JP2019502747A - 敗血症の複数種類の病原因子の吸着材料及びその製造方法並びに用途 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
流体中の複数種類の敗血症病原因子を吸着する吸着材料のリガンドの製造方法であって、以下のステップを有する:
1)ジクロロメタン中において、化合物1とジ−tert−ブチルジカーボネートが反応して化合物2を生成し、反応温度は20〜30℃であり、化合物1とジ−tert−ブチルジカーボネートとの当量比は1:0.5〜2であり、反応方程式は、
2)メタノールアンモニア飽和溶液中において、化合物2はレイニーニッケルと水素の存在下で、水素化還元を経て化合物3を生成し、反応温度は20〜50℃であり、圧力は1〜10MPaであり、レイニーニッケルの質量は化合物2の質量の10%〜50%であり、反応方程式は、
3)エタノール又はメタノール中において、化合物3とα、β−不飽和ニトリルが反応して化合物4を生成し、反応温度は20〜50℃であり、化合物3とα、β−不飽和ニトリルとの当量比は1:2〜3であり、反応方程式は、
4)ジクロロメタン中において、化合物5とN−ヒドロキシスクシンイミドは、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び4−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応して化合物6を生成し、反応温度は20〜30℃であり、化合物5とN−ヒドロキシスクシンイミドとの当量比は1:1〜2であり、反応方程式は、
5)ジオキサン中において、化合物4と化合物6が反応して化合物7を生成し、反応温度は30〜50℃であり、化合物4と化合物6との当量比は1:1〜2であり、反応方程式は、
6)ジオキサン中において、化合物7とN−ベンジルスクシンイミドカーボネートが反応して化合物8を生成し、反応温度は30〜50℃であり、化合物7とN−ベンジルスクシンイミドカーボネートとの当量比は1:1〜2であり、反応方程式は、
7)エタノール又はメタノール中において、化合物8とジ−tert−ブチルジカーボネートは、レイニーニッケル及び水素の存在下で反応して化合物9を生成し、反応温度は30〜50℃であり、化合物8とジ−tert−ブチルジカーボネートとの当量比は1:0.5〜3であり、圧力は1〜10MPaであり、レイニーニッケルの質量は化合物8の質量の10%〜50%であり、反応方程式は、
8)メタノール中において、化合物9はパラジウム炭素及び水素の存在下で反応して化合物10を生成し、反応温度は20〜50℃であり、圧力は常圧から10MPaであり、パラジウム炭素の質量は化合物9の質量の10%〜30%であり、反応方程式は、
9)ジクロロメタン中において、化合物10と無水コハク酸は、4−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応して化合物11を生成し、反応温度は20〜30℃であり、化合物10と無水コハク酸との当量比は1:1〜2であり、反応方程式は、
10)酢酸エチル中において、化合物11とN−ヒドロキシスクシンイミドは反応して化合物12を生成し、反応温度は20〜30℃であり、化合物11とN−ヒドロキシスクシンイミドとの当量比は1:1〜2であり、反応方程式は、
前記担体は、アミノ化アガロース又はアミノ化ポリスチレン樹脂である。
1)テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン水溶液又はエタノール水溶液中において、化合物12と担体Mが反応して化合物13を生成し、化合物12と担体Mとの質量比は0.01〜1:100であり、反応方程式は、
2)担体残留アミノ基の封止:
N、N−ジイソプロピルエチルアミン中において、化合物13に無水酢酸を追加し、反応して担体残留アミノ基が封止された粗生成物を取得し、化合物13と無水酢酸との当量比は1:1〜2であり、反応方程式は、
3)最終生成物の製造:
メタノール中において、氷浴下で粗生成物に濃度が2〜6Mである塩酸メタノール溶液を追加し、反応して最終生成物MTAMを取得し、粗生成物と塩酸メタノール溶液との体積比は1:0.5〜1.5であり、反応方程式は、
