理も含むことができる。
また、本明細書又は特許請求の範囲で使用する時、下記用語：「アゴニスト」、「アンタゴニスト」、「逆アゴニスト」、「非極性、無電荷アミノ酸残基」、「極性の無電荷アミノ酸残基」、「極性の電荷アミノ酸残基」、「配列同一性」、「正確に同じ」及び「アミノ酸差」（２つのアミノ酸配列の配列比較に言及する場合）、「本質的に単離された（形態）（において）」、「ドメイン」、「結合ドメイン」、「抗原決定基」、「エピトープ」、「に対して」、（抗原）「に指向性を有する」、「特異性」及び「半減期」は、ＷＯ第２００９／１３８５１９号の第６２～７５頁に提供されたのと同じ意味を有し、及び／又は、その適用可能性は、同頁に記載された様式において決定することができる。加えて、「モデュレーションすること」及び「モデュレーションするために」、「相互作用部位」、「に特異的な」、「クロスブロック」、「クロスブロックした」及び「クロスブロッキング」並びに「本質的にｐＨとは独立して」という用語は、Ablynx N. V.のＷＯ第２０１０／１３０８３２号における第７４～７９頁に定義された通りである（及び／又は、同頁に記載された通りに決定することができる）。また、本発明の構築物、化合物、タンパク質又はポリペプチドに言及する場合、「一価」、「二価」（又は「多価」）、「二重特異性」（又は「多重特異性」）及び「二重抗原結合性」（又は「多重抗原結合性」）等の用語は、ＷＯ第２００９／１３８５１９号、同第２０１０／１３０８３２号又は同第２００８／０２００７９号に提供された意味を有することができる。
本明細書で言及されたＩＳＶＤ、ナノボディ、ＩＳＶＤ系生物学的製剤、ナノボディ系生物学的製剤又は任意の他のアミノ酸配列、化合物もしくはポリペプチドに関して、本明細書で使用する時、「半減期」という用語は、一般的には、ＷＯ第０８／０２００７９号の第５７頁における段落ｏ）に記載された通りに、及び、本明細書で言及された通りに定義することができ、例えば、配列もしくは化合物の分解及び／又は該配列もしくは化合物の本来のメカニズムによるクリアランスもしくはゼクエストレーションにより、アミノ酸配列、化合物又はポリペプチドの血清濃度が、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて５０％に減少するのに掛かる時間を意味する。本発明のアミノ酸配列、化合物又はポリペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ半減期は、それ自体公知の任意の様式において、例えば、薬物動態分析により決定することができる。適切な技術は、当業者に明らかであろうし、例えば、一般的には、ＷＯ第０８／０２００７９号の第５７頁における段落ｏ）に記載された通りであることができる。また、ＷＯ第０８／０２００７９号の第５７頁における段落ｏ）で言及されたように、半減期は、ｔ１／２－アルファ、ｔ１／２－ベータ及び曲線下面積（ＡＵＣ）等のパラメータを使用して表現することができる。この観点において、本明細書で使用する時、「半減期」という用語は、特に、ｔ１／２－ベータ又は終末半減期を意味する（ここで、ｔ１／２－アルファ及び／もしくはＡＵＣ又は両方は考慮されなくてもよい）。例えば、以下の実験部及び、標準的な参考書、例えば、Kenneth, A et al: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook f又は Pharmacists及びPeters et al, Pharmacokinete analysis: A Practical Approach (1996)が参照される。また、「Pharmacokinetics」, M Gibaldi & D Perron, published by Marcel Dekker, 2nd Rev. edition (1982)も参照される。同様に、「半減期を伸ばす」又は「延長した半減期」という用語も、ＷＯ第０８／０２００７９号の第５７頁における段落ｏ）に定義された通りであり、特に、ｔ１／２－アルファ及び／もしくはＡＵＣ又は両方の伸びに関わらず、ｔ１／２－ベータの伸びを意味する。
用語が、本明細書で具体的に定義されていない場合には、当業者に明らかであろう、当技術分野におけるその通常の意味を有する。例えば、標準的な参考書、例えば、Sambrook et al, 「Molecular Cloning: A Lab又はat又はy Manual」(2nd.Ed.), Vols. 1-3, Cold Spring Harb又は Lab又はat又はy Press (1989)；F. Ausubel et al, eds., 「Current protocols in molecular biology」, Green Publishing and Wiley Interscience, New Y又はk (1987)；Lewin, 「Genes II」, John Wiley & Sons, New Y又はk, N.Y., (1985)；Old et al., 「Principles of Gene Manipulation: An Introduction to Genetic Engineering」, 2nd edition, University of Calif又はnia Press, Berkeley, CA (1981)；Roitt et al., 「Immunology」 (6th. Ed.), Mosby/Elsevier, Edinburgh (2001)；Roitt et al., Roitt’s Essential Immunology, 10th Ed. Blackwell Publishing, UK (2001)；及びJaneway et al., 「Immunobiology」 (6th Ed.), Garland Science Publishing/Churchill Livingstone, New Y又はk (2005)並びに本明細書で引用された一般的な背景技術が参照される。
また、本明細書で既に示されているように、ナノボディのアミノ酸残基は、Kabat et al（「Sequence of proteins of immunological interest」, US Public Health Services, NIH Bethesda, MD, Publication No. 91）により提供された、ＶＨについての一般的なナンバリングに従ってナンバリングされる。同様に、Riechmann and Muyldermans, J. Immunol. Methods 2000 Jun 23; 240 (1-2): 185-195の文献において、ラクダ科からのＶＨＨドメインに適用され、本明細書で言及される。このナンバリングによれば、ナノボディのＦＲ１は、１～３０位におけるアミノ酸残基を含む。ナノボディのＣＤＲ１は、３１～３５位におけるアミノ酸残基を含む。ナノボディのＦＲ２は、３６～４９位におけるアミノ酸を含む。ナノボディのＣＤＲ２は、５０～６５位におけるアミノ酸残基を含む。ナノボディのＦＲ３は、６６～９４位におけるアミノ酸残基を含む。ナノボディのＣＤＲ３は、９５～１０２位におけるアミノ酸残基を含む。そして、ナノボディのＦＲ４は、１０３～１１３位におけるアミノ酸残基を含む。［この観点において、ＶＨドメイン及びＶＨＨドメインについて当技術分野において周知であるように、各ＣＤＲにおけるアミノ酸残基の総数は変動する場合があり、Ｋａｂａｔナンバリングにより示されたアミノ酸残基の総数に対応しない場合がある（すなわち、Ｋａｂａｔナンバリングに従った１つ以上の位置が、実際の配列に占有されない場合があり、又は、実際の配列が、Ｋａｂａｔナンバリングにより認められた数より多くのアミノ酸残基を含有する場合がある）ことに留意されたい。このことは、一般的には、Ｋａｂａｔに従ったナンバリングは、この実際の配列中のアミノ酸残基の実際のナンバリングに対応してもよいし、又は、同ナンバリングに対応しなくてもよいことを意味する。ただし、一般的には、Ｋａｂａｔのナンバリングに従って、ＣＤＲ中のアミノ酸残基数に関係なく、Ｋａｂａｔナンバリングに従った１位は、ＦＲ１の開始及びその逆に対応し、Ｋａｂａｔナンバリングに従った３６位は、ＦＲ２の開始及びその逆に対応し、Ｋａｂａｔナンバリングに従った６６位は、ＦＲ３の開始及びその逆に対応し、Ｋａｂａｔナンバリングに従った１０３位は、ＦＲ４の開始又はその逆に対応する］。
また、ＶＨドメインのアミノ酸残基をナンバリングするための代替的な方法を、ラクダ科からのＶＨＨドメイン及びナノボディに類似する様式において適用することもでき、Chothia et al.（Nature 342, 877-883 (1989)）に記載された方法、いわゆる、「ＡｂＭ定義」及びいわゆる、「接触定義」である。ただし、本説明、態様、及び図面において、Riechmann及びMuyldermansによりＶＨＨドメインに適用されるのと同様に、特に断りない限り、Ｋａｂａｔに従ったナンバリングに従うであろう。