(1)リガンドが共有結合によって担体に効果的に接続される。
(2)吸着材料は、血漿中の細菌内毒素、細菌ゲノムDNA、ペプチドグリカン、テイコ酸、ウイルスRNA及びザイモサンに対して有意な吸着作用を有する。
実施例において、使用される化学試薬はいずれも分析試薬であり、Sigma−Aldrich社から購入された。実験用LPS、LTA及びザイモサンは、Sigma−Aldrich社から購入され、CpG DNAは生工生物工程(上海)株式会社から購入され、PGN及びウイルスRNAはInvivogen社から購入された。その他の試薬は特別な説明がない限り、いずれも市販の分析試薬を採用する。実施例において、英語略語はすべて、中国語で以下の意味を有する
1.1実験方法:
リガンド1が取得され、マススペクトル検出によると、[M+Na]+m/z=957.5であり、核磁気共鳴分光法検出によると、6.80−7.54(m、3H)、3.86(s、3H)、3.85(s、3H)、3.40(brs、2H)、3.34−3.28(m、3H)、3.23−3.21(m、2H)、3.15(brs、5H)、3.09−2.97(m、5H)、2.93−2.89(m、2H)、2.82(brs、4H)、2.74−2.64(m、3H)、2.59−2.57(m、2H)、1.90(s、2H)、1.81−1.75(m、5H)、1.65−1.63(m、3H)、1.44−1.41(m、27H)であり、化学構造が以下の通りであることが確証された。
2.1実験方法:
実施例1に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違は、3、4−ジメトキシベンゼンプロピオン酸(化合物5)を3−フェニルプロピオン酸で置き換えることである。
リガンド2が取得され、マススペクトル検出によると、[M+Na]+m/z=897.5であり、化学構造が以下の通りであることが確証された。
3.1実験方法:
実施例1に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違は、アクリロニトリルを3−ブテンニトリルで置き換えることである。
リガンド3が取得され、マススペクトル検出によると、[M+Na]+m/z=985.5であり、化学構造が以下の通りであることが確証された。
4.1実験方法:
実施例1に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違は、3、4−ジメトキシベンゼンプロピオン酸(化合物5)を3、4−ジメトキシ安息香酸で置き換えることである。
リガンド4が取得され、マススペクトル検出によると、[M+Na]+m/z=929.5であり、化学構造が以下の通りであることが確証された。
5.1実験方法:
実施例1に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違は、ビス(2−シアノエチル)アミン(化合物1)をイミノジアセトニトリルで置き換えることである。
リガンド5が取得され、マススペクトル検出によると、[M+Na]+m/z=929.5であり、化学構造が以下の通りであることが確証された。
6.1実験方法:
吸着材料MTAM01Sが取得され、濃度が20%であるエタノール溶液中に保存し、構造は図1に示す通りであって、担体部分はアガロースゲルである。
7.1実験方法:
実施例6に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違は、アミノ化アガロースゲルをアミノメチル化ポリ(スチレン−co−ジビニルベンゼン)(Sigma−Aldrich社から購入された)で置き換えることである。
吸着材料MTAM01Pが取得され、濃度が20%であるエタノール溶液中に保存し、構造は図1に示す通りであって、担体部分はポリスチレン樹脂である。
8.1実験方法:
0.5mlの内毒素(1μg/ml)を取ってそれぞれ0.5mlのアガロース樹脂(S担体)、ポリスチレン樹脂(P担体)、MTAM01S又はMTAM01Pと同体積で混合させ、37℃で振動して1時間反応させる。上清を遠心分離して内毒素レベルを検出する。検出方法は、中国薬典(二部)付録XI E細菌内毒素検査法及び文献「衛国、鄭江.細菌内毒素定量検出の影響因素分析及び対策.局解手術学雑誌、2003、12:215−216.」が参照できる。実験結果は、測定された内毒素値を吸着率に変換して示す。
アガロース及びポリスチレン樹脂が水中内毒素に対する吸着率はわずか8.31%及び8.39%であり、担体自体は殆ど吸着能力を有さないことを示す。MTAM01S及びMTAM01Pは内毒素に対して良好な吸着活性を有し、吸着率はそれぞれ93.83%及び89.41%に達し、結果は図2に示す通りである。
9.1実験方法:
ヒト血漿で溶解された内毒素(1μg/ml)0.5mlを取ってそれぞれ0.5mlアガロース樹脂(S担体)、ポリスチレン樹脂(P担体)、MTAM01S又はMTAM01Pと同体積で混合させ、37℃で振動して1時間反応させる。上清を遠心分離して内毒素レベルを検出し、検出方法は、実施例8と同じである。実験結果は、測定された内毒素値を吸着率に変換して示す。
アガロース及びポリスチレン樹脂が血漿中内毒素に対する吸着率はわずか7.61%及び8.20%であり、担体自体は殆ど吸着能力を有さないことを示す。MTAM01S及びMTAM01Pは血漿中内毒素に対して良好な吸着活性を有し、吸着率はそれぞれ92.67%及び88.10%に達し、結果は図3に示す通りである。
10.1実験方法:
10mlのアガロース樹脂(S担体)、ポリスチレン樹脂(P担体)、MTAM01S及びMTAM01Pを取ってそれぞれ直径3センチメートル、高さ15センチメートルのクロマトグラフィーカラム中に入れ、ヒト血漿で溶解された内毒素(1μg/ml)10mlを採取し、濾液を繰り返して8回採取し、毎回の濾液中の内毒素レベルを検出する。検出方法は、実施例8と同じである。実験結果は、測定された内毒素値を吸着率に変換して示す。
アガロース及びポリスチレン樹脂は内毒素を殆ど吸着しないが、MTAM01S及びMTAM01Pは内毒素に対して良好な吸着作用を有し、吸着回数に比例し、最終的に吸着率は92.83%及び85.90%に達し、結果は図4に示す通りである。
11.1実験方法:
ヒト血漿で溶解された内毒素(1μg/ml)、細菌ゲノムDNA(10μg/ml)、ペプチドグリカン(10μg/ml)、テイコ酸(10μg/ml)、ウイルスssRNA(10μg/ml)、ウイルスdsRNA(10μg/ml)及びザイモサン(10μg/ml)0.5mlを取ってそれぞれ0.5mlアガロース樹脂(S担体)、ポリスチレン樹脂(P担体)、MTAM01S又はMTAM01Pと同体積で混合させ、37℃で振動して1時間反応させる。遠心分離して上清20μlを取ってインビトロで培養したマウスマクロファージ株RAW 264.7細胞(1×106/ml)中に追加し、共同で12時間インキュベートさせ、吸着前後病原体関連分子含有の血漿が炎症反応細胞に対する刺激作用を検出した。具体的に、検出方法はeBioscience社のマウスELISAキットの操作説明書に従って行われ、主に以下のステップを含む。(1)RAW 264.7細胞培養上清液を予め捕獲抗体が被覆されている96ウェルプレート中に追加し、室温で2時間インキュベートさせ、PBSで5回洗浄する。(2)ビオチン標識一次抗体を追加し、室温で1時間インキュベートさせ、PBSで5洗浄する。(3)アビジン標識西洋ワサビペルオキシダーゼを追加し、室温で30分間インキュベートさせ、PBS回洗浄する。(4)着色液を追加し、37℃で10分間インキュベートさせ、停止液を追加する。(5)マイクロプレートリーダーの450nmの波長を用いて光学濃度を測定した。実験結果では、炎症反応細胞に対してTNF−αを放出する抑制率によって、吸着材料が病原体関連分子に対する吸着能力を反映している。