また、図面、任意の配列表、及び実験部／実施例は、本発明を更に例示するためにのみ提供され、本発明及び／又は添付の特許請求の範囲における範囲を、特に断りない限り、何ら限定すると理解され、又は、解釈されるべきでないと留意されたい。
本明細書で更に記載されたように、本発明の血清アルブミンバインダーは、治療部分、例えば、ポリペプチド、タンパク質、化合物（小分子を含むが、これに限定されない）又は他の治療成分の半減期を伸ばすために、部分、結合単位又は融合パートナーとしての利点を伴って使用することができる。
このため、別の態様では、本発明は、本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上の他のアミノ酸配列、（結合）ドメイン、結合単位又は他の部分もしくは化学成分とを含むか又はこれらから本質的になる、ポリペプチド、タンパク質、構築物、化合物又は他の化学成分を提供する。
特に、本発明は、互いに直接又は１つ以上の適切なリンカーもしくはスペーサを介して適切に結合している本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の治療部分（それらは、同じでも又は異なることができ、例えば、同じターゲット又は異なるターゲットに対して指向性を有することができ、それらが同じターゲットに指向性を有する場合、前記ターゲットの同じか又は異なるエピトープ、部分、ドメイン又はサブユニットに対して指向性を有することができる）とを含む、ポリペプチド、タンパク質、構築物、化合物又は他の化学成分を提供する。このようなポリペプチド、タンパク質又は構築物は、例えば、本明細書で更に記載された融合タンパク質であることができるが、これには限定されない。
更に、本発明は、このようなポリペプチド、タンパク質、構築物又は化合物の治療的使用及びこのようなポリペプチド、タンパク質、構築物又は化合物を含む医薬組成物に関する。
一態様において、少なくとも１つの治療部分は、治療タンパク質、ポリペプチド、化合物、因子又は他の成分を含むか又はこれらから本質的になる。好ましい実施態様では、治療部分は、所望の抗原又はターゲットに対して指向性を有し、所望の抗原に結合可能である（及び特に、所望の抗原に特異的に結合可能である）、及び／又は、所望のターゲットと相互作用可能である。別の実施態様では、少なくとも１つの治療部分は、治療タンパク質又はポリペプチドを含むか又はこれらから本質的になる。更なる実施態様では、少なくとも１つの治療部分は、結合ドメイン又は結合単位、例えば、免疫グロブリンもしくは免疫グロブリン配列（免疫グロブリンのフラグメントを含むが、これに限定されない）、例えば、抗体もしくは抗体フラグメント（ＳｃＦｖフラグメントを含むが、これに限定されない）又は別の適切なタンパク質足場、例えば、プロテインＡドメイン（例えば、Affibodies（商標））、テンダミスタット、フィブロネクチン、リポカリン、ＣＴＬＡ－４、Ｔ細胞レセプター、設計されたアンキリンリピート、ａｖｉｍｅｒ及びＰＤＺドメイン（Binz et al., Nat. Biotech 2005, Vol 23:1257）並びにＤＮＡ又はＲＮＡに基づく結合部分（ＤＮＡ又はＲＮＡアプタマーを含むが、これらに限定されない）（Ulrich et al., Comb Chem High Throughput Screen 2006 9(8):619-32）を含むか又はこれらから本質的になる。
更に別の態様では、少なくとも１つの治療部分は、抗体可変ドメイン、例えば、重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインを含むか又はこれらから本質的になる。
好ましい態様では、少なくとも１つの治療部分は、少なくとも１つの免疫グロブリンシングル可変ドメイン、例えば、ドメイン抗体、シングルドメイン抗体、「ｄＡｂ」もしくはナノボディ（例えば、ＶＨＨ、ヒト化ＶＨＨ又はラクダ化ＶＨ）又はＩｇＮＡＲドメインを含むか又はこれらから本質的になる。
具体的な実施態様では、少なくとも１つの治療部分は、少なくとも１つの一価のナノボディ又は二価、多価、二重特異性もしくは多重特異性ナノボディ構築物を含むか又はこれらから本質的になる。
本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上治療部分とを含むポリペプチド、（融合）タンパク質、構築物又は化合物は、一般的には、上記引用された従来技術（例えば、ＷＯ第０４／０４１８６５号及び同第０６／１２２７８７号）に記載されたように、ただし、前記従来技術に記載された半減期延長部分に代えて、本発明の血清アルブミンバインダーを使用して（調製し、使用する）ことができる。
本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上治療部分とを含むポリペプチド、（融合）タンパク質、構築物又は化合物は、一般的かつ好ましくは、１つ以上の治療部分自体と比較して延長した半減期を有する。
一般的には、本明細書で記載された構築物又は融合タンパク質は、好ましくは、（ヒト又は適切な動物、例えば、マウスもしくはカニクイザルのいずれかにおいて測定された場合）対応する治療部分自体の半減期より、少なくとも１．５倍、好ましくは、少なくとも２倍、例えば、少なくとも５倍、例えば、少なくとも１０倍又は２０倍超の半減期を有する。
また好ましくは、任意のこのような融合タンパク質又は構築物は、対応する治療部分自体の半減期と比較した、１時間超、好ましくは、２時間超、より好ましくは、６時間超、例えば、１２時間超伸びた、ヒトにおける半減期を有する。
また好ましくは、任意の融合タンパク質又は構築物は、１時間超、好ましくは、２時間超、より好ましくは、６時間超、例えば、１２時間超及び例えば、約１日、２日、１週間、２週間かつ最大、ヒトにおける血清アルブミンの半減期（約１９日と推定される）である、ヒトにおける（１／２ベータとして定義された）半減期を有する。ただし、後者はより重要ではない場合がある。
半減期は、一般的には、例えば、本来のメカニズムによるリガンドの分解及び／又はリガンドのクリアランスもしくはゼクエストレーションにより、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてポリペプチドの血清濃度が５０％まで低下するのに掛かる時間と定義することができる。特に、半減期は、ＷＯ第２００９／０６８６２７号に定義されたとおりであることができる。
薬物動態分析及び半減期の決定のための方法は、当業者に一般的である。詳細は、Kenneth, A et al: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists and in Peters et al, Pharmacokinetic analysis: A Practical Approach (1996)に見出すことができる。また、「Pharmacokinetics」, M Gibaldi & D Perron, published by Marcel Dekker, 2nd revised edition (1982)が参照される。
言及されたように、一態様において、本発明の血清アルブミンバインダーは、（１つ以上）免疫グロブリンシングル可変ドメイン、例えば、ドメイン抗体、シングルドメイン抗体、「ｄＡｂ」、ＶＨＨ又はナノボディ（例えば、ＶＨＨ、ヒト化ＶＨＨ又はラクダ化ＶＨ、例えば、ラクダ化ヒトＶＨ）の半減期を伸ばすのに使用することができる。
このため、本発明の一実施態様は、互いに直接又は場合により１つ以上の適切なリンカーもしくはスペーサを介して適切に結合している本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上（例えば、１つ又は２つ）の免疫グロブリンシングル可変ドメイン配列とを含む、ポリペプチド、構築物又は融合タンパク質に関する。本明細書で言及されたように、このようなポリペプチド、構築物又は融合タンパク質に存在するこのような各免疫グロブリンシングル可変ドメインは、独立して、ドメイン抗体、シングルドメイン抗体、「ｄＡｂ」又はナノボディ（例えば、ＶＨＨ、ヒト化ＶＨＨ又はラクダ化ＶＨ、例えば、ラクダ化ヒトＶＨ）であることができ、かつ、具体的で非限定的な一態様によれば、少なくとも１つ（及び最大で全て）のこれらの免疫グロブリンシングル可変ドメインは、２つ又は３つのジスルフィド架橋を含む。
言及されたように、融合タンパク質のポリペプチド、構築物が重鎖ＩＳＶＤ（同ＩＶＳＤは、本発明の血清アルブミンバインダー又は治療ターゲットに対するＩＳＶＤ、例えば、治療ターゲットに対するナノボディであることができる）をそのＣ末端に有する場合には、融合タンパク質のポリペプチド、構築物（のＣ末端に存在するＩＳＶＤ）は、好ましくは、そのＣ末端にＣ末端伸長を有する。再度、前記Ｃ末端伸長は、式（Ｘ）ｎ［式中、ｎは、１～１０、好ましくは、１～５、例えば、１、２、３、４又は５（及び好ましくは、１又は２、例えば、１）であり、各Ｘは、（好ましくは、天然の）アミノ酸残基であり、天然のアミノ酸残基（ただし、好ましい一態様によれば、任意のシステイン残基を含まない）から独立して選択され、好ましくは、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）又はイソロイシン（Ｉ）からなる群より独立して選択される］で示されるものであろう。
言及されたように、融合タンパク質のポリペプチド、構築物が重鎖ＩＳＶＤ（同ＩＶＳＤは、本発明の血清アルブミンバインダー又は治療ターゲットに対するＩＳＶＤ、例えば、治療ターゲットに対するナノボディであることができる）をそのＮ末端に有する場合には、融合タンパク質のポリペプチド、構築物（のＣ末端に存在するＩＳＶＤ）は、好ましくは、１位におけるＤ又はＥ１Ｄの変異を有する。
このため、別の態様では、本発明は、タンパク質、ポリペプチド又は他の化合物であって、
－少なくとも１つの（及び好ましくは、１つのみの）本発明の血清アルブミンバインダーと少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ又は３つの）治療部分又は成分（これらにおいて、前記血清アルブミンバインダーと１つ以上の治療部分又は成分とは、場合により１つ以上の適切なリンカーを介して適切に結合している）を含むか又はこれらから本質的になり、
－そのＣ末端に重鎖ＩＳＶＤを有し、同Ｃ末端において、Ｃ末端におけるＩＳＶＤが、（本明細書で更に記載された）Ｃ末端伸長（Ｘ）ｎを有し、
－同タンパク質、ポリペプチド又は他の化合物が、そのＮ末端にも重鎖ＩＳＶＤを有する場合があり、その場合には、前記Ｎ末端のＩＳＶＤは、１位におけるＤ又はＥ１Ｄを有する、
タンパク質、ポリペプチド又は他の化合物に関する。
また、好ましい態様では、本発明の血清アルブミンバインダーを除いて、１つ以上の他のＩＳＶＤが存在する場合（すなわち、存在する１つ以上の治療部分がＩＳＶＤである場合）には、（１つ以上又は全ての）前記「治療」ＩＳＶＤは、好ましくは、既存の抗体による結合を低下させるアミノ酸残基／変異（の組み合わせ）も有する。ＩＳＶＤが重鎖ＩＳＶＤであル場合には、これらの変異は、ＰＣＴ／ＥＰ第２０１５／０６０６４３号に記載されていることができ、特に、本発明の血清アルブミンバインダーについて本明細書で記載されたのと本質的に同じ種類の変異（又は変異の組み合わせ）である場合がある、１１、８９、１１０及び１１２位における１つ以上変異（の適切な組み合わせ）であることができる。好ましくは、このような他のＩＳＶＤがＣ末端に存在する場合には、少なくとも前記治療ＩＳＶＤは、１１、８９、１１０及び／又は１１２位におけるこのような変異を（すなわち、本明細書で記載されたＣ末端伸長に加えて）含む。
具体的な一態様によれば、構築物、融合タンパク質又はポリペプチドに存在する全ての治療部分は、ＩＳＶＤ（すなわち、治療ターゲットに対するＩＳＶＤ）及び特に、重鎖ＩＳＶＤ、及びとりわけ、ナノボディ（すなわち、治療ターゲットに対するナノボディ）である。
例えば、非限定的に、本発明の血清アルブミンバインダーを含む構築物、融合タンパク質又はポリペプチドは、
－１つのコピーの本発明の血清アルブミンバインダー及び１つの治療ターゲットに対するＩＳＶＤ（及び好ましくは、ナノボディ）又は
－１つのコピーの本発明の血清アルブミンバインダー及び２つの治療ターゲットに対するＩＳＶＤ（及び好ましくは、２つのナノボディ）（同ＩＳＶＤは、同じか又は異なることができ、異なる場合には、同じターゲット、同じターゲット上の異なるエピトープ又は異なる治療ターゲットに対する指向性を有することができる）又は
－１つのコピーの本発明の血清アルブミンバインダー及び３つの治療ターゲットに対するＩＳＶＤ（及び好ましくは、３つのナノボディ）（同ＩＳＶＤは、同じか又は異なることができ、異なる場合には、同じターゲット、同じターゲット上の異なるエピトープ又は異なる治療ターゲットに対する指向性を有することができる）
を含むことができる。
本発明の構築物、融合タンパク質又はポリペプチドの一部の非限定的な例は、下記のように模式的に表現することができる。ここで、「［Ａｌｂ］」は、本発明の血清アルブミンバインダーを表わし、「［治療部分１］」及び「［治療部分２］」は、治療部分を表わし（同治療部分は、言及されたように、それぞれ独立して、免疫グロブリンシングル可変ドメインであることができ）、「－」は、適切なリンカーを表わし（同リンカーは任意であり、適切な例は、９ＧＳ及び３５ＧＳリンカーであり）、Ｎ末端は左側であり、Ｃ末端は右側である。
［Ａｌｂ］－［治療部分１］
［治療部分１］－［Ａｌｂ］－Ｘ（ｎ）
［Ａｌｂ］－［治療部分１］－［治療部分１］
［治療部分１］－［治療部分１］－［Ａｌｂ］－Ｘ（ｎ）
［治療部分１］－［Ａｌｂ］－［治療部分１］
［Ａｌｂ］－［治療部分１］－［治療部分２］
［治療部分１］－［治療部分２］－［Ａｌｂ］－Ｘ（ｎ）
［治療部分１］－［Ａｌｂ］－［治療部分２］
治療部分が治療ターゲットに対するＩＳＶＤｓ（及び好ましくは、ナノボディ）である場合、好ましく非限定的な本発明の構築物、融合タンパク質又はポリペプチドは、下記のように模式的に表現することができる。ここで、「［Ａｌｂ］」は、本発明の血清アルブミンバインダーを表わし、「［治療ＩＳＶＤ１］」及び「［治療ＩＳＶＤ２］」は、治療ターゲットに対するＩＳＶＤ（同ＩＳＶＤは、同じか又は異なることができ、異なる場合には、同じターゲット、同じターゲット上の異なるエピトープ又は異なる治療ターゲットに対する指向性を有することができる）を表わし、「－」は、適切なリンカーを表わし（同リンカーは任意であり）、Ｘ（ｎ）は、本明細書で記載されたＣ末端伸長を表わし、Ｎ末端は左側であり、Ｃ末端は右側である。
［Ａｌｂ］－［治療ＩＳＶＤ１］－Ｘ（ｎ）
［治療ＩＳＶＤ１］－［Ａｌｂ］－Ｘ（ｎ）
［Ａｌｂ］－［治療ＩＳＶＤ１］－［治療ＩＳＶＤ１］－Ｘ（ｎ）
［治療ＩＳＶＤ１］－［治療ＩＳＶＤ１］－［Ａｌｂ］－Ｘ（ｎ）
［治療ＩＳＶＤ１］－［Ａｌｂ］－［治療ＩＳＶＤ１］－Ｘ（ｎ）
［Ａｌｂ］－［治療ＩＳＶＤ１］－［治療ＩＳＶＤ２］－Ｘ（ｎ）
［治療ＩＳＶＤ１］－［治療ＩＳＶＤ２］－［Ａｌｂ］－Ｘ（ｎ）
［治療ＩＳＶＤ１］－［Ａｌｂ］－［治療ＩＳＶＤ２］－Ｘ（ｎ）
このため、別の態様では、本発明は、本発明の血清アルブミンバインダーと少なくとも１つの他のナノボディ（例えば、１つ又は２つの他のナノボディ、これらは、同じでも又は異なることができる）を含む、多重特異性（及び特に、二重特異性）ナノボディ構築物に関し、これにおいて、前記少なくとも１つの他のナノボディは、好ましくは、所望のターゲット（同ターゲットは、好ましくは、治療ターゲットである）に対して指向性を有し、並びに／又は、治療、予防及び／もしくは診断目的に有用又は適切な別のナノボディである。再度、本発明の血清アルブミンバインダー及び他のナノボディは、互いに直接又は１つ以上の適切なリンカーもしくはスペーサを介して適切に結合していることができる。
１つ以上ナノボディを含有する多価及び多重特異性ポリペプチド並びにその調製の一般的な説明については、Conrath et al., J. Biol. Chem., Vol. 276, 10. 7346-7350, 2001；Muyldermans, Reviews in Molecular Biotechnology 74 (2001), 277-302；及び例えば、ＷＯ第９６／３４１０３号、同第９９／２３２２１号、同第０４／０４１８６２号、同第２００６／１２２７８６号、同第２００８／０２００７９号、同第２００８／１４２１６４号又は同第２００９／０６８６２７号も参照される。
一部の具体的な本発明の多重特異性及び／又は多価ポリペプチドの一部の他の例は、本明細書で言及されたAblynx N.V.による出願に見出すことができる。特に、半減期を伸ばすために、血清タンパク質に対する少なくとも１つのナノボディを含む多価及び多重特異性構築物、それをコードする核酸、それを含む組成物、前述のものの調製並びに前述のものの使用の一般的な説明については、上記言及された国際出願のＷＯ第０４／０４１８６５号及び同第０６／１２２７８７号（本明細書で記載された本発明の血清アルブミンバインダーは、一般的には、そこで記載された半減期延長ナノボディ、例えば、Ａｌｂ－８と同様に使用することができる）が参照される。そして、例えば、ＷＯ第０４／０４１８６２号、同第２００６／１２２７８６号、同第２００８／０２００７９号、同第２００８／１４２１６４号又は同第２００９／０６８６２７号に与えられるこのような構築物の一般的な説明及び具体例が参照される。