アガロース及びポリスチレン樹脂はいずれかの病原体関連分子を処理する時にいずれにも吸着作用が無く、処理前後の血漿がRAW 264.7細胞を刺激してTNF−αを放出することに対して抑制作用が無いことを示す。MTAM01S及びMTAM01P処理後の血漿が炎症反応細胞に対する刺激作用は明らかに減少されて、MTAM01S及びMTAM01P吸着処理を経た後に、血漿中の病原体関連分子レベルが大幅に減少したことを示す。結果は図5に示す通りであり、ここで、図5Aは、MTAM01S及びMTAM01Pの細菌内毒素(LPS)に対する吸着能力測定結果を示し、図5Bは、MTAM01S及びMTAM01Pの細菌ゲノムDNA(CpG DNA)に対する吸着能力測定結果を示し、図5Cは、MTAM01S及びMTAM01Pのペプチドグリカン(PGN)に対する吸着能力測定結果を示し、図5Dは、MTAM01S及びMTAM01Pのテイコ酸(LTA)に対する吸着能力測定結果を示し、図5Eは、MTAM01S及びMTAM01PのウイルスssRNAに対する吸着能力測定結果を示し、図5Fは、MTAM01S及びMTAM01PのウイルスdsRNAに対する吸着能力測定結果を示し、図5Gは、MTAM01S及びMTAM01Pのザイモサン(Zymosan)に対する吸着能力測定結果を示す。
12.1実験方法:
10mlのアガロース樹脂(S担体)、ポリスチレン樹脂(P担体)、MTAM01S及びMTAM01Pを取ってそれぞれ直径3センチメートル、高さ15センチメートルのクロマトグラフィーカラム中に入れ、10mlのヒト血漿で溶解された内毒素(1μg/ml)、細菌ゲノムDNA(10μg/ml)、ペプチドグリカン(10μg/ml)、テイコ酸(10μg/ml)、ウイルスssRNA(10μg/ml)、ウイルスdsRNA(10μg/ml)及びザイモサン(10μg/ml)を採取し、濾液を繰り返して5回採取し、1、3及び5回目の濾液を各20μlずつ取ってRAW 264.7細胞を追加し、実施例11に記載の方法で吸着前後病原体関連分子含有の血漿が炎症反応細胞に対する刺激作用を検出した。
アガロース及びポリスチレン樹脂はいずれかの病原体関連分子に対していずれにも吸着作用が無く、MTAM01S及びMTAM01Pは各種類の病原体関連分子を明らかに吸着でき、吸着後の血漿が炎症反応細胞に対する刺激活性が明らかに減少したことを示し(TNF−α放出は明らかに減少した)、MTAM01S及びMTAM01P吸着処理を経た後に、血漿中病原体関連分子レベルが大幅に減少したことを示し、結果は図6に示す通りであり、ここで、図6Aは、MTAM01S及びMTAM01Pの細菌内毒素(LPS)に対する吸着能力測定結果を示し、図6Bは、MTAM01S及びMTAM01Pの細菌ゲノムDNA(CpG DNA)に対する吸着能力測定結果を示し、図6Cは、MTAM01S及びMTAM01Pのペプチドグリカン(PGN)に対する吸着能力測定結果を示し、図6Dは、MTAM01S及びMTAM01Pのテイコ酸(LTA)に対する吸着能力測定結果を示し、図6Eは、MTAM01S及びMTAM01PのウイルスssRNAに対する吸着能力測定結果を示し、図6Fは、MTAM01S及びMTAM01PのウイルスdsRNAに対する吸着能力測定結果を示し、図6Gは、MTAM01S及びMTAM01Pのザイモサン(Zymosan)に対する吸着能力測定結果を示す。
13.1実験方法:
培養したエシェリヒア・コリ及びスタフィロコッカスアウレウス菌液をそれぞれ体積比2:1で溶解緩衝液(50mM Tris pH 8.0、10%グリシン、0.1%triton−X100、100ug/mlリゾチーム、1mM PMSF)へ追加し、超音波(3回、毎回20秒)で細胞膜を破壊し、ヒト血漿を用いて超音波後の細菌溶解物を希釈し、濃度をそれぞれ1×108CFU/ml(エシェリヒア・コリ)及び5×108CFU/ml(スタフィロコッカスアウレウス)の細菌数として算出した。溶解物をそれぞれ0.5mlアガロース樹脂(S担体)、ポリスチレン樹脂(P担体)、MTAM01S又はMTAM01Pと同体積で混合させ、37℃で振動して1時間反応させる。遠心分離して上清20μlを取ってインビトロで培養したマウスマクロファージ株RAW 264.7細胞(1×106/ml)中に追加し、共同で12時間インキュベートさせ、吸着前後の血漿が炎症反応細胞に対する刺激作用を検出し、検出方法は実施例11と同じである。
アガロース及びポリスチレン樹脂自体は各類の細菌病原体関連分子に対していずれも吸着作用を有さず、MTAM01S及びMTAM01Pはエシェリヒア・コリ(グラム陰性菌)及びスタフィロコッカスアウレウス(グラム陽性菌)由来の病原体関連分子混合物に対していずれも良好な吸着活性を有し、MTAM01S及びMTAM01P吸着後の細菌溶解物の炎症反応細胞に対する刺激活性が明らかに減少した(TNF−α放出は明らかに減少した)ことを示し、結果は図7に示す通りであり、ここで、図7Aは、MTAM01S及びMTAM01Pのエシェリヒア・コリ溶解物に対する吸着能力測定結果を示し、図7Bは、MTAM01S及びMTAM01Pのスタフィロコッカスアウレウス溶解物に対する吸着能力測定結果を示す。