一態様において、本発明は、本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤ（例えば、ＶＨドメインを含むか又はＶＨドメインから得られるナノボディ又は（シングル）ドメイン抗体）とを含む、タンパク質、ポリペプチド又は他の化合物もしくは構築物（及び好ましくは、融合タンパク質）に関し、これらにおいて、前記血清アルブミンバインダー及び前記１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤは全て、下記アミノ酸残基を含有する、
－１１位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｌ又はＶから選択され、かつ
－８９位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｖ又はＬから適切に選択され、かつ
－１１０位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｋ又はＱから適切に選択され、かつ
－１１２位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｓ、Ｋ又はＱから適切に選択され、
これにより、（ｉ）８９位がＴであり；又は（ｉｉ）８９位がＬでありかつ１１位がＶであり；又は（ｉｉｉ）８９位がＬでありかつ１１０位がＫもしくはＱであり；又は（ｉｖ）８９位がＬでありかつ１１２位がＫもしくはＱであり；又は（ｖ）８９位がＬでありかつ１１位がＶでありかつ１１０位がＫもしくはＱであり；又は（ｖｉ）８９位がＬでありかつ１１位がＶでありかつ１１２位がＫもしくはＱであり；又は（ｖｉｉ）１１位がＶでありかつ１１０位がＫもしくはＱであり；又は（ｖｉｉ）１１位がＶでありかつ１１２位がＫもしくはＱである。
別の態様では、本発明は、本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤとを含む、タンパク質、ポリペプチド又は他の化合物もしくは構築物（及び好ましくは、融合タンパク質）に関し、これらにおいて、前記血清アルブミンバインダー及び前記１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤは全て、下記アミノ酸残基：
－８９Ｔ又は
－１１Ｖとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ又は
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ
を含有する。
別の態様では、本発明は、本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤとを含む、タンパク質、ポリペプチド又は他の化合物もしくは構築物（及び好ましくは、融合タンパク質）に関し、これらにおいて、前記血清アルブミンバインダー及び前記１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤは全て、下記アミノ酸残基を含有する、
－１１位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｌ又はＶから選択され、かつ
－８９位におけるアミノ酸残基は、Ｔであり、かつ
－１１０位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｋ又はＱから適切に選択され（及び好ましくは、Ｔであり）、かつ
－１１２位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｓ、Ｋ又はＱから適切に選択される（及び好ましくは、Ｓである）。
別の態様では、本発明は、本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤとを含む、タンパク質、ポリペプチド又は他の化合物もしくは構築物（及び好ましくは、融合タンパク質）に関し、これらにおいて、前記血清アルブミンバインダー及び前記１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤは全て、下記アミノ酸残基を含有する、
－１１位におけるアミノ酸残基は、Ｖであり、かつ
－８９位におけるアミノ酸残基は、Ｌであり、かつ
－１１０位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｋ又はＱから適切に選択され、かつ
－１１２位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｓ、Ｋ又はＱから適切に選択される。
別の態様では、本発明は、本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤとを含む、タンパク質、ポリペプチド又は他の化合物もしくは構築物（及び好ましくは、融合タンパク質）に関し、これらにおいて、前記血清アルブミンバインダー及び前記１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤは全て、下記アミノ酸残基：
－８９Ｌとの組み合わせでの１１Ｖ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ
－８９Ｌ及び１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ又は
－８９Ｌ及び１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ
を含有する。
別の態様では、本発明は、本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤとを含む、タンパク質、ポリペプチド又は他の化合物もしくは構築物（及び好ましくは、融合タンパク質）に関し、これらにおいて、前記血清アルブミンバインダー及び前記１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤは全て、下記アミノ酸残基：
－１１Ｖとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
－１１Ｖ及び１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ
を含有する。
別の態様では、本発明は、本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤとを含む、タンパク質、ポリペプチド又は他の化合物もしくは構築物（及び好ましくは、融合タンパク質）に関し、これらにおいて、前記血清アルブミンバインダー及び前記１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤは全て、下記アミノ酸残基：
－１１Ｖとの組み合わせでの１１０Ｋもしくは１１０Ｑ又は
－８９Ｌとの組み合わせでの１１０Ｋもしくは１１０Ｑ又は
－１１Ｖ及び８９Ｌとの組み合わせでの１１０Ｋもしくは１１０Ｑ
を含有する。
別の態様では、本発明は、本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤとを含む、タンパク質、ポリペプチド又は他の化合物もしくは構築物（及び好ましくは、融合タンパク質）に関し、これらにおいて、前記血清アルブミンバインダー及び前記１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤは全て、下記アミノ酸残基：
－１１Ｖとの組み合わせでの１１２Ｋもしくは１１２Ｑ又は
－８９Ｌとの組み合わせでの１１２Ｋもしくは１１２Ｑ又は
－１１Ｖ及び８９Ｌとの組み合わせでの１１２Ｋもしくは１１２Ｑ
を含有する。
別の態様では、本発明は、本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤとを含む、タンパク質、ポリペプチド又は他の化合物もしくは構築物（及び好ましくは、融合タンパク質）に関し、これらにおいて、前記血清アルブミンバインダー及び前記１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤは全て、８９位におけるＴを含有する。
別の態様では、本発明は、本発明の血清アルブミンバインダーと１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤとを含む、タンパク質、ポリペプチド又は他の化合物もしくは構築物（及び好ましくは、融合タンパク質）に関し、これらにおいて、前記血清アルブミンバインダー及び前記１つ以上の更なる重鎖ＩＳＶＤは全て、１１位におけるＶ及び８９位におけるＬを含有する。
再度、これら全てのポリペプチドは、好ましくは、（本明細書で記載された）Ｃ末端伸長Ｘ（ｎ）及び１位におけるＤを含有し、本明細書で更に記載されたように、血清アルブミン結合性ＩＳＶＤを含有することができる。また、それらは、本明細書で更に記載された半減期も有する。
また、本発明は、本発明のアルブミンバインダー、化合物又はポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列又は核酸に関する。更に、本発明は、前述のヌクレオチド配列又は核酸とそれ自体公知の遺伝子構築物用の１つ以上エレメントとを含む、遺伝子構築物を含む。本遺伝子構築物は、プラスミド又はベクターの形態であることができる。再度、このような構築物は、一般的には、Ablynx N.V.の公開された特許出願、例えば、ＷＯ第０４／０４１８６２号、同第２００６／１２２７８６号、同第２００８／０２００７９号、同第２００８／１４２１６４号又は同第２００９／０６８６２７号等に記載されたとおりであることができる。
また、本発明は、このようなヌクレオチド配列もしくは核酸を含有し、及び／又は、本発明のアルブミンバインダー、化合物もしくはポリペプチドを発現する（又は発現可能である）、ホスト又はホスト細胞に関する。再度、このようなホスト細胞は、一般的には、Ablynx N.V.の公開された特許出願、例えば、ＷＯ第０４／０４１８６２号、同第２００６／１２２７８６号、同第２００８／０２００７９号、同第２００８／１４２１６４号又は同第２００９／０６８６２７号等に記載されたとおりであることができる。
また、本発明は、本明細書で記載されたホスト細胞を、前記ホスト細胞が本発明のアルブミンバインダー、化合物又はポリペプチドを生成し又は発現するような条件下で、培養し又は維持することを含み、場合により更に、そのようにして生成された本発明のアルブミンバインダー、化合物又はポリペプチドを単離することを含む、本発明のアルブミンバインダー、化合物又はポリペプチドを製造するための方法に関する。再度、このような方法を、一般的には、Ablynx N.V.の公開された特許出願、例えば、ＷＯ第０４／０４１８６２号、同第２００６／１２２７８６号、同第２００８／０２００７９号、同第２００８／１４２１６４号又は同第２００９／０６８６２７号等に記載されたとおりに行うことができる。
また、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物又はポリペプチドと、場合より、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。このような調製物、担体、賦形剤及び希釈剤は、一般的には、Ablynx N.V.の公開された特許出願、例えば、ＷＯ第０４／０４１８６２号、同第２００６／１２２７８６号、同第２００８／０２００７９号、同第２００８／１４２１６４号又は同第２００９／０６８６２７号等に記載されたとおりであることができる。
ただし、本発明の化合物又はポリペプチドは、延長した半減期を有するため、それらは、好ましくは、循環に投与される。なお、それらは、本発明の化合物又はポリペプチドが循環に入るのを可能にする任意の適切な様式、例えば、静脈内、注射もしくは注入により、又は、任意の他の適切な様式（経口投与、皮下投与、筋肉内投与、皮膚からの投与、鼻内投与、肺からの投与等を含む）で投与することができる。適切な投与方法及び経路は、再度、例えば、Ablynx N.V.の公開された特許出願、例えば、ＷＯ第０４／０４１８６２号、同第２００６／１２２７８６号、同第２００８／０２００７９号、同第２００８／１４２１６４号又は同第２００９／０６８６２７号等の教示からも、当業者に明らかであろう。
このため、別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はポリペプチドの使用により予防し又は治療することができる、少なくとも１つの疾患又は障害を予防し及び／又は治療するための方法に関し、同方法は、それを必要とする対象に、薬学上活性な量の本発明の化合物もしくはポリペプチド及び／又はそれらを含む医薬組成物を投与することを含む。本明細書で記載された本発明の化合物又はポリペプチドの使用により予防し又は治療することができる疾患及び障害は、一般的には、本発明の化合物又はポリペプチドに存在する１つ以上の治療部分の使用により予防され又は治療されることができる疾患及び障害と同じであろう。
本発明の文脈において、「予防及び／又は治療」という用語は、疾患を予防し及び／又は治療することを含むのみではなく、一般的には、疾患の開始を予防し、疾患の進行を遅らせもしくは反転させ、疾患に関連する１つ以上の症候の開始を予防しもしくは遅らせ、疾患に関連する１つ以上の症候を減少させ及び／もしくは軽減し、疾患及び／もしくはそれに関連する任意の症候の重症度及び／もしくは期間を低下させ、並びに／又は、疾患及び／もしくはそれに関連する任意の症候の重症度の更なる増大を予防し、疾患により生じる任意の生理学的傷害を予防し、減少させもしくは反転させ、並びに一般的には、処置される患者に有益な任意の薬理作用も含む。
処置される態様は、任意の恒温動物であることができる、特に、哺乳類及びとりわけ、ヒトであることができる。当業者に明らかであろうように、処置される対象は、特に、本明細書で言及された疾患及び障害を患う又はこれらを患うリスクにあるヒトであろう。
別の実施態様では、本発明は、本明細書で言及された疾患及び障害を患っている又は同疾患及び障害のリスクにある対象に、薬学上活性な量の本発明の化合物もしくはポリペプチド及び／又はそれらを含む医薬組成物を投与することを含む、免疫療法及び特に、受動免疫療法のための方法に関する。
本発明の化合物もしくはポリペプチド及び／又はそれらを含む組成物は、予防され又は治療される疾患又は障害を予防し及び／又は治療するのに適した処置計画に従って投与される。臨床医は、一般的には、予防されもしくは治療される疾患もしくは障害、処置される疾患の重症度並びに／又はそれらの症候の重症度、使用される本発明の具体的なポリペプチド、具体的な投与経路並びに使用される医薬製剤もしくは組成物、患者の年齢、性別、体重、食事、全体的な状態等の要因並びに臨床医に周知の類似する要因に応じて、適切な処置計画を決定することができるであろう。
一般的には、処置計画は、１つ以上の本発明の化合物もしくはポリペプチド又は１つ以上のそれらを含む組成物を、１つ以上の薬学上有効な量又は用量で投与することを含むであろう。投与される具体的な量又は用量は、再度、上記言及された要因に基づいて、臨床医により決定することができる。
一般的には、本明細書で言及された疾患及び障害の予防及び／又は治療のために、かつ、処置される具体的な疾患又は障害、使用される本発明の化合物又はポリペプチドの活性及び／又は半減期、使用される具体的な投与経路及び具体的な医薬製剤又は組成物に応じて、本発明の化合物又はポリペプチドは、一般的には、１日当たり体重１kg当たりに１グラム～０．０１マイクログラム、好ましくは、１日当たり体重１kg当たりに０．１グラム～０．１マイクログラム、例えば、１日当たり体重１kg当たりに約１、１０、１００又は１０００マイクログラムの量で、連続的（例えば、注入により）、日量を１回又は１日の間に複数回に分割した用量のいずれかで投与されるであろう。臨床医は、一般的には、適切な日量を、本明細書で言及された要因に応じて決定することができるであろう。具体的な症例において、臨床医は、例えば、上記引用された要因及び臨床医の専門的な判断に基づいて、これらの量を逸脱して選択することができるのも、明らかであろう。一般的には、投与される量についての一部のガイダンスは、本質的に同じ経路により投与される同じターゲットに対する比較可能な従来の抗体又は抗体フラグメントについて通常投与される量から得ることができるが、親和性／結合活性、効能、生体分布、半減期及び当業者に周知の類似する要因を考慮する。
また、本発明の化合物が本発明の半減期延長血清アルブミンバインダーを含有する場合、それらは、本質的に連続的に（例えば、注入により）投与される必要はなく、それらは、（当業者により決定される）適切な間隔で投与することができる。例えば、それらは、（適切な用量で）２日に１回、４日に１回、１週間に１回、２週間に１回及び一部の場合には、４週間に１回又は更に、例えば、注射もしくは注入によるより低頻繁で投与することができる。
本発明の一態様は、少なくとも１つの本発明の化合物又はポリペプチドを含む、医薬組成物に関し、ここで、前記組成物は、１週間に１回～４週間に１回及び特に、７日に１回～２１日に１回、例えば、７日又は１４日に１回の間隔での投与が意図される。
通常、上記方法において、本発明の１つのポリペプチドが使用されるであろう。ただし、２つ以上の本発明のポリペプチドを組み合わせで使用するのは、本発明の範囲内である。
また、本発明のポリペプチドは、１つ以上の更なる薬学活性化合物又は原理との組み合わせで、すなわち、組み合わせられた処置計画として使用することもでき、同処置計画は、相乗効果をもたらしてもよいし又はもたらさなくてもよい。再度、臨床医は、このような更なる化合物又は原理及び適切な組み合わせ処置計画を、上記引用された要因及び臨床医の専門的な判断に基づいて選択することができるであろう。