14.1実験方法:
10mlのアガロース樹脂(S担体)、ポリスチレン樹脂(P担体)、MTAM01S及びMTAM01Pを取ってそれぞれ直径3センチメートル、高さ15センチメートルのクロマトグラフィーカラム中に入れる。実施例10に記載の方法でエシェリヒア・コリ及びスタフィロコッカスアウレウス溶解物を製造する。10mlのヒト血漿で希釈された細菌溶解物を採取し、濾液を繰り返して5回採取し、1、3及び5回目の濾液を各20μlずつ取ってRAW264.7細胞を追加し、実施例11に記載の方法で吸着前後細菌溶解物が炎症反応細胞に対する刺激作用を検出する。
アガロース及びポリスチレン樹脂自体は各類の細菌病原体関連分子に対していずれも吸着作用を有せず、MTAM01S及びMTAM01Pはエシェリヒア・コリ(グラム陰性菌)及びスタフィロコッカスアウレウス(グラム陽性菌)由来の病原体関連分子混合物を吸着でき、MTAM01S及びMTAM01P吸着後の細菌溶解物の炎症反応細胞に対する刺激活性が明らかに減少した(TNF−α放出は明らかに減少した)ことを示し、結果は図8に示す通りであり、ここで、図8Aは、MTAM01S及びMTAM01Pのエシェリヒア・コリ溶解物に対する吸着能力測定結果を示し、図8Bは、MTAM01S及びMTAM01Pのスタフィロコッカスアウレウス溶解物に対する吸着能力測定結果を示す。
15.1実験方法:
実施例6に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違は、リガンド1をリガンド2又はリガンド3又はリガンド4又はリガンド5で置き換え、リガンド2〜5がそれぞれアミノ化アガロースゲル又はアミノ化ポリスチレン樹脂と結合することである。
アガロースゲルを担体とし、リガンド2をリガンドとする吸着材料MTAM02S;アガロースゲルを担体とし、リガンド3をリガンドとする吸着材料MTAM03S;アガロースゲルを担体とし、リガンド4をリガンドとする吸着材料MTAM04S;アガロースゲルを担体とし、リガンド5をリガンドとする吸着材料MTAM05S;ポリスチレン樹脂を担体とし、リガンド2をリガンドとする吸着材料MTAM02P;ポリスチレン樹脂を担体とし、リガンド3をリガンドとする吸着材料MTAM03P;ポリスチレン樹脂を担体とし、リガンド4をリガンドとする吸着材料MTAM04P;ポリスチレン樹脂を担体とし、リガンド5をリガンドとする吸着材料MTAM05Pが取得される。
16.1実験方法:
実施例12に記載の製造方法を採用し、反応は、同じ規模と条件で行われ、相違は、吸着材料MTAM01S及びMTAM01PそれぞれをMTAM02〜05S及びMTAM02〜05Pに置き換える。
MTAM02〜05S及びMTAM02〜05Pも明らかに各種類の病原体関連分子を吸着でき、吸着後の血漿の炎症反応細胞に対する刺激活性が明らかに減少したことを示した(TNF−α放出は明らかに減少した)。5回の濾過吸着処理を経た後に、病原体関連分子が、炎症反応細胞を刺激してTNF−αを放出することに対する抑制率によって、吸着材料の病原体関連分子に対する吸着能力を示し、結果は表1に示す通りである。
Claims (7)
- 流体中の複数種類の敗血症病原因子を吸着する吸着材料のリガンドの製造方法であって、以下のステップを有する:
1)ジクロロメタン中において、化合物1とジ−tert−ブチルジカーボネートが反応して化合物2を生成し、反応温度は20〜30℃であり、化合物1とジ−tert−ブチルジカーボネートとの当量比は1:0.5〜2であり、反応方程式は、
2)メタノールアンモニア飽和溶液中において、化合物2はレイニーニッケルと水素の存在下で、水素化還元を経て化合物3を生成し、反応温度は20〜50℃であり、圧力は1〜10MPaであり、レイニーニッケルの質量は化合物2の質量の10%〜50%であり、反応方程式は、
3)エタノール又はメタノール中において、化合物3とα、β−不飽和ニトリルが反応して化合物4を生成し、反応温度は20〜50℃であり、化合物3とα、β−不飽和ニトリルとの当量比は1:2〜3であり、反応方程式は、