特に、本発明のポリペプチドは、本発明の融合タンパク質又は構築物により予防し又は治療することができる疾患及び障害の予防及び／又は治療に使用され又は使用することができる、他の薬学活性化合物又は原理との組み合わせで使用することができる。同組み合わせの結果として、相乗効果が得られてもよく又は得られてもよい。
本発明に従って使用される処置計画の有効性は、臨床医に明らかであろうように、関連する疾患又は障害についてそれ自体公知の任意の様式で決定し及び／又は追跡することができる。また、臨床医は、該当する場合及び／又はケースバイケースで、所望の治療効果を達成し、望ましくない副作用を避け、制限しもしくは減少させ、及び／又は、一方で所望の治療効果を達成し、他方で望ましくない副作用を避け、制限しもしくは減少させる間の適切なバランスを達成するために、特定の処置計画を変更し又は改変することもできるであろう。
一般的には、処置計画は、所望の治療効果が達成されるまで、及び／又は、所望の治療効果が維持されている限り追跡されるであろう。再度、これは、臨床医により決定することができる。
処置される対象は、恒温動物、特に哺乳類、及びとりわけヒトであることができる。当業者に明らかであろうように、処置される対象は、特に、本明細書で言及された疾患及び障害に苦しんでいる又は同疾患及び障害のリスクにあるヒトであろう。
本発明の他の態様、実施態様、利点及び用途は、本明細書における更なる説明から明らかとなるであろう。
ここから、本発明は、下記の非限定的で好ましい態様、実施例及ぶ図面により更に説明されるであろう。
図１は、本明細書で具体的に言及されるであろう幾つかのアミノ酸位置及び幾つかの代替的なナンバリングシステム（例えば、Ａｈｏ及びＩＭＧＴ）に従ったそれらのナンバリングを列記する表である。 図２は、本明細書で言及された参照配列のアライメントを示す。 図３は、本明細書で言及されたアミノ酸配列を列記する。 図３は、本明細書で言及されたアミノ酸配列を列記する。 図３は、本明細書で言及されたアミノ酸配列を列記する。 図３は、本明細書で言及されたアミノ酸配列を列記する。 図３は、本明細書で言及されたアミノ酸配列を列記する。 図３は、本明細書で言及されたアミノ酸配列を列記する。 図３は、本明細書で言及されたアミノ酸配列を列記する。 図３は、本明細書で言及されたアミノ酸配列を列記する。 図３は、本明細書で言及されたアミノ酸配列を列記する。 図３は、本明細書で言及されたアミノ酸配列を列記する。 図４は、９６個の健康なヒト対象からの血清サンプルを参照Ａ及び本発明による参照Ａの２つの代表的な変異体（すなわち、それぞれ［参照Ａ＋Ｌ１１Ｖ＋Ｖ８９Ｌ＋Ｃ末端アラニン］及び［参照Ａ＋Ｌ１１Ｖ＋Ｖ８９Ｌ＋Ｔ１１０Ｋ＋Ｃ末端アラニン］）に対する結合について試験した場合の、実施例１で得られたデータ点の２つの対応するプロットを示す。各ドットは、試験された９６個のサンプルのうちの１つについての結合レベルを表わす。右側パネル及び左側パネルに示されたデータ点は同じであり、右側パネルにおいて、試験された３つの化合物（すなわち、参照Ａ；参照Ａ＋Ｌ１１Ｖ＋Ｖ８９Ｌ＋１１４Ａ；及び参照Ａ＋Ｌ１１Ｖ＋Ｖ８９Ｌ＋Ｔ１１０Ｋ＋１１４Ａ）それぞれについての各個々のサンプルについて測定されたデータ点が線により接続されている（結果として、線の傾斜から、本発明の変異及びＣ末端アラニンが導入された場合に、既存の抗体による結合が減少する程度の指標が与えられる）。 図５は、図４に応じたデータ点の結合データを列記する表（それぞれ、正規化されたＰｒｅＡｂ結合レベル（７００RU）を与える３つのカラム及び使用された参照化合物と比較したＰｒｅＡｂ結合の減少割合を与える３つのカラム）である。 図５は、図４に応じたデータ点の結合データを列記する表（それぞれ、正規化されたＰｒｅＡｂ結合レベル（７００RU）を与える３つのカラム及び使用された参照化合物と比較したＰｒｅＡｂ結合の減少割合を与える３つのカラム）である。 図５は、図４に応じたデータ点の結合データを列記する表（それぞれ、正規化されたＰｒｅＡｂ結合レベル（７００RU）を与える３つのカラム及び使用された参照化合物と比較したＰｒｅＡｂ結合の減少割合を与える３つのカラム）である。 図６は、９６個の健康なヒト対象からの血清サンプルを参照Ｂ及び本発明による参照Ｂの２つの代表的な変異体（すなわち、それぞれ［参照Ｂ＋Ｌ１１Ｖ＋Ｖ８９Ｌ＋Ｃ末端アラニン］及び［参照Ｂ＋Ｌ１１Ｖ＋Ｖ８９Ｌ＋Ｔ１１０Ｋ＋Ｃ末端アラニン］）に対する結合について試験した場合の、実施例２で得られたデータ点の２つの対応するプロットを示す。各ドットは、試験された９６個のサンプルのうちの１つについての結合レベルを表わす。右側パネル及び左側パネルに示されたデータ点は同じであり、右側パネルにおいて、試験された３つの化合物（すなわち、参照Ｂ；参照Ｂ＋Ｌ１１Ｖ＋Ｖ８９Ｌ＋１１４Ａ；及び参照Ｂ＋Ｌ１１Ｖ＋Ｖ８９Ｌ＋Ｔ１１０Ｋ＋１１４Ａ）それぞれについての各個々のサンプルについて測定されたデータ点が線により接続されている（結果として、線の傾斜から、本発明の変異及びＣ末端アラニンが導入された場合に、既存の抗体による結合が減少する程度の指標が与えられる）。 図７は、図６に応じたデータ点の結合データを列記する表（それぞれ、正規化されたＰｒｅＡｂ結合レベル（７００RU）を与える３つのカラム及び使用された参照化合物と比較したＰｒｅＡｂ結合の減少割合を与える２つのカラム）である。 図７は、図６に応じたデータ点の結合データを列記する表（それぞれ、正規化されたＰｒｅＡｂ結合レベル（７００RU）を与える３つのカラム及び使用された参照化合物と比較したＰｒｅＡｂ結合の減少割合を与える２つのカラム）である。 図７は、図６に応じたデータ点の結合データを列記する表（それぞれ、正規化されたＰｒｅＡｂ結合レベル（７００RU）を与える３つのカラム及び使用された参照化合物と比較したＰｒｅＡｂ結合の減少割合を与える２つのカラム）である。 図８は、９６個の血清サンプル（健康なヒト対象からの６６個及びＣ末端アラニンの存在下で結合することができる既存の抗体を含有すると推定される対象からの３０個（ＳＬＥ患者からの１３個のサンプルを含む））を参照Ｃ、参照Ｄ及び本発明による参照Ｄの２つの代表的な変異体（すなわち、それぞれ［参照Ｄ＋Ｌ１１Ｖ＋Ｖ８９Ｌ］及び［参照Ｄ＋Ｌ１１Ｖ＋Ｖ８９Ｌ＋Ｔ１１０Ｋ］）に対する結合について試験した場合の、実施例３で得られたデータ点の２つの対応するプロットを示す。各ドットは、試験された９６個のサンプルのうちの１つについての結合レベルを表わす。右側パネル及び左側パネルに示されたデータ点は同じであり、右側パネルにおいて、試験された４つの化合物（すなわち、参照Ｃ；参照Ｄ；参照Ｄ＋Ｌ１１Ｖ＋Ｖ８９Ｌ；及び参照Ｄ＋Ｌ１１Ｖ＋Ｖ８９Ｌ＋Ｔ１１０Ｋ）それぞれについての各個々のサンプルについて測定されたデータ点が線により接続されている（結果として、線の傾斜から、本発明の変異及びＣ末端アラニンが導入された場合に、既存の抗体による結合が減少する程度の指標を与えられる）。 図９は、実施例３で試験された４つのＳＬＥサンプルについて得られたデータ点のプロットを示す。個々のサンプル（すなわち、それぞれ「ＳＬＥ２５」、「ＳＬＥ３７」、「ＳＬＥ３９」及び「ＳＬＥ４１」）について測定されたデータ点が線により接続されている（結果として、各線の傾斜から、本発明の変異が導入された場合に、既存の抗体による結合が各サンプルにおいて減少する程度の指標が与えられる）。 図１０は、図８に応じたデータ点の結合データを列記する表（それぞれ、正規化されたＰｒｅＡｂ結合レベル（７００RU）を与える４つのカラム及び使用された参照化合物と比較したＰｒｅＡｂ結合の減少割合を与える３つのカラム）である。 図１０は、図８に応じたデータ点の結合データを列記する表（それぞれ、正規化されたＰｒｅＡｂ結合レベル（７００RU）を与える４つのカラム及び使用された参照化合物と比較したＰｒｅＡｂ結合の減少割合を与える３つのカラム）である。 図１０は、図８に応じたデータ点の結合データを列記する表（それぞれ、正規化されたＰｒｅＡｂ結合レベル（７００RU）を与える４つのカラム及び使用された参照化合物と比較したＰｒｅＡｂ結合の減少割合を与える３つのカラム）である。 図１０は、図８に応じたデータ点の結合データを列記する表（それぞれ、正規化されたＰｒｅＡｂ結合レベル（７００RU）を与える４つのカラム及び使用された参照化合物と比較したＰｒｅＡｂ結合の減少割合を与える３つのカラム）である。 図１０は、図８に応じたデータ点の結合データを列記する表（それぞれ、正規化されたＰｒｅＡｂ結合レベル（７００RU）を与える４つのカラム及び使用された参照化合物と比較したＰｒｅＡｂ結合の減少割合を与える３つのカラム）である。
実験部分
以下の実験部分で使用されたヒトサンプルを、商業的な供給元又はヒトのボランティアのいずれかから取得し（全て、必要とされる同意及び認可後に取得し）、適用され得る法律及び規制条件（医療秘密及び患者のプライバシーに関するものを含むが、これらに限定されない）に従って使用した。
以下の実施例において、特に断りない限り、使用された（すなわち、健康なボランティア、関節リウマチ（ＲＡ）患者及びＳＬＥ患者からの）サンプルに存在する既存の抗体の試験されたナノボディへの結合性を、ProteOnを使用して以下のように決定した。
ナノボディを、血清アルブミン又はモノクローナル抗ＦＬＡＧ Ｍ２を使用するＦＬＡＧ３タグのいずれかにより捕捉した。
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に捕捉されたナノボディへの既存の抗体の結合の場合、ProteOn XPR36（Bio-Rad Laboratories,Inc.）を使用して評価した。ＰＢＳ／Tween（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、０．００５％ Tween20）をランニングバッファーとして使用し、実験を２５℃で行った。ProteOn GLCセンサチップのリガンドレーンをＥＤＣ／ＮＨＳ（流速３０μl/分）で活性化し、ＨＳＡをProteOn酢酸バッファー ｐＨ４．５に１０μg/mlで注入（流速１００μl/分）して、約３２００RUの固定レベルにした。固定後、表面をエタノールアミンＨＣｌ（流速３０μl/分）で不活性化した。ナノボディをＨＳＡ表面上に４５μl/分で２分間注入して、約２００RUのナノボディ捕捉レベルにした。既存の抗体を含有するサンプルを１４，０００rpmで２分間遠心分離し、上清をＰＢＳ－Tween20（０．００５％）で１：１０希釈し、その後、４５μl/分で２分間注入し、続けて、その後の４００秒の解離工程を行った。各サイクル後（すなわち、新たなナノボディの捕捉及び血液サンプル注入工程前）、ＨＳＡ表面を４５μl/分での２分間のＨＣｌ（１００mM）の注入により再生した。センサグラム処理及びデータ分析をProteOn Manager 3.1.0（Bio-Rad Laboratories, Inc.）により行った。既存の抗体の結合を示すセンサグラムを、１）ナノボディ－ＨＳＡ解離及び２）参照リガンドレーンへの非特異的結合を差し引くことによる２重参照後に得た。既存の抗体の結合レベルを１２５秒（会合終了の５秒後）での報告点を設定することにより決定した。既存の抗体の結合の％減少を参照ナノボディの１２５秒での結合レベルに対して算出した。
既存の抗体のモノクローナル抗ＦＬＡＧ Ｍ２（Sigma）に捕捉されたＦＬＡＧタグ付きナノボディへの結合の場合、ProteOn XPR36（Bio-Rad Laboratories, Inc.）を使用して評価した。ＰＢＳ／Tween（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、０．００５％ Tween20）をランニングバッファーとして使用し、実験を２５℃で行った。ProteOn GLCセンサチップのリガンドレーンをＥＤＣ／ＮＨＳ（流速３０μl/分）で活性化し、抗ＦＬＡＧ Ｍ２ ｍＡｂをProteOn酢酸バッファー ｐＨ４．５に１０μg/mlで注入（流速１００μl/分）して、約４０００RUの固定レベルにした。固定後、表面をエタノールアミンＨＣｌ（流速３０μl/分）で不活性化した。ナノボディを抗ＦＬＡＧ Ｍ２表面上に４５μl/分で２分間注入して、約１００RUのナノボディ捕捉レベルにした。血液サンプルの抗ＦＬＡＧ Ｍ２表面への非特異的結合を減少させるために、１００nM ３×ＦＬＡＧペプチド（Sigma）を血液サンプルに加えた。既存の抗体を含有するサンプルを１４，０００rpmで２分間遠心分離し、上清をＰＢＳ－Tween20（０．００５％）で１：１０希釈し、その後、４５μl/分で２分間注入し、続けて、その後の６００秒の解離工程を行った。各サイクル後（すなわち、新たなナノボディの捕捉及び血液サンプル注入工程前）、抗ＦＬＡＧ Ｍ２表面を１５０μl/分での１０秒間のグリシン ｐＨ１．５（１０mM）の注入により再生した。センサグラム処理及びデータ分析をProteOn Manager 3.1.0（Bio-Rad Laboratories, Inc.）により行った。既存の抗体の結合を示すセンサグラムを、１）ナノボディ－抗ＦＬＡＧ Ｍ２解離及び２）参照リガンドレーンへの非特異的結合を差し引くことによる２重参照後に得た。既存の抗体の結合レベルを１２５秒（会合終了の５秒後）での報告点を設定することにより決定した。既存の抗体の結合の％減少を参照ナノボディの１２５秒での結合レベルに対して算出した。
実施例１：参照Ａ（配列番号：１）に本発明の変異を導入することにより既存の抗体による結合の減少がもたらされる
参照Ａ（配列番号：１）及び本発明による変異を有する参照Ａの改善された変異体の２つの代表的な例（配列番号：３７及び３８、両方ともアラニン伸長を有し、Ｎ末端ＨＩＳ６－ＦＬＡＧ３タグを有して試験した。配列番号：１００を参照のこと）を健康なヒトボランティアからの９６個の血清サンプルからのサンプルに存在する既存の抗体による結合について試験した。化合物をＦＬＡＧタグを使用して捕捉し、結合をProteOnを使用し、この実験部分の前段部分に与えられたプロトコールに従って測定した。
結果を図４に示す。図５に、図４におけるデータ点のうちの１つを形成するサンプルそれぞれについての結果を列記する。
試験された９６個のサンプルのほとんどについて、本発明による変異を導入することにより、既存の抗体の結合の減少がもたらされることが分かる。ここで、減少の程度は、概ね、各サンプル中の既存の抗体が参照Ａに結合可能であったレベルに依存した。
実施例２：参照Ｂ（配列番号：２）に本発明の変異を導入することにより既存の抗体による結合の減少がもたらされる
参照Ｂ（配列番号：２）及び本発明による変異を有する参照Ｂの改善された変異体の２つの代表的な例（配列番号：６５及び６６、両方ともアラニン伸長を有し、Ｎ末端ＨＩＳ６－ＦＬＡＧ３タグを有して試験した。配列番号：１００を参照のこと）を健康なヒトボランティアからの９６個の血清サンプルからのサンプルに存在する既存の抗体による結合について試験した。化合物をＦＬＡＧタグを使用して捕捉し、結合をProteOnを使用し、この実験部分の前段部分に与えられたプロトコールに従って測定した。
結果を図６に示す。図７に、図６におけるデータ点のうちの１つを形成するサンプルそれぞれについての結果を列記する。
実施例１と同様に、試験された９６個のサンプルのほとんどについて、本発明による変異を導入することにより、既存の抗体の結合の減少がもたらされることが分かる。ここで、減少の程度は、概ね、各サンプル中の既存の抗体が参照Ｂに結合可能であったレベルに依存した。
実施例３：参照Ｃ（配列番号：３）及び参照Ｄ（配列番号：４）に本発明の変異を導入することにより既存の抗体による結合の減少がもたらされる
参照Ｃ（配列番号：３）、参照Ｄ（配列番号：４）並びに本発明による変異を有する参照Ｃ及び参照Ｄの改善された変異体の２つの代表的な例（配列番号：９３及び９４、両方とも参照Ｄに存在するのと同じアラニン伸長を有し、Ｎ末端ＨＩＳ６－ＦＬＡＧ３タグを有して試験した。配列番号：１００を参照のこと）を健康なヒトボランティアからの６６個の血清サンプル及びＣ末端アラニンが存在する場合でも結合可能な既存の抗体を含有すると推定される３０個のサンプル（そのうちの１３個は、ＳＬＥ患者からのものであった）からのサンプルに存在する既存の抗体による結合について試験した。化合物をヒト血清アルブミンに捕捉し、結合をProteOnを使用し、この実験部分の前段部分に与えられたプロトコールに従って測定した。
結果を図８に示す。図９に、４つの代表的なＳＬＥサンプルについての詳細を与える。図１０に、図８におけるデータ点のうちの１つを形成するサンプルそれぞれについての結果を列記する。
実施例１及び２と同様に、試験された９６個のサンプルのほとんどについて、本発明による変異を導入することにより、サンプルの大部分について、既存の抗体の結合の減少がもたらされることが分かる。ここで、減少の程度は、概ね、各サンプル中の既存の抗体が参照Ｃ又は参照Ｄに結合可能であったレベルに依存した。
本願全体を通して引用された全ての参考文献（論文、発効され特許、公開された特許出願及び同時係属の特許出願を含む）の内容全体は、特に、上記参照された教示のために、参照により明示的に組み入れられる。

Claims (13)

  1. 下記配列：ＧＦＴＦＳＴＧＥＭＡ（配列番号：８）及びＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）から選択され、好ましくは、ＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）であるＣＤＲ１（Ａｂｍによる）並びに
    下記配列：ＳＩＳＳＳＧＡＴＴＹ（配列番号：９）及びＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）から選択され、好ましくは、ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）であるＣＤＲ２（Ａｂｍによる）並びに