4)ジクロロメタン中において、化合物5とN−ヒドロキシスクシンイミドは、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び4−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応して化合物6を生成し、反応温度は20〜30℃であり、化合物5とN−ヒドロキシスクシンイミドとの当量比は1:1〜2であり、反応方程式は、
5)ジオキサン中において、化合物4と化合物6が反応して化合物7を生成し、反応温度は30〜50℃であり、化合物4と化合物6との当量比は1:1〜2であり、反応方程式は、
6)ジオキサン中において、化合物7とN−ベンジルスクシンイミドカーボネートが反応して化合物8を生成し、反応温度は30〜50℃であり、化合物7とN−ベンジルスクシンイミドカーボネートとの当量比は1:1〜2であり、反応方程式は、
7)エタノール又はメタノール中において、化合物8とジ−tert−ブチルジカーボネートは、レイニーニッケル及び水素の存在下で反応して化合物9を生成し、反応温度は30〜50℃であり、化合物8とジ−tert−ブチルジカーボネートとの当量比は1:0.5〜3であり、圧力は1〜10MPaであり、レイニーニッケルの質量は化合物8の質量の10%〜50%であり、反応方程式は、
8)メタノール中において、化合物9はパラジウム炭素及び水素の存在下で反応して化合物10を生成し、反応温度は20〜50℃であり、圧力は常圧から10MPaであり、パラジウム炭素の質量は化合物9の質量の10%〜30%であり、反応方程式は、
9)ジクロロメタン中において、化合物10と無水コハク酸は、4−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応して化合物11を生成し、反応温度は20〜30℃であり、化合物10と無水コハク酸との当量比は1:1〜2であり、反応方程式は、
10)酢酸エチル中において、化合物11とN−ヒドロキシスクシンイミドは反応して化合物12を生成し、反応温度は20〜30℃であり、化合物11とN−ヒドロキシスクシンイミドとの当量比は1:1〜2であり、反応方程式は、
- 前記敗血症の複数種類の病原因子は、細菌内毒素、細菌ゲノムDNA、ペプチドグリカン、テイコ酸、ウイルスssRNA、ウイルスRNA及び/又はザイモサン等の多病原体関連分子を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記流体は、ヒト血液又は血漿又は薬物注射又は液体生物学試薬であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 敗血症の複数種類の病原因子の吸着材料であって、
前記材料は、請求項1〜3のいずれか1項に記載のリガンドと担体が結合して組成され、その分子構造は、
- 前記担体は、アミノ化アガロース又はアミノ化ポリスチレン樹脂であることを特徴とする請求項4に記載の材料。
- 敗血症の複数種類の病原因子吸着材料の製造方法であって、以下のステップを有する:
1)テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン水溶液又はエタノール水溶液中において、化合物12と担体Mが反応して化合物13を生成し、化合物12と担体Mとの質量比は0.01〜1:100であり、反応方程式は、
2)担体残留アミノ基の封止:
N、N−ジイソプロピルエチルアミン中において、化合物13に無水酢酸を追加し、反応して担体残留アミノ基が封止された粗生成物を取得し、化合物13と無水酢酸との当量比は1:1〜2であり、反応方程式は、
3)最終生成物の製造:
メタノール中において、氷浴下で粗生成物に濃度が2〜6Mである塩酸メタノール溶液を追加し、反応して最終生成物MTAMを取得し、粗生成物と塩酸メタノール溶液との体積比は1:0.5〜1.5であり、反応方程式は、
- 請求項4〜5のいずれか1項に記載の吸着材料が、敗血症血液浄化治療装置の製造における用途。
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