    下記配列：ＰＲＨＰＱＧＧＶＴＦＤＹ（配列番号：７）、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）及びＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）から選択され、好ましくは、ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）、最も好ましくは、ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ａｂｍによる）を有し、
    かつ、
    －少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％程度の、配列番号：１のアミノ酸配列に対する配列同一性（ここで、存在する場合がある任意のＣ末端伸長及びＣＤＲは、配列同一性の程度を決定するのに考慮されない）
    並びに／又は
    配列番号：１のアミノ酸配列に対して７つ以下、例えば、５つ以下、好ましくは３つ以下、例えば、３、２又は１つのみの「アミノ酸差」（ここで定義されたとおり、存在する場合がある１１、８９、１１０又は１１２位における上記列記された任意の変異を考慮せず、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮しない）（ここで、前記アミノ酸差が存在する場合、フレームワーク及び／又はＣＤＲに存在する場合があり、ただし好ましくは、フレームワークにのみ存在し、ＣＤＲには存在しない）を有し、
    かつ場合により、
    （特に、ＩＳＶＤが本発明の化合物又はポリペプチドのＣ末端に存在し及び／又は同Ｃ末端を形成している場合）：
    －Ｃ末端伸長（Ｘ）ｎ、ここで、ｎは、１～１０、好ましくは、１～５、例えば、１、２、３、４又は５（及び好ましくは、１又は２、例えば、１）であり、各Ｘは、独立して選択される（好ましくは、天然の）アミノ酸残基であり、好ましくは、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）又はイソロイシン（Ｉ）からなる群より独立して選択される
    を有し、
    かつ場合により、（特に、ＩＳＶＤが、本発明の化合物又はポリペプチドのＮ末端に存在し及び／又は同Ｎ末端を形成している場合）１位にＤ及び／又はＥ１Ｄ変異を有し、
    ここで、
    １１位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｌ又はＶから選択され、かつ
    ８９位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｖ又はＬから適切に選択され、かつ
    １１０位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｔ、Ｋ又はＱから適切に選択され、かつ
    １１２位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Ｓ、Ｋ又はＱから適切に選択され、
    これにより、
    （ｉ）８９位はＴであり；又は（ｉｉ）８９位はＬでありかつ１１位はＶであり；又は（ｉｉｉ）８９位はＬでありかつ１１０位はＫもしくはＱであり；又は（ｉｖ）８９位はＬでありかつ１１２位はＫもしくはＱであり；又は（ｖ）８９位はＬでありかつ１１位はＶでありかつ１１０位はＫもしくはＱであり；又は（ｖｉ）８９位はＬでありかつ１１位はＶでありかつ１１２位はＫもしくはＱであり；又は（ｖｉｉ）１１位はＶでありかつ１１０位はＫもしくはＱであり；又は（ｖｉｉ）１１位はＶでありかつ１１２位はＫもしくはＱである、
    免疫グロブリンシングル可変ドメイン。
  2. －ＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）であるＣＤＲ１（Ａｂｍによる）及び
    －ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）であるＣＤＲ２（Ａｂｍによる）及び
    －下記配列：ＦＰＳＴＨＧＫＦＤＹ（配列番号：１２）又はＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）から選択され、好ましくは、ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ａｂｍによる）を有する、請求項１記載の免疫グロブリンシングル可変ドメイン。
  3. －ＧＦＴＦＤＴＳＳＭＬ（配列番号：１３）であるＣＤＲ１（Ａｂｍによる）及び
    －ＶＩＨＱＳＧＴＰＴＹ（配列番号：１４）であるＣＤＲ２（Ａｂｍによる）及び
    －ＦＰＳＳＲＭＫＦＤＹ（配列番号：１５）であるＣＤＲ３（Ａｂｍによる）を有する、請求項２記載の免疫グロブリンシングル可変ドメイン。
  4. －配列番号：３の配列に対して、５つ以下のアミノ酸差（存在する場合がある任意の１１、８９、１１０又は１１２位における変異を考慮せず、存在する場合がある任意のＣ末端伸長を考慮しない）を有する、請求項１～３のいずれか一項記載の免疫グロブリンシングル可変ドメイン。
  5. 下記アミノ酸残基：
    －８９Ｌとの組み合わせでの１１Ｖ又は
    －１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ、
    －１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ、
    －８９Ｌ及び１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの１１Ｖ又は
    －８９Ｌ及び１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの１１Ｖを含む、請求項１～４のいずれか一項記載の免疫グロブリンシングル可変ドメイン。
  6. 下記アミノ酸残基：
    －１１Ｖとの組み合わせでの８９Ｌ又は
    －１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
    －１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
    －１１Ｖ及び１１０Ｋもしくは１１０Ｑとの組み合わせでの８９Ｌ又は
    －１１Ｖ及び１１２Ｋもしくは１１２Ｑとの組み合わせでの８９Ｌを含む、請求項１～５のいずれか一項記載の免疫グロブリンシングル可変ドメイン。
  7. 下記アミノ酸残基：
    －１１Ｖとの組み合わせでの１１０Ｋもしくは１１０Ｑ又は
    －８９Ｌとの組み合わせでの１１０Ｋもしくは１１０Ｑ又は
    －１１Ｖ及び８９Ｌとの組み合わせでの１１０Ｋもしくは１１０Ｑを含む、請求項１～５のいずれか一項記載の免疫グロブリンシングル可変ドメイン。
  8. 下記アミノ酸残基：
    －１１Ｖとの組み合わせでの１１２Ｋもしくは１１２Ｑ又は
    －８９Ｌとの組み合わせでの１１２Ｋもしくは１１２Ｑ又は
    －１１Ｖ及び８９Ｌとの組み合わせでの１１２Ｋもしくは１１２Ｑを含む、請求項１～５のいずれか一項記載の免疫グロブリンシングル可変ドメイン。
  9. 下記アミノ酸残基：
    －８９Ｔを含む、請求項１～５のいずれか一項記載の免疫グロブリンシングル可変ドメイン。
  10. 配列番号：１６～９９のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を有する、免疫グロブリンシングル可変ドメイン。
  11. 配列番号：４４～９９のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を有する、免疫グロブリンシングル可変ドメイン。
  12. 下記配列：配列番号：７２、配列番号：７３、配列番号：７４、配列番号：７５、配列番号：７６、配列番号：７７、配列番号：７９、配列番号：８０、配列番号：８１、配列番号：８２、配列番号：８３、配列番号：８４、配列番号：８５、配列番号：８６、配列番号：８７、配列番号：８８、配列番号：８９、配列番号：９０、配列番号：９１、配列番号：９３、配列番号：９４、配列番号：９５、配列番号：９６、配列番号：９７、配列番号：９８又は配列番号：９９のうちの１つであるアミノ酸配列を有する、免疫グロブリンシングル可変ドメイン。
  13. 下記配列：配列番号：５０、配列番号：６４、配列番号：７８又は配列番号：９２、及び好ましくは、配列番号：７８又は配列番号：９２のうちの１つであるアミノ酸配列を有する、免疫グロブリンシングル可変ドメイン。
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